DK155601B

DK155601B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-tertiaer-aminoalkoxymethyl-4-aryl(eller heteroaryl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK155601B
Application number: DK109982A
Authority: DK
Inventors: Simon Fraser Campbell; Peter Edward Cross; John Kendrich Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-14
Filing date: 1982-03-12
Publication date: 1989-04-24
Also published as: PT74571A; FI78470C; JPS57206659A; YU55082A; PL238960A1; ES518489A0; GR75895B; YU42461B; ZA821670B; YU155884A; NO820825L; NO159085B; US4430333A; ATE15660T1; EP0060674B1; IE820572L; IE52632B1; JPS6155907B2; PL235363A1; YU42902B

Description

i

DK 155601 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-tertiær-aminoalkoxymethyl-4-aryl-(eller heteroaryl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylsyreestere med den i krav l's indledning angivne 5 almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreaddi tionssalte deraf, hvilke forbindelser er nyttige som antiischæmiske og antihypertensive midler. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

10 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser forsinker eller forhindrer den hjertekontraktur, som antages at forårsages af en opsamling af intracellulært calcium under ischæmiske tilstande (Henry, P.D. et al., Am. J. Physiol. 233, H677, 1977). Calcium-15 overbelastning under ischæmia kan have mere skadelige virkninger, som yderligere vil bringe det ischæmiske myocardium i fare. Disse inkluderer mindre effektiv anvendelse af oxygen til ATP-fremstilling (Peng, C.F. et al., Circ. Res. 41_, 208, 1977), aktivering af mito-20 kondrisk fedtsyreoxidation (Otto, D.A. and Ontko, J.A., J. Biol. Chem., 253, 789, 1978), og muligvis fremme af cellenecrose (Wrogemann, K. and Pena, S.D.J., Lancet 27. marts 1976, side 672)·. Således er de omhandlede forbindelser nyttige til behandling eller forhindring 25 af hjertetilstande, såsom angina pectoris, hjertear- rythmier, hjerteanfald og hjertehypertrophi. Forbindelserne har også vasodilatoraktivitet og er således nyttige som antihypertensive midler og til behandling af coronar vasospasme. 1

Fra den japanske offentligt tilgængelige patentansøgning (Kokai) nr. 55-47656 kendes nært beslægtede 2-(2-[substitueret amino]ethyl)-l,4-dihydropyridin-forbindelser med virkning som calcium-antagonister, men disse forbindelser adskiller sig fra de her omhandlede forbindelser

DK 155601 B

2 med formlen (I) ued at mangle etherbindingen i sidekæden i 2-stillingen. Det har vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udøver en stærkere og mere langvarig coronar vasodilator-virk-5 ning end de ovennævnte kendte forbindelser.

De omhandlede forbindelser med formlen (I) indeholdende et eller flere asymmetriske centre vil eksistere som et eller flere par af enantiomere, og sådanne par eller individuelle isomere kan adskilles ved fysiske metoder, 10 f.eks. ved fraktioneret krystallisation af de frie baser eller egnede salte eller chromatografi af de frie baser. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen inkluderer fremstillingen af de adskilte par såvel som blandinger deraf, som racemiske blandinger eller som adskilte optisk aktive 15 isomere D- og L-former.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne dannet med syrer, der danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydrochlorider, 20 hydrobromider, hydroiodider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller sure phosphater, acetater, male-ater, fumarater, lactater, tartrater, citrater, gluconater og saccharater.

"Halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod. Alkyl-25 og alkoxygrupper med tre eller fire carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.

De foretrukne forbindelser er sådanne med formlen (I), hvori R er 1-naphthyl, phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med halogen, trifluormethyl, cyan eller nitro, 30 thienyl, som eventuelt er monosubstitueret med halogen, 3 4 pyridyl eller quinolyl, og R og R hver for sig er C^-C^-alkyl eller benzyl, som eventuelt er monosubstitueret på

DK 155601 B

3 den aromatiske ring med halogen eller C^-C^ alkoxy, eller R^ og sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, repræsenterer en gruppe med formlen ri r~\ /—\ 5

-N , -N O -N N-R

^ eller hvori R^ er C^-C^ alkyl, phenyl, som eventuelt er mono-5 substitueret med halogen, benzyl, som eventuelt er mono-substitueret på den aromatiske ring med halogen, benz-hydryl, 2-methoxyethyl, 2-dimethylaminoethyl eller cyclo-propylmethyl.

Mest foretrukne er de forbindelser, hvori Y er -CH9-?, 1 2 z Δ 10 R er 1-naphthyl eller 2-chlorphenyl, R og R hver for sig er methyl eller ethyl, og R^ og R^ begge er methyl.

Tre forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse med formlen kJl Cl

CkjOOC^JL^^ COOCH3 CH- Ν'0χ/'Ν.

3 . R

H

hvori henholdsvis

15 R = “N(CH^)2 forbindelse A

Λ"Λ

R = -N N-CH, . forbindelse B

y~{

R = -N 0 forbandelse C

v_y blev bedømt for coronar vasodilaterende virkning på

DK 155601 B

4 hunde i sammenligning med den nærmest beslægtede kendte forbindelse, nemlig forbindelse 17 fra eksempel 1 i JP-A-55-47656, som har formlen

Cl CH3OOC vi COOCH3

XX

CH3^\n

H

En af hovedmekanismerne, hvorved den klasse af lægemidler, 5 der kendes som calcium-antagonister, er effektive ved behandling af angina pectoris, afledes fra deres kraftige virkning som coronare vasodilatorer. De er således i stand til at forbedre blodstrømmen til ischæmiske områder af myocardiet, enten direkte eller via kolla-10 terale blodkar, og også i stand til at lette coronare vasospasmer. Den cellulære mekanisme for coronar vasodilatation er blevet påvist at skyldes blokade af de spændingsfølsomme langsomme calciumkanaler i de vasculære glatte muskelcellers cellemembran, hvilket forårsager 15 afslappelse af musklen. Disse midlers coronare vasodila- tor-virkning er blevet påvist i hjerterne hos alle hidtil undersøgte dyrearter, herunder mennesket, og derfor anvendtes virkningen af hidtil ukendte calcium-antagonister på coronar blodstrøm i den anæsthetiserede hund 20 til at bedømme deres styrke og virkningsvarighed. Coronar blodgennemstrømning blev målt i chloralose-urethan-anæs-thetiserede hunde ved hydrogenclearance-metoden, og den coronare vasculære modstand blev afledt fra kvotienten af arterielt blodtryk og coronar gennemstrømning.

25 Alle forbindelser blev opløst i PEG 300 og indgivet intravenøst i dosisniveauer på 150, 450 og 1500 ^ug/kg.

Virkningerne blev fulgt i et tilstrækkeligt tidsrum

DK 155601 B

5 til at muliggøre udregning af tiden til 50 % genopretning af reaktionen (tl/2), og resultaterne er anført i den følgende tabel.

TABEL

% sænkning i vasculær modstand '''^^Dosis

Forbindeli^'·^ 150 /ug/l<9 450 /u°/k8 1500 /ug/k;i A 82¾ 79 % ikkeprøvet* tl/2 41 min tl/2 77 min B 67 % 15 % ikkeprøvet* tl/2 22 min tl/2 90 min C 20 % 50 % 58 % tl/2 <5 min tl/2 5 min tl/2 >30 min JP-A-55-47656 ingen ingen 37¾ (forb. 17) virkning virkning tl/2 <5 min * Ikke prøvet ved denne dosis, fordi der allerede er 5 opnået fuldt respons.

Tabellen viser sænkningen i coronar vasculær modstand frembragt af prøveforbindelserne ved tre dosisniveauer.

Som det kan ses, er både forbindelsen A og forbindelsen B effektive ved 150 yug/kg, og ved dosisniveauet 450 10 ^ug/kg er styrken og den gode virkningsvarighed af disse forbindelser klar. Forbindelsen C er ikke så stærkt virkende, men viser dog væsentlig aktivitet ved 450 yug/kg, og hvis doseringen hæves til 1500 ^,ug/kg, ses den gode virkningsvarighed af denne forbindelse. På 15 den anden side var den fra JP-A-55-47656 kendte forbin delse ineffektiv ved 150 og 450 ^ug/kg, og selv ved 1500 yug/kg udviste den kun svag aktivitet og en meget kortvarig virkning.

DK 155601 B

6

Den antiischæmiske aktivitet af forbindelserne med formlen (I) vises af deres effektivitet ved en eller flere af de følgende prøvninger: (a) udsættelse af starten af stigningen i hvilespænding 5 (også kendt som rigor, kontraktur) i ischæmisk isolerede marsvinehjerter; og (b) reduktion af den ischæmiske skade frembragt in vivo i marsvinehjertet efter intraventrikulær injektion af mikrosfæriske partikler.

10 Ved prøvning (a) perfuseres isolerede, elektrisk drevne hjerter fra hanmarsvin ad modum Langendorff med en fysiologisk saltopløsning ved 37 °C. Prøveforbindelsen eller medium tilsættes saltopløsningen, og efter et tidsrum (typisk 20 minutter) reduceres strømmen af perfusions-15 væske igennem hjertet til nul (= ischæmisk fase).

Under den ischæmiske fase forøges hjertets hvilespænding (registreret med en strain-gauge fastgjort til hjertespidsen), og prøveforbindelsen i den anvendte koncentration antages at have forhindret eller udsat kon-20 sekvenserne af ischæmia, hvis forøgelsen i hvilespænding over et tidsrum (typisk 35 minutter) er mindre end 4 g.

Forbindelserne prøves ved forskellige koncentrationer i flere på hinanden følgende hjertepræparater for at bestemme den tilnærmede minimale effektive dosis. 1 2 3 4 5 6

Ved prøvning (b) injiceres en suspension af mikrosfæriske 2 partikler i den venstre hjerteventrikel på anæstetiserede 3 marsvin. En mængde af partiklerne bæres af blodet ind i 4 den coronare cirkulation, hvor de forårsager en blokering 5 af nogle små blodkar. Konsekvenserne af denne ischæmia kan 6 bedømmes ved ændringer i elektrocardiogrammet over en 30 minutters periode eller akkumulation af tritium-mærket tetracyclin i det beskadigede hjertevæv eller frigørelse 7

DK 155601B

af enzymer fra hjertet til blodet. Ved de sidste to procedurer kan dyrene få lov at komme sig fra anæstesien, og ændringerne få lov at finde sted over et udstrakt tidsrum (f.eks. 24 timer).

5 Prøveforbindelsen eller medium indgives til det anæsteti- serede dyr eller indgives før anæstesien.

Forbindelsens antihypertensive aktivitet bedømmes efter oral indgivning til spontant hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunde.

10 Disse forbindelsers evne til at antagonere virkningen af

Ca++ i forskellige væv bestemmes også, f.eks. i rotte-aorta .

De omhandlede forbindelser fremstilles ved en af de følgende metoder: 15 1) Ved Hantzch'Syntesen som'følger: R 00C H 2 \ ^ Ά ^ COOk J + RCHO +

H3C ^\ΝΗ2 0^C\ch2^-y-nrV

(n) (m) Ψ R ooc coor2 /V I — m V g X ck2-o-y-nr3r4.

Ved en typisk procedure opvarmes ketoesteren (III) og aldehydet under tilbaaesvalina i et eanet oraanisk od-

DK 155601 B

8 løsningsmiddel, f.eks. en C^-C^ alkanol, såsom ethanol, i omkring 15 minutter, og derpå tilsættes crotonatet (II). Alternativt kan crotonatet (II), ketoesteren (III) og aldehydet opvarmes sammen i opløsningsmidlet. Fortrinsvis 5 tilsættes en lille mængde af en lavere alkansyre, såsom eddikesyre, for at neutralisere opløsningen. Den resulterende opløsning kan derpå opvarmes til 60-130 °C, fortrinsvis under tilbagesvaling, indtil reaktionen er i hovedsagen fuldført, typisk på 24 timer eller mindre. Produktet med 10 formlen (I) kan derpå isoleres og renses ved konventionelle procedurer.

Ketoesterne (III) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder analoge med de kendte, såsom den metode, der er belyst i den efterfølgende præparation, 15 og som i hovedsagen er den, der er beskrevet af Troostu/ijk and Kellogg, J.C.S. Chem. Comm., 1977, side 932. På lignende måde er aminocrotonaterne (II) enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved konventionelle procedurer. Også aldehyderne er enten kendte eller kan frem-^β stilles ved kendte metoder.

2) Ued den følgende fremgangsmåde: R COOR2 R100C ^ CH CH^ + I _vforbindelse . I (I) ch3 o nh2 \ CH2-0-Y-NR3R4 (IV) (V)

Crotonatet (V) fremstilles typisk in situ ved omsætning af det tilsvarende acetoacetat (VI):

DK 155601 B

9 . COOR2 CH, | 2 ---(VI) . C ,. A /

^ CH2-0-Y-NR^R

med ammoniumacetat, f.eks. ved opvarmning under tilbagesvaling i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. en C^-C^ alkanol, såsom ethanol, i f.eks. op til en time. Crotonatet (V) omsættes derpå med forbindelsen (IV), typisk 5 ved opvarmning i opløsningsmidlet i op til omkring 5 timer ved 60-130 °C. Produktet (I) kan derpå isoleres og renses ved konventionelle procedurer.

Udgangsmaterialerne (IV) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder analoge med de kendte, 10 se f.eks. Can. J. Chem., 1967, 4_5, 1001.

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan fremstilles ved behandling af en opløsning af den frie base i et egnet organisk opløsningsmiddel med en opløsning af den passende syre i et egnet organisk opløsningsmiddel.

15 Syreadditionssaltet kan udfældes fra opløsningen eller kan udvindes ved konventionelle procedurer.

Forbindelserne med formlen (I) kan indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt under hensyntagen til den påtænkte 20 indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis.F.eks.

kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre op-

DK 155601B

10 løsningen isotonisk.

Til indgivning på mennesker ved kurativ eller profylaktisk behandling af hjertetilstande og hypertension, forventes det, at de orale doseringer af forbindelserne vil være i 5 området 2-50 mg dagligt for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). For en typisk voksen patient kan enkelte tabletter eller kapsler således indeholde 1-10 mg aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptabelt medium eller bærer. Doseringer til intravenøs indgivning vil forventes at være i 10 området 1-10 mg pr. enkeltdosis efter behov.

Forbindelserne kan således anvendes til beskyttelse af hjertet hos et dyr, herunder mennesket, mod de skadelige virkninger af ischæmia ved, at dyret indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller 15 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller et farmaceutisk præparat som angivet ovenfor.

Forbindelserne kan også anvendes til at behandle hypertension hos mennesker ved, at mennesket indgives en anti-hypertensiv mængde af en forbindelse med formlen (I) el-20 ler et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller et farmaceutisk præparat som angivet ovenfor.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

DK 155601 B

11 EKSEMPEL 1

Fremstilling af diethyl-2-[2-(dimethylamino)ethoxymethyl]- 6-methyl-4-(l-naphthyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat og maleatet deraf_- CI^CE^C Η Γ Jj J C^COjC^ , + + COCI^OCI^CH^NCCaj^

JL CHO

( CH3^ ! cblch,o9c * yco2CHzc% I CV Η 0v/X-N(CH3)2 5 Ethyl-4-[2-(dimethylamino)ethoxy]acetoacetat (4,5 g) og 1- naphthaldehyd (3,1 g) i ethanol (15 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter, og derpå tilsattes ethyl-3-aminocrotonat (2,6 g) og eddikesyre (1 ml), og opvarmningen fortsattes natten over (16 timer). Den afkølede 10 ' reaktionsblanding blev derpå inddampet til tørhed og opdelt mellem toluen (50 ml) og mættet vandig natriumcar-bonatopløsning (10 ml) for at fjerne eddikesyre. Toluenopløsningen blev derefter ekstraheret med 2N saltsyre og methanol (8:1, 100 ml og 10 ml). Den vandige syre blev 15 vasket igen med toluen (25 ml) og derpå gjort basisk med ammoniak og ekstraheret med chloroform (2 x 30 ml). Chloro-formekstrakterne blev tørret (^200^), filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev chromatograferet på siliciumdioxid ("Merck® Kieselgel" 60H, 15g) i en mellem-20 trykskolonne, idet man begyndte med en blanding af methylen-chlorid og 60 - 80 °C benzin i volumenforholdet 2:3 og gradvis ændrede til rent methylenchlorid. Det sidstnævnte

DK 155601B

12 eluerede produktet, som krystalliserede fra ether og blev omkrystalliseret fra ether, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne frie base (1,25 g), smp. 111-112 °C.

Analyse %: beregnet for ^27^34^2^55 ^ 69,50; H 7,42; N 6,01; 5 fundet: C 69,33; H 7,39; N 5,86.

Den i overskriften angivne frie base blev omdannet til maleatsaltet ved opløsning i acetone efterfulgt af tilsætning af et svagt overskud af maleinsyre i acetone. Koncentrering af opløsningen og tilsætning af ether gav det 10 i overskriften angivne maleatsalt som farveløse krystaller, smp. 159-160 °C.

Analyse %: beregnet for C27^*34^2^5' ^4^4^4: ^ 6^,90; H 6,57; N 4,81; fundet: C 63,54; H 6,61; N 4,67.

15 EKSEMPEL 2-30

De følgende forbindelser blev fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i eksempel 1, og blev karakteriseret i den angivne form: 1 H\/R 9

R 02C C02R

XI 3,

CRj N '^C^-q-Y-NR R

13 ' DK 155601 B

✓-N f-\ ^ 2 Os CO r-ι O in ^ r| i—i vo «3- co -* ί'* ζ3ζ ms ·\ *v ^ ^ ^ vCvO \C vO -ϊ'ί Ό Ό O CO CO ΟΊ ιΛ UO CT' t—t

._! Μ. Η Γ^'Π f·* o Γ" CO

^ _ 53 * ·* « * » =? ^ i>.r>. o co m vo lom

-P CO

O) CD CD

co C-p ro o cMr>. £ O SS

>, C* C COO CO-tf O O O^vO^ ^ ω ω ° co” o\' cTo* f-Tr-l CO 00 νΟνΛ sO'sO vOvD ΙΠΙ/Ί c O CO w ^ ^ w < n a II .,. n—.— ... — ^ /—v · LO ΙΠ '-Ί αΓσΓ \ό ω o·-1 oo

D. OO OO VO vo CVIO

e % CD w 0) 4) ... CD « + ca tf ® .c - -a « £ f_( Cd w 0! E I <u ^ rO U -H -H 2 m 3 o o h ,<-< 2 1 g CD C|— tp <·- ^ * H-i · _ _________ - * j ¢1 ό * _f> aT 7 i ¥ ¥ Φ 0 ___ ¥__i__ I 1 I 1 CN <N <N ^ g g g* g

* af1 pT1 pT pT

S o V O

_i_ i__j_ !_ ro 00 cn %, g o o o

s" sT .pS pT

U S o_ o_ ro ro _, 33 *

r-> O O

“ co ro csj i-T1 P3 S3 - Pi * o O O o ~ R d Q d __ijr ,_ \j^__ :i

E

(D

cd i—i · c4 o sr ^

X. CD U

Ld Ω. C

14 DK 155601 B

cm <f vo cn o in g n. CO f'- t—I σ\ Ο rv ·% #k Λ ·"» *> < <r mo m \o o“ (D-H r-itn σ> oo f*in co ^-~x3 oo m co co r~- i is «* *

co C -P

c Ql C OO ΟΊ rH OO

«ciucD οσ» <f m oo cm

rtim iH rH CM CM rH CM

cuco m m mm voo Ό a v_^ w ή ————— w a

°w E

• n. os o -h n . r- o a oo c <-t ni a) = T3 ffl w -P 0 t; «

0 * . CO

f-ι u u P »O

(D ce td co -he h p I η

Of-, {¢-3 01 cd η “£ S£ 38 £

rO

CM X

_ >** n ^ CO t f—v 3 ’ I \

? f r ί U

1 ' f _I______

II I

CM CM CM

K 3 3

O CJ CJ

>* OM CM

3 E3 w o a cj __i__[__i__!___ cn m cn

cm EC ES EC

οί u cj cj

CM CM CM

3 Em EC

O CJ CJ_ cn

inH

-Η 3

ai CJ

cn cm cn 3 Em 3

U CJ CJ

ί _1__I_ d ό- d- 1 ε 0 _ CD -Η · VD I"' 00 ^ (D P iij a c

DK 155601 B

15

/-s /-N

\o cn o\ o\ vo cm

\OCS VOOO CX\ O CNiCO

fs* |s, Λ I1* Λ A Λ Λ 2 λ ·«. mm mvo mm m m

•H

n.q m o ih mrH

°'-^c0 co o^ r-vin <^o <t *n ω cd ω*** \α \Ω r*.. r». νο ο- vovo

cd c -P

^ cn c <H 0) CD _ *

COMP “S CO sOI^· r'VO 'JvD

rmffi σι co <· σ> VOO ^ » t c ®., «, ft h ^ N Λ »»Λ <c jd oy coco σισ» οί o non v-x min vovo mvo ^050 ^ V_/ ^ <f%

U

°w m • * I +* η * i 1 £e> £

E §0N S0'1 S° CM

CD 00 CO Ή

-*-1 (U <D

CD Μ « P tfl «β CD P rQ , P ·° r—) ε i « i je n U ·Η μ ·Η P i , UH P frt r. E Ό f-l ® O § * £ S * c*·

tP l·- .C jp Λ rC

CM «Μ CM

^ ^ f> /0^ <f . co cn co f ^

a pa PS PS

os d y o L J

Ci s-/ »w/ w ^-2 ? f T ¥

'cM 'cM 'cM *CM

g S S S

?* CM CM CM CM

a PS PS PS

u o y V

i i i i

CM

/*N

CM PS^ CO CO

a y a a CM G_Ο w U Ο a cm i PS _f4 <ί a co y a a

a ps cm y V

1 U PS I 1 y co co a a _ r-t u u «Ί a cm co «s a a ps ps y y d y i

I · I

r-t y 1-1 & q. d- 9- E ! CD !

w 'y * σ» o --1 04 I

iC CD f-t r-ί * ft

DK 155601 B

IS

A

O i—I O ** °°S “ 2 __ uo uo oo o O' o co co Z i. n «V Λ «*·\ <n«v

^j-vf LO m uO ΙΛ O O

H co cm o φ mm cm co 51 « « ^ °°* ^ Ί P- ^ cdco la m mm vovo ό ό 0 C 03 0:1 o1-1-1 _ „ _ -

» s. fn Γ~ -<t~ CM r-J ^ CO O

^rSø o o oo c^o '"'l M ^ «Ν r». as. Λ f* Λ. Λ Λ CO Q) P O r^QO lOlTj Ό vO vD Γ"·* cu cd mm mm vovo mm

< v_^ Q. W W W W

ΛΝ 0 o ~ i i i • Om ό r=« <t £* Q. 5 ^ ^ Ή 2 ^ e -* M ^ Ή Ή CO _

+J

03

(-) jj W iJ W

ø Π3 cfl I Λ w __l p _-i r-l Ή H 3-1 □ I «3 λ eg -o ° M X 03 M >1 M O S O Λ O Λ

Hll-

--. CM \ / \ /7 CM

«ί /»"S I Π ^ ' \__ / ' OL, co* sTtyJ g« g

f ¥_e ¥ £) T

________________________L_--—--- 111,

CM CM CM I

S Ed Ed CM

O O O E

kj CM CM CM O

^ w Ed Ed CM

α o o Ed

I I I Y

aP eeT"1 co 2* O S Ed c- CM co CM o

Ed S Ed I

u O o i i i CO CO CO _

JTH El Bh CO

-* o O o Ed ϋί I I CM o

Ed I

o ____i__

i—I

CJ r-ι M

& & & &

E

CO i—I · 2 ^ 2 M

LJ CL C j

17 DK 155601 B

^ ^ ^ O

μ σ σ> m m co ^ oo i». co o m o tnm 25 η * Λ ·· * * Λ Λ «d- <t <f"cr o o mm •H CM O mm r—I O Cf) Ό CO σ 00 00 M r-l

von« S λ#. λλ «.« SS

°v m o o min r- r~- om (D c ω cn σ1·*-* — _ „ >, ø c m oo cMin tno\ o>co m n ω r, cm 'O ^ ^ ^ ^ ~ e ® n ϋ c0"co σ σ σ σ · mm cum o o mm mm mm < w cl %_✓ ^ w ^ /—»

O

W i I

Λσ ^ l Q. O \J3 CO O æ ^ “ rH ^ M O vo ·—'r—l _SQ____—------ 0

+-1 cd J-J

<u 1J LJ o fil f-ι cd m L 3 (Dr-1 >-l “r^ _j = fij Γΰ '1-1 Co 0 l S g ^ ·° e_ to -O 0 ° c_ CM -

t—I C(-__r-N

CM O S

co i ^ I

P5 ffi CO CM 00 25 G « W P5 > 1 ϊ ^/υ s f 1 ' 1 ? =f

, 1 I

1 CM CM CO I

w æ cm

0 υ CM W

_ CM CM ffi o >* w fa cj cm u o a

1 i I Y

--J-,------ /^1 in S3

O CO CO CO

^ S3 S S3

c^4 p3 CJ O O

“ Hs tf sT* =f e ¥ ¥ ¥ I ____

Sp CO CO CO

r~t o al w s

Di CM CJ U O

ffj I I I

υ g_ 6- 6 <> E σ> o ø CO r-M cm øm..'-1 ^ ! i < «x f . i

18 DK 155601 B

,—S /-s _ O

in o m. cm co ο ησ» vo co OrH mm cm o\ g no ιν «v IV«. ·> Λ mm r-v i mm m <?* Ή ^ om o cm -i m m cm

£>? 4J CO (v CO cm co oo σ\ N

003¾ f V «v«v |V«V Ο»

5) C 4J mm IDVO vovo mvO

CO CJI c . >, 0 OJ

—i f-l f-l rH CO CO O r-f CO <fO

in b a m m mo r-vm com

co α ϋ ~ - -- - " JT JT

^ ., <r V3- iHi-I VO CO'tf mm vo mo mm mm s_, V 'w' ^

✓"N

a 0

I I

• m ^ · pv r-. cola n id vo O m CO -ΐΌ)· g i—I ,—| i-1 <-· m I—'Ή CO____|H___ "ω w ύ ύ u.

? ca co to « ” 10 S-ι IQ) 0) φ Wr-4 *O W Η ΙΛ r1 <—ι e ·*··ί co >> 'H2 ~ 2 of-i ο έ -s a ε λ ε CO ο I—I C|_ ---------- f *A V I -¾ V I ^ "f U n c) t; _ 1__V___f__f_

I I I I

CM CM CM CM

S3 S3 S3 S3

o o CJ CJ

►* CM CM CM CM

fd S3 S3 S3 o o o o

III I

co co co co

35 S3 S3 W

CM O U O CJ

d ' CM CM CM CM

S3 S3 S3 S3 CJOU u

ill I

ι-f co co co co

Cd S3 S3 S3 S3 O O C_> u

111 I

r-f *“f '“f ο o y u “ o ci~

E

0 r-ι cm m <c

CO tH · CM CM CM CM

Φ h

Ld a c

19 DK 155601 B

—. /»s /“N

sr C? VOr-f OVD

,Η CN O <r Z VO* VO* O O VD vD min »—I r-4 s s s a s s s_ s.

δ? © «η* in' r*T r-Γ S vo" mm 03 C +> co σι c _ ^ _ >, ω 03 r-t γη ,η Γ1 2 Ϊ £} r-i u u <t m oo m ^ ca 03 roc-1 m ^ fsi cn coco oo c -Q cl Sin sovo mm mm <C ' ' \ / V V-/ N“' <o

U

o

w . I _______ I

‘ r-os ο μ oo vgr-

0- vO \o Oo VO

E rH _j rH ,_.

CD M M _

<u a) flJ

μ n w “ w (rt CO <3 •ω « 43 43 43 W I CO ..

03 MO) ’Ή rH E ·ΗΗ h ·Η --1

Oh M O 0- h W

co o- «- d- ^ ^__CN______ CO -» 33

CN CN CN

* 2 /*> Λ Ol , *v cn co co 04 Η* B 33 S3 co V g O o

Pi i^N C- w ^ f [ J ? f ? _ kr____ II·1

CN CN CN CN

B B 33 *

U o U U

* £ sf sT sf ? V ¥ V __

CO CO co „CO

B 33 33 Ϊ-

CN rj O U U

^ B^ pT1 sT

V V ¥ ¥ CO co „co „co iH B 33 33 Γ3

si u o 9 V

I I . I 1 1—1 /° /

Q- O O' Q

' h ί __M_ , i

I I

DK 155601 B

20 co co O cm r-~ co 2 f ~ »>· » σ\ ‘ σ> σν σν Ή

SS

-ri ^ vO ΟΊ CO <( CD CD CO CO CO CO 00 1) c 1) " * **Λ >, CJI-P VO vO VO Ό

i—I CD C CO P CD

C CD P < O t*4 04

< O (0 r-l CM 1-4 vO

w o. o *» ·> ·» ·* - vO vO vO *3-

vn vO vO vO

v_/ 'w' u o o. co gv vn

É N N O

CD Η H ^

4-) Q) (U

ø « W

c. cg co S ·° *°

.-I ε -H

0 (-1 M ri CD O ··— **-' 1—1 l·.

- C4 CM

co co S3 S3 £ u u 1 ? *f _ ·

I <N

c4 ^ S3 co _ G ss

** CM O

S3 ^ __V__?__ co cm S3 S3 cs u o _

Cri 04 CM

S3 S3

V V

CO

S3

co CJ

rH S3 CM

ca o S3

1 V

_ υ “ 0_ ό~ \J- __ 1 ε σν o 0 04 co

CD rH · d) f-H

21

DK 155601B

EKSEMPEL 31

Fremstilling af 4-(2-chlorphenyl)-2-[3-(dimethylamino)-propoxymethyl]-3-ethoxycarbony1-5-methoxyearbony1-6-methyl-l,4-dihydropyridin:_

+ “Λ ™3OOC

5 Ethyl-4-[3-(dimethylamino)propoxy]acetoacetat (23 g) blev omdannet til den tilsvarende 3-aminoerotonatester ved opvarmning i ethanol (50 ml) med ammoniumacetat (8 g) i 20 minutter under tilbagesvaling. Derpå tilsattes methyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat (26 g), og opvarmningen 10 under tilbagesvaling fortsattes i 2,5 timer. Reaktions- blandingen blev inddampet til tørhed og opdelt mellem toluen (200 ml) og mættet vandig natriumcarbonatopløsning (100 ml) for at fjerne eddikesyre. Toluenlaget blev derpå ekstraheret med 2N saltsyre (200 ml og 100 ml), og de kom-15 binerede vandige syreekstrakter blev.neutraliseret (pH 6) med fast natriumcarbonat, mættet med natriumchlorid og ekstraheret grundigt med ethylacetat (3 x 200 ml). De kombinerede ethylacetatekstrakter blev tørret (^200^), filtreret oq inddampet til tørhed. Remanensen i en lille smule (fe 20 toluen sattes til en søjle af siliciumdioxid ("Merck"^ TLC-kvalitet, 27 g) opbygget i 60 - 80 °C benzin indeholdende 20% methylenchlorid. Elueringen påbegyndtes med den sidstnævnte opløsningsmiddelblanding, som derpå gradvist blev ændret til rent methylenchlorid. Passende fraktioner 25 blev kombineret, inddampet til tørhed og krystalliseret fra en blanding af ether og 40 - 60 °C benzin (2:1), hvorved der

DK 155601B

21 blev opnået den i overskriften angivne forbindelse som farveløse krystaller, smp. 77 - 78 °C (6,3 g).

Analyse; beregnet for ^23^31^1^2851 8 ^1>26; H 6,93; n 6,21; 5 fundet: C 61,01; H 6,90; N 6,30.

EKSEMPLER 32-38

De følgende forbindelser blev fremstillet ved den procedure, som er beskrevet i eksempel 31: 2

OH 00C COOR

CH3 g CH2-0-Y-NR3R4 23

DK 155601B

m oo* oo σι o ^ cm « 5 cm co m^ 'Ί, ^ ^ ^ in κι mm mm co co . o cm Mfvo vo oo -a- m - ° S S S n« co ^ M-P ra* in' in' vcT mT in m \o νο ω ω 11 CD C -Ρ ? S' m vOO Γ" CO «Ο H Si ® ί££π « S n. “ ^ ^ °- *- to Φ to u .JT mm coco -i Ml· c .η a men mm mm m m eC v * w ^ ^ ^ n

U

O

~ I « i.

• S £<* 2 ^ Q. 2 JUjr'- cm ’-I H l'- E <H CM Ή _B2__—----— u Π3

Ρ Λ u « .1 P

0 ert Crt I H OP

U * I « “5 £ ° CD m r-l «1Η £ o ^ C ~C0 -Η «β ° Ο·?, ou cm ε ---- Λ

CO O V

t—I Cl·. ________ on co 1

SB S3 V

U ϋ ·> L a *« Λ r ϊ ?· c« z O L J r i i 1 ? T V f _ i I f

CO I CO cm CM

S 8 ^ S3 S3 «Μ cm >* O u « g

w w CJ CJ

I I I 1

CM

co 3° -P hP

S3 S3 S3 I— CM U U U , ' U_.

* sT « so" ef

V V ? V

CM

rH Η Η g

CJ o u Z

c5- c5~ o- --;— ----" Γ p cm co Mj· m :

m CO CO CO CO I

Μ Η · I

24

DK 155601 B

/-s /""S /—i { co un <j* lo σ» cm i mm m co co vo 2 » A Λ Λ ** * vø vo m «λ m m

, i—I o N M CM vO

,|_5 co m c» m ό vo 23 m rv ··* ·» Λ ** o? -P co m m vøvø m m ω cd frt ΓΤ» r co CO σ\00 o o\ ”®S o o ” ^ rHf-if-io co co o o m vo co od co mm vovo mm c XI α ^ w ^ <C ^ /-\ CJ> °w ,

n m cA

Q. . . σ\ r-. cm Γΐ ε o\ cn μ_______________________ 0) w

4-> W BJ

CD AJ CO i-H

U CO Æ Βί “ = « o 0 5 g -H i CO O f-t ·Η f—I Cj_ ,Q _ — 1 r-^\ A v

> Q Γ°Ί I

es 5: i j r "i

? £/ Y U

I_________ i i i

CM CM CM

35 35 35

O O O

>-i CM CM CM

35 35 S3

O O O

i i i CO co co 35 35 35

CM O O O

PS CM CM CM

35 35 35

CJ O O

1 I I

CM i—i

° ° O

DS

H oo ø vO co co £0 >H · ^

-IS 03 U

u o. c __ ______ 25

DK 155601B

Pen følgende præparation belyser fremstillingen af et β-ketoester-udgangsmateriale.

Præparation

Ethyl-4-[2-(dimethylamino )ethoxy]acetoacetat 5 Natriumhydrid (50¾ i olie, 12 g) blev omrørt i tørt tetra- hydrofuran (150 ml) under nitrogen, og der tilsattes langsomt 2-(dimethylamino)ethanol (21 ml). Den resulterende varme blanding blev omrørt i en time og derpå afkølet på et isbad, medens en opløsning af ethyl-4-chloracetoacetat 10 (20 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) tilsattes dråbevis i løbet af en time. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur (20 °C) natten over og derpå hældt ud i en blanding af isvand (100 ml) og koncentreret saltsyre (20 ml). Der tilsattes salt for at mætte det vandige lag (pH 8), og 15 blandingen blev ekstraheret grundigt med ethylacetat (4 x 200 ml). Ekstrakterne blev tørret (MgSO^), filtreret og inddampet til en olie. Denne blev opløst i acetonitril (100 ml) og vasket med benzin (60 - 80 °C, 50 ml) for at fjerne mineralolie. Afdampning af acetonitrilen gav ethyl-4-[2-(di-20 methylamino)ethoxy]acetoacetat som en olie (16,5 g, 62¾) karakteriseret ved dets NMR-spektrum, S (CDCl^) p.p.m.: 1,26 (3H, t); 2,26 (6H, s); 2,52 (2H, t); 3,59 (2H, t); ca. 3,6 (2H, bred); 4,11 (2H, s); 4,16 (2H, q).

De følgende ketoestere blev fremstillet på samme måde som 25 ovenfor og blev karakteriseret ved NMR:

Ethyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]acetoacetat; ethyl-4-[2-(4-£ 4-chlofbenzyl j- -1-piperazinyl)ethoxy]aceto-acetat; ethyl-4-[2-(4-benzyl-l-piperazinyl) ethoxy]acetoacetat; 30 ethyl-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]acetoacetat; ethyl-4-[3-(dimethylamino)propoxy]acetoacetat; 26

DK 155601B

ethyl-4- [2- (4-{4-f luorphenyl"|j -1-piperazinyl)ethoxy] -acetoacetat; 2-methoxyethyl-4-[2-(dimethylamino) ethoxy]acetoacetat; isobutyl-4-[2-(dimethylamino)ethoxy]acetoacetat; 5 ethyl-4-[2-(morpholino)ethoxy]acetoacetat; ethyl-4-[2-(N-{4-fluorbenzy1^ methylamino)ethoxy]acetoacetat; ethy1-4-[2-(N-{4-methoxybenzy1^ methylamino)ethoxy]acetoacetat; ethyl-4-[2-(4-benzhydryl-l-piperazinyl)ethoxy]acetoacetat; ethyl-4-[2-(N-benzylmethylamino) ethoxy]acetoacetat; 10 ethyl-4-[2-(4-cyclopropylmethyl-l-piperazinyl) ethoxy]- acetoacetat; ethyl-4-[2-(4-{2-methoxyethy1^-1-piperazinyl)ethoxy]acetoacetat ; ethyl-4-[2-(4-£2-dimethylaminoethyl^-l-piperazinyl )ethoxy]-15 acetoacetat; ethyl-4-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)acetoacetat; methyl-4-[2-(dimethylamino)ethoxy]acetoacetat og ethyl-4-[2-(4-isopropyl-1-piperazinyl)ethoxy]acetoacetat.

Disse ketoestere har tendens til at polymerisere ved op-20 bevaring ved stuetemperatur, men kan opbevares i nogle få uger ved 0 °C.

Claims

1. R OOC .^^X^^COOR i T v -(i) CH N-^^CHo-0-Y-NV H \„4 hvori Y betyder eller -(Cl·^)^-, R betyder phenyl, som eventuelt er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt nitro, halogen, 10 (C-^-C^) alkyl, (C^-C^)alkoxy, trifluormethyl og cyan, 1- eller 2-naphthyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, som eventuelt er monosubstitueret med methyl eller cyan, quinolyl, benzoxazoly1, benzothiazolyl, furyl, pyrimi- dinyl eller thienyl, som eventuelt er monosubstitueret 15 med halogen eller (C,-C^)alkyl, 12 * R og R hver for sig betyder (C^-C^)alkyl eller 2-methoxy-ethyl, og R^ og R^ hver for sig betyder (C^-C^)alkyl eller phenyl-(Ci~C^)alkyl, som eventuelt er substitueret i phenylgrup-20 pen med en eller to substituenter valgt blandt nitro, halogen, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy, trifluormethyl og cyan, eller og R^ sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder en gruppe med formlen: J~\ ηΓΛ \J V_V ’ W W DK 155601B h\/or betyder (C^-C^)alkyl, phenyl, som ev/entuelt er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt nitro, halogen, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy, trifluormethyl og cyan, phenyl-(C^-C^)alkyl, som eventuelt 5 er substitueret i phenylgruppen med en eller to substi tuenter valgt blandt nitro, halogen, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)-alkoxy, trifluormethyl og cyan, benzhydryl, 2-methoxy-ethyl, 2-(N,N-di[C^-C^ alkyl]amino)ethyl eller cyclo-propylmethyl, 10 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, (a) at tre forbindelser med de følgende formler r1°0C ^ COOR2 CH CH2 I og RCHO og ^ ch3 nh2 0^ ^ ch2-0-y-nrV (II) (III) 12 3 4 hvori R, R , R , R , R og Y har den ovenstående betydning, omsættes ved en Hantzsch-syntese, eller 15 (b) at en forbindelse med formlen R R1OOC CH X ch3^^V o hvori R og R^ har den ovenstående betydning, omsættes med en forbindelse med formlen DK 155601B ✓ C00R2 f 3 4 ---(V) nb2 ch2-0-y-nr r 2 3 4 o hvori R , R , R og Y har den ovenstående betydning, hvorpå en under (a) eller (b) dannet forbindelse med formlen (I), om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ved omsætning med 3 en egnet syre.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-tertiær-aminoalkoxymethyl-4-aryl(eller heteroaryl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbpxylsyreestere med den almene 5 formel

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (I), hvori R er 1-naphthyl, phenyl, som eventuelt er mono- substitueret med halogen, trifluormethyl, cyan eller 10 nitro, thienyl, som eventuelt er monosubstitueret med 3 4 halogen, eller pyridyl eller quinolyl, og R og R hver for sig er (C^-C^)alkyl eller benzyl, som eventuelt er monosubstitueret på den aromatiske ring med halogen eller (C^-C^)alkoxy, eller R-5 og R^ sammen med nitrogen-15 atomet, hvortil de er knyttet, betyder en gruppe med formlen: ri r~\ . /—\ 5 . -S O eller -N N-R v_ v_y w hvori R^ er (C^-C^)alkyl, phenyl, som eventuelt er mono-substitueret med halogen, benzyl, som eventuelt er mono-substitueret på den aromatiske ring med halogen, eller 20 benzhydryl, 2-methoxyethyl, 2-dimethylaminoethyl eller cyclopropylmethyl.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- DK 155601 B tegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (i), hvori Y er (ChL)7, R er 1-naphthyl eller 2-chlorphenyl, R og R hver for sig er methyl eller ethyl, og R^ og R^ begge er methyl.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at reaktanterne i et organisk opløsningsmiddel opvarmes til 60 - 130 °C. N