FI77863C - Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77863C FI77863C FI844450A FI844450A FI77863C FI 77863 C FI77863 C FI 77863C FI 844450 A FI844450 A FI 844450A FI 844450 A FI844450 A FI 844450A FI 77863 C FI77863 C FI 77863C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thienyl
- methoxy
- imidazo
- methylthio
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 77863
Menetelmä 2-(2-tienyyli)-imidatso/4,5-b/-pyridiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditio-suolojen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti arvokkaiden 2-(2-tienyyli)-imidatso/4,5-b/-pvridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I)
^OR H
R2 jossa R merkitsee metyyliä tai etyyliä, vetyä tai metyyliä ja R2 on metyylitio, metyylisulfinyyli tai metoksi, ja niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja.
Edellä olevan yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erikoisesti positiivinen inotrooppinen vaikutus sydämeen.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jonka kaava on (II)
JDR
r2--C00H (II) ' jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja R2 on metyylitio tai metoksi, a) reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III)
"H; JL
^NH2 2 77863 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja tällöin on läsnä fosforioksikloridia tai tionyylikloridia, ja b) mikäli on tarpeen, muutetaan näin saatu yhdiste, jonka yleinen kaava on (I), jossa R2 on metyylitio, orgaanisten per-happojen tai vetyperoksidin kanssa yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R~ on metyylisulfinyyli, ja muutetaan mahdollisesti saatu kaavan (I) mokamen yhdiste farmaseuttisesti vaarattomaksi happo-additiosuolakseen.
Vaiheen a) mukainen reaktio suoritetaan fosforioksikloridin tai tionyylikloridin kanssa, jotka toimivat vettä poistavana kondensaatioaineena ja tällöin niitä käytetään parhaiten myös liuottimena. Parhaana pidetty reaktiolämpötila on kulloinkin käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslampötila.
Yleisen kaavan (I) mukaisten sulfinyyliyhdisteiden valmistaminen vaiheen b) mukaisesti lähtemällä saaduista metyylimerkapto-yhdisteistä, joiden yleinen kaava on (I), voidaan suorittaa laskettujen määrien kanssa orgaanisia perhappoja esimerkiksi peretikkahappoa tai m-klooribentsoehappoa jossakin reaktion olosuhteissa inertissä liuottimessa, esimerkiksi metyleeniklo-ridissa tai kloroformissa noin 0°C:n lämpötiloissa, tai laskettujen määrien kanssa 30-prosenttista vetyperoksidia jääetikas-sa huoneen lämpötilassa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan voimakkaan emäksisiä. Sen vuoksi ne voidaan myös helposti muuttaa kiteisiksi, farmaseuttisesti sopiviksi happoadditiosuo-loiksi, jotka voidaan puhdistaa hyvin kiteyttämällä kuten esimerkiksi hydrokloridit. Tätä varten liuotetaan raaka emäs johonkin sopivaan liuottimeen, esimerkiksi johonkin alempaan alkoholiin, lisätään ekvivalentti määrä protonihappoa, haihdutetaan liuotin vakuumissa pois ja kiteytetään jäännös metanolista tai etanolista, mahdollisesti lisäämällä siihen eetteriä. Esimerkkeinä tämän kaltaisista farmaseuttisesti sopivista suoloista ovat suolahapon suolan lisäksi rikkihapon, typpihapon, fos-forihapon, sulfonihappojen, bentsoehapon, maleiinihapon, viinihapon ja sitruunahapon suolat.
Keksinnön mukaisesti saatavilla happoadditiosuoloilla on yhtä suuri positiivinen inotrooppinen vaikutus kuin vastaavilla vapailla emäksillä, joiden kaava on (I).
3 77863
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat kirjallisuudesta tunnettuja. Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan, lähtemällä kirjallisuudesta tunnetuista kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä, valmistaa seuraavan, asiantuntijalle hyvin tunnetun syn-teesitien avulla: _Γ ,/* 1
M ΛΑ UC
R3 C00CH3 |< ^ \oOChJ * XCOOH
(IV) (V) I / Π. S0C12
I NaOH / 2.NH2C(CH3)2-CH2-OH
^ ^ 3· S°C12
OR
/ ^QR i .OR
/UU®* /U1 “i;”'1"1 qf " 4 h h X, X, (VIII) (VII) joissa
R = CH3 tai C2H5 R2 = metyylitio tai metoksi R^ = vety tai metoksi X = Br, J tai 0-S02-0R
4 77863
Julkaisuissa DE-2 305 339 ja EP-A-0 072 926 on esitetty esillä olevan keksinnön mukaisille yhdisteille rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä, joissa kuitenkin on tiofeenirenkaan paikalla bentseenirengas, mutta jotka omaavat myös positiivisen inotrooppisen vaikutuksen. Julkaisusta Medicinal Chemistry, 3· painos, osa I, Alfred Burger, sivu 77, käy ilmi, että bent-seeni- ja tiofeenirenkaat ovat bioisosteerejä.
Tässä yhteydessä tulee ensinnäkin huomioida, että keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat oleellisesti pidemmän vaikutusajan in vivo kuin yllä mainituista julkaisuista tunnetut yhdisteet. Yksinään jo tämä tosiasia on yllättävä, eikä käy ilmi näistä j ulkaisuista.
Lisäksi hyväksytään Burgerin julkaisun mukaan bioisosteereiksi ainoastaan substituoimattomat tai monosubstituoidut bentsee-ni- tai tiofeeniytimet. Jopa tämän väittämän on Burger itse vetänyt takaisin, koska saman kirjan neljännessä painoksessa vuodelta 1979 ei tätä väittämää enää esiinny. Monisubstituoi-tujen bentseenijohdannaisten ja niiden tiofeenianalogien bioisosteerisyyden arvioimiseksi ei vielä kolmannen painoksen ilmestyessä tiedetty mitään, ja koska monisubstituoidut vastaavat yhdisteet tunnettiin, voitiin selvästi todeta, että bioisosteriasta bentseeni- ja tiofeenijohdannaisten välillä ei voi tosiasiassa olla puhettakaan. Monisubstituoitujen bentseeni johdannaisten ja niiden tiofeenianalogien mahdollista bioisosteriaa ei voida etukäteen edes puolittain varmasti ennustaa seuraavin perustein: 1 i
Substituutiogeometria on bentseenirenkaassa erilainen kuin tiofeenirenkaassa johtuen sidoskulmien eroista 5- ja 6-ren-kaassa. Steeriseltä näkökannalta katsoen ei tiofeenirenkaassa ole ekvivalentteja orto-, meta- ja para-asentoja.
5 77863 2) Elektroniylimäärän omaavana aromaattina tiofeeni on aro-maattisuutensa johdosta erityisen herkkä sekä substituenteil-le, jotka ovat voimakkaita elektronien vastaanottajia että myös elektronien luovuttajia, eli rengasvirta usein vääristyy näiden substituenttien vaikutuksesta niin, että bioreseptorit eivät usein enää tunnista tällaista tiofeeniydintä aromaattiseksi .
Tutkimuksen nykytasolla ei kuitenkaan vielä kyetä ennustamaan, milloin on ky^e tällaisesta tapauksesta ja milloin ei.
Sen tähden ei kyetä ennalta aavistamaan, minkälaisia ominaisuuksia sellaiset yhdisteet omaavat, joiden molekyylissä bentseenirenkaan tilalla on tiofeenirengas. Näin ollen ei etukäteen olisi voitu ennustaa, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä todellakin on oleellisesti parempi vaikutus (pidempi vaikutusaika eli vähäisempi rasitus kehossa) kuin tunnetuilla bentseenianalogeilla.
Seuraavat esimerkit valaisevat kyseistä keksintöä:
Esimerkki 1: 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatso/4,5-b7~ pyridiini (kaava (I); R=CH , R =H ja R =SCH ) _3 i_2 3_ 6,83 g (33,4 mmoolia) 3-metoksi-5-metyylitio-2-tiofeenikarbok- syylihappoa (kaava II); R=CH , R =SCH ) kuumennetaan yhdessä 3 2 3 3,65 g:n kanssa (33,4 mmoolia) 2,3-diaminopyridiiniä (kaava (III); 6 77863 R^ = H) 80 ml:ssa fosforioksikloridia 3 h ajan paluujäähdyt-täen. Sen jälkeen kaadetaan saatu reaktioseos pienin erin noin 1,5 litran joukkoon kylmää vettä, sekoitetaan hyvin, suodatetaan Hyflo:n päältä, tehdään kaliumkarbonaatin ja pienen määrän kanssa ammoniakkia alkaliseksi ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin kanssa ja haihdutetaan liuotin.
Tumma jäännös suspendoidaan noin 300 ml:aan metanolia, laimennetaan ylimäärällä metanolia sisältävää suolahappoa, kuumennetaan kiehumispisteeseen, lisätään aktiivihiiltä, suodatetaan, haihdutetaan liuos noin 100 ml:aan asti ja annetaan jäähtyä. Saostunut keltainen yhdisteen (I) hydrokloridi imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä metanolia. Vapaan emäksen valmistamista varten nämä kiteet suspendoidaan 28 ml:aan metanolia, tiputetaan 1,2 g 25-prosenttista ammoniakin vesiliuosta siihen, lisätään 80 ml vettä ja imusuodatetaan saostuneet kellertävät kiteet, pestään vedellä ja kuivataan. Tuotos 4,24 g (46 %), sp. (etanoli): 224°C (hajosi).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 3-metoksi-2-tiofeenikarboksyylihappo (VI; R=CH^) 48,5 g (0,31 mmoolia) 3-hydroksi-2-tiofeenikarboksyylihappo-metyyliesteriä (IV; R3=H) liuotetaan 400 ml:aan asetonia, lisätään 84,7 g (0,61 moolia) kaliumkarbonaattia ja 77,3 g (0,61 moolia) dimetyylisulfaattia ja kuumennetaan sekoittaen seosta 1 h ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen imusuodatetaan suolamassa, pestään useita kertoja asetonilla ja haihdutetaan yhdistetyt suodokset vakuumissa; lisätään 750 ml 2-n natron-lipeän vesiliuosta ja kuumennetaan nopeasti kiehuvaksi. Reak-tiosliuos jäähdytetään, pestään eetterillä ja tehdään kons. HCl:n avulla happameksi. Saostuvat värittömät kiteet imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Tuotos 43,1 g (89 %), sp. 184-185°C.
3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2-(3-metoksi-2-tienyyli)-oksatsoli (VII; R=CH3) 50,2 g (0,32 moolia) 3-metoksi-2-tiofeenikarboksyylihappoa 77863 7 kuumennetaan 300 ml:ssa tionyylikloridia 2 h ajan paluujäähdyttäen, reaktioliuos haihdutetaan vakuumissa, kiteinen jäännös (56 g) liuotetaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja lämpötilassa 0°C sekoittaen tiputetaan se liuokseen, jossa on 57 g (0,64 moolia) 2-amino-2-metyyli-l-propanolia 200 ml:ssa metyleenikloridia, i h aikana. Kun on sekoitettu 12 h ajan huoneen lämmössä, haihdutetaan vakuumissa, jäähdytetään, imusuo-datetaan saostunut sakka, pestään hyvin vedellä, kuivataan, lisätään jäähdyttäen hitaasti 135 ml tionyylikloridia ja sekoitetaan 12 h huoneen lämmössä. Sen jälkeen haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan jäännös veteen, uutetaan eetterin kanssa, tehdään vesifaasi 2-n natronlipeän kanssa alkaliseksi ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleeni-kloridifaasit kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa. Tuotos 57,0 g (84 %), sp. (petrolieetteri) 97-98°C.
3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyy-li)-oksatsoli (VIII; R=CH3) 27 g (0,128 moolia) 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2-(3-metoksi-2-tienyyli)-oksatsolia liuotetaan 40 ml:aan abs. tetrahydrofu-raania, liuos jäähdytetään -45°C asti ja siihen tiputetaan 88 ml (0,141 moolia) 1,6-molaarista butyylilitiumin liuosta n-heksaanissa siten, että lämpötila reaktioseoksessa ei ylitä -45°C. Kun lisääminen on päättynyt, sekoitetaan vielä 1 j h ajan lämpötilassa -45°C, lisätään liuos, jossa on 13,9 g (0,147 moolia) dimetyylidisulfidia 70 ml:ssa abs. tetrahydro-furaania ja sekoitetaan vielä 30 min tässä lämpötilassa. Sen jälkeen lämmitetään -20°C:een, kaadetaan veden päälle ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivataan natriumsulfaatin avulla, tehdään värittömiksi aktiivi-hiilen avulla, haihdutetaan vakuumissa ja kiteytetään kiteinen jäännös uudelleen petrolieetteristä. Tuotos 24,7 g (75 %), sp. 56-58°C.
3-metoksi-5-metyylitio-2-tiofeenikarboksyylihappo (II; R=CH3, r2=sch3) 8 77863 24,2 g:aan (0,094 moolia) 3,4-dihydro-4,4-dimetyyli-2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-oksatsolia lisätään 250 ml metyylijodidia ja sekoitetaan 12 h huoneen lämmössä. Sen jälkeen tislataan ylimääräinen metyylijodidi pois, kiteiseen jäännökseen lisätään 350 ml 1-n natronlipeää, sekoitetaan vielä 12 h huoneen lämmössä, laimennetaan reaktioseos vedellä kunnes keltainen sakka liukenee, uutetaan eetterillä, tehdään vesi-faasi konsentroidun suolahapon kanssa happameksi ja imusuodate-taan saostuneet värittömät kiteet, pestään ne vedellä ja kuivataan. Tuotos 15,8 g (82 %), sp. (CCl^): 126-128°C (hajosi).
Esimerkki 2: 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso/4,5-b7~ pyridiini (I; R=CH3, R^=H ja R2=SO-CH3) 3,80 g (13,7 mmoolia) esimerkissä 1 saatua 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatsc/4,5-b7pyridiiniä liuotetaan 80 ml:aan jääetikkaa, lisätään 1,63 g (14,4 mmoolia) 30-pro-senttista vetyperoksidin vesiliuosta ja sekoitetaan 30 h huoneen lämmössä. Sitten haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, neutraloidaan kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ja imusuodatetaan saostuneet kiteet ja kuivataan. Tuotos 3,95 g (98 %), sp. (etanoli): 233-235°C (hajosi).
Esimerkki 3: 2-(3,5-dimetoksi-2-tienyyli)-lH-imidats©/4,5-b/pyridiini (kaava (I); R=CH3, R^=H ja R2=OCH3)
Kun annetaan 3,5-dimetoksi-2-tiofeenikarboksyylihapon (kaava II; R=CH3, R2=0-CH3) reagoida analogisella tavalla esimerkin 1 selostuksen kanssa, saadaan 29-prosenttinen tuotos otsakkeen yhdistettä kellertävien kiteiden muodossa. Jos halutaan, voidaan uudelleenkiteyttää etanolista, sp. 93-96°C.
Lähtöainetta valmistetaan kuten seuraavassa: 3,5-dimetoksi-2-tiofeenikarboksyylihappometyyliesteri 8,0 g (0,0425 moolia) 3-hydroksi-5-metoksi-2-ticieenikarboksyyli- i 9 77863 happometyyliesteriä, 6,5 g (0,0468 moolia) kaliumkarbonaattia ja 5,9 g (0,0468 moolia) dimetyylisulfaattia kuumennetaan 100 ml:ssa asetonia 1 h ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan pienempään tilavuuteen, jäännös jaetaan vesi- ja dietyylieetterifaaseihin ja vesifaasi uutetaan kolmasti yhteensä 200 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi kuivataan yli yön natriumsulfaatti/aktiivihiili-seoksen avulla ja haihdutetaan. Tuotos 8,62 g kellertäviä kiteitä (99,8 % teor.), sp. 62-64°C (petrolieetteri).
3,5-dimetoksi-2-tiofeenikarboksyylihappo 10.0 g (0,0492 moolia) 3,5-dimetoksi-2-tiofeenikarboksyylihappo-metyyliesteriä kuumennetaan 80 ml:ssa 2-n NaOH:ta 1 h ajan paluujäähdyttäen. Tämän jälkeen jäähdytetään 0°C:een, laimennetaan pienellä määrällä kylmää vettä ja tehdään happameksi 0°C:ssa lisäämällä pisaroittaan konsentroitua HCl:ää pH-arvoon 1,5. Sekoitetaan hetken, imusuodatetaan saostuneet kiteet, pestään kylmällä vedellä ja pienellä määrällä kylmää metanolia ja imetään nopeasti kuiviksi. Kiteet kuivataan 20°C/2 mbaaria. Tuotos 4,2 g värittömiä kiteitä (45,4 % teor.), sp. 135°C (hajosi) (MeOH).
Esimerkki 4: 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso-/4,5-b7~pyridiinihydrokloridi 3.0 g (10,8 mmoolia) esimerkissä 2 saatua 2-(3-metoksi-5-metyy-lisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiiniä suspen-soidaan 80 ml:aan metanolia ja lisätään siihen 14 ml 1-n suolahappoa metanolissa. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuu-missa ja jäännös uudelleenkiteytetään etanolista. Tuotos 3 g (95,5 %) keltaisia kiteitä, sp. 210°C (hajosi).
Analogisesti saadaan: 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatso/4,5-b7pyri-diinihydrokloridia, sp. 217°C (hajosi).
2-(3,5-dimetoksi-2-tienyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinihydro-kloridia, sp. 145°C (hajosi).
10 778 6 3
Kuten on jo mainittu, on keksinnön mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erikoisesti positiivinen inotrooppinen vaikutus sydämeen, mikä tullaan seuraavassa osoittamaan keksinnön mukaisia yhdisteitä edustavan 2-(3-metok-si-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiini-hydrokloridin avulla (joka on saatu esimerkin 4 mukaan).
Tätä yhdistettä tutkittiin sekä in vitro erillään perfuusiossa spontaanisesti lyövien marsujen ja rottien sydämien avulla että myös in vivo rottien avulla sen hemodynaamisen vaikutuksen suhteen.
Molempien lajien sydämiin in vitro vaikutti testiaine positiivisesti inotrooppisesti samoin kuin glykosidi kvabaiini. Annostuksella 6 x 10 M nousi yllättäen vasemman kammion paineen kehitys 130 % ja maksimaalinen paineennousunopeus noin 120 %. Testiaineen mukana ollessa ei tapahtunut minkäänlaista sydänlihaksen hapensaannin heikentymistä.
In vivo määrättiin rotalta Inactin -narkoosissa erityisen ultraminiatyyrikatetripää-manometrin avulla seuraavat hemody-naamiset parametrit: sydämen lyöntitaajuus, vasemman kammion systolinen paine (LVSP) ja vasemman kammion paineen nousuno-peus (LV dP/dt maks.). (Menetelmän on selostanut H.G. Zimmer: Basic Research Cardiol. 78, 77-84, 1983).
Testattu annostusalue oli välillä 0,1 mg/kg - 20 mg/kg/h.
In vivo-tutkimus vahvisti in vitro löydetyn positiivisen ino-trocppisen vaikutuksen.
Seuraavassa taulukossa ovat koottuina datat kahdesta kokeesta.
; ; Annostus Sydämen lyöntitaajuus LV dP/dt maks. LVSP
20 mg/kg/h (lyöntiä/min)_ (mm Hq/s) (mm Hq)
Ennen lääkkeen c ...
antamista 316 6'769 143 Jälkeen lääkkeen 440 10 i54 129 antamisen___________________________________
Ennen lääkkeen ,,, c ... jJd j < 6j U 136 antamista Jälkeen lääkkeen qg? antamisen 992 12,600 136 t 11 778 6 3
Oli yllättävää, että positiivinen inotrooppinen vaikutus säilyi vielä infuusion lopettamisen jälkeenkin suhteellisen kauan.
Yhteenvetona voidaan sanoa, että 2-(3-metoksi-5-metyylisulfi-nyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso/4,5-b/pyridiinihydrokloridin kohdalla on kyseessä erittäin kiinnostava aine myokardiaali-sen vajaatoiminnan hoitamisen suhteen, joka voisi korvata hyvin toksiset glykosidit.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av nya 2-(2-tienyl)- imidazo/4,5-b7~pyridiner med positiv inotrop verkan pä hjär-tat, och med den allmänna formeIn OR H frOQ—' R 2 väri R betecknar metyl eller etyl, R^ är väte eller metyl och R^ är metyltio, metylsulfinyl eller metoxi, och farma-ceutiskt ofarliga syraadditionssalter därav, kännetecknat av att a) omsättes en förening med den allmänna formeln R2-__n___—cooh (ii) väri R betecknar detsamma som ovan och R^ är metyltio eller metoxi, med en förening med den allmänna formeln Ha.
