ITRE940045A1

ITRE940045A1 - Pannello isolante

Info

Publication number: ITRE940045A1
Application number: IT94RE000045A
Authority: IT
Inventors: Giovanni Brini
Original assignee: Bi S P A Di
Priority date: 1994-06-15
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1995-12-15
Also published as: IT1268831B1; ITRE940045A0

Abstract

Pannello isolante comprendente tre strati sovrapposti e reciprocamente aderenti di cui uno è costituito di polistirolo espanso sinterizzato, e gli altri due sono costituiti di gomma vulcanizzata sfilacciata e da una lastra gommosa, rispettivamente.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPL,ESSI DI INCLUSIONE MULTICOMPONENTE AD ELEVATA SOLUBI-LITA' COSTITUITI DA UN FARMACO DI TIPO BASICO, UN ACIDO ED UNA CICLODESTRINA"

L'invenzione riguarda complessi di inclusione a più componenti costituiti fondamentalmente da un farmaco di tipo basico, una ciclodestrina e un acido.

Molti farmaci sono provvisti di gruppi amminici alifatici o aromatici. Questi tipi di farmaci, solitamente in forma di base libera, sono assai poco solubili in acqua e trovano pertanto dei limiti al loro utilizzo.

Un metodo comunemente impiegato per aumentare la solubilità di farmaci di tipo basico è la formazione di un sale con acidi organici o inorganici. Talvolta però persino i sali sono scarsamente solubili, o risultano comunque inadeguati per altre ragioni.

E' noto che la solubilità in acqua di farmaci di tipo basico o loro sali è di gran lunga maggiore a bassi valori di pH mentre è molto scarsa al pH più elevato del tratto intestinale, compreso tra 5 e 8. Perciò il sito di rilascio da formulazioni di questi farmaci è ristretto allo stomaco o alla parte superiore del tratto intestinale e tali proprietà ne rendono impossibile la preparazione e l'uso in formulazioni a rilascio controllato, laddove sia necessario garantire la solubilizzazione del farmaco nel succo intestinale.

I problemi connessi con la scarsa solubilità in acqua di certe molecole,quali bassa velocità e percentuale di dissoluzione da formulazioni farmaceutiche, unitamente alla scarsa e/o variabile biodisponibilità,possono essere superate dalla complessazione con ciclodestrine.

Nella tecnica anteriore si trovano molti esempi di farmaci amminici come terfenadina e cinnarizina complessati con ciclodestrine con buoni risultati.La bassa solubilità in acqua della β-ciclodestrina ne limita però le applicazioni come agente complessante dal punto di vista tecnologico.

Complessi solubili si possono ottenere infatti da soluzioni omogenee di farmaco-ciclodestrina eliminando l'acqua mediante spray drying o freeze drying: questa metodica è largamente impiegata in caso di utilizzo di derivati di β-ciclodestrina molto solubili, quali metil o idrossiprcpil β-ciclodestrine.

Nel caso della β-ciclodestrina la capacità di solubilizzazione è fortemente limitata dalla sua scarsa solubilità in acqua,per cui per la preparazione di complessi solubili si deve far ricorso a grandi volumi di soluzioni.

E' stato ora sorprendentemente trovato che la presenza di acidi in determinati rapporti molari nella formazione di complessi di farmaci di tipo amminico con ciclodestrine, dà luogo a complessi facilmente solubili in acqua con concentrazioni estremamente elevate sia della molecola ospite che della ciclodestrina. E' stato ancor più sorprendentemente trovato che quando la ciclodestrina è β-ciclodestrina la presenza di un acido aumenta considerevolmente la sua solvibilità in acqua.

In questo tipo di complessi infatti non solo la solubilità dell'ospite idrofòbico risulta aumentata di svariati ordini di grandezza, ma anche la solubilità della β-ciclodestrina idrofilica pud essere aumentata sino ad oltre 10 volte.

