FI66375C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI66375C FI66375C FI780835A FI780835A FI66375C FI 66375 C FI66375 C FI 66375C FI 780835 A FI780835 A FI 780835A FI 780835 A FI780835 A FI 780835A FI 66375 C FI66375 C FI 66375C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- dihydro
- ergolenylmethyl
- urea
- framstating
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I-"-rD, KUULUTUSJULKAISU //τπγ W (11> UTLÄGGNI NGSSKRIFT 660/5 ^ v ^ (51) K*.lk.lk*.a? c 07 D *+57/02 SUOM I —FI N LAN D (21) Pitunttlhakerm* —P»«ntan«eknlnf 780835 (22) H*k*mhp*hril—AnaOkninfidag 16.03.78 (FI) (23) AHufriiv·—Glltlglwudag 16.03-78 (41) Tullut (ulklMks! — Bllvlt offantH| 26.09.78
Patentti- ja rekisterihallitut (44) NlhtMktlpwion μ kimLJulkaJMn pvm. —
Patent· och reglsteiStyrelsen AraBkan uthfd oeh wcUkriftMi puMIcand 29.06.04 (32)(33)(31) FfirfstcY «wo»»»·—Baglrd prtortwt 25.03.77 Sveitsi-Schweiz(CH) 38l*+/77 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schwe!z(CH) (72) Peter Gull, Reinach, Hartmut Hauth, Riehen, Paul Pfaffli,
Arlesheim, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3^-dihydro-8^- -ergolenyy1imetyy1i-urea-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya terapeutiskt användbara 2,3|3_clihydro-8jS-ergolenylmetyl -urea-der ivat och deras syraadd itionssalter
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3/1 -dihydro-8 β-ergolenyylimetyyli-urea-johdannaisten, joilla on kaava (I) S /5 CH2-NH-C-N^ ^JLLn-R3 (I)
R4-1J—I
jossa ja R2 merkitsevät vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, R^ merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, R4 tarkoittaa vetyä, alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, 2 66375 joissa voi mahdollisesti olla substituenttina 1-3 halogeeniatomia, jolloin <X-hiiliatomiin ei liity halogeenia, ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Halogeeni tarkoittaa bromia, mutta erityisesti fluoria ja klooria.
Mikäli toisin ei ole ilmoitettu, merkitsee alkyyli edullisesti metyyliä tai etyyliä.
Mikäli alkyylissä on substituenttina halogeeni, on tämä halo-geenisubstituentti liittynyt edullisesti molekyylin päässä olevaan hiiliatomiin. Halogeenisubstituoidussa alkyylissä on, edullisesti 2 hiiliatomia. ja R2 merkitsevät edullisesti alkyyliä. R3 merkitsee edullisesti metyyliä tai isopropyyliä ja R^ vetyä.
FI-patenttijulkaisusta 47 767 tunnetaan ergoliinijohdannaisia, joilla on verenpainetta alentava vaikutus. Rakenteellisesti nämä yhdisteet eroavat kuitenkin keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä, sillä niissä kohta 9,10 on hydrattu eikä niissä 8-asemassa ole metyyliurearyhmää.
FI-patenttijulkaisusta 55 844 puolestaan tunnetaan ureidometyy-liergoleenijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia hypertonian hoidossa. Nämä yhdisteet eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä kohdassa 2,3 olevan sidoksen suhteen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (II) 0 /R.
9 / 1 CH2-NH-C-N^ 1111 jossa R^-R^ merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään selektiivisesti 2,3-kohdassa ja näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti happoadditiosuoloiksi.
3 66375
Menetelmä suoritetaan analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa. Pelkistys voi tapahtua jonkin kompleksisen hydridin, esim. nat-riumboorihydridin avulla, esim. trifluorietikkahapon läsnäollessa. Liuotin voi olla trifluorietikkahappo, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai niiden seos. Pelkistys voidaan suorittaa myös sinkki-pölyn avulla konsentroidussa suolahapossa.
Pelkistys voi tapahtua esimerkiksi lämpötilassa 0-40°C: Lähtöaineet ovat tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaina emäksinä tai happoadditiosuolo.ina. Vapaista emäksistä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloja ja päinvastoin. Sopivia suoloja ovat hydrofumaraatti tai hydrokloridi.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla on terapeuttisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi hypertonian hoitoon.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä on verrattu tunnettuihin yhdisteisiin. Seuraavassa yhdisteellä 1 tarkoitetaan uutta yhdistettä 1,1-dimetyyli-3-(6-metyyli-2,3/a-dihydro-8y0 -ergolenyylimetyyli)-ureaa (esimerkki 1) ja yhdisteellä 2 FI-patentti-julkaisun 55 844 esimerkistä 1 tunnettua vertailuyhdistettä 1,1-dime-tyyli-3-(6-metyyli-8/3-ergolenyylimetyyli)-ureaa. Yhdisteillä 3 ja 4 tarkoitetaan uusia yhdisteitä, 1,l-dimetyyli-3-(1,6-dimetyyli-2,3/3 -dihydro-8/5' -ergolenyylimetyyli)-ureaa (esimerkki 2) ja 1,1-dimetyyli- 3-^6-metyyli-l - (2,2,2-trif luorietyyli) -2,3/4 -dihydro-8/4 -ergolenyyli-metyyliJ7-ureaa (esimerkki 3).
Yhdisteellä 1 on moniin hypertoniamuotoihin (Grollman-rotta, spontaanisti hypertoninen rotta, Goldblatt-koira, ''DOCA-koira") sub-kutaanisesti ja oraalisesti annettuna selvä antihypertensiivinen vaikutus. Subkutaanisesti annetulla yhdisteellä 1 on Grollman-rotassa hieman vähäisempi antihypertensiivinen vaikutus kuin yhdisteellä 2, mutta yhdisteellä 1 on kuitenkin paljon voimakkaampi antihypertensiivinen vaikutus kuin tavanomaisilla antihypertensiivisilla aineilla, kuten dihydralatsiinilla , guanetidiinilla jat>( -metyldolpalla . Tulokset ilmenevät taulukosta 1. Myös yhdisteillä 3 ja 4 on selvä antihypertensiivinen vaikutus ja niiden takykardinen vaikutus kestää vain lyhyen ajan. Yhdisteiden 1 ja 3 antihypertensiivinen vaikutus on samansuuruinen. Annoksella, joka on suurempi kuin 10 mg/kg p.o. yhdisteellä 4 on voimakkaampi verenpainetta alentava vaikutus kuin yhdisteellä 1.
4 66375
Taulukko 1
Yhdiste Verenpainetta alentava vaikutus
Grollman - rotalla, ED1qo mg/kg s.c.
yhdiste 1 0,45 yhdiste 2 0,08 dihydralatsiini (Nepresol) 1,1 guanetidiini 4,4 CX-metyldopa 72,3
Spontaanisti hypertonisilla rotilla yhdiste 1 aiheuttaa vähemmän takykardiaa kuin yhdiste 2, kun näitä yhdisteitä annetaan subkutaanisesti antihypertensiivisesti yhtä tehokkaat määrät. Oraalisesti annettuna yhdiste 1 ei aiheuta takykardiaa, kun taas yhdiste 2 aiheuttaa takykardiaa.
Munuaishypertonisilla koirilla (Goldblatt-koira) yhdiste 1 aiheuttaa annoksella, joka on 0,03-0,3 mg/kg s.c., annoksesta riippuvan verenpaineen alenemisen ja hieman takykardiaa. Yhdisteen 1 antihypertensiivinen vaikutus on pienillä annoksilla (0,03 mg/kg s.c.) vähäisempi kuin yhdisteellä 2, kun taas annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 0,1 mg/kg s.c. ja joihin liittyy vähemmän takykardiaa, yhdiste 1 on tehokkaampi kuin yhdiste 2 samoilla annoksilla. Oraalisesti annettuna yhdellä annoksella (0,2 mg/kg) yhdistettä 1 on hieman voimakkaampi antihypertensiivinen vaikutus kuin samalla annoksella yhdistettä 2, samalla kun yhdiste 1 aiheuttaa vähemmän takykardiaa kuin yhdiste 2. Yhdisteen 1 antihypertensiivinen vaikutus todetaan myös toistamalla tutkittavan yhdisteen antaminen viitenä peräkkäisenä päivänä.
Tutkittaessa "DOCA"-hypertonisia koiria, todettiin, että yhdisteen 1 aiheuttaman antihypertensitiivisen vaikutuksen ja taky-kardisen vaikutuksen suhde on edullisempi kuin yhdisteen 2 aiheuttama vastaava suhde. Kun oksennusta aiheuttava vaikutus otetaan huomioon, todetaan, että "DOCA"-koiralla on annosalue (0,01-0,18 mg/kg s.c. tai 0,02-0,37 mg/kg p.o.), jolla yhdisteellä 1 on parempi antihypertensiivisen vaikutuksen ja oksennusta aiheuttavan vaikutuksen suhde kuin yhdisteellä 2.
5 66375
Yhdiste 1 eroaa yhdisteestä 2 myös siinä, että sen verisuonia laajentava vaikutus on selvempi kuin yhdisteen 2 vastaava vaikutus, mikä osaltaan vaikuttaa verenpaineen alenemiseen. Myös Mellander -kissoilla saadut tulokset osoittavat, että yhdisteen 1 ääreisverisuonia laajentava vaikutus on edullisempi kuin yhdisteen 2 vastaava vaikutus (ääreisvastuksen väheneminen ja pikkuvaltimoiden sulkijalihasten laajenemisesta aiheutuva virtauksen lisääntyminen).
Hiirillä suoritettujen myrkyllisyyskokeiden perusteella todettiin, että yhdisteen 1 LD^q -arvo intravenöösisti annettuna on kaksi kertaa niin suuri kuin yhdisteen 2 LD^q -arvo; LD^q -arvoksi yhdisteelle 1 saatiin 40,2 - 3,9 mg/kg i.v. ja yhdisteelle 2 19 +_ 3,1 mg/kg i.v. Koirilla suoritetun neliviikkoisen myrkylli-syyskokeen perusteella todettiin, että yhdiste 1 on kymmenen kertaa siedettävämpi kuin yhdiste 2.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, vapaassa muodossa tai fysiologisesti vaarattomina happoadditiosuoloina, voidaan antaa esimerkiksi tabletteina tai liuoksina, jotka valmistetaan sinänsä tunnettuina tavoilla tavanmukaisia apu- ja kantaja-aineita käyttäen.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötila-arvot ovat Celsius-asteissa ja ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 1,1-dimetyyli-3-(6-metyyli-2,3/3-dihydro-8 ^?-ergolenyyli- metyyli)-urea 10,5 g 1,1-dimetyyli-3-(6-metyyli-8<^ -ergolenyylimetyyli)-ureaa liuotetaan 115 ml:aan trifluorietikkahappoa. Lisätään pienin erin 1,95 g natriumboorihydridiä. Kun natriumboorihydridin lisäys on suoritettu, sekoitetaan 20 min. ajan huoneen lämmössä ja kaadetaan tämän jälkeen jää/vesi-seokseen. Sekoitetaan voimakkaasti ja lisätään samalla kiinteää kaliumkarbonaattia kunnes suspension pH on 8 ja ravistellaan kolmasti metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Tuloksena on beigen väristä vaahtoa, joka kromatografoidaan piihappogeeIillä (129 g) käyttäen metyleeniklori-di/metanolia (9:1) + 0,3% NH^ (kons.). Saatu emäs muutetaan hydro-kloridiksi tai vetyfumaraatiksi.
6 66375 HCl-suola:
Sp.: alk. 185° (haj.) /”cA_7^0= +50° (c = 0,675 etanoli/vesi /1:17).
Vetyfurmaraatti:
Sp.: alk. 120° (haj.) + 20,9° (c = 0,44 etanoli/vesi /Ί:]7).
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan käyttämällä vastaavia kaavan (II) mukaisia lähtöaineita seuraavia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä:
Esimerkki R4 Tyypilliset fysikaaliset ominaisuudet N:o Sp. /o<7p0 2 CH3 CH3 CH3 CH3 143-145° ^ -67,5° (c=0,68 CHCl3:ssa) 1) 3 CH3 CH3 CH3 CH2CF3 alk. 165° (haj.) -58,2° (c=0,86 CHCl^ssa) 1) vapaa emäs
Claims (1)
- 66375 Patenttivaat imus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3 /2>-dihydro-8-ergolenyylimetyyli-urea-johdannaisten, joilla on kaava (I), 0 yR H / 1 CH2-NH-C-N^^ ί h I (I) r4-N-1 jossa R^ ja R2 merkitsevät vetyä tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, R^ merkitsee alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia, tarkoittaa vetyä, alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiili-atomia ja jossa voi mahdollisesti olla substitutenttina 1-3 halo-geeniatomia, jolloin 0( -hiiliatomiin ei liity halogeenia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (il) 0 .,R 1 / 1 CH2-NH-C-tr^ (II) R,-N_ί 4 jossa R.j - P-4 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään selektiivisesti 2,3-kohdassa ja näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti happoadditiosuoloikseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH381477A CH628049A5 (en) | 1977-03-25 | 1977-03-25 | Process for the preparation of ergolene derivatives |
| CH381477 | 1977-03-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780835A FI780835A (fi) | 1978-09-26 |
| FI66375B FI66375B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66375C true FI66375C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=4264035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780835A FI66375C (fi) | 1977-03-25 | 1978-03-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53119898A (fi) |
| AT (1) | AT366685B (fi) |
| AU (1) | AU520738B2 (fi) |
| BE (1) | BE865267A (fi) |
| CA (1) | CA1105009A (fi) |
| CH (1) | CH628049A5 (fi) |
| DE (1) | DE2810774A1 (fi) |
| DK (1) | DK147072C (fi) |
| ES (1) | ES468133A1 (fi) |
| FI (1) | FI66375C (fi) |
| GB (1) | GB1596210A (fi) |
| IE (1) | IE46688B1 (fi) |
| IL (1) | IL54342A (fi) |
| IT (1) | IT1104183B (fi) |
| NL (1) | NL7803031A (fi) |
| NZ (1) | NZ186775A (fi) |
| PT (1) | PT67816A (fi) |
| SE (1) | SE7803040L (fi) |
| SU (1) | SU1053755A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA781714B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3205169A1 (de) * | 1981-02-24 | 1982-10-14 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue ergolinderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3411981A1 (de) * | 1984-03-28 | 1985-10-10 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 2.3-dihydroergolinen |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
-
1977
- 1977-03-25 CH CH381477A patent/CH628049A5/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-03-13 DE DE19782810774 patent/DE2810774A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-16 DK DK119778A patent/DK147072C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-03-16 SE SE7803040A patent/SE7803040L/xx unknown
- 1978-03-16 FI FI780835A patent/FI66375C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-21 GB GB11112/78A patent/GB1596210A/en not_active Expired
- 1978-03-21 NL NL7803031A patent/NL7803031A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 ES ES468133A patent/ES468133A1/es not_active Expired
- 1978-03-23 BE BE186239A patent/BE865267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 AU AU34483/78A patent/AU520738B2/en not_active Expired
- 1978-03-23 PT PT67816A patent/PT67816A/pt unknown
- 1978-03-23 AT AT0207078A patent/AT366685B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-23 CA CA299,678A patent/CA1105009A/en not_active Expired
- 1978-03-23 IL IL54342A patent/IL54342A/xx unknown
- 1978-03-23 NZ NZ186775A patent/NZ186775A/xx unknown
- 1978-03-23 IT IT48557/78A patent/IT1104183B/it active
- 1978-03-23 IE IE580/78A patent/IE46688B1/en unknown
- 1978-03-23 ZA ZA00781714A patent/ZA781714B/xx unknown
- 1978-03-24 SU SU782595601A patent/SU1053755A3/ru active
- 1978-03-24 JP JP3316578A patent/JPS53119898A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3448378A (en) | 1979-09-27 |
| BE865267A (fr) | 1978-09-25 |
| GB1596210A (en) | 1981-08-19 |
| PT67816A (fr) | 1978-04-01 |
| ZA781714B (en) | 1979-11-28 |
| IT1104183B (it) | 1985-10-21 |
| NZ186775A (en) | 1980-12-19 |
| DE2810774A1 (de) | 1978-10-05 |
| DK147072C (da) | 1984-09-10 |
| ATA207078A (de) | 1981-09-15 |
| SU1053755A3 (ru) | 1983-11-07 |
| DK119778A (da) | 1978-09-26 |
| CA1105009A (en) | 1981-07-14 |
| IL54342A0 (en) | 1978-06-15 |
| DK147072B (da) | 1984-04-02 |
| AU520738B2 (en) | 1982-02-25 |
| IL54342A (en) | 1981-02-27 |
| FI66375B (fi) | 1984-06-29 |
| AT366685B (de) | 1982-04-26 |
| NL7803031A (nl) | 1978-09-27 |
| IE46688B1 (en) | 1983-08-24 |
| JPS53119898A (en) | 1978-10-19 |
| FI780835A (fi) | 1978-09-26 |
| ES468133A1 (es) | 1980-06-16 |
| IT7848557A0 (it) | 1978-03-23 |
| CH628049A5 (en) | 1982-02-15 |
| SE7803040L (sv) | 1978-09-26 |
| IE780580L (en) | 1978-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78470B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat. | |
| JP2006501181A5 (fi) | ||
| IE870466L (en) | Piperidinylmethylazoles and piperazinylmethylazoles | |
| JPS5632463A (en) | Imidazole derivative* its manufacture and medicine as active component thereof | |
| JPH02104526A (ja) | 高血圧症治療用組成物 | |
| JP7165270B2 (ja) | 網膜疾患用化合物 | |
| NO153455C (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte imidazolderivater. | |
| JPH03223288A (ja) | 免疫抑制剤及びその製造方法 | |
| FI68621B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-cyanoprostacyklinderivat | |
| US4609494A (en) | 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers | |
| FR2466465A1 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FI66375C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3beta-dihydro-8beta-ergolenylmetyl-urea-derivat och deras syraadditionssalter | |
| CA2152401C (fr) | Association synergisante ayant un effet antagoniste des recepteurs nk1 et nk2 | |
| KR960034205A (ko) | 피페리딘 유도체와 그것의 제조방법 및 치료적 이용 | |
| KR100760448B1 (ko) | 벤즈아미딘 유도체 함유 조성물 및 벤즈아미딘 유도체의안정화 방법 | |
| AU3623399A (en) | Use of benzofuroxan derivatives in treating angina pectoris | |
| FR2902791A1 (fr) | Derives d'urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4180581A (en) | N-9,10-dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative | |
| PT1483264E (pt) | Derivados de alcalóides de 1-alilo de ferrugem das gramíneas, método para produzir os mesmos e a sua utilização para prevenir e tratar a enxaqueca. | |
| WO1998022107A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation | |
| IE42372B1 (en) | Ergoline derivatives | |
| NO150436C (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-derivater | |
| FI68841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| CZ24894A3 (en) | Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| Lukevics et al. | Synthesis and cytotoxicity of silyl-and carbonyl-substituted isoxazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |