CS332191A3 - 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-piridine derivatives and their pharmaceutically acceptable addition salts with acids and process for preparing thereof - Google Patents

2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-piridine derivatives and their pharmaceutically acceptable addition salts with acids and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS332191A3
CS332191A3 CS913321A CS332191A CS332191A3 CS 332191 A3 CS332191 A3 CS 332191A3 CS 913321 A CS913321 A CS 913321A CS 332191 A CS332191 A CS 332191A CS 332191 A3 CS332191 A3 CS 332191A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
thienyl
imidazo
pyridine
methoxy
methylthio
Prior art date
Application number
CS913321A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Prof Dr Binder
Franz Dipl Ing Rovenszky
Original Assignee
Cl Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cl Pharma filed Critical Cl Pharma
Publication of CS332191A3 publication Critical patent/CS332191A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

2-/2-Thienyl/-imidazo/4,5-b/pyridinové deriváty a je-jich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinamia způsob jejich výroby
Oblast vynálezu
Vynález se týká terapeuticky cenných derivátů2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-b/pyridinu, způsobu jejich vý-roby a farmaceutických přípravků, které je obsahují. •Podstata vynálezu
^vlášte se vynález týká sloučenin obecného vzorceI
/1/ kde S znamená methyl nebo ethyl,znamená vodík nebo methyl a znamená methylthio, methylsulfinyl nebo methox.y,a jejich farmaceuticky přijatelných edičních solí s ky-sel in smi.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce i vyka- zuji cenné íkrnskckin 01 rour i kir^s-n vl as’CCé. •icki vlastnosti, adnou BSi -2-
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že see/ sloučenin? obecného vzorce II
OR
tOOH /11/ kde R má výše uveden;/ význam ε R^ znamená meth.ylthionebo methoxy,
se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III R,
/111/ kde R. má výše uvedený význam, za přítomnosti fosforoxychloridu nebo thionylchloridu a b/ je-li to žádoucí,vzorce I, ve kterýchnickými perkyselinamiobecného vzorce I, ve takto získané sloučeniny obecného znamená methvlthio, ořevedou orga-nebo peroxidem vodíku na sloučeninykterých R£ znamená methylsulfinyl. < /roba sulfinvlových sloučenin obecného vzorce I nodlestupně b/ způsobu, vycházející z ořipravených methylmer-
Reakce ve stupni a/ způsobu se provádí s fosforoxy- chloridem nebo thionylchloridem jako kondenzačním činid- lem, odnímajícím vodu, přičemž je nejléoe tyto látky ooužít jako rozpouštědla. Výhodná reakční teolota je teolota zpět- ného toku každého rozpouštědla. kaptosloučenin obecného vzorce I může být ..provedens vypoč·teným množstvím organických perkyselin, např. kyselinyperoctové nebo kyseliny m-chlorperbenzoové, v rozpouštěd-le inertním při reakci, nepř. methylenchloridu nebo chlo-roformu, při teplotách kolem 0 °C} nebo s vypočteným množstvím 30% peroxidu vodíku v ledové kyselině octové přiteplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce 1 mají silně bazickévlastnosti. -Proto mohou být také snadno převedeny na krystslické, farmaceuticky přijatelné ediční sole s kyselina-mi, které je možno, jako např. hydrochlorid sndno čistitrekrystalizací. Pro tento účel se rozpustí surová báze vevhodném rozpouštědle, např. nižším alkoholu, přidá se ek-vivalentní množství protonové kvseliny, rozpouštědlo seodpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z methenolu neboethanolu, popřípadě za přídavku etheru. Vhodnými příkladytěchto farmaceuticky přijatelných solí jsou mimo soli ky-seliny chlorovodíkové, soli kyseliny sírové, kyselinydusičná, kvselinv fosforečné, sulfonových kyselin, kvseliny benzoové, kyseliny maleinové, kyseliny vinné a citronové.
Podle vynálezu získané ediční sole srovněž velkou kladnou inotropní účinnost jcí volné báze obecného vzorce i. kyselinami majíako odpovídají-
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé z litera-tury. Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připravenyze sloučenin obecného vzorce IV známých z literatury,podle následujícího reakčního schématu: -4-
H CH. nebo C^H- 1^2 aethylthio nebo methox;/λ-, vobík nebo raethoxv
Ji X J nebo ú-SCL_,-.-, -5- V DE-B-23Q5379 a EP-A-0072926 jsou zveřejněny sloučenin.y, které jsou blízké sloučeninám podle vynálezu svojstrukturou, avšak obsahují místo thiofenového kruhu benzylovy kruh a jsou rovněž pozitivně inotropně účinné. Následující příklady osvětlují blíže předložený vy-nález . Příklady provedení vynálezu Příklad í 2-/3-Methoxy-5-methylthio-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/-pyridin /vzorec I/: R = CH^? R1 = H a R2 = SCH^/ 6,83 g /33,4 mmol/ kyseliny 3-oethoxv-5-methylthio-2-thiofenkarboxylové /vzorec II: R = Cík, R2 = SCH^/ sezahřívá se 3,65 g /33,4 mmol/ 2,3-diaminopyridinu /vzo-rec III, Rj = H/ v 80 ml fosforoxychloridu 3 hodiny podrefluxem. Pak se získaná reakční směs po částech převededo asi 1,5 litru studené vody, dobře se promíchá, pře-filtruje se ořeš úyflo, zalkalizuje uhličitanem draselnýma malým množstvím amoniaku a několikrát extrahuje methy-lenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranemsodným a odpaří se. Tmavý zbytek se suspenduje v asi 300ml methanolu, zpracuje s přebytkem methanolické kyselinychlorovodíkové a zahřívá k varu. Přidá se aktivní uhlí,zfiltruje se, roztok se zahustí na asi 100 ml a nechá vy-chladnout. Vyloučený žlutý hydrochlorid sloučeniny vzorceI se odsaje a oromyje malým množstvím methsnolu. Pro vý-robu volné báze se tyto krystaly suspendují ve 28 ml methnolu. Přikope se 1,2 g 25?i vodného roztoku amoniaku, při-dá se 80 ml vody a vyloučené nažloutlé krystaly se odsajíproayjí se vodou a usuší. Výtěžek 4,24 g /46 1/. T.t./ethsnol/: 224 °C /rozkl./. -6- Výchozí materiál může být připraven následujícímzpůsobem:
Kyselina 3-methoxy-2-thiofenkarboxylová /VI; R = CH^/ 48,5 g /0,31 mmol/ methylesteru kyseliny 3-h.ydroxy-2-thiofenkarboxylové /IV; R^ = H/ se rozpustí ve 400 mlacetonu, přidá se 84,7 g /0,61 mol/ uhličitanu draselné-ho a 77,3 g /0,61 mol/ dimethylsulfatu a směs se zahříváze míchání na teplotu refluxu 1 hodinu, ^otom se solnáhmota odsaje, promyje se vícekrát acetonem a spojenýfiltrát se zahustí ve vakuu; přidá se 750 ml vodného 2Nhydroxidu sodného a krátce se povaří. ^eakční roztok seochladí, promyje se etherem a okyselí koncentrovanou ky-selinou chlorovodíkovou. 7yioučené bezbarvé krystaly seodsají a rekrystelují se z ethanolu. Výtěžek 43,1 g /89'%/.T.t.: 184 až 185 °C. 3,4-Dihvdro-4,4-dimethyl-2-/3-methoxy-2-thien,yl/-oxazol/VII; R = CH3/ 50,2 g /0,32 mol/ 3-methoxy-2-thiofenkarboxylové ky-seliny se zahřívá ve 300 ml thionylchloridu 2 h na teplo-tu refluxu. Reakční roztok se odpaří ve vakuu, krystalic-ký zbytek /56 g/ se vyjme do 250 ml methylenchloridu aběhem v,5 hodiny se přikope při 0 °C za míchání k rozto-ku 57 g /0,64 mol/ 2-amino-2-methyl-1-prcpanolu ve 200ml methylenchloridu. Po 12 hodinovém míchání při teplotěmístnosti se odpaří směs ve vakuu, ochladí, vyloučenásraženina, se odsaje, dobře se promyje vodou, vysuší, zachlazení se pomelu spojí se 135 ml thionylchloridu a mí-chá se 12 h při teplotě místnosti. Potom se odpaří ve va-kuu, zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje se etherem,vodná fáze se zalkalizuje 2N hydroxidem sodným a něko-likrát se extrahuje methvlenchloridem. Spojené methylen-chloridové fáze se suší síranem sodným a odpaří se ve ve- £5
-7- kuu. Výtěžek 57,0 g /84 %/. T.t. /petrolether/ 97 až98 °C. 3,4-Pihydro-4,4-dimethyl-2-/3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl/-oxszol / VIII; R = CK^/ 27 g /0,128 mol/ 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-/3-methox.y-2-thienyl/-oxazolu se rozpustí ve 400 ml absolut-ního tetrah.ydrof uranu, roztok se ochladí na -45 °C aprikape se 88 ml /0,141 mol/ 1,6 molárního roztoku butyl-lithia v n-hex?nu, přičemž teplota reakční směsi nepřestou-pí -45 °C. Po ukončení přidávání se míchá ještě 1,5 ho-diny při -45 °C, přidá se roztok 13,9 g /0,147 mol/ di-methylsulfidu v 70 ml absolutního tetrehydrofuranu a mícháse ještě 30 minut oři této teplotě. Pak se nechá ohřát na-20 °C, nalije se do vody a vícekrát extrahuje etherem.Spojené etherové fáze se suší síranem'sodným, odbarví seaktivním uhlím, odpaří ve vakuu a krystalický zbytek serekr.ystaluje z petroletheru. Výtěžek 24,7 g /75 ^/. T.t. 56 až 58 °C. £ fh
U i-
Kyselina 3-methoxy-o-methylthio-2-thiofenkarboxylová/ II; R = CH3, R2 = SCH3/ 24,2 g /0,094 mol/ 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-/3- ’,τί
methoxv-5-methylthio-2-thienyl/oxazolu se přidá k 250 ml! 12 h oři teplotě místnosti. Pak se přebytek methyljodidu oddestiluje, ke krystalickémuzbytku se přidá 350 ml 1N hydroxidu sodného, míchá se dal-ších 12 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se zře-dí vodou až se rozpustí žlutá sraženina, extrahuje seetherem, vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinouchlorovodíkovou a vyloučené bezbarvé krystaly se odsají,promyjí se vodou a vysuší. Výtěžek 15,8 g /82 %/. T.t./CC1./: 126 až 128 °C /rozkl./.
K
►2 -8- Příklad 2 2-/3-kíethoxy-5-methylsulf in.yl-2-thienyl/-1 H-imidazo/4,5-b/pyridin /1; R = CHp R1 - Η a R2 = SO-CH^/ 3,80 g /13,7 mmol/ v příkladu 1 získaného 2-/3-metho-xy-5-methvlthio-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/pyridinu serozpustí v 80 ml ledové kyseliny octové, spojí se s 1,63g /14,4 mmol/ 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a 30hodin míchá při teplotě místnosti. Rak se zahustí ve va-kuu, zbytek se rozpustí v malém množství vody, neutra-lizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného avyloučené krystaly se odsají a suší. Výtěžek 3,95 g /98 %/T.t. /ethanol/ 233 až 235 °C/rozkl./. Příklad 3 2-/3,5-Pimethoxy-2-thienyl/-1H-imidazo-/4,5-b/pyridin/vzorec I; R = CH^, R^ = H a R2 = OCH^/ •Reakcí 3,5-dimethoxy-r2-thiof enkerboxylové kyseliny/vzorec II; R = CH^, R^ = O-CH^/ analogicky příkladu 1 sezíská titulní sloučenina ve 29% výtěžku ve formě nažlout-lých krystalů. Je-li to požadováno, může být rekrystalová-na z ethanolu, t.t. 93 až 96 °C. Výchozí materiál může být připraven následovně*,klethylester 3,5-dimethoxy-2-thiofenkarboxylové kyseliny 3,0 g /0,0425 mol/ methylesteru 3-hydroxy-5-methcxy-2-thiofenkarboxylové kyseliny, 6,5 g /0,0468 mol/ uhli-čitanu draselného a 5,9 g /0,0468 mol/ dimethylsulfátu sezahřívá ve 100 ml acetonu 1 hodinu na teplotu refluxu.^eakční směs se nakonec odpaří, zbytek se rozdělí mezivodu a diethylether a vodná fáze se třikrát extrahuje200 ml diethyletheru. Organická fáze se suší na síranemsodným /aktivním uhlím a odpaří se. Výtěžek 8,62 g nažloutlých krystalů /99,8 % teor./. T.t. 62 až 64 °C /petrol-ether/.
7 a -9- ίΐ ί, I-· g 3,5-Dimethoxy-2-thiofenkarboxylovó kyselina g 10,0 g /0,0492 mol/ methylesteru kyseliny 3,5-di- · i: methoxy-2-thiofenkarboxylové se zahřívá 1 hodinu na teplo- t tu refluxu v 80 ml 2N hydroxidu sodného. Psk se ochladí na * ' 0 C, zředí se malým množstvím studené vody s při 0 C se > okyselí na pH 1,5 přikopáním koncentrované kyseliny chlo- i rovodíkové. krátce se míchá, vyloučené krystaly se odsají a promyjí se malým množstvím studeného methanolu a vysu- íí ší se krátkým odsátím. Krystaly se suší při 20 °C /2.10-^ MPa. Výtěžek 4,2 g bezbarvých krystalů /45,4 % teor/. T.t. 135 °C /rozkladZ/methanol/. Příklad 4
Hydrochlorid 2-/3-methoxy-5-me th.ylsulf iny 1-2-thien.yl/-lH- imidazo/4,5-b/pyridinu 3,0 g /10,8 mmol/ podle příkladu 2 získaného 2-/3-methoxy-5-methylsulfiny1-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/pyri-dinu se suspenduje v 80 ml methanolu a spojí se 14 mlmethenolické kyseliny chlorovodíkové. Potom se ve vakuuodpaří do sucha a zbytek se rekrvstaluje z ethenolu. Vý-těžek 3 g /95,5 %/ žlutých krystalů, t.t. 210 °C /rozkl./. •Analogicky se získá: hydrochlorid 2-/3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl/-1H-imi-dazo/4, 5-b/-pyridinu, t.t. 217 °C /rozkl./.
Hydrochlorid 2-/3,5-dimethox.y-2-thienyl/-1 H-imidezo/4,5-b/-pyridinu, t.t. 145 °C /rozkl./.
Jak již bvlo uvedeno, mají sloučeniny podle vynalezucenné íarmakologické vlastnosti, zejména zejména pozitivníinotrooní vliv na srdce, což bude doloženo na reprezenta-tivní sloučenině podle vvr.álezu, ” to na hvdrc-ehloridu2-/3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl/-1 H-imidazo/4,5-b/- pyridinu /získaný podle příkladu 4/.
Tato sloučenina byla zkoušena jak in vitro na izo-lovaných perfundovaných spontánně bijících srdcích morčata krys, tak také in vivo na krysách na svoji hemodynamickouaktivitu. ^a srdcích obou druhů in vitro působila zkoušenásubstance pozitivně inotropně, podobně jako glykosid cua-bain. V dávce 6 . 1O~^ M se překvapivě zvýšil levoventri-kulární tlak o 130 % o maximální rychlost zvýšeni tlaku oasi 120 ^a přítomnosti testované substance nedocházelo kžádné myokardiální kyslíkové nedostatečnosti. p
In vivo byly na krysách narkot zovených Inactinemsnímány následující hemodynamické parametry: srdečnífrekvence, levoventrikulární systolický tlak /LVSP/, arychlost vzestupu levoventrikulárního tlaku /LV dP/dt max/pomocí speciálního ultraministurního manometru katetrové-ho typu /metoda popsaná Zimmerem H.G.: Basic ResearchCsrdiol. 76, 77-34, 1983/.
Rozsah testované dávky byl mezi 0,1 m^/kg a 20 mg/kg/hIn vivo výzkum potvrdil in vitro nalezenou pozitivní ino-tropní účinnost. V následující tabulce jsou shrnuty údaje ze dvou re-Drezentativních ookusů.
Dávka srdeční frekvence LV dP/dt max LVSP 20 mg/kg/h_/tepy/min/_/mm Hg/s/_/mm Hg/ před aplikací 316 6769 143 po aplikaci 440 10154 129 před aplikací 336 5230 136 po aplikaci 992 1 2600 136 Je nápadné, že pozitivní inotropní účinek byl zřejmý ještě po vysazení infuze po relativně dlouhou dobu.
