DE3411981A1 - Verfahren zur herstellung von 2.3-dihydroergolinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2.3-dihydroergolinen

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DE3411981A1
DE3411981A1 DE19843411981 DE3411981A DE3411981A1 DE 3411981 A1 DE3411981 A1 DE 3411981A1 DE 19843411981 DE19843411981 DE 19843411981 DE 3411981 A DE3411981 A DE 3411981A DE 3411981 A1 DE3411981 A1 DE 3411981A1
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ergoline
compound
methyl
dihydroergolines
mixture
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DE19843411981
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Gregor Dr. 1000 Berlin Haffer
Gerhard Dr. Sauer
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
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Description

Verfahren zur Herstellung von 2.3-Dihydroergolinen
SCHERING AG 3411981
341198
Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruchs .
Die erfindungsgemäß herstellbaren 2.3-üihydroergoline sind biologisch wirksame Verbindungen oder Zwischenprodukte zur Herstellung von biologisch wirksamen Verbindungen, die insbesondere eine Wirkung auf das Zentral nervensystem zeigen.
Die Herstellung von 2.3-Dihydroergolinen ist an sich bekannt (DE OS 2 810 Hk). Hiernach wird das Ergolin-Derivat mit Natriumborhydrid in Trifluoressigsaure reduziert.
Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es zwar für eine Reihe von Ergolin-Derivaten gute Ausbeuten liefert, jedoch z.B. bei Lisurid oder Tergurid zu Dimerisierungsprodukten führt (vgl. Bach, N.K. und Kornfeld, E.C, Tetrahedron Letters 1973, 3315), die umso stärker hervortreten, desto größer der Ansatz ist.
Es wurde nun gefunden, daß sich 2-ßrom-ergoline überraschender Weise in guter Ausbeute ohne Dirnerisierung zu den entsprechenden 2.3-Dihydro-ergolinen unter den bekannten Reduktionsbedingungen reduzieren lassen.
Das erfindungsgemaße Verfahren wird so durchgeführt, daß man das 2-Brom-ergolin zusammen mit dem Natriumborhydrid unter Kühlung in die Trifluoressigsäure gibt.
Wegen der Wasserstoffentwicklung wird unter Luftausschluß gearbeitet.
Das Natriumborhydrid wird im Überschuß verwendet.
Es hat sich als sinnvoll erwiesen, die Reaktionstemperatur nicht über Raumtemperatur steigen zu lassen. Andererseits führen tiefe Temperaturen (bis -20 C) nur zu einer Verlängerung der Reaktionszeit.
Es hat sich gezeigt, daß .in Abhängigkeit von der speziellen Struktur des 2-iirom-ergolins Gemische von "}B>Ü- und 3aH-isoraeren entstehen können, wobei das Verhältnis zwischen praktisch 100 : 0 und 50 : 50 liegen kann.
Die jHeakt ions temperatur hat keinen Einfluß auf das Verhältnis der Isomeren.
Beispiel
Man kühlt 280 ml Trifluoressigsäure im Eisbad ab und versetzt unter Inertgas nacheinander mit 12,5 g 3-(2-Brom-9« lO-didehydro-o-tnethyl-ecc-ergolinyl-l. 1-die thy 1-harnstoff (30 mMol) und 7 S Natriumborhydrid in Tablettenform. Man rührt unter Eiskühlung k Stunden und gibt während dieser Zeit noch zweimal je 3 g Natriumborhydrid hinzu. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf etwa 200 ml Eis gegossen und unter Eiskühlung vorsichtig mit konzentrierter Ammoniaklösung (32 %ig) neutralisiert. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Essigester und Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 6,35 g 3-(9-10-Didehydro-2.3ß-dihydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff (62 % d.Th.).
Aus der Mutterlauge wird noch 1,0 g Substanz kristallisiert.
/α/ = +207 ° (0,5 % in Chloroform).
Nach NMR-Messung ist die Verbindung allein die "}Άϋ-Verbindung.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt :
Aus 3-(2-Brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff
den 3-(2.3-Dihydro-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff mit einer Rohausbeute von 82 %. Nach NMR handelt es sich um eine Mischung aus 60 % der JRH- und k0 ',α der Verbindung.
Die reine 3ßH-Verbindung hat den Drehwert /a/n = (0,5 % in Chloroform).
Aus 3- (2-Uroin-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -1.1-diethylharnstoff erhält man 3~ ( 2. 3-Dihydro-6-n-propyl-8ct-ergolinyl)-1.1-die thylharnstoff.
Rohausbeute: 88 %. Nach NMR eine Mischung aus 50 % 3ßH-Verbindung und 50 % 3<xH-Verbindung.
Die reine 3ßH-Verbindung hat den Drehwert L0Jn - + (0,5 % in Chloroform).
9.10-Didehydro-2.3-dihydro-6-methyl-ergolin-8-carbonsäuremethylester aus 2-Brom-9·lQ-didehydro-6-methyl-ergolin-8ß-carborisäuremethylester mit einer Rohausbeute von 7^ %·
Das Reaktionsprodukt stellt nach NMR eine l:l-Mischung der 3all- und der JRH-Verbindungen dar. Die Drehwerte sind ohne Bedeutung, weil auch das Zentrum in 8-Stellung in Trifluoressigsäure isomierisiert.
2.3-üihydro-6-methyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester aus 3-13rom-6-methyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester mit einer Rohausbeute von 86 %. Das Reaktionsprodukt stellt nach NMR eine Mischung aus 60 % der 3<xH- und kO % der 3ßH-Verbindung dar. £a]' = -16 (0,5 % in Chloroform).
2 . 3-Dihydro-8. 9-dideliydro-6. 8-dimethyl-ergolin aus 3-B**om-8.9-didehydro-6.8-dimethyl-ergolin mit einer Rohausbeute von 85 %> Das Reaktionsprodukt stellt nach NMR eine Mischung aus 85 % der 3ßH- und 15% der 3aH-Verbindung dar. /*a/D = -0»5 ° (0>5 % in Chloroform).

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 2.3-^ihydroergolinen der allgemeinen Formel
    C0 C und Γ τΓ eine GC-Einfach- oder C=C-Doppel-
    o 9 9 J-O
    bindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung, R niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen
    und
    R8 CH , NH-CO-N(C Hr) und COOCH
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2-Brom-ergolin mit Natriumborhydrid in Trifluoressgisäure reduziert.
DE19843411981 1984-03-28 1984-03-28 Verfahren zur herstellung von 2.3-dihydroergolinen Withdrawn DE3411981A1 (de)

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