2 : väri R betecknar detsamma som ovan, i närvaro av fosfor- oxiklorid eller tienylklorid, och b) den sa erhällna föreningen enligt formeln (I), väri R^ är metyltio, eventuellt omsättes med organiska persyror eller väteperoxid tili föreningen enligt den allmänna formeln (I), väri R^ betecknar metylsulfinyl, och eventuellt den erhällna föreningen enligt formeln (I) förvandlas tili sitt farmaceu-tiskt ofarliga syraadditionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0399983A AT379395B (de) | 1983-11-14 | 1983-11-14 | Verfahren zur herstellung von neuen 2(2-thienyl)-imidazo (4,5-b) pyridin-derivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen |
| AT399983 | 1983-11-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844450A0 FI844450A0 (fi) | 1984-11-13 |
| FI844450L FI844450L (fi) | 1985-05-15 |
| FI77863B FI77863B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77863C true FI77863C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=3558281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844450A FI77863C (fi) | 1983-11-14 | 1984-11-13 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4596830A (fi) |
| EP (1) | EP0148742B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0631233B2 (fi) |
| AT (1) | AT379395B (fi) |
| CA (1) | CA1247623A (fi) |
| CS (1) | CS332191A3 (fi) |
| DE (1) | DE3474962D1 (fi) |
| DK (1) | DK161076C (fi) |
| FI (1) | FI77863C (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ217755A (en) * | 1985-10-09 | 1989-08-29 | Chemie Linz Ag | 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU763431B2 (en) * | 1999-03-31 | 2003-07-24 | Uaf Technologies And Research Llc | Viral treatment |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1186504A (en) * | 1966-10-15 | 1970-04-02 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Heterocyclic Compounds |
| DE2305339C3 (de) * | 1973-02-03 | 1980-05-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica |
| US4281005A (en) * | 1979-03-05 | 1981-07-28 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-pyridylimidazole compounds |
| DE3037464A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel |
| EP0072926B1 (de) * | 1981-08-19 | 1986-09-24 | MERCK PATENT GmbH | 2-Aryl-imidazopyridine |
| DE3225386A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-12 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte naphthyl-imidazo (4,5-b) pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
-
1983
- 1983-11-14 AT AT0399983A patent/AT379395B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-02 US US06/668,612 patent/US4596830A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-07 CA CA000467285A patent/CA1247623A/en not_active Expired
- 1984-11-09 EP EP84890212A patent/EP0148742B1/de not_active Expired
- 1984-11-09 DE DE8484890212T patent/DE3474962D1/de not_active Expired
- 1984-11-13 FI FI844450A patent/FI77863C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-13 JP JP59237685A patent/JPH0631233B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-13 DK DK538084A patent/DK161076C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-01 CS CS913321A patent/CS332191A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI844450A0 (fi) | 1984-11-13 |
| ATA399983A (de) | 1985-05-15 |
| JPS60116683A (ja) | 1985-06-24 |
| AT379395B (de) | 1985-12-27 |
| FI77863B (fi) | 1989-01-31 |
| CA1247623A (en) | 1988-12-28 |
| DK538084D0 (da) | 1984-11-13 |
| CS332191A3 (en) | 1992-04-15 |
| EP0148742B1 (de) | 1988-11-02 |
| DK161076B (da) | 1991-05-27 |
| DE3474962D1 (en) | 1988-12-08 |
| EP0148742A1 (de) | 1985-07-17 |
| FI844450L (fi) | 1985-05-15 |
| DK538084A (da) | 1985-05-15 |
| DK161076C (da) | 1991-11-18 |
| JPH0631233B2 (ja) | 1994-04-27 |
| US4596830A (en) | 1986-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat. | |
| BR112021010871A2 (pt) | Composto agonista do receptor thrb e método de preparação e uso do mesmo | |
| FI86722B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidazo(1,2-a)pyridyl)pyridinderivat. | |
| US4440929A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| PT85846B (de) | Neue imidazo-benzoxazinone ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| WO2018202039A1 (zh) | 杂环化合物及其制备方法 | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| FI77863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. | |
| JP3853389B2 (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| JPS61215388A (ja) | 置換ベンズイミダゾール誘導体 | |
| CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
| FI86855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n-(2-pyridyl)-2h-tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1-dioxid | |
| JP3795093B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール誘導体 | |
| FI61891C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt salt av piperazinyluracil med furosemid vilket aer anvaendbart saosom ett laekemedel | |
| FI81802B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. | |
| CN103420983A (zh) | 达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP0197533B1 (en) | Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same | |
| JP2001048865A (ja) | 経鼻剤 | |
| WO1998013357A1 (fr) | Derives de benzo[1,4]thiazine et medicaments les contenant | |
| CN103420994A (zh) | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2724778B2 (ja) | 二環性含硫黄化合物 | |
| HU193072B (en) | Process for preparing new 2-phenyl-imidazo/4,5-c/pyridinone derivatives | |
| KR850000431B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA |