FI78470B

FI78470B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat.

Info

Publication number: FI78470B
Application number: FI820840A
Authority: FI
Inventors: Peter Edward Cross; Simon Fraser Campbell; John Kendrich Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-14
Filing date: 1982-03-11
Publication date: 1989-04-28
Also published as: KR860001579B1; DK109982A; CA1205480A; ES8402273A1; NZ199990A; CS228917B2; FI78470C; DK155601B; JPS57206659A; PH17585A; EP0060674B1; YU55082A; HU187657B; ES510402A0; AU529854B2; DD202430A5; DE3266272D1; ES518489A0; ATE15660T1; ZA821670B

Description

1 73470

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dihydro-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

1 H\ 2 R OOC COOR

||5 3i ^ 10 l6 Λ 1 CH2-0-Y-Nr3R4 jossa Y on — (CH2) 2~ tai R on fenyyli, jossa mahdollisesti on 1 tai 2 substituent- 15 tia nitro-, halogeeni-, (C^-C^) alkyyli- , (C1~C4) alkoksi-, trifluorimetyyli- ja syaaniryhmistä; 1- tai 2-naftyyli; pyridyyli; kinolyyli; tai tienyyli, joka mahdollisesti on monosubstituoitu halogeenilla; 1 2 R ja R ovat toisistaan riippumatta (C^-C^)alkyyli tai 20 2-metoksietyyli; ja 3 . 4 R ja R ovat toisistaan riippumatta (C1~C4) alkyy.l i tai (C^-C^)alkyyli, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, jossa fenyyliryhmässä mahdollisesti on 1 tai 2 substituent-tia nitro-, halogeeni-, (C1~C4)alkyyli-, (C1~C4)alkoksi-, 25 trifluorimetyyli- ja syaaniryhmistä, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ryhmän, jolla on kaava

r~ r-\ / \ / \ J

-N , -N O, -N ) tai -N N-RJ

30 VJ V-/ W W

jossa R^ on (C^-C4)alkyyli; fenyyli, jossa mahdollisesti on 1 tai 2 substituenttia nitro-, halogeeni-, (C^-C^)-alkyyli-, alkoksi-, trifluorimetyyli- ja syaani ryhmistä; bentshydryyli; 2-metoksietyyli; 2-(N,N-di-35 C2~C4)alkyylijaminoetyyli; syklopropyylimetyyli tai (C1~C4)alkyyli, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, 2 73470 jossa fenyyliryhmässä on mahdollisesti 1 tai substituent-tia nitro-, halogeeni-, (C^-C2)alkyyli-, (C^-C^)alkoksi-, trifluorimetyyli- ja syaanoryhmistä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-5 suolojen valmistamiseksi.

Nämä uudet dihydropyridiinijohdannaiset, erityisesti tietyt 1,4-dihydropyridiinit, joilla on emäksinen substituoidun aminoryhmän sisältävä ryhmä liittyneenä 2-asemaan, ovat käyttökelpoisia verettömyyden vastaisina ja 10 verenpainetta alentavina aineina.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet hidastavat tai estävät sydämen lihaskouristusta, jonka uskotaan johtuvan solunsisäisen kalsiumin keräytymisestä verettömissä olosuhteissa (Hensy, P. D. et ai., Am. J. Physiol. 233, H677, 15 1977). Kalsiumin ylimäärästä verettömissä olosuhteissa voi olla lukuisia muita haitallisia vaikutuksia, jotka voivat edelleen johtaa sydänlihaksen verettömyyteen. Näitä ovat vähemmän tehokas hapen käyttö ATP:n tuotannossa £Peng, C. F. et ai., Circ. res. 41 (1977), s. 208,/, mito-20 kondriaalisen rasvahappohapetuksen aktivoituminen /Otto, D. A. ja Ontko, J. A., J. Biol. Chem. 253 (1978), s. 789^, ja mahdollisesti solujen kuolion edistäminen ^Wrogemann, K. ja Pena, S. D., J. Lancet (Maaliskuun 27. 1976), s. (>12/. Täten ko. uudet yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa 25 tai ehkäistäessä sellaisia sydämen tautitiloja, kuten angina pectorista, sydämen ryhtmihäiriöitä, sydänkohtauksia ja sydämen ravinnonpuutetta. Ko. yhdisteillä on myös verisuonia laajentavaa vaikutusta, joten ne ovat hyädyllisiä verenpainetta alentavina aineina ja hoidettaessa verisuon-30 ten kouristuksia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai useampia asymmetrisiä keskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeriparina, ja sellaiset yksittäisten isomeerien parit voidaan erottaa fysikaalisin keinoin, 35 esim. vapaiden emästen tai sopivien suolojen fraktioivalla kiteytyksellä tai kromatografoimalla vapaita emäksiä.

3 78470

Keksinnön piiriin kuuluvat erotetut parit samoin kuin niiden seokset, raseemisina seoksina tai erotettuina optisesti aktiivisiin D-ja L-isomeereihin.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttävät happoadditiosuolat on muodostettu hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti tai bi-sulfaatti, fosfaatti tai hapan fosfaatti, asetaatti, male-10 aatti, fumaraatti, laktaatti, tartraatti, sitraatti, glu-konaatti ja sakkaraattisuolat.

Termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.