Prima d'ora è stato riportato un solo caso di aumento di solubilità reciproco della molecola ospite e della molecola complessante riguardante il complesso fendilina cloridrato-βCD, ma in quel caso l'incremento di solubilità era molto modesto (Stadler Szoke A et al J Inclusici.Phenomena 3, 71-84, 1985).

Un primo aspetto dell'invenzione riguarda pertanto complessi di inclusione multicompanenti costituiti fondamentalmente da un farmaco di tipo basico,una ciclodestrina e un acido.

Un secondo aspetto dell'invenzione riguarda l'impiego di un acido nella preparazione di complessi coi una ciclodestrina e in particolare con β-ciclodestrina allo scopo di aumentare la solubilità in acqua della ciclodestrina stessa.

L'aumento di solubilità della molecola ospite e/o della ciclodestrina può verificarsi sia in presenza di acidi inorganici che in presenza di acidi organici.

Tuttavia gli effetti solubilizzanti sono più evidenti con gli acidi organici e tra questi i risultati migliori sono stati ottenuti con idrossiacidi quali acido citrico e acido tartarico.

Le applicazioni sin qui note di acidi organici a complessi di farmaci con ciclodestrine sono molto limitate e riguardano:

a) il miglioramento della stabilità chimica di carmoful(1-esilcarbamoil-5-fluorouracile) in complessi con β-ciclodestrina preparati mediante macinazione con un acido organico, tra cui L(+)-tartarico, DL-malico,citrico,maleico,malonico.

La funzione dell'acido è quella di fornire un ambiente acido attorno al complesso dopo eliminazione dell'acqua, dato che carmoful è stabile in condizioni di acidità (domanda di brevetto giapponese Mitsui n° 60185772; Chem Abs 104:155972h e pubblicazione Kikuchi M et al Chem Pharm Bull 35(1), 315-319, 1987);

b) l'impiego di un acido organico solido (scelto tra citrico, tartarico o malico) in composizioni farmaceutiche solide contenenti cefalosporine e una ciclodestrina allo scopo di migliorarne le proprietà di dissoluzione e la biodisponibilità rispetto a composizioni contenenti cellulosa cristallina al posto di α-ciclodestrina (brevetto europeo Takeda EP 163433; Chem Abs 105:12098η);

c) la cosomministrazione di acido citrico e cinnarizina o il suo complesso con β-ciclodestrina per valutarne gli effetti sulla biodisponibilità: non sono state peraltro evidenziate differenze significative tra le due somministrazionei (Tokumura T et al J Incl Phencm 2, 511-521, 1984 e Chem Pharm Bull 33(7), 2962-2967, 1988).

Nessuno ha descritto prima d'ora complessi tra più componenti costituiti da ciclodestrina, un farmaco di tipo basico e un acido nè ha mai ottenuto incrementi di solubilità così elevati di un farmaco a seguito di complessazione con una ciclodestrina.

Anche il contemporaneo notevole incremento di solubilità della βciclodestrina costituisce un fatto nuovo e sorprendente.

Secondo la presente invenzione il metodo generale di preparazione di complessi farmaco basico:βCD:acido si basa sul principio di eliminare l'acqua da una soluzione supersatura dei componenti e prevede le seguenti fasi:

a) sospensione: quantità opportune di farmaco, ciclodestrina e acido in rapporti stechiometrici definiti, vengono sospese in acqua distillata;

b) omogeneizzazione: la sospensione viene omogeneizzata mediante agitazione e/o sonicazione sino ad ottenere una soluzione opalescente;

c) filtrazione: si filtra, con opportuno sistema, sino ad ottenere una soluzione limpida;

d) disidratazione: si elimina l'acqua tramite le consuete tecniche di disidratazione come liofilizzazione, spray drying, essiccazione in stufa o similari.

Con lo stesso metodo si possono preparare complessi con alfa o gamma CD, idrossipropil-βCD, dimetil-βCD, RAMEB (RAndom MEthylated β-cyclodextrin) o altri derivati di ciclodestrina ottenendo, con i derivati più solubili di βCD, soluzioni ancor più concentrate con buone caratteristiche di stabilitù che possono offrire la possibilità di preparazioni lìquide ad uso orale o parenterale.