Je možné učinit závěr, že hydrochlorid 2-/3-methoxy- 5-methylsulfinyl-2-thienyl/-lH-imidazo/4,5-b/pyridinu jevysoce zajímavou substancí z terapeutického hlediska proošetřování myokerdiální insuficience. ^'ato substanceby mohla nahradit vysoce toxické glykosidy.

Claims (6)

  1. -12- PATENTOVÉ NÁROKY ?!/ 1· 2-/2-T'hienyl/-imidazo/4,5-b/pyridin obecnéhovzorce I
    /1/ kde R zněměná methyl nebo ethyl, R1 zněměná vodík nebo methyl a R2 zněměná methylthio, methylsulfinyl nebo methoxy, e jeho farmaceuticky přijatelné ediční sole s kyselinami. 2. 2-/3-&amp;ethoxy-5-methylthio-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/-p.yridin a jeho hydrochlorid. 3. 2-/3-luethoxy-5-methylsulf inyl-2-thienyl/-1 H-imidezo/4,5-b/pyridin a jeho hydrochlorid. 4. 2-/3,5-í,imethoxy-2-thienyl/-1 H-imidazo/4,5-b/-py- ridin a jeho hydrochlorid. 5· Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R, R^ a R2 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačují- cí se t í m, že se Λιηηίΐ -13- a/ sloučenina obecného vzorce II
    /11/ kde R má výše uvedený význam a Rg' znamená methylthionebo methoxy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III R,
    /111/ kde R^ má výše uvedený význam, za přítomnosti fosforoxychloridu nebo thionylchloridu a b/ popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorceI, kde znamená methylthio, převede působením organickýchoerkyselin nebo peroxidu vodíku na sloučeninu obecnéhovzorce I, ve které R^ znamená methylsulfinyl a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky přijatelnou ediční sůl s kyselinou.
  2. 6. Zplsob podle nároku 5 a/ pro výrobu 2-/3-methoxy-5- methyltkio-2-thienyl/-1K-imidazo/4,5-b/pyridinu, v y z n s- Č u j í c' í se t í m, že se nechá reagovat 3-methoxy-o-
    -14- methylthio-2-thifenkarboxylová kyselině se 2,3-diaminopy-ridinem v POCl-j.
  3. 7. Způsob podle nároku 5b/ pro výrobu 2-/3-niethoxy- 5-methylsulfinyl-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/pyridinu,v,yz nedující se t í m, že se získaný 2-/3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/pyridinnechá reagovat s peroxidem vodíku v ledové kyselině octové.
  4. 8. Způsob, podle nároku 5a/ pro výrobu 2-/3,5-dimethoxy-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/pyridinu, vyznačujícíse t í m, že se nechá reagovat kyselina 3,5-dimethoxy-2-thiofenkarboxylová se 2,3-diaminopyridinem v POCl^. S. Způsob podle nároku 5 pro výrobu hydrochloridu2-/3-methoxv-5-methylthio-2-thienyl/-1 H-imidczo/4,5-b/-pyridinu, vyznačující se tím, že se necháreagovat získaný 2-/3-methox.y-5-methylthio-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/pyridin s methsnolickou kyselinou chlorovo-díkovou.
  5. 10. Způsob podle nároku 5 pro výrobu hydrochloridu2-/3-methox.y-5-methylsulfinyl-2-thienyl/-1 H-imidazo/4,5-b/pyridinu, vyznačující se tím, že sezískaný 2-/3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl/-1H-imi-dazo-/4,5-b/pyridin nechá reagovat s methanolickou kyse-linou chlorovodíkovou.
    1 . Způsob podle nároku 5 pro výrobu hydrochloridu 2-/3,5-dimethoxy-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/pyridinu, vyznačující se tím, že se získaný 2-/3,5- dimethoxy-2-thienyl/-1H-imidazo/4,5-b/pyridin nechá reago- vat s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou. ‘zzzzzgzg? ·, ·ι'Ί ^SSSsffl riuWJMJ? jvÍTítWí iw " tWfl www·** -15-
  6. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačujícíse tím, že. obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    Vzorce pro anotaci /1, II, III/
CS913321A 1983-11-14 1991-11-01 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-piridine derivatives and their pharmaceutically acceptable addition salts with acids and process for preparing thereof CS332191A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0399983A AT379395B (de) 1983-11-14 1983-11-14 Verfahren zur herstellung von neuen 2(2-thienyl)-imidazo (4,5-b) pyridin-derivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS332191A3 true CS332191A3 (en) 1992-04-15

Family

ID=3558281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913321A CS332191A3 (en) 1983-11-14 1991-11-01 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-piridine derivatives and their pharmaceutically acceptable addition salts with acids and process for preparing thereof

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4596830A (cs)
EP (1) EP0148742B1 (cs)
JP (1) JPH0631233B2 (cs)
AT (1) AT379395B (cs)
CA (1) CA1247623A (cs)
CS (1) CS332191A3 (cs)
DE (1) DE3474962D1 (cs)
DK (1) DK161076C (cs)
FI (1) FI77863C (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4720501A (en) * 1985-10-09 1988-01-19 Chemi Linz Aktiengesellschaft 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency
WO2000057870A2 (en) * 1999-03-31 2000-10-05 The Procter & Gamble Company Viral treatment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1186504A (en) * 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
DE2305339C3 (de) * 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US4281005A (en) * 1979-03-05 1981-07-28 Merck & Co., Inc. Novel 2-pyridylimidazole compounds
DE3037464A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
DE3273461D1 (en) * 1981-08-19 1986-10-30 Merck Patent Gmbh 2-arylimidazopyridines
DE3225386A1 (de) * 1982-07-07 1984-01-12 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte naphthyl-imidazo (4,5-b) pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
FI77863B (fi) 1989-01-31
DK538084D0 (da) 1984-11-13
DK538084A (da) 1985-05-15
DE3474962D1 (en) 1988-12-08
DK161076B (da) 1991-05-27
FI77863C (fi) 1989-05-10
US4596830A (en) 1986-06-24
EP0148742B1 (de) 1988-11-02
FI844450L (fi) 1985-05-15
EP0148742A1 (de) 1985-07-17
FI844450A0 (fi) 1984-11-13
DK161076C (da) 1991-11-18
AT379395B (de) 1985-12-27
JPS60116683A (ja) 1985-06-24
ATA399983A (de) 1985-05-15
JPH0631233B2 (ja) 1994-04-27
CA1247623A (en) 1988-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157031B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden
SU1327788A3 (ru) Способ получени производных эрголина
US4426526A (en) Alkoxypyridyl alkylamines
DK153844B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,5-tetrahydroimidazothienopyrimidin-2-oner
JPH08337584A (ja) 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法
CN113416189B (zh) 一类β-卡波林氮芥衍生物、制备方法和抗肿瘤用途
KR900004587B1 (ko) 페닐나프티리딘의 제조방법
DK149816B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater
SU1456018A3 (ru) Способ получени производных тиено-(2,3- @ )-имидазола
NO752493L (cs)
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
NO136714B (cs)
CS332191A3 (en) 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-piridine derivatives and their pharmaceutically acceptable addition salts with acids and process for preparing thereof
NO128533B (cs)
US6121277A (en) Camptothecin-skeleton compounds isolated from Mappia foetida and the use thereof as syntones for novel medicaments as well as therapeutical agents
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US3583992A (en) 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides
DK160875B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7-diazabicyklooe3.3.1aa-nonanforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPH0114235B2 (cs)
SU858565A3 (ru) Способ получени производных 1,3-пергидротиазина
SU509239A3 (ru) Способ получени -(гетероарил-метил)- 7-дезокси-норморфиновили -норкодеинов
Li et al. Syntheses of di‐heterocyclic compounds; pyrazolylimidazoles and isoxazolylimidazoles
CN107325149B (zh) 一种甘草烯酸衍生物及其制备方法与用途
CA1297107C (en) Process for the preparation of new 2-(2-thienyl)- imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutically usable acid addition salts thereof
MIZUNO et al. Studies on the chemical synthesis of potential antimetabolites. XXIV. The synthesis and antitumor activities of p-tosylhydrazones of 2-formylpyridine 1-oxides and 2-formylazoles 3-oxides