LT4893B - RAS-FARNEZILTRANSFERAZĖS INHIBITORIAUS IR SULFOBUTILETER-7-ß-CIKLODEKSTRINO ARBA 2-HIDROKSIPROPIL-ß-CIKLODEKSTRINO KOMPLEKSAS IR JO GAVIMO BŪDAS - Google Patents

RAS-FARNEZILTRANSFERAZĖS INHIBITORIAUS IR SULFOBUTILETER-7-ß-CIKLODEKSTRINO ARBA 2-HIDROKSIPROPIL-ß-CIKLODEKSTRINO KOMPLEKSAS IR JO GAVIMO BŪDAS Download PDF

Info

Publication number
LT4893B
LT4893B LT2001064A LT2001064A LT4893B LT 4893 B LT4893 B LT 4893B LT 2001064 A LT2001064 A LT 2001064A LT 2001064 A LT2001064 A LT 2001064A LT 4893 B LT4893 B LT 4893B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
cyclodextrin
inhibitor
benzodiazepine
phenylmethyl
imidazol
Prior art date
Application number
LT2001064A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001064A (lt
Inventor
S.Krishnaswamy Raghavan
M.Timothy Malloy
A.Sailesh Varia
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2001064A publication Critical patent/LT2001064A/lt
Publication of LT4893B publication Critical patent/LT4893B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Išradime pateikiamas ras-farneziltransferazės inhibitoriaus ir sulfobutileter-7-ß-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropil-ß-ciklodekstrino kompleksas. Šis kompleksas turi nelauktai didelį ras-farneziltransferazės inhibitoriaus tirpumą vandenyje ir yra tinkamas jo intraveniniam įvedimui vėžiu sergantiems žmonėms. Taip pat yra pateikiamas šio komplekso gavimo būdas. Ras-farneziltransferazės inhibitoriai yra naudingi kaip priešnavikiniai agentai.ą

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su ras-farneziltransferazės inhibitoriaus kompleksu, turinčiu pagerintą tirpumą vandenyje ir stabilumą kuris yra sudarytas iš.ras-farneziltransferazės inhibitorių, tokių kaip (R)-7-ciano-2,3,4,5tetrahidro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1 H-1,4benzodiazepinas, ir sulfonilbutileter-7-p-ciklodekstrino arba (R)-7-ciano2,3,4,5-tetrahidro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1 H1,4-benzodiazepino ir 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrino, ir su tokių kompleksų gavimo būdais. Ras-farneziltransferazės inhibitoriai yra naudingi kaip priešnavikiniai agentai. Šis kompleksas taip pat yra naudingas kaip priešnavikinis agentas.
Išradimo kilmė
Ciklodekstrinai yra iš krakmolo gaunami cikliniai oligosacharidai, sudaryti iš šešių gliukozės vienetų (α-ciklodekstrinas), septynių gliukozės vienetų (β-ciklodekstrinas) arba aštuonių gliukozės vienetų (γ-ciklodekstrinas). Žinoma, kad jie sudaro įtarpos junginius su mažesnėmis molekulėmis, kurių matmenys visiškai arba bent dalinai atitinka 5-8 A ciklodekstrino ertmę; Saenger, W., “Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry”, Angew. Chem. Int. Ed. Engi. 19, 344-362 (1980). 351 puslapyje Saenger pažymi, kad α-ciklodekstrinas sudaro kompleksus su vandeniu, metanoliu, polijodidu, jodu, kriptonu, n-propanoliu, p-jodanilinu, dimetilsulfoksidu ir metanoliu, m-nitrofenoliu, metiloranžu, prostaglandinu E, kalio acetatu; βciklodekstrinas sudaro kompleksus su vandeniu, n-propanoliu, p-jodfenoliu, 2,5-dijodbenzenkarboksirūgštimi, p-nitroacetanilidu; o γ-ciklodekstrinas sudaro kompleksus su propanoliu/vandeniu ir vandeniu.
Be to, 357 puslapyje Saenger nurodo, kad β-ciklodekstrinas padidina benzokaino, prokaino, atropino, aspirino, nitroglicerino, alicino, fenilbutazono, salicilo rūgšties, askaridolo, chaulmugriko rūgšties estereterio, linolino rūgšties ir indometacino stabilumą ir ciklodekstrinai didina riebalų rūgščių aminų, tokių kaip prokainas, lidokainas, m'eperdinas, adiferinas, steroidų, tokių kaip kortizono acetatas ir testosteronas, hidroksibenzenkarboksirūgšties, benzokaino, aspirino, p-aminobenzenkarboksirūgšties, tetraciklino, sulfadiazino, morfino, vanilino, efedrino, sorbo rūgšties, fenilpakeistų karboksirūgščių ketoprofeno, kitų antipiretinių agentų, vitamino D3, kumarininių antikoaguliantų sulfonamidų ir barbitūratų tirpumą vandenyje.
Tačiau β-ciklodekstrinas pasižymi nefrotoksiškumu ir membranas destabilizuojančiomis savybėmis. Rūpinantis dėl su β-ciklodekstrinais susijusio saugumo, buvo padaryta daug ciklodekstrinų cheminių modifikacijų. Įvairūs β-ciklodekstrinų tipai yra alkilinti ciklodekstrinai, hidroksialkilinti ciklodekstrinai, karboksimetilciklodekstrinai ir ciklodekstrinų sulfoalkileteriai, kurie apima sulfobutileterinius (SBE) β-ciklodekstrinus, turinčius pakaitus 4-je ir 7-je ciklodekstrino padėtyse. Specifinis produktas pastarojoje grupėje yra capitisol® - SBE 7-p-ciklodekstrinas (SBE-CD). Specifinis produktas iš hidroksialkilintų ciklodekstrinų yra 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrinas (HPCD).
U.S. patente No.4,371,673, paskelbtame 1983 m. vasario 1 d., aprašyti du vandenyje tirpių retinoidinių polimerų ciklodekstrino kompleksų tipai ir retinoidiniai kompleksai su eterio tipo ciklodekstrinų dariniais.
U.S. patente No.4,596,795, paskelbtame 1986 m. birželio 24 d., aprašytas lytinių hormonų, ypatingai testosterono, progesterono ir estradiolio, jų kompleksų arba įtarpos junginių su specifiniais ciklodekstrinų dariniais vartojimas poliežuviniu arba žandiniu būdu, duodantis efektyvų šių hormonų įvedimą į sisteminę cirkuliaciją po kurio eina tiktai laipsniškas pašalinimas. Ciklodekstrinų dariniai turi turėti vieną arba keletą pakaitų ir kiekviename iš jų turi būti viena arba keletas hidroksigrupių Ypatingai tinkami yra hidroksipropilbeta-ciklodekstrino ir poli-beta-ciklodekstrino kompleksai.
U.S. patentas No.4,727,064, paskelbtas 1988 m. vasario 23 d., yra skirtas vaistų kompozicijų, kurios pačios yra kristalinės ir mažai tirpios vandenyje, pavertimui į būdingus amorfinius kompleksus, kurie turi pagerintas farmacines savybes. Šis pavertimas yra pasiekiamas įterpiant aukščiau minėtas vaistų kompozicijas į tirpius vandenyje, daugiakomponentinius ciklodekstrino darinių mišinius. Čia naudojami ciklodekstrino dariniai yra hidroksipropil-beta-ciklodekstrinas, dihidroksipropil-beta-ciklodekstrinas, karboksimetil-beta-ciklodekstrinas ir tt.
U.S. patente No.5,134,127, paskelbtame 1992 m. liepos 28 d., aprašyti sulfoalkileteriniai ciklodekstrino dariniai ir jų, kaip soliubilizuojančių agentų vandenyje netirpiems vaistams, skirtiems peroraliniam, nosiniam arba parenteriniam. vartojimui, panaudojimas. Jame taip pat aprašyta farmacinė kompozicija, kurioje vaistas yra sukompleksuotas su sulfobutileter-βciklodekstrinu. Vaistas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš amobarbitalio, ampicilino, aspirino, beklometazono, benzokaino, testosterono ir t.t.
U.S. patente No.5,376,645, paskelbtame 1994 m. gruodžio 27 d., taip pat aprašyti sulfoalkileteriniai ciklodekstrino dariniai ir jų, kaip soliubilizuojančių agentų vandenyje netirpiems vaistams, skirtiems peroraliniam, nosiniam arba parenteriniam vartojimui, panaudojimas. Jame taip pat aprašyta kompozicija, kurioje vaistas yra sukompleksuotas su sulfobutileter-p-ciklodekstrinu. Čia naudojami vaistai yra identiški U.S. patente No.5,134,127 aprašytiems vaistams.
Ras-farneziltransferazės inhibitoriai, kurių formulė I:
yra veiksmingi priešnavikiniai agentai, turintys blogą tirpumą vandenyje ir stabilumą. Taigi, ras-farneziltransferazės inhibitoriai, kurie turi pagerintą tirpumą vandenyje ir stabilumą turėtų būti pageidautinas įnašas į priešnavikinę sritį.
Išradimo aprašymas
Šiame išradime yra pateikiamas naujas ras-feniltransferazės inhibitoriaus kompleksas arba įtarpos junginys, kuris yra sudarytas iš rasfarneziltransferazės inhibitorių, kurių formulė I:
arba jų farmaciškai priimtinų druskų ir sulfobutileter-7-p-ciklodekstrino arba 2hidroksipropil-p-ciklodekstrino. I formulėje n yra 0 arba 1; Ri yra Cl, Br, fenilas, piridilas arba cianogrupę; R2 yra aralkilas; R3 yra žemesnysis alkilas, arilas, pakeistas arilas arba heterociklas; Zi yra CO, SO2, CO2, SO2NRs, kur Rs yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba pakeistas alkilas.
Terminas “alkilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės nepakeistas angliavandenilių grupes, turinčias nuo 1 iki 20 anglies atomų, geriausia nuo 1 iki 7 anglies atomų. Išsireiškimas “žemesnysis alkilas” reiškia nepakeistas alkilo grupes, turinčias nuo 1 iki 4 anglies atomų.