L'invenzione è illustrata in dettaglio dagli esempi che seguono. Gli esempi riguardano alcioni farmaci, appartenenti a diverse classi chimiche e terapeutiche, selezionati come molecole test particolarmente significative, in base a loro determinate caratteristiche, per rappresentare l' invenzione .

E' evidente tuttavia che l'invenzione stessa può trovare applicazione a qualunque molecola di tipo basico.

Esempio 1

Preparazione di complessi solubili terfenadina-βCD-idrassiacido.

Si sospendono 8 mmoli di βCD, 4 mmoli di terfenadina e 5 mmoli di acido tartarico (oppure 6 mmoli di acido ascorbico o 4 mmoli di acido lattico) in 60-70ml diacqua distillata.

Le sospensioni vengono omogeneizzate tramite forte agitazione e sonicate sino ad ottenere soluzioni leggermente opalescenti. Si filtrano le soluzioni attraverso un prefiltro di vetro sinterizzato e si determina il contenuto di terfenadina per spettrofotometria UV dopo aver diluito 70 volte con etanolo al 50% (v/v). Si osservano concentrazioni di terfenadina disciolta di 27-29 mg/ml. I complessi solidi si ottengono per liofilizzazione dalla soluzione limpida.

il contenuto di farmaco dei complessi solidi determinato tramite spettrofotometria UV è del 15-17% (p/p).

La formazione del complesso è confermata mediante analisi ai raggi X. Caratteristiche di solubilità dei complessi.

100 mg di complessi preparati secondo l'Esempio 1 si sciolgono facilmente in 0,5 ml diacqua distillata, dando una soluzione limpida. La concentrazione di terfenadina disciolta, determinata tramite spettrofotometria UV dopo una diluizione delle soluzioni di 30 volte con etanolo al 50% (v/v), risulta essere maggiore di 30mg/ml in terfenadina.

I dati relativi al complesso ottenuto con acido tartarico sono riportati in Tabella 1 e quelli relativi al complesso con acido citrico in Tabella 2.

Esempio 2

Preparazione di complessi terfenadina-βCD-acido organico monocarbossilico.

Si sospendono 2 mmoli di terfenadina e 4 moli di βCD in 25 ml diacqua distillata. Si aggiungono poi alla sospensione 3 mmoli di acido acetico (oppure 4 mmoli di acido formico) e si sonica per alcuni minuti. Si liofilizzano le risultanti soluzioni ottenute per filtrazione.

Il contenuto in farmaco dei complessi determinato per spettrofotometria UV risulta essere del 17±0.5%.

Caratteristiche di ridissoluzione dei complessi.

Le proprietà di ridissoluzione dei complessi contenenti acido formico e acetico sono rilevanti: 100 mg di complesso si sciolgono facilmente in 0,5 ml diacqua distillata dando una soluzione limpida per i complessi con acido acetico e una soluzione opalescente per i complessi con acido formico.

I pH di queste soluzioni ad elevata concentrazione risultano essere 4,36 per i complessi con acido acetico e 3,67 per i complessi con acido formico.

In un test comparativo si è cercato di disciogliere 1 mmole di terfenadina in 15 ml diacqua distillata usando 6 mmoli di acido acetico o 4 mmoli di acido formico.

II test non ha avuto successo e la terfenadina altamente idrofobica è scomparsa dalla superficie della soluzione contemporaneamente alla precipitazione del corrispondente sale poco solubile.

Nelle soluzioni filtrate si sono rilevate concentrazioni di terfenadina di 3,15 mg /ml in presenza di acida acetico e di 0,34 mg /ml in presenza di acido formico.

Esempio 3

Preparazione di complessi terfenadina- βCD-acidi inorganici.

Si sospendono 1 mmole di terfenadina, 2 mmoli di βCD e 1 mmole di acido cloridrico (oppure 1 mmole di acido fosforico) in 15 ml di acqua distillata. Si sonica la sospensione sino ad ottenere una soluzione leggermente opalescente . I rispettivi complessi solidi si ottengono per liofilizzazione. Il contenuto in farmaco dei complessi determinato per spettrofotometria UV è del 18±1%.

