FI66375C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter Download PDF

Info

Publication number
FI66375C
FI66375C FI780835A FI780835A FI66375C FI 66375 C FI66375 C FI 66375C FI 780835 A FI780835 A FI 780835A FI 780835 A FI780835 A FI 780835A FI 66375 C FI66375 C FI 66375C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
dihydro
ergolenylmethyl
urea
framstating
Prior art date
Application number
FI780835A
Other languages
English (en)
Other versions
FI66375B (fi
FI780835A (fi
Inventor
Peter Gull
Hartmut Hauth
Paul Pfaeffli
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of FI780835A publication Critical patent/FI780835A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66375B publication Critical patent/FI66375B/fi
Publication of FI66375C publication Critical patent/FI66375C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I-"-rD, KUULUTUSJULKAISU //τπγ W (11> UTLÄGGNI NGSSKRIFT 660/5 ^ v ^ (51) K*.lk.lk*.a? c 07 D *+57/02 SUOM I —FI N LAN D (21) Pitunttlhakerm* —P»«ntan«eknlnf 780835 (22) H*k*mhp*hril—AnaOkninfidag 16.03.78 (FI) (23) AHufriiv·—Glltlglwudag 16.03-78 (41) Tullut (ulklMks! — Bllvlt offantH| 26.09.78
Patentti- ja rekisterihallitut (44) NlhtMktlpwion μ kimLJulkaJMn pvm. —
Patent· och reglsteiStyrelsen AraBkan uthfd oeh wcUkriftMi puMIcand 29.06.04 (32)(33)(31) FfirfstcY «wo»»»·—Baglrd prtortwt 25.03.77 Sveitsi-Schweiz(CH) 38l*+/77 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schwe!z(CH) (72) Peter Gull, Reinach, Hartmut Hauth, Riehen, Paul Pfaffli,
Arlesheim, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3^-dihydro-8^- -ergolenyy1imetyy1i-urea-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya terapeutiskt användbara 2,3|3_clihydro-8jS-ergolenylmetyl -urea-der ivat och deras syraadd itionssalter
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3/1 -dihydro-8 β-ergolenyylimetyyli-urea-johdannaisten, joilla on kaava (I) S /5 CH2-NH-C-N^ ^JLLn-R3 (I)
R4-1J—I
jossa ja R2 merkitsevät vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, R^ merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, R4 tarkoittaa vetyä, alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, 2 66375 joissa voi mahdollisesti olla substituenttina 1-3 halogeeniatomia, jolloin <X-hiiliatomiin ei liity halogeenia, ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Halogeeni tarkoittaa bromia, mutta erityisesti fluoria ja klooria.
Mikäli toisin ei ole ilmoitettu, merkitsee alkyyli edullisesti metyyliä tai etyyliä.
Mikäli alkyylissä on substituenttina halogeeni, on tämä halo-geenisubstituentti liittynyt edullisesti molekyylin päässä olevaan hiiliatomiin. Halogeenisubstituoidussa alkyylissä on, edullisesti 2 hiiliatomia. ja R2 merkitsevät edullisesti alkyyliä. R3 merkitsee edullisesti metyyliä tai isopropyyliä ja R^ vetyä.
FI-patenttijulkaisusta 47 767 tunnetaan ergoliinijohdannaisia, joilla on verenpainetta alentava vaikutus. Rakenteellisesti nämä yhdisteet eroavat kuitenkin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä, sillä niissä kohta 9,10 on hydrattu eikä niissä 8-asemassa ole metyyliurearyhmää.
FI-patenttijulkaisusta 55 844 puolestaan tunnetaan ureidometyy-liergoleenijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia hypertonian hoidossa. Nämä yhdisteet eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä kohdassa 2,3 olevan sidoksen suhteen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (II) 0 /R.