C2 — ja C^-alkyyli- ja -alkoksiryhmät voivat olla 15 suoraketjuisia tai haarautuneita.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on 1-naftyyli; fenyyli, joka mahdollisesti on monosubstituoitu halogeenilla, trifluorimetyylillä, syaanilla tai nitrolla; tienyyli, joka on mahdollisesti mo- 20 nosubstituoitu halogeenilla; pyridyyli; tai kinolyyli; ja 3 4 R ja R ovat toisistaan riippumatta (C^-C^)alkyyli tai bentsyyli, jossa aromaattinen rengas on mahdollisesti monosubstituoitu halogeenilla tai (C.-C.)alkoksilla; tai R^ ja 4 X q R muodostavat yhdessä sen typpiatomm kanssa, johon ne 25 ovat liittyneet, ryhmän, jolla on kaava Π /-\ . 5

-N I , -NO tai -N N-R

vJ v_y 5 jossa R on (C^-C^)alkyyli; mahdollisesti halogeenilla mo-30 nosubstituoitu fenyyli; bentsyyli, jossa aromaattinen rengas on mahdollisesti monosubstituoitu halogeenilla; bents-hydryyli; 2-metoksietyyli; 2-dimetyyliaminoetyyli; tai syk-lopropyylimetyyli.

Erittäin edullisesti Y on -(CH-)--; R on 1-naftyy- 1 2 z ^ 35 li tai 2-kloorifenyyli; R ja R ovat toisistaan riippumat- 3 4 ta metyyli tai etyyli; ja R ja R ovat molemmat metyylejä.

4 78470

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, että a) Hantzsch'in synteensin mukaisesti saatetaan 5 seuraavat yhdisteet reagoimaan keskenään

1 2 R OOC ^COOR

CH CH- l , RCHO ja i

/ \ C

10 CH NH ^ \ 3 4

NM2 O CH^O-Y-Nr'V

(II) (III) . . 12 3 4 joissa R, R , R , R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai

15 b) yhdiste, jolla on kaava IV

R

1 *

R OOC CH

X

CH3 ^ ^ o

20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V

^,COOR2

CH

J

/ \ 3 4

NH CH.-O-Y-NR R

‘ 25 • . 12 3 4 joissa R, R , R , R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä; ja menetelmää a) tai b) mahdollisesti seuraa kaavan I mukaisen tuotteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyt-30 täväksi happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa.

Tyypillisessä menetelmässä a) ketoesteriä (III) ja aldehydiä lämmitetään palautusjäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. 1-4 hiiliatomia sisältävässä 35 alkanolissa, kuten etanolissa noin 15 minuuttia, jonka jälkeen lisätään krotonaatti (II). Vaihtoehtoisesti krotonaat-tia (II), ketoesteriä (III) ja aldehydiä yhdessä voidaan lämmittää liuottimessa. Edullisesti lisätään vähän alemman 5 78470 alkyyliryhmän sisältävää karboksyylihappoa, kuten etikka-happoa neutraloimaan liuos. Saatua liuosta voidaan sitten lämmittää 60 - 130°C:ssa edullisesti palautusjäähdyttäen kunnes reaktio on käytännöllisesti katsoen kulkenut lop-5 puun, tavallisesti 24 tuntia tai vähemmän. Kaavan I mukainen tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.

Ketoesterit (III) ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa analogisesti aikaisemmin tun-10 nettuihin menetelmiin nähden, kuten menetelmällä, joka on esitetty jäljempänä valmistusesimerkeissä, ja joka menetelmä on oleellisesti sama kuin Troostwi,jk' in ja Kellogg'in julkaisussa J. C. S. Chem. Comm. (1977), s. 932, esitetty. Samoin aminokrotonaatit (II) joko ovat tunnettuja yhdistei-15 tä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Myös aldehydit joko ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Menetelmässä b) lähtöaineena käytettävä krotonaat-ti (V) valmistetaan tyyppillisesti in situ saattamalla vas-20 taavat asetoasetaatti (VI) ^COOR2 CH~

I 2 VI

/c // \ 34

O CH.-O-Y-NR R

25 1 reagoimaan aramoniumasetaatin kanssa, esim. palautusjäähdyttäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. 1-4 hiiliatomia sisältävässä alkonolissa, kuten etanolissa aina 1 tuntiin asti.

30 Krotonaatti (V) saatetaan sitten reagoimaan yhdis teen (IV) kanssa tavallisesti lämmittämällä liuottimessa enimmillään noin 5 tuntia 60 - 130°C:ssa. Tuote (I) voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä .

35 Lähtöaineet (IV) joko ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia tunnetuihin menetelmiin nähden ^kts. esim. Can. Chem. (1967), 45, 1001^.

6 78470

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo-ja voidaan valmistaa käsittelemällä liuosta, jossa on kaavan I mukaista yhdistettä vapaana emäksenä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, liuoksella, jossa on sopivaa happoa 5 sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Happoadditiosuola voi daan saostaa liuoksesta tai ottaa talteen tavanomaisilla menetelmillä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden verettömyyden vastainen vaikutus osoitetaan niiden tehokkuudella yhdessä 10 tai useammassa seuraavista testeistä: a) hidastaen lepopaineen nousua (myös tunnettu jäykkyytenä, kouristuksena) verettömissä eristetyissä marsun sydämissä; b) vähentämällä haittoja, joita on aiheutettu marsun sydämessä in vivo injektoimalla suoraan kammioon pyöreitä mik- 15 ropartikkeleita.

Testissä a) eristettyihin sähkön avulla toimiviin urosmarsujen sydämiin tiputetaan Langendorff'in menetelmällä fysiologista suolaliuosta (PSS) 37°C:ssa. Testiyhdiste tai liuote lisätään PSS:ään ja jonkin ajan kuluttua (taval-20 lisesti 20 minuuttia) perfuusionesteen virtaus sydämen läpi putoaa nollaan (= veretön vaihe).

