Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dihydropirydyny, zwlasz¬ cza pewnych pochodnych 1,4-dihydropirydyny z zasadowym podstawnikiem zawierajacym grupe aminowa przylaczonym w pozycji 2, majacych wzór ogólny 1, w którym Y oznacza grupe —(CHt)i— lub —(CHi)t—, R oznacza grupe arylo- wa lub heteroarylowa, R1 i R2 oznaczaja nieza¬ leznie alkil o 1—4 atomach wegla lub grupe 2-metoksyetylowa, R' i R4 oznaczaja niezaleznie alkU o l—4 atomach wegla lub aryloalkU o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, albo R1 i R4 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone oznaczaja grupe o wzorze 4, 5, 6 lub 7, przy czym R5 we wzorze 7 oznacza alkil o 1—4 atomach Wegla, aryl, aryloalkil o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, benzhydryl, 2-metoksyetyl, 2-(N, N-dwualkUoamino)etyl o 1—4 atomach wegla w kazdym rodniku alkUowym lub cyklopropylometyl oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych iz kwasami, o dzialaniu przeciwnadcis- nieniowym i przeciw niedokrwistosci.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawierajace jedno lub wiecej centrum asymetrii istnieja w postaci jednej lub wiecej par enancjomerów, przy czym takie pary enancjomerów lub poszczególne izome¬ ry mozna wydzielac metodami fizycznymi, np. na drodze krystalizacji frakcyjnej tych zwiazków w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli albo na drodze chromatografii tych zwiazków w po¬ lo 15 90 staci wolnych zasad. Tak wiec, zwiazki te wy¬ twarza sie w postaci wydzielonych par enancjo¬ merów jak równiez ich mieszanin, takich jak mie¬ szaniny racemiczne lub rozdzielonych postaci L- i B-izomerów optycznie czynnych.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o ogólnym wzorze 1 sa so¬ lami utworzonymi z kwasami tworzacymi nietok¬ syczne sole addycyjne, zawierajacymi farmaceu¬ tycznie dopuszczalne aniony, takimi jak chloro¬ wodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany lub wodosiarczany, fosforany lub kwasne fosfora¬ ny, octany, maledniany, fumarany, mleczany, wi¬ niany, cytryniany, glukoniany i cukrzany.Okreslenie „grupa arylowa" stosowane w opisie, obejmuje np. fenyl ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub dwoma podstawnikami takimi jak grupa nitrowa, atom chlorowca, alkU o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, trójfluorometyl i grupa cyjanowa. Obejmuje ono takze 1- i 2^naityl.Okreslenie „grupa heteroarylowa", stosowane w opisie, obejmuje np. benzofuranyl, benzotienyl, pi* rydyl, ewentualnie podstawiony jedna grupa me¬ tylowa lub cyjanowa, chinolil, benzoksazolil, ben- . zatiazolil, furyl, pirymidynyl i tienyl ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca lub alki- lem o 1—4 atomach wegla.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. 1S11M %2 131 idO 4 Alkile o 3 i 4 atomach wegla oraz grupy alko- ksylowe o 3 i 4 atomach wegla moga miec lan¬ cuchy proste lub rozgalezione.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1--nafty1, fenyl ewentualnie jednopodstawiony atomem chlorowca, trójfluoro- metylem, grupa cyjanowa lub nitrowa, tienyl ewentualnie jednopodstawiiony atomem chlorowca, pirydyl lub chinolil, a R8 i R4 kazdy niezaleznie oznacza alkil o 1—4 atomach wegla lub benzyl ewentualnie jednopodstawiony w pierscieniu aro¬ matycznym atomem chlorowca lub grupa alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, albo R8 i R4 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone ozna¬ czaja grupe o wzorze 4, 5 lub 7, przy czym we wzorze 7 R5 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, fenyl ewentualnie jednopodstawiony atomem chlo¬ rowca, benzyl ewentualnie jednopodstawiony w pierscieniu aromatycznym atomem chlorowca, benzhydryl, 2-metoksyetyl, 2-dwumetyloaminoetyl lub cyklopropylometyl.Szczególnie korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe —(CH2)2—, R oznacza l^naftyl lub 2-chlorofenyl, R1 i R2 ozna¬ czaja kazdy niezaleznie metyl lub etyl a R8 i R4 oba oznaczaja metyl.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku opózniaja lub zapobiegaja skurczom serca o których sadzi sie, ze sa powodowane gromadze¬ niem sie wewnatrzkomórkowego wapnia w wa¬ runkach niedokrwistosci (P. D. Henry i inni, Am.J. Physiol. 233, H677, 1977). Nadmiar wapnia, pod¬ czas niedokrwistosci, moze wywierac szereg do¬ datkowych niekorzystnych dzialan, które moglyby powodowac dalsza niedokrwistosc miesnia serco¬ wego.Obejmuja one mniej skuteczne wykorzystywania tlenu do wytwarzania ATP (Peng. C. F. i inn^, Circ. Bes. 41, 208, 1977), aktywowanie utleniania imitochondrialnego kwasu tluszczowego (Otto, B. A. i Ontko, J. A., J. Biol. Chem. 253, 789, 1978) i ewentualnie przyspieszanie obumierania komórek (Frogemann, K. i Pena, E. D. J., Lancet, 27 Marzec, str. 672, 1976). Tak wiec zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do leczenia lub zapobiegania chorobom serca, takim jak angina pectoris, arytmia, ataki serca i przyrost miesnia sercowego. Zwiazki te 1 wykazuja równiez dzialanie rozszerzajace naczynia krwionosne i dlatego sa przydatne jako srodki przeciwnadcisnieniowe i do leczenia skurczu na¬ czyn wiencowych.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze pro¬ wadzi sie synteze Hantzscha, poddajac reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2 z aldehydem o wzo¬ rze RCHO i zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w których to wzorach R, R1, R2, R8, R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymamy zwiazek o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem, przeprowa¬ dzajac go w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Sposób wedlug wynalazku opiera sie na syntezie Hantzscha, przedstawionej na schemacie 1. W ty¬ powym sposobie postepowania ketoester o ogól¬ nym wzorze 3 ogrzewa sie z aldehydem w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna o odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w alka- nolu o 1—4 atomach wegla, takim jak etanol, w ciagu okolo 15 minut, po czym dodaje sie kroto- • nian o ogólnym wzorze 2.Alternatywnie, krotonian o ogólnym wzorze 2, ketoester o ogólnym wzorze 3 i aldehyd ogrzewa sie razem w rozpuszczalniku. Korzystnie w celu zobojetnienia roztworu dodaje sie niewielka ilosc 1° mizszego kwasu alkanowego, takiego jak kwas octowy. Powstaly roztwór ogrzewa sie nastepnie w temperaturze 60—130°C, korzystnie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna, az, do calko¬ witego zakonczenia reakcji, zwykle w ciagu 24 go- 15 dzin lub mniej. Produkt o ogólnym wzorze 1 wy¬ dziela sie i oczyszcza w znany sposób.Ketoestry o ogólnym wzorze 3 albo sa zwiaz¬ kami znanymi, albo wytwarza sie je sposobami analogicznymi do sposobów znanych, jak zilustro- 20 wano w przykladzie XXXI, ilustrujacym w zasa¬ dzie metode Troostwijka i Kellogg (J. C. S. Chem.Comm., 1977, str. 932).Podobnie, aminokrotoniany o ogólnym wzorze 2 sa albo zwiazkami znanymi, albo mozna je wy- 25 tworzyc w znany sposób. Równiez stosowane alde¬ hydy sa albo znane albo mozna je wytworzyc w znany sposób.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie so traktujac roztwór wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym roztworem odpowied¬ niego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Sól addycyjna z kwasem mozna wytra¬ cac z roztworu ^ub odzyskiwac w znany sposób. 35 Przeciwniedokrwistosciowe dzialanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 wykazano na podstawie sku¬ tecznosci ich dzialania w jednej lub wiecej spo¬ sród nastepujacych prób: (a) opóznienie poczatku wzrostu napiecia w sta- 40 nie spoczynku (znanego takze jako stezenie, kon- traktura) niedokrwionych wyizolowanych serc swi¬ nek morskich, i (b) zmniejszenie uszkodzenia spowodowanego niedokrwieniem, wywolanego in vivo w sercu 45 swinki morskiej po wstrzyknieciu dozylnie mikro- kulistych czastek.W próbie (a) wyizolowane, wzbudzone elektrycz¬ nie serca meskich osobników swinek morskich poddaje sie metoda Langendorffa w temperaturze 50 37°c perfuzji stosujac roztwór soli fizjologicznej (PSE). Do roztworu soli fizjologicznej dodaje sie badany zwiazek lub nosnik i po uplywie pewne¬ go okresu czasu (zwykle 20 minut) zmniejsza sie do zera przeplyw plynu perfuzyjnego przez serce. 55 Podczas fazy niedokrwienia napiecie serca w stanie spoczynku (rejestrowane miernikiem napre¬ zenia przylaczonym do koniuszka serca) wzrasta i uznaje sie, ze badany zwiazek w stosowanym stezeniu musi zapobiegac lub opózniac skutki nie- 60 jdokrwienia, o ile wzrost napiecia serca w stanie spoczynku w ciagu pewnego okresu czasu (zwykle 35 minut) jest mniejszy niz 4 g.Zwiazki o wzorze 1 bada sie w róznych steze¬ niach na kolejnych preparatach serca, aby ustalic 65 przyblizona minimalna skuteczna dawke.5 W próbie (b), zawiesine mikrokulistych czastek wstrzykuje sie do lewej komory serca swinki morskiej w stanie narkozy. Pewna ilosc tych cza¬ stek jest unoszona przez krew do obwodu kraze¬ nia wiencowego, gdzie powoduja blokowanie nie¬ których malych naczyn krwionosnych. Konsekwen¬ cje takiego niedokrwienia mozna ocenic na pod¬ stawie zmian w elektrókardiogramie w ciagu 30 minut lub gromadzenia tetracykliny znaczonej trytem w uszkodzonej tkance serca lub uwalnia¬ nia enzymów z serca do krwi.W tych dwóch ostatnich przypadkach zwierzeta mozna wyprowadzic ze stanu narkozy i pozwolic na zachodzenie zmian w ciagu wydluzonego okre¬ su czasu (np. 24 godziny).Badany zwiazek lub nosnik podaje sie zwierze¬ ciu w stanie narkozy lub podaje przed narkoza.Dzialanie przeciwnadcisnieniowe zwiazków o wzo¬ rze 1 ocenia sie po podaniu doustnym szczurom z wrodzonym nadcisnieniem lub psom z nadcis¬ nieniem wywolanym dzialaniem nerek.Ocenia sie takze zdolnosc zwiazków o ogólnym wzorze 1 do przeciwdzialania efektom wywoly¬ wanym w róznych tkankach przez Ca++, np. w aorcie szczura.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna podawac same, lecz zwykle podaje sie je z farmaceutycz¬ nym nosnikiem, dobranym z uwzglednieniem za¬ mierzonej drogi podawania i standardowej prak¬ tyki farmaceutycznej. Mozna je np. podawac do¬ ustnie w postaci tabletek zawierajacych takie za¬ robki jak skrobia lub laktoza lub w kapsulkach zawierajacych sam zwiazek lub w mieszaninie z zarobkami, badz w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe lub barwiace.Zwiazki o wzorze 1 mozna tez wstrzykiwac poza¬ jelitowe, np. dozylnie, domiesniowo lub pod¬ skórnie.Do podawania pozajelitowego najlepiej stosuje sie je w postaci jalowych roztworów wodnych, które moga zawierac rozpuszczone inne substancje, np. sole lub glikoze aby uczynic roztwór izoto- nicznym.Przy podawaniu zwiazków o wzorze 1 ludziom w celach leczenia lub profilaktyki chorób serca i nadcisnienia, oczekuje sie, ze dla przecietnego doroslego pacjenta (70 kg) dawka dzienna bedzie wynosic 2—50 mg. I tak dla typowego doroslego pacjenta, poszczególne tabletki lub kapsulki moga zawierac 1—10 mg zwiazku o wzorze 1, w odpo¬ wiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nosniku stalym lub cieklym. Wymagane dawki do poda¬ wania dozylnego wynosza 1—10 mg.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie w po¬ staci kompozycji farmaceutycznych zawierajacych ten zwiazek lub jego dopuszczalna farmaceutycz¬ nie sól addycyjna z kwasem, oraz farmaceutycz¬ nie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku chronia serce zwierzat a takze czlowieka od szkodliwego wplywu niedokrwienia. Ochrona ta polega na podawaniu zwierzeciu lub czlowie¬ kowi zwiazku o wzorze 1, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub wspo¬ mnianej poprzednio kompozycji farmaceutycznej. 190 6 Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie takze do lecze¬ nia nadcisnienia u ludzi, polegajacego na poda¬ waniu dzialajacej przeciwnadcisnieniowo ilosci te¬ go zwazku lub jego farmaceutycznie dopuszczal- • nej soli addycyjnej z kwasem badz tez wspomnia¬ nej poprzednio kompozycji farmaceutycznej.Wynalazek jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach, w których wszystkie temperatury po¬ dano w °C. 10 Przyklad I. Wytwarzania 2-[2-(dwumetylo- amino)-etoksyimetylo]-6-metylo-4-(l-naftylo)-l,4^di- hydropirydynodwukarboksylanu-3,5 etylu i jego maleinianu.Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie 2. 15 W warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna ogrzewa sie w ciagu 15 minut w 15 ml etanolu 4.5 g 4-[2- lu i 3,1 g 1-naftyloaldehydu, po czym dodaje sie 2.6 g 3-aminokrotonianu etylu i 1 ml kwasu octo- M wego i kontynuuje ogrzewanie w ciagu 16 godzin.Ochlodzona mieszanine reakcyjna odparowuje sie nastepnie do sucha i rozdziela pomiedzy 50 ml toluenu i 10 ml nasyconego wodnego roztworu weglanu sodu w celu usuniecia kwasu octowego. 25 Roztwór toluenowy ekstrahuje sie 2N kwasem solnym i metanolem (8:1, 100 ml i 10 ml). Wodny roztwór kwasu przemywa sie 25 ml toluenu, alka- lizuje amoniakiem i ekstrahuje chloroformem (2X30 ml). 90 Ekstrakty chloroformowe suszy sie (Na2COf), sa¬ czy i odparowuje do sucha. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym (o na¬ zwie handlowej Kieselgel 60H, 15 g) produkcji firmy Merck w kolumnie sredniocisnieniowej, roz- 35 poczynajac eluowanie chlorkiem metylenu i 60°/80° eterem naftowym 2:3, przechodzac stopniowo na eluowanie samym chlorkiem metylenu. Ten ostat¬ ni eluuje produkt, który krystalizuje sie z eteru i po przekrystalizowaniu z eteru daje 1,25 g ty- 40 tulowego zwiazku w postaci wolnej zasady o tem¬ peraturze topnienia 111—112°C.Wyniki analizy elementarnej dla Ci7H84N205: obliczono: C — 69,50 H — 7,42 N — 6,02 znaleziono: C — 69,33 H — 7,39 N — 5,86 45 Tytulowy zwiazek w postaci wolnej zasady prze¬ ksztalca sie w sól kwasu maleinowego przez roz¬ puszczenie w acetonie i nastepnie dodanie nie¬ wielkiego nadmiaru kwasu maleinowego w ace¬ tonie. Zatezenie roztworu i dodanie eteru "(laje 50 tytulowa sól maleinianowa w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 159— —160°C.Wyniki analizy elementarnej dla C27HI4N205« •C4H4O4 55 obliczono: C — 63,90 H — 6,57 N — 4,81 znaleziono: C — 63,54 H — 6,61 N — 4,67 Przyklady II—XXX. Postepujac jak w przy¬ kladzie I, wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, scharakteryzowane w tabeli. 60 Przyklad XXXI. Wytwarzanie 4-[2-(dwume- tyloamino)etoksy]acetooctanu etylu.W przykladzie tym zilustrowano wytwarzanie wyjsciowego 04cetoestru. W 150 ml suchego tetra- hydrofuranu w atmosferze azotu poddaje sie mie- 65 szaniu wodorek sodu (50°/o w oleju, 12 g) i po-ui no 7 8 Tabela Przy¬ klad Nr | 1 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV R 2 wzór 8 wzór 9 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 8 wzór 9 wzór 8 wzór 9 wzór 11 wzór 9 wzór 9 wzór 8 wzór9 wzór 12 wzór 9 wzór9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 R1 3 —CH, —CH3 —CH,CH, —CH2CH, —CH, —CH,CH, —CH3 —CH,OH3 —CH, —CH,CH, —CH, —CH, —CH, —CH,CH, —CH, —CH,CH, —CH, —CH, —CH, —CH, —CH, —CH, —CH, Rl 4 CHaCH, CH,CH, \JxXgv^.ri, CHtCH, 1 CH3—O —CH,CH— (CH,), —CH,CH, —*C.rl,\_/Xl, —CH,CH, —CH, —CH,CH, —CH, —CH,CH (CH,), —CH,CH, —CH,CH, —CH,CH, —CH,CH, —CH,CH, —CH,CH, —CHmCH, Y 5 fTI CH —ch,ch,— —ch,ch,— —CH,CH,— —CH.CH,— TH TH —CH,CHt —^v^rl,\^rl,— —CH,CH,— —CH,CH2— —CH,CH,— —CH2CH,— —CH,CH2— —CH.CH,— —CH.CH,— -(CH^- —CH,CH,— —CH,CH,— —CH.CH,— —CH,CHa— —CH,CHr- —NRaR4 6 -N(CHd)a NfCHA i^^ns/i wzór 17 wzór 18 -N(CH8), wzór 19 wzór 4 NfCHA lW-n*/l -N(CH3), -N(CH3), wzór 5 wzór 20 -N(CH,), wzór 21 -N(CH,), -N(CH3), wzór 22 -N(CHA wzór 23 wzór 19 wzór 18 wzór 24 wzór 25 Wyizo¬ lowana postac 7 wolna zasada wolna zasada bis-ma- leinian szcza¬ wian hydrat szcza¬ wianu bis- szcza- wian wolna zasada hemi- hydrat wolna zasada hemi- hydrat wolna zasada szcza¬ wian szcza¬ wian hemi- szcza- wian hydrat szcza¬ wian szcza¬ wian wolna zasada bisma- teinian bismale- mian hydrat bismale- inian 3,5-ma- leinian Temperatu¬ ra topnienia (°C) 1 8 108,5— —109,5° 106— —108° 160— 161° 220° rozklad 177° 202° (z rozkla¬ dem) 81° 88—89° 83—85 108— 109° 205,5° 190— 191° 116— 117° 133— 134° 97° 167— 169° 181° 66— 68° 172— 173° 165— 167° 107° 157— 158° 143— 145° Wyniki analizy chemicz¬ nej (%) (Wartosci teoretycznew na¬ wiasach) C H N 9 10 11 68,83 7,20 6,03 (69,00 7,13 6,19) 60,32 6,73 6,68 (60,47 6,69 6,41) 61,07 5,75 4,70 (61,00 6,05 4,85) 58,01 5,79 6,43 (58,62 5,81 6,21) 51,60 5,81 4,72 (51,90 5,75 4,84) 52,49 5,59 5,76 (52,51 5,88 6,13) 61,80 6,87 5,90 (62,26 6,75 6,05) 58,95 6,87 5,76 (58,83 6,99 5,72) 69,46 7,79 5,66 (69,97 7,55 5,83) 59,67 6,90 5,99 (60,06 7,01 6,09) 63,44 6,45 5,26 (63,86 6,51 5,32) 57,64 5,68 4,56) (58,02) 6,52 4,51) 55,51 5,69 5,36 (55,64 5,89 5,64) 66,29 6,75 5,98 1 (66,61 6,45 5,98) 56,78 6,32 6,38 (57,20 6,63 6,35) 63 25 6,82 4,81 (63,68 6,90 4,79) 59,42 5,65 4,39 (59,75 5,85 4,65) 59,65 7,11 6,51 (59,69 7,16 6,63) 55,59 6,13 5,34 (55,88 6,1* 5,59) 54,51 5,70 5,65 (54,73 5,83 5,80) 61,33 6,20 7,05 (61,06 6,32 7,12) 56,71 6,04 5,53 (56,58 6,07 5,50) 53,84 5,97 5,23 (54,20 6,22 4*99)lttttO id c.d. tabeli 1 1 xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx 1 2 wzór 9 wzór 13 wzór 12 wzór 14 wzór 15 wzór 16 1 3 —CH, -CHa -CHa —CH, —CH, —CACH, 1 4 —CH.CHa —CftCH, --CHaCH, —CI^CH, —CHjCH, —01,01,— | 5 | 6 | 7 1 8 | 9 10 H | —CHtCHi— ^CHjCH,— —CUtCH,— —CH.CHa— —(-/fia^Hi— -N(CH,)f wzór 26 -N(OI,), -N(CH,V -N(CH8)t -N(CH,), -N(CH,)f trismale- inian wolny wolna | zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada 167— 169° 100— 101° 98° 66— 67° 128— 129° 105° 1 53,41 5,91 6,14 (53,54 5,95 6,24) 62,81 7,36 10,06 (62,51 7,24 10,41) 58,71 6^5 6,70 (58,80 6^1 6,86) 50,59 5,66 5,52 (50,29 5,83 5,59) 66,14 6,86 9,04 (66,20 6,89 9,27) 65,11 6,88 9,78 (64,62 6,84 9,83) woli dodaje 21 ml 24dwumetylpamino)etyiKlu.Powstala ciekla mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi w kapdeli z lodu, wkraplajac w ciagu 1 godziny roztwór 20 g 4-chloroacetooctaiui w 50 ml bezwodnego tetra- hydrofuranu. Mieszanine reakcyjna poddaje sie mieszaniu w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej (20°), po czym wylewa do 100 ml mieszaniny wody z lodem i 20 ml stezonego kwasu solnego.Dodaje sie sól do nasycenia warstwy wodnej (pH 8) i mieszanine ekstrahuje sie starannie octa¬ nem etylu (4X200 ml).Ekstrakty suszy sie (MgSO*), saczy i odparo¬ wuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która roz¬ puszcza sie w 100 ml acetonitrylu i przemywa eterem naftowym (60°/80°, 50 ml) w celu usunie¬ cia oleju mineralnego. Odparowanie acetonitrylu daje 16,5 g 4-[2-(dwumetyloamino)etoksy]asetooctan etylu w postaci oleju (wydajnosc 62Vi) o naste¬ pujacej charakterystyce widma NMR: 6 (CDQi) ppm: 1,26 (3H, t), 2,26 (6H, s), 2,52 (2H, i), 3,59 (2H, t), okolo 3,6 (2H, szerokie), 4,11 (2H, s), 4,16 (2H, q).Postepujac jak opisano wyzej, wytwarza sie na¬ stepujace estry, które identyfikuje sie na podsta¬ wie analizy widma NMR: 4-[2- 4-{2-[4-(4-chlorobenzylo)-l-piperazynylo]etoksy} acetooctan etylu, 4-[2-(4-benzylo-ijpiperazynylo)etoksy]acetooctan etylu, 4-[2-(4-metylo-l^piperazynylo)etoksy ]acetooctan etylu, 4-[3-(dwumetyloamino)propoksy]acetooctan etylu, 4-{2-[4-(4-fluorofenylo)-l-piperazynylo]etoksy } acetooctan etylu, 4-[2-(dwumetyloamino)etoksy]acetooctan 2-meto- ksyetylu, 4-[2-(dwumetyloamino)etoksy]acetooctan izobu- tylu, 4-[2-(morfolino)etoksy]acetooctan etylu, 4-{2-[N^4-fluorobenzylo)metyloamino]etoksy} acetooctan etylu, 4-{2- [N-(4-metoksybenzylo)metyloamino]etoksy} acetooctan etylu, 25 35 40 45 55 4-[2-(4-benzhydrylo-l-piperazynylo)etoksy] aceto¬ octanetylu, N 4-[2-(N-benzylometyloamino)etoksy ]acetooctan etylu, 4-[2-(4-ifcykloiH,opylometylo-l-piperazynylo)etoksy] acetooctan etylu, 4-{2-[4-(2Hmetoksyetylo)-l-piperazynylo]etoksy} acetooctan etylu, 4-{2-[4-(2-dwumetyloaminoetylo)rl-piperazynylo] etoksy}-acetooctan etylu, 4-[3^4-metylo-l-piiperazynylo)propoksy]acetooctan etylu, . 4-[2^dwumetyloamino)etoksy]acetooctan metylu i 4-[2-(4-izopropylo-l-piperazynylo)etoksy]aceto- octan etylu.Ketoestry te maja tendencje do polimeryzacji podczas przechowywania w temperaturze pokojo¬ wej, ale mozna je przchowywac w ciagu kilku tygodni w temperaturze 0°, Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych di- hydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe —(CHt)2— lub —(CHa)r—, R ozna¬ cza grupe arylowa lub heteroarylowa, Rl i RV oznaczaja niezaleznie alkil o 1—4 atomach wegla lub grupe 2-metoksyetylowa, R* i R4 oznaczaja 50 niezaleznie alkil o 1—4 atomach wegla lub arylo- alkil o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, albo R1 i R4 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone oznaczaja grupe o wzorze 4, 5, 6 lub 7, przy czym R5 we wzorze 10 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, aryl, aryloalkil o 1—4 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, benzyhydryl, 2-tmetoksyetyl, 2-(N,N-dwualkiloamino)etyl o 1—4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym lub cyklopropylometyl, a takze ich farmaceutycznie w dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze prowadzi sie synteze Hantzscha, poddajac reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2 z aldehydem o wzorze RCHO i zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w których to wzorach R, R1, Rl, «5 R1, R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym131 190 ii ewentualnie otrzymamy zwiazek o ogólnym wbo- rze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem, przeprowadzajac go w farmaceutycznie dopusz¬ czalna sól addycyjna % kwasem, 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupa arylowa oznacza fenyl, ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub dwoma podstawnikami wy¬ branymi z grupy obejmujacej grupe nitrowa, atom chlorowca, alkil o 1—4 atomach wegla, alkoksyl o 1—4 atomach wegla, trójfluorometyl i grupe cyjanowa, badz aryl oznacza 1- lub 2-naftyl, 12 a grupa heteroarylowa oznacza benzofuranyl, ben- zotienyl, pirydyl ewentualnie mono podstawiony metylem lub grupa cyjanowa, chinolil, benzoksa- zolil, benzotiazolil, furyl, pirymidynyl lub tienyl 5 ewentualnie jednopodstawiony atomem chlorowca lub alkilem o 1—4 atomach wegla. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie ogrzewajac reagenty w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze io 60—130°C.R^OOCs^cOOR8 H,(T N CHr0-Y-NR$R< H uzot 1 hQ wzór 4 wzór 16 -0-CH2-^Cl A/zór 17 Hzór 5 -O wzór 6 nzot 12 -O* '\J\-R wzet 7 wzór 10 ¦O-O* wzór 18 -N(CH») wzór 20 /CH3 _ ¦N-CH nzor 2Z -r^jj-CH3 Hzór 19 ^ wzór 21X rO Owj \_/ WI,VW' '3/2 wzór 23 \131 190 uzor 24 h/zór 25 -f^J^N(CH3)2 wzór 26 V + RCHO + CH2 /\ i 2 - H3C NH2 yCN «zór2 ° CH-O-Y-Nf^R4 H R wz°r 3 R^OCs^/ C00R£ li \\ H3C h CH2-0-Y-NRV wzór f Schemol f131 190 CH3CHACvH X + CKX NNH5 CHO CH3CH202C CH,CO,CHXH, 4- C0CH,0CHXHzN(CH3) 3'2 '3 H C02CH,CH3 N(CH3)2 Schemat 2 WZGraf. Z-d 2 — 546/86 — 85 Cena 100 ii PL PL