9 / 1 CH2-NH-C-N^ 1111 jossa R^-R^ merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään selektiivisesti 2,3-kohdassa ja näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti happoadditiosuoloiksi.
3 66375
Menetelmä suoritetaan analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa. Pelkistys voi tapahtua jonkin kompleksisen hydridin, esim. nat-riumboorihydridin avulla, esim. trifluorietikkahapon läsnäollessa. Liuotin voi olla trifluorietikkahappo, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai niiden seos. Pelkistys voidaan suorittaa myös sinkki-pölyn avulla konsentroidussa suolahapossa.
Pelkistys voi tapahtua esimerkiksi lämpötilassa 0-40°C: Lähtöaineet ovat tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaina emäksinä tai happoadditiosuolo.ina. Vapaista emäksistä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloja ja päinvastoin. Sopivia suoloja ovat hydrofumaraatti tai hydrokloridi.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla on terapeuttisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi hypertonian hoitoon.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä on verrattu tunnettuihin yhdisteisiin. Seuraavassa yhdisteellä 1 tarkoitetaan uutta yhdistettä 1,1-dimetyyli-3-(6-metyyli-2,3/a-dihydro-8y0 -ergolenyylimetyyli)-ureaa (esimerkki 1) ja yhdisteellä 2 FI-patentti-julkaisun 55 844 esimerkistä 1 tunnettua vertailuyhdistettä 1,1-dime-tyyli-3-(6-metyyli-8/3-ergolenyylimetyyli)-ureaa. Yhdisteillä 3 ja 4 tarkoitetaan uusia yhdisteitä, 1,l-dimetyyli-3-(1,6-dimetyyli-2,3/3 -dihydro-8/5' -ergolenyylimetyyli)-ureaa (esimerkki 2) ja 1,1-dimetyyli- 3-^6-metyyli-l - (2,2,2-trif luorietyyli) -2,3/4 -dihydro-8/4 -ergolenyyli-metyyliJ7-ureaa (esimerkki 3).
Yhdisteellä 1 on moniin hypertoniamuotoihin (Grollman-rotta, spontaanisti hypertoninen rotta, Goldblatt-koira, ''DOCA-koira") sub-kutaanisesti ja oraalisesti annettuna selvä antihypertensiivinen vaikutus. Subkutaanisesti annetulla yhdisteellä 1 on Grollman-rotassa hieman vähäisempi antihypertensiivinen vaikutus kuin yhdisteellä 2, mutta yhdisteellä 1 on kuitenkin paljon voimakkaampi antihypertensiivinen vaikutus kuin tavanomaisilla antihypertensiivisilla aineilla, kuten dihydralatsiinilla , guanetidiinilla jat>( -metyldolpalla . Tulokset ilmenevät taulukosta 1. Myös yhdisteillä 3 ja 4 on selvä antihypertensiivinen vaikutus ja niiden takykardinen vaikutus kestää vain lyhyen ajan. Yhdisteiden 1 ja 3 antihypertensiivinen vaikutus on samansuuruinen. Annoksella, joka on suurempi kuin 10 mg/kg p.o. yhdisteellä 4 on voimakkaampi verenpainetta alentava vaikutus kuin yhdisteellä 1.
4 66375
Taulukko 1
Yhdiste Verenpainetta alentava vaikutus
Grollman - rotalla, ED1qo mg/kg s.c.
yhdiste 1 0,45 yhdiste 2 0,08 dihydralatsiini (Nepresol) 1,1 guanetidiini 4,4 CX-metyldopa 72,3
Spontaanisti hypertonisilla rotilla yhdiste 1 aiheuttaa vähemmän takykardiaa kuin yhdiste 2, kun näitä yhdisteitä annetaan subkutaanisesti antihypertensiivisesti yhtä tehokkaat määrät. Oraalisesti annettuna yhdiste 1 ei aiheuta takykardiaa, kun taas yhdiste 2 aiheuttaa takykardiaa.
Munuaishypertonisilla koirilla (Goldblatt-koira) yhdiste 1 aiheuttaa annoksella, joka on 0,03-0,3 mg/kg s.c., annoksesta riippuvan verenpaineen alenemisen ja hieman takykardiaa. Yhdisteen 1 antihypertensiivinen vaikutus on pienillä annoksilla (0,03 mg/kg s.c.) vähäisempi kuin yhdisteellä 2, kun taas annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 0,1 mg/kg s.c. ja joihin liittyy vähemmän takykardiaa, yhdiste 1 on tehokkaampi kuin yhdiste 2 samoilla annoksilla. Oraalisesti annettuna yhdellä annoksella (0,2 mg/kg) yhdistettä 1 on hieman voimakkaampi antihypertensiivinen vaikutus kuin samalla annoksella yhdistettä 2, samalla kun yhdiste 1 aiheuttaa vähemmän takykardiaa kuin yhdiste 2. Yhdisteen 1 antihypertensiivinen vaikutus todetaan myös toistamalla tutkittavan yhdisteen antaminen viitenä peräkkäisenä päivänä.
Tutkittaessa "DOCA"-hypertonisia koiria, todettiin, että yhdisteen 1 aiheuttaman antihypertensitiivisen vaikutuksen ja taky-kardisen vaikutuksen suhde on edullisempi kuin yhdisteen 2 aiheuttama vastaava suhde. Kun oksennusta aiheuttava vaikutus otetaan huomioon, todetaan, että "DOCA"-koiralla on annosalue (0,01-0,18 mg/kg s.c. tai 0,02-0,37 mg/kg p.o.), jolla yhdisteellä 1 on parempi antihypertensiivisen vaikutuksen ja oksennusta aiheuttavan vaikutuksen suhde kuin yhdisteellä 2.
5 66375
Yhdiste 1 eroaa yhdisteestä 2 myös siinä, että sen verisuonia laajentava vaikutus on selvempi kuin yhdisteen 2 vastaava vaikutus, mikä osaltaan vaikuttaa verenpaineen alenemiseen. Myös Mellander -kissoilla saadut tulokset osoittavat, että yhdisteen 1 ääreisverisuonia laajentava vaikutus on edullisempi kuin yhdisteen 2 vastaava vaikutus (ääreisvastuksen väheneminen ja pikkuvaltimoiden sulkijalihasten laajenemisesta aiheutuva virtauksen lisääntyminen).
Hiirillä suoritettujen myrkyllisyyskokeiden perusteella todettiin, että yhdisteen 1 LD^q -arvo intravenöösisti annettuna on kaksi kertaa niin suuri kuin yhdisteen 2 LD^q -arvo; LD^q -arvoksi yhdisteelle 1 saatiin 40,2 - 3,9 mg/kg i.v. ja yhdisteelle 2 19 +_ 3,1 mg/kg i.v. Koirilla suoritetun neliviikkoisen myrkylli-syyskokeen perusteella todettiin, että yhdiste 1 on kymmenen kertaa siedettävämpi kuin yhdiste 2.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, vapaassa muodossa tai fysiologisesti vaarattomina happoadditiosuoloina, voidaan antaa esimerkiksi tabletteina tai liuoksina, jotka valmistetaan sinänsä tunnettuina tavoilla tavanmukaisia apu- ja kantaja-aineita käyttäen.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötila-arvot ovat Celsius-asteissa ja ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 1,1-dimetyyli-3-(6-metyyli-2,3/3-dihydro-8 ^?-ergolenyyli- metyyli)-urea 10,5 g 1,1-dimetyyli-3-(6-metyyli-8<^ -ergolenyylimetyyli)-ureaa liuotetaan 115 ml:aan trifluorietikkahappoa. Lisätään pienin erin 1,95 g natriumboorihydridiä. Kun natriumboorihydridin lisäys on suoritettu, sekoitetaan 20 min. ajan huoneen lämmössä ja kaadetaan tämän jälkeen jää/vesi-seokseen. Sekoitetaan voimakkaasti ja lisätään samalla kiinteää kaliumkarbonaattia kunnes suspension pH on 8 ja ravistellaan kolmasti metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Tuloksena on beigen väristä vaahtoa, joka kromatografoidaan piihappogeeIillä (129 g) käyttäen metyleeniklori-di/metanolia (9:1) + 0,3% NH^ (kons.). Saatu emäs muutetaan hydro-kloridiksi tai vetyfumaraatiksi.
6 66375 HCl-suola:
Sp.: alk. 185° (haj.) /”cA_7^0= +50° (c = 0,675 etanoli/vesi /1:17).
Vetyfurmaraatti:
Sp.: alk. 120° (haj.) + 20,9° (c = 0,44 etanoli/vesi /Ί:]7).
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan käyttämällä vastaavia kaavan (II) mukaisia lähtöaineita seuraavia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä:
Esimerkki R4 Tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet N:o Sp. /o<7p0 2 CH3 CH3 CH3 CH3 143-145° ^ -67,5° (c=0,68 CHCl3:ssa) 1) 3 CH3 CH3 CH3 CH2CF3 alk. 165° (haj.) -58,2° (c=0,86 CHCl^ssa) 1) vapaa emäs

Claims (1)

  1. 66375 Patenttivaat imus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3 /2>-dihydro-8-ergolenyylimetyyli-urea-johdannaisten, joilla on kaava (I), 0 yR H / 1 CH2-NH-C-N^^ ί h I (I) r4-N-1 jossa R^ ja R2 merkitsevät vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, R^ merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia, tarkoittaa vetyä, alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia ja jossa voi mahdollisesti olla substitutenttina 1-3 halo-geeniatomia, jolloin 0( -hiiliatomiin ei liity halogeenia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (il) 0 .,R 1 / 1 CH2-NH-C-tr^ (II) R,-N_ί 4 jossa R.j - P-4 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään selektiivisesti 2,3-kohdassa ja näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti happoadditiosuoloikseen.
FI780835A 1977-03-25 1978-03-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter FI66375C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH381477A CH628049A5 (en) 1977-03-25 1977-03-25 Process for the preparation of ergolene derivatives
CH381477 1977-03-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI780835A FI780835A (fi) 1978-09-26
FI66375B FI66375B (fi) 1984-06-29
FI66375C true FI66375C (fi) 1984-10-10

Family

ID=4264035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI780835A FI66375C (fi) 1977-03-25 1978-03-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS53119898A (fi)
AT (1) AT366685B (fi)
AU (1) AU520738B2 (fi)
BE (1) BE865267A (fi)
CA (1) CA1105009A (fi)
CH (1) CH628049A5 (fi)
DE (1) DE2810774A1 (fi)
DK (1) DK147072C (fi)
ES (1) ES468133A1 (fi)
FI (1) FI66375C (fi)
GB (1) GB1596210A (fi)
IE (1) IE46688B1 (fi)
IL (1) IL54342A (fi)
IT (1) IT1104183B (fi)
NL (1) NL7803031A (fi)
NZ (1) NZ186775A (fi)
PT (1) PT67816A (fi)
SE (1) SE7803040L (fi)
SU (1) SU1053755A3 (fi)
ZA (1) ZA781714B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3205169A1 (de) * 1981-02-24 1982-10-14 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
DE3411981A1 (de) * 1984-03-28 1985-10-10 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 2.3-dihydroergolinen
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4798834A (en) * 1987-08-31 1989-01-17 Eli Lilly And Company Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement

Also Published As

Publication number Publication date
AU3448378A (en) 1979-09-27
BE865267A (fr) 1978-09-25
GB1596210A (en) 1981-08-19
PT67816A (fr) 1978-04-01
ZA781714B (en) 1979-11-28
IT1104183B (it) 1985-10-21
NZ186775A (en) 1980-12-19
DE2810774A1 (de) 1978-10-05
DK147072C (da) 1984-09-10
ATA207078A (de) 1981-09-15
SU1053755A3 (ru) 1983-11-07
DK119778A (da) 1978-09-26
CA1105009A (en) 1981-07-14
IL54342A0 (en) 1978-06-15
DK147072B (da) 1984-04-02
AU520738B2 (en) 1982-02-25
IL54342A (en) 1981-02-27
FI66375B (fi) 1984-06-29
AT366685B (de) 1982-04-26
NL7803031A (nl) 1978-09-27
IE46688B1 (en) 1983-08-24
JPS53119898A (en) 1978-10-19
FI780835A (fi) 1978-09-26
ES468133A1 (es) 1980-06-16
IT7848557A0 (it) 1978-03-23
CH628049A5 (en) 1982-02-15
SE7803040L (sv) 1978-09-26
IE780580L (en) 1978-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78470B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat.
JP2006501181A5 (fi)
IE870466L (en) Piperidinylmethylazoles and piperazinylmethylazoles
JPS5632463A (en) Imidazole derivative* its manufacture and medicine as active component thereof
JPH02104526A (ja) 高血圧症治療用組成物
JP7165270B2 (ja) 網膜疾患用化合物
NO153455C (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte imidazolderivater.
JPH03223288A (ja) 免疫抑制剤及びその製造方法
FI68621B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-cyanoprostacyklinderivat
US4609494A (en) 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers
FR2466465A1 (fr) Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FI66375C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter
CA2152401C (fr) Association synergisante ayant un effet antagoniste des recepteurs nk1 et nk2
KR960034205A (ko) 피페리딘 유도체와 그것의 제조방법 및 치료적 이용
KR100760448B1 (ko) 벤즈아미딘 유도체 함유 조성물 및 벤즈아미딘 유도체의안정화 방법
AU3623399A (en) Use of benzofuroxan derivatives in treating angina pectoris
FR2902791A1 (fr) Derives d&#39;urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique
US4180581A (en) N-9,10-dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative
PT1483264E (pt) Derivados de alcalóides de 1-alilo de ferrugem das gramíneas, método para produzir os mesmos e a sua utilização para prevenir e tratar a enxaqueca.
WO1998022107A1 (fr) Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation
IE42372B1 (en) Ergoline derivatives
NO150436C (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-derivater
FI68841C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat
CZ24894A3 (en) Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
Lukevics et al. Synthesis and cytotoxicity of silyl-and carbonyl-substituted isoxazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANDOZ AG