Verettömässä vaiheessa sydämen lepopaine (mitattuna sydämen kärkeen kiinnitetyllä jännitysmittarilla) kasvaa, ja testiyhdisteen käytetyssä pitoisuudessa katsotaan 25 estäneen tai hidastaneen verettömyyden vaikutuksia, jos lepopaineen nousu jakson aikana (tavallisesti 35 minuuttia) on pienempi kuin 4 gm.

Yhdisteitä testataan erilaisissa pitoisuuksissa perättäisissä sydänpreparaateissa, jolloin saadaan suunnil-30 leen määriteltyä pienin tehokas annos.

Testissä b) pyöreistä mikropartikkeleista muodostettua suspensiota injektoidaan nukutettujen marsujen sydämen vasempaan kammioon. Osa partikkeleista kulkeutuu veren mukana verenkiertojärjestelmään, jossa ne aiheuttavat 35 joidenkin pienten verisuonten tukoksia. Tämän verettömyyden seurauksia voidaan arvioida seuraamalla sydänfilmin muutoksia 30 minuutin jakson aikana tai tritiumilla merkityn tetrasykliinin kiinnittymistä vahingoittuneeseen sydän- 7 78470 kudokseen tai sydämestä vereen vapautuneita entsyymejä. Kahdessa jälkimmäisessä menetelmässä marsujen annetaan toipua narkoosista ja muutosten annetaan tapahtua pidempänä ajanjaksona (esim. 24 tuntia). Testiyhdiste tai liuote jo-5 ko annetaan ruikutetuille eläimille tai se annetaan eläimille ennen narkoosia.

Yhdisteiden antihypertensiivistä vaikutusta arvioidaan antamalla niitä luonnostaan verenpainetautisille rotille tai koirille, joiden verenpaine aiheutuu munuaisista. 10 Näiden yhdisteiden kyky vastustaa Ca++:n vaikutus ta erilaisissa kudoksissa, esimerkiksi rotan aortassa, määritetään myös.

Seuraavat koetulokset, jotka on saatu tutkimalla kolmea kaavan I mukaista yhdistettä /yhdisteet (I), (II) 15 ja (III)/ sekä patenttijulkaisun JP 55-47 656 esimerkin 17 mukaista yhdistettä (yhdiste A). Saadut tulokset osoittavat kaavan I mukaisten yhdisteiden sivuketjun 2-asemassa olevan eetterisidoksen tärkeyden? kaavan I mukaiset uudet yhdisteet omaavat huomattavasti paremman in vivo-aktiivi-20 suuden ja lisäksi pitkäkestoisemman vaikutuksen kuin tunnettu vertailuyhdiste.

Kokeissa käytettiin seuraavia koeyhdisteitä:

Kaavan I mukaiset Tunnettu vertailuyhdiste A

koeyhdisteet (ks. patenttijulkaisu 25 JP 55-47 656, esimerkki 17) CHjOOC L^^COOCH, Lxjicl YT o Λ CH300C\X COOCH,

30 ch3^n —k Y |T

H CH3 j ^ ^NMe2

Yhdiste (I), R = -NMe0 '

2 H

Yhdiste (II), R = -N^ ^N-CH3 35 /—\

Yhdiste (III), R = -N^ 0 s 73470

Eräs tärkeimmistä mekanismeista, joilla kalsium-antagonistiset yhdisteet vaikuttavat angina pectoris-tau-tiin, perustuu ko. yhdisteiden tehokkaaseen vaikutukseen sepelvaltimoa laajentavina aineina.

5 Kokeessa koirat nukutettiin kloraloosiuretaanilla ja sen jälkeen mitattiin niiden sepelvaltimon kautta kulkeva verimäärä vetypuhdistumamenetelmällä. Sepelvaltimon suo-nivastus määritettiin valtimoverenpaineen ja sepelvaltimo-virtauksen suhteesta.

10 Koeyhdisteet liuotettiin PEG 300:aan ja niitä an nosteltiin ko. koirille laskimonsisäisesti 150, 450 tai 1500 pg/kg.

Määritettiin aika, jonka kuluessa saavutettin 50 % vaste, ts. aika tl/2. Saadut tulokset on esitetty seuraa-15 vassa taulukossa.

Taulukko

Suonivastuksen aleneminen (%)

Yhdiste Annos 20 ____ 150 pg/kg 450 pg/kg 1500 pg/kg (I) 82 % 79 %

tl/2 4 min tl/2 77 min NT

25____ (II) 67 % 75 %

NT

tl/2 22 min tl/2 90 min III) 20 % 50 % 58 % 30 tl/2 <5 min tl/2 5 min tl/2 >30 min

Tunnettu ei ei 37 % vertailu- vaikutusta vaikutusta tl/2 <5 min yhdiste A 35 *) NT = Ei tutkittu tällä annoksella, koska täysi vaste oli jo saavutettu 9 78470

Esitetyistä tuloksista käy ilmi, että yhdisteet (I) ja (II) ovat tehokkaita annoksilla 150 pg/kg ja 450 pg/kg ja lisäksi niillä on hyvä vaikutuskesto (tl/2) näillä annoksilla. Yhdisteellä (III) on hyvä vaikutuskesto 5 annoksella 1500 pg/kg. Sitävastoin vertailuyhdiste A on tehoton annoksilla 150 ja 450 pg/kg ja annoksella 1500 pg/kg sillä on vain heikko lyhytaikainen vaikutus.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta tavallisesti niitä annetaan sekoitettuna farma-10 seuttiseen kantajaan, joka valitaan aiottu annostelutapa ja vakiintunut farmaseuttinen käytäntö huomioon ottaen. Esimerkiksi niitä voidaan antaa oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät laimentimia, kuten tärkkelystä tai laktoosisa; tai kapseleina joko sellaisenaan tai sekoitet-15 tuina laimentimeen, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät väri- ja makuaineita.

Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, esim. suonensisäisesti, suoraan lihakseen tai ihonalaisesti. Parenteraalisesti käytettäessä paras annostusmuoto on sterii-20 li vesiliuos, joka sisältää muita aineita, esimerkiksi suoloja tai glukoosia riittävästi, jotta liuos on isotoninen.

Annettaessa yhdisteitä ihmiselle sydämen tautitilojen ja korkean verenpaineen hoitoon tai ennalta ehkäisyyn, voivat niiden oraaliset annokset olla noin 2 - 50 mg päi-25 vässä tavallisella aikuispotilaalla (paino 70 kg). Täten tyypilliselle aikuispotilaalle tarkoitetut yksittäiset tabletit tai kapselit voivat sisältää 1 - 10 mg aktiivista ainetta sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä liuottees-sa tai kantajassa.

30 Suonensisäiseen antoon tarkoitetut annokset voivat olla välillä 1 - 10 mg yhtä annosta kohden.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

10 78470

Esimerkki 1

Dietyyli-2-/2-(dimetyyliamino)etoksimetyyli7-6-metyyli-4-(1-naftyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin ja sen maleaatin valmistus 5 CH_CH»0„C^H L II A CH-CO„CH„CH^

J ά 1 [I + + | Z

CH3^NH2 CHO COCH2OCH2CH2N(CH3) 2 10

—* .JO

15 ch3 nA^°'^\n(ch3)2

Etyyli-4-,A2- (dimetyyliamino) etoksi7asetoasetaat-20 tia (4,5 g) ja 1-naftaldehydiä (3,1 g) etanolissa (15 ml) lämmitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia, sitten lisättiin etyyli-3-aminokrotonaattia (2,6 g) ja etikkahappoa (1 ml) ja lämmittämistä jatkettiin yli yön (16 tuntia). Jäähtynyt reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja eroteltiin 25 tolueeniin (50 ml) ja kyllästettyyn natriumkarbonaattiliuok-seen (10 ml) etikkahapon poistamiseksi. Tolueeniliuosta uutettiin 2N kloorivetyhapon ja metanolin seoksella (8:1, 100 ml ja 10 ml). Vesipitoinen happo pestiin jälleen tolueenilla (25 ml), sitten tehtiin emäksiseksi ammoniakilla ja uutet-30 tiin kloroformilla (2x30 ml). Kloroformiuutteet kuivattiin (Na2CC>3) , suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä (Merck "Kieselgel"(Trade Mark) 60 H, 15 g) keskipaineisessa kolonnissa lähtien mety-leenikloridin ja 60°/80° petrolin seoksesta (2:3) ja siirty-35 en asteettain kohti metyleenikloridia. Jälkimmäinen eluoi 11 78470 tuotteen, joka kiteytettiin eetteristä ja vielä uudelleen kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä (1,25 g); sul.piste 111-112°C.

Analyysi %: 5 Laskettu c27H34N205:lle: C,69,50; H,7,42; N,6,01.

Havaittu: C,69,33 ; H,7,39; N,5,86.

Otsikon mukainen vapaa emäs muutettiin maleaattisuo-laksi liuottamalla asetoniin ja lisäämällä lievästi ylimäärin asetoniin liuotettua melaiinihappoa, liuoksen väkevöimi-10 nen ja eetterin lisäys tuotti otsikkoyhdisteen maleaatti-suolaa värittöminä kiteinä; sul.piste 159-160°C.

Analyysi %:

Laskettu C27H34N20^.C^H^O^: C,63,90: H,6,57; N,4,81.

Havaittu: C,63,54; H,6,61; N,4,67.

15

Esimerkit 2-30

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 on kuvattu ja niitä karakterisoitiin osoitetussa muodossa.

20 r1°2C C02r2

XX

CH3 n'^CH:)-0-Y-NR3R4 H 2 i2 78 4 70 o ο oo γ-h o in m h cn ro*-» r- oo cm r- oo *k V «. *. «k «. k^ k* df> φ ko ko \o KO ^ o Ko *? c •h-h on n <T\ m in erin n in tn+J—. n h t"- o r-~ o oo oor~ >ί-P ιβ s » * -*· * * - * - “ >id)to i''· i— vo vo in vo ui n in in

H . ¢) M

(3 p -H no cNr- r~o h cm oo G O 3 oo o n h1 oo o vo vo <Ti < (UH U ·* ·» ** ·*· *. ·» «*> ·»

.μ 3 00 σ> OO H H 00 00 H H

'—'W KO KO KO KO KO KO into min --W__ ^ ___w__w__^_____

| CO i—I

. _ 1 1 Ο-ή ^ au 00 o vo o £12 t~~ W0 OO O VO " 1-1

' rH I-H i—t rH

•H I

-μ i -μ +J , Ή (Ö I >iO <3 <3 (3 . ΓΙ I -M TC( tn+j+j (öw ro ui 1(0 i tl (3 -P p -h -P O a«3 a:iö tn O) S M tn to Ό u <v 3 me röE ·γη ή SS ^ m >ι·η w -p g >0) > a; xitö -g 25 o ή .g -p --------- u „ 0 if j oi n n 2{n n n ® SS f) T ä « U U V I u Z “ ~ Λ ^ Z . —