Caratteristiche di ridissoluzione dei complessi.

100 mg dei complessi si sciolgono facilmente in 5 ml di acqua distillata o in una soluzione di acido cloridrico a pH 1.4. Il contenuto in terfenadina della soluzione è stato determinato per spettrofotometria UV dopo una diluizione di 80 volte con etanolo al 50% (v/v) . La concentrazione in terfenadina è risultata essere di 29 mg /mi. L'aggiunta di cloruro di sodio non ha determinato calo di concentrazione di questa soluzione di terfenadina-acido cloridrico-βCD ad elevata concentrazione.

Esempio 4

Preparazione di complessi di terfenadina-acido tartarico-^CD o derivati della βCD.

Pi sospendono 1 mmole di terfenadina, 1,5 mmoli di acido L(+) tartarico e 2 moli di )fcD (oppure 2 moli di HPβCD; oppure 2 mmoli di DIMEB; oppure 2 mmoli di RAMEB) in 15 ml di acqua distillata e si omogeneizza per sonicazione.

Mentre la soluzione contenente /CD risulta leggermente opalescente, le soluzioni con HPβCD, DIMEB e RAMEB risultano lìmpide. Inoltre per queste ultime si ottengono soluzioni lìmpide anche utilizzando solo 7,5 ml di acqua distillata. Il contenuto in terfenadina di queste soluzioni risulta essere di circa 50 mg /ml.

Esempio 5

Preparazione di complessi di cinnarizina-βCD-idrossiacido .

Si sospendono 4 mmoli di βCD, 2 mmoli di cinnarizina e 3 mmoli di acido citrico (oppure 3 mmoli di acido DL tartarico) in 20 ml di acqua distillata. Si omogeneizzano e si sonicano le sospensioni sino ad ottenere soluzioni leggermente opalescenti. I complessi solidi si ottengono per liofilizzazione dalle soluzioni dopo filtrazione attraverso un prefiltro di vetro sinterizzato. Il contenuto in farmaco dei complessi determinato per spettrofotometria UV risulta essere 11+0.5%.

Caratteristiche di ridissoluzione dei complessi.

100 mg dei complessi si sciolgono facilmente in 0,5 ml di acqua distillata dando una soluzione quasi limpida per il complesso contenente acido citrico e una soluzione lievemente opalescente per il complesso contenente acido tartarico. Il pH di queste soluzioni ad elevata concentrazione risulta essere 2.5 per le soluzioni contenenti acido citrico e 2.3 per le soluzioni contenenti acido tartarico. Dopo filtrazione attraverso una membrana da 0.45 pm si determina la concentrazione del farmaco per spettrofotometria UV dopo diluizione di 2000 volte con etanolo 50% v/v.

La concentrazione di cinnarizina disciolta risulta essere 20-22 mg/ml. La concentrazione calcolata di βCD risulta essere quindi del 16-18% (p/v).

I dati relativi al complesso ottenuto con l'impiego di acido tartarico sono riportati in tabella 1.

Esempio 6

Preparazione di complessi domperidone-βCD-acido tartarico.

Si sospendono 40 mmoli di domperidone, 40 mmoli di acido tartarico e 40 mmoli di βCD in 700 ml diacqua e si omogeneizzano per sonicazione sino ad ottenere una soluzione leggermente opalescente. I complessi solidi si ottengano per liofilizzazione dalle soluzioni dopo filtrazione attraverso un prefiltro di vetro sinterizzato. Il contenuto in farmaco misurato per spettrofotometria risulta essere 27.4±0.1%.

Caratteristiche di ridissoluzione del complesso.

100 mg del complesso si sciolgono facilmente in 1 ml diacqua distillata. Il contenuto in domperidone della soluzione risulta essere 25 mg/ml.

I dati di solubilità sono riportati in Tabella 1.

Esempio 7

Preparazione di complessi domperidome-acido tartarico-HPβCD.

Si sospendono 12 mmoli di domperidone, 12 mmoli di acido tartarico e 22 mmoli di HPβCD (grado di sostituzione = 2,8) in 100 ml diacqua distillata e si omogeneizzano per sonicazione sino ad ottenere una soluzione leggermente opalescente. I complessi solidi si ottengalo dalla soluzione per liofilizzazione dopo filtrazione attraverso un prefiltro di vetro sinterizzato. Il contenuto in farmaco determinato per spettrofotometria è del 14.0±0,2%.

Caratteristiche di ridissoluzione del complesso.

100 mg del complesso si sciolgano facilmente in 0,3 ml diacqua distillata. Il contenuto in domperidone di questa soluzione risulta essere 50 mg/ml.

I dati di solubilità sono riportati in Tabella 3.

Esempio 8

Preparazione di altri complessi di domperidone.

Con procedimento analogo a quello degli esempi precedenti sono stati preparati i complessi:

8a) domperidone (4,4 mmoli)-βCD (4,4 moli)-acido lattico (1,1 mmoli) (rapporto 1:1: 2, 5) ;

8b) domperidone (4,4 mmoli) -βCD (4,4 moli)-acido malico (1,1 moli) (rapporto 1:1:2, 5) .

Il contenuto in domperidone dei due complessi, determinato spettrofotometricamente, è rispettivamente pari a 27,7% e 23,4%.

Esempio 9

Preparazione di complessi di astemizolo.

Con metodi analoghi a quelli descritti negli esempi precedenti sono stati preparati i seguenti complessi:

9a) astemizolo (7,6 mmoli)-βCD (6 mmoli)-acido acetico (30mmoli).

Contenuto in astemizolo determinato mediante spettrofotometria UV: 33,9%;

9b) astemizolo (7,6 mmoli)-βCD (8 mmoli)-acido malico (1,5 mmoli).

Contenuto in astemizolo determinato mediante spettrofotometria UV: 25,6%;

9c) astemizolo (7,6 moli)-βCD (8 mmoli)-acido L(+)tartarico (27 mmoli).

Contenuto in astemizolo determinato mediante spettrofotometria UV: 22,5%.

Le caratteristiche di solvibilità dei complessi sono state determinate in vari sistemi: acqua distillata, tarpane fosfato a pH=7,6, soluzione di acido cloridrico a pH=1,3.

A 200 mg di complesso sono state aggiunte aliquote progressive di 0,1 mi del mezzo di dissoluzione, sino all'ottenimento di soluzioni limpide o leggermente opalescenti. Dopo agitazione e/o sonicazione dei carpioni sono state calcolate le concentrazioni di astemizolo nelle soluzioni e ne è stato misurato il pH.

I dati di solubilità del complesso con acido tartarico sono riportati in Tabella 1.

Esespio 10

Preparazione di complessi di ketoconazolo.

Con procedimento analogo sono stati preparati i complessi:

10a)ketoconazolo (1 mmole)-fiCD (1,5 mmoli)-acido tartarico (1 mmole); 10b)ketoconazolo (1 mmole)-βCD (1,5 mmoli)-acido citrico (1 mmole). Il contenuto in ketoconazolo dei due complessi, determinato spettrofotometricamente,è rispettivamente pari a 21,6±0,5% e 21,7±0,5%.

I dati di solubilità relativi al complesso con acido tartarico sono riportati in Tabella 1.

Esempio 11

Preparazione di compiessi di tamoxifene.

Con procedimento analogo sono stati preparati i complessi:

11a)tamoxifene (1 mmole)-βCD (2 mmoli)-acido tartarico (2 mmoli);

11b)tamoxifene (1 mmole)-βCD (2 mmoli)-acido citrico (2 mmoli);

11c)tamoxifene (1 mmole)-HPβCD con grado di sostituzione = 2,8 (2 mmoli)-acido citrico (2 mmoli);

Il contenuto in tamoxifene dei complessi è rispettivamente pari a 12,2±0,1%; 12,3±0,1%; 11,5±0,1%.

I dati di solubilità del complesso con βCD e acido citrico sono riportati in Tabella 2.

Esempìo 12

Preparazione di compiessi di clonitene.

Con lo stesso procedimento sono stati preparati complessi con clomifene (2,5 mmoli), βCD (2,5 mmoli), e 7 mmoli di acido citrico o 5 mmoli di acido tartarico.

Il contenuto in clomifene dei complessi è rispettivamente di 17,9±0,1% e di 18,2+0,1%.

I dati di solubilità relativi al complesso con acido citrico sono riportati in Tabella 2.

Tabella 1: Solubilità in acqua a temperatura ambiente di alcuni farmaci basici, loro sedi con acido tartarico, relativi complessi con β-ciclodestrina e complessi multicomponente, espressa come concentrazione di farmaco F (mg/ml)

FB Farmaco basico

AT Acido tartarico

βCD β-CiclcDestrina

FT Tartrato del Farmaco

Tabella 2: Solubilità in acqua a temperatura ambiente di alcuni farmaci basici, loro sali con acido citrico, relativi complessi con β -ciclodestrina e complessi multicomponente, espressa come concentrazione di farmaco F (mg /mi)

FB Farmaco basico

AC Acido citrico

βCD Beta-CicloDestrina

PC Citrato del farmaco

Tabella 3: Solubilità in acqua di alcuni farmaci basici, dei relativi

complessi con una ciclodestrina e di complessi multicomponente, espressa

come concentrazione di farmaco F(mg/ml)

FARMACO

Terfenadina Domperidone Astemizolo

FB 0,01 0,005 0,004

FB-αCD 0,033 0,024

(6,6x) (6x)

FB/AT/αCD 25

(5000x)

FB-^jCD 0,04 0,027

(8x) (6,6x)

FB/AT//CD 30 30

(3000x) (6000x)

FB-HPβCD 1,23 0,16 0,353

(123x) (32x) (86x)

FB/AT/HPβCD 60 50

(6000x) (10000X)

FB-DIMEB 2,32 0,56 1,245

(232x) (112x) (303x)

FB/AT/DIMEB 60 30

(6000x) (6000x)

FB-RAMEB 4,50 0,28 1,10

(450x) (56x) (275x)

FB/AT/RAMEB 60 30

(6000x) (6000x)

FB Farmaco basico

AT Acido tartarico

αCD dpiclodestrina

/CD /ciclodestrina

HPβCD IdrossiPrcpilβCD

DIMEB DiMetilβCD

RAMEB RAndcm MEtilβCD

Dai risultati riportati nelle Tabelle 1, 2 e 3 si puà constatare il notevole incremento di solubilità ottenuto con i complessi dell'invenzione.

Questo aumento di solubilità riveste una considerevole importanza oltre che per il miglioramento delle caratteristiche biofarmaceutiche dei composti, al fine della loro biodisponibilità.

La presenza nel complesso di una quantità di acido in eccesso crea infatti un ambiente acido che favorisce la solubilizzazione del farmaco anche ad un pH elevato cosicché le caratteristiche di dissoluzione del composto risultano meno dipendenti dal pH locale.

Considerevoli sono anche i vantaggi dal punto di vista tecnico-farmaceutico. Con i complessi dell'invenzione si possono preparare infatti forme farmaceutiche liquide quali fiale, gocce o soluzioni orali anche con farmaci molto poco solubili.

A titolo di esempio si portano a confronto le quantità di acqua (ml) necessarie per solubilizzare una dose unitaria in terfenadina di 60 mg in diversi sistemi:

Sistema Quantità di acqua (ml) Terfenadina (60 mg) 6.000

Terfenadina tartrato (79,2 mg) 176

Terfenadina-βCD complesso 1:2 (349 mg) 750

Terfenadina tartrato-βCD complesso 2:1 (380 mg) 18

Terfenadina-acido tartarico-βCD complesso

multicom onente (353-400 mg) 1,2

La presente invenzione,pertanto, apre del tutto inaspettatamente la via all'impiego della β-ciclodestrina carne solubilizzante in forme farmaceutiche parenterali, impedito sino ad ora dal punto di vista tecnologico dalla bassa solubilità in acqua rispetto ai normali volumi utilizzati in questo tipo di formulazioni.

Il notevole aumento di solubilità della βCD nei sistemi multicorponente consente di ovviare a questo inconveniente.

Esempio 13

Effetto di alcuni acidi sulla solubilità della β-ciclodestrina.

In un tubo da saggio si lasciano equilibrare per due giorni a 28±2°C sotto agitazione 1000 mg di βCD in 5 ml diuna soluzione a differenti concentrazioni di un acido scelto fra acido tartarico, acido citrico, acido lattico. Si filtra e sulla soluzione ottenuta si determina la concentrazione di βCD mediante HPLC.

I risultati sono riportati in Tabella 4.

Gli idrossiacidi (acido citrico e acido tartarico) aumentano notevolmente la solubilità in acqua della 8-ciclodestrina, in funzione della loro concentrazione.

L'acido lattico esercita invece un effetto minore pur essendo comunque efficace nella formazione di complessi multicomponente, cerne dimostrato da altri esempi.

Il sorprendente amento di solubilità della βCD nei complessi multicomponente, infatti, non va attribuito esclusivamente all'effetto dell'acido.

Nei complessi multicomporiente di terfenadina e acido tartarico o citrico, ad esempio, la concentrazione di βCD è di circa 150 mg/ml, quasi 8 volte superiore alla solubilità in acqua della fiCD tal quale. Nel sistema binario acido-βCD, invece, in presenza delle stesse concentrazioni di acido, e cioè di 11 e 17 mg/ml rispettivamente di acido tartarico e di acido citrico, l'aumento di solubilità della βCD è circa di due volte.

Alcune ciclodestrine possono essere impiegate oltre che cerne complessanti come agenti solubilizzanti nella preparazione di forme farmaceutiche liquide. Tra queste quella di impiego più generale risulta essere la HPβCD. Anche in questo caso appaiono evidenti i vantaggi tecnologici connessi con l'utilizzo dei complessi dell'invenzione che non solo permettono di ottenere concentrazioni maggiori di farmaco in soluzione ma a parità di quantità di farmaco disciolto permettono di ridurre considerevolmente la quantità di ciclodestrina.

In Tabella 5 si portano a confronto le quantità di HPβCD necessarie per la solubìlizzazione della stessa quantità di farmaco a seconda che la ciclodestrina sia utilizzata in un complesso multicom onente o come solubilizzante convenzionale.

Tabella 5: Quantità di HPβCD (mg), sotto forma di complesso multicomponente o di solubilizzante convenzionale, necessarie per solubilizzare rispettivamente 10 mg di Terfenadina o Domperidone o 100 mg di Ketoconazolo. In parentesi sono riportati il contenuto di farmaco nel complesso o la concentrazione di farmaco nella soluzione.

* soluzione addizionata del 10% di propilenglicole e HCl sino a pH 2,1

F = farmaco

La notevole riduzione della quantità di HPβCD necessaria alla solubilizzazione del farmaco utilizzando i comlessi dell'invenzione comporta dei vantaggi anche sul piano tossicologico specialmente per le formulazioni parenterali.

E' da sottolineare infine la semplicità della tecnologia di preparazione dei complessi dell'invenzione, che rappresenta un ulteriore vantaggio per la sua realizzazione sul piano industriale.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Complessi di inclusione multicomponente caratterizzati dalla presenza di un farmaco di tipo basico,un acido ed una ciclodestrina.
2. Complessi di inclusione secondo la rivendicazione 1 caratterizzati da una elevatissima solubilità in acqua sia della molecola ospite che della ciclodestrina.
3. Complessi di inclusione secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dalla presenza di un acido che aumenta la solubilità del farmaco e della ciclodestrina.
4. Complessi di inclusione secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che l'acido è un acido inorganico o organico e preferibilmente un idrossiacido.
5. Complessi di inclusione secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che la ciclodestrina è alfa,beta o gamma ciclodestrina.