I 2 2 Ζ'55', [I Z

• · O UJ

____5__!__ I I *|| I 1 CM 'cm 1 <n (N Jr J ™ M hH HH MH 1-1-« Λ hH Γ) r ) H-·

» U U UCN CN U

ΓΜ ΓΜ ^ ^ OJ

KMH MH MH W

MH r v r \ MH

O U TT o I I 1 1__I_ Γ° 00

n n n -00 ?S K

«K K n n u U U n K ^

n <n -Γ1 * K

K K r) U u u u u --- ~?^ n KK (~rs -L JP " °cn °rs. g v V 5 U 1 1__J__|__|__ -- - n 8' ‘ 1-1 F A ή fa u // \\ u u - ε o •H ·· V—^^^- i3 73470 voro vo cn voro οισι r- rH “q r- i- vo oo σ\ o <#> § 2 in VO ^ ^ ^vn mm mvo m 4J Λ ?>ra £ JC i» S SS So £αί S * inui ^νο“ ^ ^ Of'' fl'2" σι .-π ovö m ro von r- vo C O 3 ^ SS ^ 00 ^ ^ ^ ° < J)H U - ·“ «. .. ~ * **

n rl CM (N . ~. 00 00 CTiOV <J\ O

3 m min ^ v£. ^ jn vo vo mvo w m ^ ~ 1 i 1 • ^ <N -n a U ° £ oo 2? ro “ 0) O 01 00 oo 2 --,----- -p i i

iÖ Ό -P

i >i° « m ^tJ a? , g m-P-P . ^ <0 ω 5 S <cw .1 £ •H -P O * *5 Oi:« P tJ a,:(Ö c ,ίΐ

L A] 3 CO 00 rtlP* frtfS S

ω -p I -h m -h S s a' io g g a1 >i-h w ^ b j o-p____Λ P____-C rG -P_ ro K rsi ^ ^ O w ^ ~

P4 ' ,__ "1, ro S

"f O O S I s ? ' f * '«N ^ K* ^

W ►r * r) W

:* u g O ϋΓΜ υ £ »" s v s v “ v --------tm---— ro cn K ro

p-, « U X

rsj ro S U — O — U

a- K S (N i K (N

w U °rsi td ro cj tn

cm O K «N U

k Π I u tn i o υ u _____I___ ro ro ro tn tn tn rH U p~ U ro υ

pi cm S 04 M «N

K m g tn u x u Y o i υ * ”"—

S ° ° rH

»Cc- oo <* M ^

W

14 73470 sl SS SS- s» df> o Z 10 ^ ^ ^ 1/11/1 in in •H-H ^1-1 ^ <N SS mm

*» ^ oo in ^ ® i- S

£o S * ^ «n «n voV

Ή <U M _m I rv . i—I ^ COS Ί00 «>Q Slo

COJMU roV rl co SS «TuT

i,g 'nm min mm ή ^ ^ ^ 1 I · o* u S S m £ w <L ° S - 2 Γ”)

In ό ns -m L Tj II+J

.2 iJ £ Ό M ra -M S tl -HiO-P

μ O c 94¾ ^ J 44 (ö E ® m »*g £§ °S__-SS jj·** Λ ö o :: C°) §V § ^ * f f~u f r2} ^£3 _I_

11 'cm lfN

™ ™ a K

Sh ® K m U

* O U Uoo ™ N cn m ffi W K M u __v__V__V__'_ m JP * K ro „ rj P4 U * aT oi

« cn u g K

K cm V n

ua 1 I

i u ___!_____ n ^ a n cP 5 “SS V aT* • i 1 a _____I_

Ή rH

Λ \i ^ a cj Q- C^~ Ö" 0- —j—— " " _ e o '7j " tN m N4 m

“ C '"l Ή iH iH

W

15 78470 ~ — " ... — — a».-- coin . 'Z' σ\ m .-nm mm oor^ mm mm min *, g Z 'o^d 5 <n m -. _ mm h id mm 00 S ^ >| a! « * mm ^ *>*>

00 ° tr, CO fN m moi CTiCD

COS 04 S

m r- ' ' cri σ> σ\ <T\ mm τ' 3 mm ’ ’ mm mm mm

Ch ~ oo m 11 α u ^ So 1X1 oi w 0 Ή ~ m r^ '—- «Η

I H

•P ^

/rt -P

I >i O 2 -H it Tj « <0 W4J+3 2 I +J 2 £ <0 w 1(0 H4J O m * +> Jy ία &»β w ® μ 0) 3 ii.H wo 75 2 Ό £ -Ή ή M 4J ε £.μ ** >0) 43m O - 51

^ en ™ f ~ U

m** Fj x* 33° *

Ρί H 33 H H U U

z Z O °v / Γ ,1 1 f f '/ f} 1 I _

1 ^ JP 'cN

™ m <N 'Is. 33 * S 3 S g m ►.* <n ii rc

34 H * , U

U V U ' I

—'—

°7, m 34 U U

K M U (N U_1 04 U CN 33 «Γ1 34

I 34 U Π U

a I I · I ____:__ ------“ ,_, U m m

Hv, ™ <N 34 ^ 34

K 34 ® U HU

U U I V I

I__I___!__

ar-H , I—I

u 1 u C7 7' &

6 O

•μ ·· <Tt WC m t" oo .—I o

W .—f I—I i—l (N

16 73470 in o I — ~ -»«- VO oo ιί(ν mo' men ^ «,v o h m m r\io> γ-h <n ^ Jjj ^ r^· r~ mm m^j· oio e o in j .Jj (-^ m otN ^ t r-ni h m m 4j___ * ^ m m oo cn γμ en ££ 2 K 1/11/1 1010 io 10 mm m m • ^2“ m£ --100 ^ o H<f go3 1 < mo r- m corn ^rin C-[n ίο io mm mm mm 00 LT) ' C" cn

I I

• — - Γ" m CU CJ LO ΙΛ Vt r- wo ^ «H i—I vo ^ r-i r-i

“•“t I Ή *H I

+> M +J +J -P

P t, -P 4-1 to I >1 O I 1¾ ™ rfl (β I (0 w -P -P (Oiΰ Jr nimiö ιηαι

•H +j o -HO) ,2 I (D - (U PP

M 0) 3 ΛΉ y , mmmH Miö-h W+ig g £ g g ^ E ^ _ ^--- r^-^s. N/ af* aT*

m ί| I 'm tj CJ

p· K U M O ^ 04 U U v ? m l T 1 / ^

PS ✓ Γίν, 1 Z^ \ Z

’ y (“3 n n u I *^z^ z ^ z ^ ^z ___i__!__!__j_ i i iii

• CN <N (N (N (N

® K K te K

^ u u u u u

CN IN m IN (N

K x KKK

CJ U (JUU

: I lii i___ m m m te mm

(N X X U XX

04 CJ U cn o CJ

<N <N k CN IM

K K U X K

CJ U IUU

I l I I_ m m m m m a m

04 K ® H UK

CJ U U I U

I I I I

•—li—I i—I i—I i—|

U U U U U

C^~ C^- e o -P ·· to cj m m m ^ m

pq IN <N (N ΓΜ CM

______ ___!_L

17 73470 TD—fq-j----- °„ ° ^ ™ “ 2 C * o o H ^ t + ns ns äf> a) kd *·£> mm (T» σ> ^ in 00 *3* ·Η·Ή ^ ^ inrH vom VDCT, 5 co (/)+-1.—. 00 <n ιο 00 00 00 " " ϊ>ι +J <0 S3 p-»r^ ' k " * ^ ' νθ(ώ

>i <11 M id vo in in ID ID

'Ί Φ W . , t-H m

Ό M -H min HIO

COS ™ :. r~ oo m cn r-t(N

CdJfHU ~T ~Γ - - “* ** - tn«3< •PS 2 2 00 00 ° ° ^ ^ io id — 0) in m ID ID ._ - . . I I w ,>br , , ^_ - ^ r- . I oo . 1 m

ft a 0 ^ a> S

m o 2 ID CN

^ ~ ID tH

H _____ w -P* -8 .5 S .¾ !o to ίΰ cn Jq ω

-rjtfo ft'e S"e S-g £:2 ft:S

w+Jg £ ^ >a> ><U ><L' > g ^ <n cn ^

"λ s' 3Γ It öT

"«§ S g s s ? ? ? f f f i j i ™

" <M cn '“JU

n -Γ1 K K K

*- u- δ H, °λ. § ® ^ M S3 Γ V S V V > ___!__!__!-------- cn - g" s" «" * s„ “ "" 3 γ y S 5 1 1 'll ------ — m ’"L aT sT -f* pT1 ^ V V v V v - o d cl 8- '&- ___a N—'_____ “j-__——— e o •Γ+ ·· m c vo Is* oo cn o y CN (N CN CN cn 18 73470

Esimerkki 31 4-(2-kloorifenyyli)-2-/3-(dimetyyliamino)propoksimetyyli7-3-etoksikarbonyyli-5-roetoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihyd-ropyridiinin valmistus 5 Cl O.

ICI c„cooc„2c„3 CH3v 10 ^ H 2 2 3 3 2 L NH CH90(CH ),N(CH,I , CH' ^ O z * 1 J J ^

Etyyli-4-^3-(dimetyyliamino)propoksi/asetoasetaatti (23 g) muutettiin vastaavaksi 3-aminokrotonaattiesteriksi 15 lämmittämällä sitä etanolissa (50 ml) ammoniumasetäätin (8 g) kanssa 20 minuuttia palautusjäähdyttäen. Sitten lisättiin 2-(2-klooribentsylidiini)asetoasetaattia (26 g) ja lämmittämistä jatkettiin 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja eroteltiin 20 tolueenin (200 ml) ja kyllästetyn natriumkarbonaattiliuok-sen (100 ml) välillä etikkahapon poistamiseksi. Sitten tolueenikerrosta uutettiin 2N kloorivetyhapolla (200 ml ja 100 ml) ja yhdistetyt vesipitoiset happamat uutteet neutraloitiin (pH 6) kiinteällä natriumkarbonaatilla, kyl-25 lästettiin natriumkloridilla, ja uutettiin perusteellisesti etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet kuivattiin (^2003), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin pieneen määrään tolueenia, kaadettiin silikageelipylvääseen ("Merck",/Trade Mark/TLC 30 grade, 27 g) , joka oli valmistettu 20 % metyleeniklondia sisältävään 60°/80° petroliin. Eluointi aloitettiin edellä mainitulla seoksella ja asteettain siirryttiin kohti pelkkää metyleenikloridia. Sopivat jakeet kerättiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin eetterin ja (40°/60°) 35 petrolin seoksesta (2:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä; sul.piste 77-78°C (6,3 g).

i9 73470

Analyysi %:

Laskettu C23H31C1N205:lie C 61,26; H 6,93; N 6,21 Havaittu: C 61,01; H 6,90; N 6,30.

Esimerkit 32 - 38 5 Seuraavat yhdisteet valmistettin samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 31 on kuvattu:

H R

\ z'" 2

CH-,OOC- ^ . COOR

10 I |Γ CH-f^N " "CH_-0-Y-NR3R4

H

20 73470 m oo coco oP °? ro in n* <n ro ui in ro m m d*>(U m m mm mm coco voin

H h ° ™ x> x> oo TT Jf! HO

U) +J en OO H i—I CN (N 11^ IN oom >1-P(dW ' ' - ' ' IDUD - - >,0)io mm novo mm ^ mm H. 0) 10 cm co n) Vh -pH ioo Γ"· oo m .-h coro C03 m ro (Noo r--r~ 'λρ 0 0 < ji h u - - - " - - «,Γ -Γ - - 4) p mm rnro /T oo oo — tn mm mm mm mm Ν' l"' m m II, .

• _ o 1 o, U 2 £ f VJ. m I, 1 s s ^ s I ^ I --- +J 4J 4J , <fl +1 <u . £ I >, O 1° 10 Ό ö 3 .Tl m-PHjmaj ro ή ' +! • H 4J o -Ή 10) 1(0 5ti M Q) 3 <N m -H WH W W ° J22 W40g 6+J Ή Id -H Λί -H £ £ £ * ___xi (5 xi o 4J x m o-4 Ή V u

~ JL

w° nT n

ro V U dr1 ci II

y y c:j 1 *vs I 1---1-

ro ro I I I

CV, <N (N (N

^ °4 K K

^ ä Pj α u υ

U ci (N ΓΝ (N

^ , K K X

I 1 u u u ____I__I__I_

(N

^ 'To ® ►- ro ro oo

O o K X K

« CN ci U O U

ffi (N (N 04 ^-1 r \ 53 53 53 i i u u u d- d- d- b- *5- e o

Ti ~ ro ^ m vo (3Crn m co en ro 21 78470

I SS

£ Κ *λ ιη 10 10

•Η-5 SS

(O p —, ^ ^ _ V

>ι -Ρ (O S3 .ouC Lfi tn >1 <ϋ m Ό '-td) to ο σ\ Π} U -H <? ” 00 τ-i C03 ^ r_H .. .

< 0) rH U ' in VO

£g SS «« TT ^ l ' P. u ^ cg to O £ ή

1 >i O * m I 4J

t0 -P -P £ I Id +J

T1 t! 2 ie e «o to (0 M 2 2 ί S -h ^4 ie W -P S >α) ΛΟΉ Q““

^ ~ T(N

(¾ r 0>| a "g U v

f I

___I_

I I

cm rs

K K

t* U U

(N CN

K S3

V V

n n cg S3 S3

OJ U U

cg cg S3 S3

U CJ

- , ς£ e o •H ·· to G £ « w CO n 22 73470

Seuraavat esimerkit valaisevat lähtöaineena käytetyn /3-ketoesterin valmistusta. Kaikki lämpötilat on esitetty Celcius-asteina.

Valmistus 5 Etyyli-4-/2-(dimetyyliamino)etoksi7asetoasetaatti

Nat^iumhydridiä (50 % öljyssä, 12 g) sekoitettiin kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (150 ml) typpi-ilmake-hässä ja 2-(dimetyyliamino)etanolia (21 ml) lisättiin hitaasti. Saatua lämmintä seosta sekoitettiin tunnin ajan, 10 sitten jäähdytettiin jäähauteella samalla kun etyyli-4- klooriasetoasetaattia (20 g) kuivassa THF:ssä (50 ml) lisättiin tipoittain tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa (20°C) yön yli, sitten se kaadettiin jääveden (100 ml) ja konsentroidun suolahapon (20 ml) seok-15 seen. Suolaa lisättiin kyllästämään vesipitoinen kerros (pH 8) ja seosta uutettiin perusteelliesti etyyliasetaatilla ( 4 x 200 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä liuotettiin asetonitriiliin (100 ml) ja pestiin petrolilla (60°/80°, 50 ml) mineraa-20 liöljyn poistamiseksi. Asetonitriilin haihduttaminen antoi etyyli-4-/2-(dimetyyliamino)etoksi7asetoasetaattia öljynä (16,5 g, 62 %), tunnistettu NMR-spektristä, (CDCl^) ppm: 1,26 (3H,t); 2,26 (6H,s); 2,52 (2H,t); 3,59 (2H,t)? noin 3,6 (2H, leveä); 4,11 (2H,s); 4,16 (2H,q).

25 Seuraavat ketoesterit valmistettiin samoin kuin edellä, ja tunnistettiin NMR-spektrien avulla:

Etyyli-4-/2-(1-pyrrolidinyyli)etoksi7asetoasetaatti; — *>

Etyyli-4-/2-(4-£4-klooribentsyyli$-l-piperatsinyyli)etok-si7asetoasetaatti 30 Etyyli-4-^2-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)etoksi7asetoase- taatti;

Etyyli-4-/2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)etoksi7asetoase-taatti;

Etyyli-4-/3-(dimetyyliamino)propoksi}asetoasetaatti; 35 Etyyli-4-/2-(4-^4-fluorifenyyli^-l-piperatsinyyli)etoksi7 asetoasetaatti; 23 73470 2-metoksietyyli-4-^2-(dimetyyliamino)etoksi7asetoasetaatti; Iso-butyyli-4-/2-(dimetyyliamino)etoksi7asetoasetaatti; Etyyli-4-/2-(morfolino)etoksi7asetoasetaatti;

Etyyli-4-/2-(N-^4-fluoribentsyyli ^metyyliamino)etoksi7 5 asetoasetaatti;

Etyyli-4-/2-(N- ^4-metoksibentsyyli|metyyliamino)etoksi7 asetoasetaatti;

Etyyli-4-/2-(4-bentshydryyli-l-pipratsinyyli)etoksi7 asetoasetaatti; 10 Etyyli-4-/2-(N-bentsyylimetyyliamino)etoksi7asetoasetaatti;

Etyyli-4-/2-(4-syklopropyylimetyyli-l-piperatsinyyli)etoksi7 asetoasetaatti,

Etyyli-4-/2-(4-}2-metoksietyyli^-l-piperatsinyyli)etoksi7 asetoasetaatti; 15 Btyyli-4-/2-(4-^2-dimetyyliaminoetyyli^-1-piperatsinyyli) etoksi7-asetoasetaatti;

Etyyli-4-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propoksi7asetoase-taatti;

Metyyli-4-/2-(dimetyyliamino)etoksi7asetoasetaatti; ja 20 Etyyli-4-/2-(4-isopropyyli-l-piperatsinyyli)etoksi7asetoase- taatti.

Nämä ketoesterit pyrkivät polymeroitumaan säilytettäessä huoneen lämpötilassa, mutta niitä voidaan säilyttää viikkoja 0°C:ssa.

Claims

24 78470 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I 1 χ' R 2 R OOC COOR TT / \n 3 4 CH, „ CH.-O-Y-NR R
10. H * jossa Y on -(CH2)2- tai -(CH^-j-; R on fenyyli, jossa mahdollisesti on 1 tai 2 substituent- tia nitro-, halogeeni-, (C1~C4)alkyyli-, (C^-C4)alkoksi-, 15 trifluorimetyyli- ja syaaniryhmistä; 1- tai 2-naftyyli; pyridyyli; kinolyyli; tai tienyyli, joka mahdollisesti on monosubstituoitu halogeenilla; 1 2 R ja R ovat toisistaan riippumatta (C^-C4>alkyyli tai 2-metoksietyyli; ja 20 rj ja R ovat toisistaan riippumatta (C1~C4)alkyyli tai (C^-C4)alkyyli, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, jossa fenyyliryhmässä mahdollisesti on 1 tai 2 substituent- tia nitro-, halogeeni-, (C.-C.)alkyyli-, (C,-C.)alkoksi-, 1 4 1 4 3 4 trifluorimetyyli- ja syaaniryhmista, tai R ja R 25 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ryhmän, jolla on kaava Π i~\ r~\ r-, s \j w v_y w 30 jossa R^ on (C^-C4) alkyyli ,* fenyyli, jossa mahdollisesti on 1 tai 2 substituenttia nitro-, halogeeni-, (C^-C4)-alkyyli-, (C^—C4)alkoksi-, trifluorimetyyli- ja syaaniryhmistä; bentshydryyli; 2-metoksietyyli; 2-(N,N-di-^(C^-C4)alkyyli7aminoetyyli; syklopropyylimetyyli tai 35 (C^-C4)alkyyli, joka on substituoitu fenyyliryhmällä, jos sa fenyyliryhmässä on mahdollisesti 1 tai 2 substituenttia nitro-, halogeeni-, (C^-C4)alkyyli-, (C^—C4)alkoksi-, tri fluorimetyyli- ja syaanoryhmistä; 25 78470 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) Hantzsch'in synteesin mukaisesti saatetaan seu-raavat yhdisteet reagoimaan keskenään
5 R1OOC -COOR2 \ ^ CH CH~ f. , RCHO ja | / \ .C CH3 NH2 0X >SCH2-0-Y-NR3R4 10 (II) (III) 12 3 4 joissa R, R , R , R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on kaava IV R 1 l
15 ROOC'v.^^CH X CH3 ^ ^ o saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V .COOR2 20 ' /U CH J / \ 34 NH2 ch2-o-y-nr r 1 2 3 4. joissa R, R , R , R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edel-25 lä; ja menetelmää a) tai b) mahdollisesti seuraa kaavan I mukaisen tuotteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa. 26 78470 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara dihydropyridinderivat med formeln I 5 H R r1°ocO><^ co°r2 Jf 1 1 CH- “ CH.-O-Y-NR R
10. H 2 väri Y är -(CH2)2- eller -(CH2).j-; R är fenyl som eventuellt har 1 eller 2 substituenter av nitro-, halogen-, (C^-C^)alkyl-, (C^-C^)alkoxi-, trifluor- 15 metyl- och cyangrupper; 1- eller 2-naftyl; pyridyl; kinol- yl; eller tienyl som eventuellt är monosubstituerad med halogen; 1 2 R och R är oberoende av varandra (C^-C^)alkyl eller 2- metoxietyl; och 3 4 20. och R är oberoende av varandra (C^-C^)alkyl eller (C1-C4)alkyl som är substituerad med en fenylgrupp, vilken fenylgrupp eventuellt har 1 eller 2 substituenter av nitro-, halogen-, (C,-C.)alkyl-, (C,-C.)alkoxi-, trifluor- 14 1 4 3 4 metyl- och cyangrupper, eller R och R tillsam- 25 mans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, bildar en grupp med formeln ΥΊ . -ΓΛ , -,ΓΛ eller -N N-R5 vJ w v_v \_/ 5 30 väri R är (C^-C4>alkyl; fenyl som eventuellt har 1 eller 2 substituenter av nitro-, halogen-, (C^-C^)alkyl-, (Ci~-C4) alkoxi-, trifluormetyl- och cyangrupper; benshydryl; 2-metoxietyl; 2-(N,N-di^(C^-C^)alkyl7aminoetyl; cykloprop-ylmetyl eller (C1~C4)alkyl som är substituerad med en 35 fenylgrupp, vilken fenylgrupp eventuellt har 1 eller 2 substituenter av nitro-, halogen-, (C^-C4)alkyl-, (C^-C4)- alkoxi-, trifluormetyl- och cyangrupper;