Terminas “pakeistas alkilas” reiškia alkilo grupę, turinčią pavyzdžiui, nuo vieno iki keturių pakaitų, tokių kaip halogenas, trifluormetilas, trifluormetoksigrupė, hidroksilas, alkoksigrupė, cikloalkoksigrupė, heterociklooksigrupė, oksogrupė, alkanoilas, ariloksigrupė, alkanoiloksigrupė, aminogrupė, alkilaminogrupė, arilaminogrupė, aralkilaminogrupė, cikloalkilaminogrupė, heterocikloaminogrupė, dipakeista aminogrupė, kurioje du aminopakaitai yra pasiririkti iš alkilo, arilo arba aralkilo; alkanoilaminogrupė, aroilaminogrupė, aralkanoilaminogrupė, pakeista alkanoilaminogrupė, pakeista arilaminogrupė, pakeista aralkanoilaminogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė, ariltiogrupė, cikloalkiltiogrupė, heterociklotiogrupė, alkiltionogrupė, ariltionogrupė, aralkiltionogrupė, alkilsulfonilas, arilsulfonilas, aralkilsulfonilas, sulfonamidogrupė, pvz. SO2NH2, pakeista sulfonamidogrupė, nitrogrupę, cianogrupę, karboksigrupę, karbamilas, pvz. CONH2, pakeistas karbamilas, pvz. CONH-alkilas, CONH-arilas, CONH-aralkilas arba atvejai, kai prie azoto yra du pakaitai, pasirinkti iš alkilo, arilo arba aralkilo; alkoksikarbonilas, arilas, pakeistas arilas, guanidinogrupė ir heterociklilai, tokie kaip indolilas, imidazolilas, furilas, tienilas, tiazolilas, pirolidilas, piridilas, pirimidilas ir panašūs. Kur pažymėta aukščiau, kai pakaite yra pakaitas, jis bus halogenas, alkilas, alkoksigrupė, arilas arba aralkilas.
Terminas “arilas” reiškia monociklinių arba biciklinių aromatinių angliavandenilių grupes, turinčias 6-12 anglies atomų žiedo dalyje, tokias kaip fenilo, naftilo, bifenilo ir difenilo grupės, ir kiekviena iš jų gali turėti pakaitų.
Terminas “aralkilas” reiškia arilo grupę, prijungtą tiesiogiai per alkilo grupę, tokią kaip benzilas.
Terminas pakeistas arilas” reiškia arilo grupę, turinčią pavyzdžiui, nuo vieno iki keturių pakaitų, tokių kaip alkilas, pakeistas alkilas, halogenas, trifluormetoksigrupė, trifluormetilas, hidroksilas, alkoksigrupė, cikloalkoksigrupė, heterociklooksigrupė, alkanoilas, alkanoiloksigrupė, aminogrupė, alkilaminogrupė, aralkilaminogrupė, cikloalkilaminogrupė, heterocikloaminogrupė, dialkilaminogrupė, alkanoilaminogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė, cikloalkiltiogrupė, heterociklotiogrupė, ureidogrupė, nitrogrupė, cianogrupę, karboksigrupę, karboksialkilas, karbamilas, alkoksikarbonilas, alkiltiogrupė, ariltionogrupė, alkilsulfonilas, sulfonamidogrupė, ariloksigrupė ir panašios. Pakaite taip pat gali būti pakaitas, toks kaip halogenas, hidroksilas, alkilas, alkoksigrupė, arilas, pakeistas arilas, pakeistas alkilas arba aralkilas.
Terminas “heterociklas” reiškia galinčią turėti pakaitų pilnai sočią arba nesočią aromatinę arba nearomatinę ciklinę grupę, pavyzdžiui, 4-7-narę monociklinę, 7-11-narę biciklinę arba 10-15-narę triciklinę žiedinę sistemą kuri turi bent vieną heteroatomą bent vieną anglies atomą turinčiame žiede. Kiekvienas heteroatomą turinčios heterociklinės grupės žiedas gali turėti 1, 2, arba 4 heteroatomus, pasirinktus iš azoto atomą deguonies atomų ir sieros atomų, kurioje azoto ir sieros atomai taip pat gali būti suoksidinti, o azoto atomas taip pat gali būti kvatemizuotas. Heterociklinė grupė gali būti prijungta per bet kurį heteroatomą arba anglies atomą
I formulės inhibitoriai gali sudaryti druskas su įvairiomis organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Tokios druskos apima druskas, sudarytas su vandenilio chloridu, hidroksimetansulfonrūgštimi, vandenilio bromidu, metansulfonrūgštimi, sulfato rūgštimi, acto rūgštimi, trifluoracto rūgštimi, maleino rūgštimi, benzensulfonrūgštimi, toluensulfonrūgštimi ir įvairiomis kitomis, pvz. nitratus, fosfatus, boratus, tartratus, citratus, sukcinatus, benzoatus, askorbatus, salicilatus ir pan. Tokios druskos gali būti gaunamos veikiant inhibitorių I ekvivalentiniu kiekiu rūgšties terpėje, kurioje druskos iškrenta į nuosėdas, arba vandeninėje terpėje, kuri po to nugarinama. Tinkamiausios yra farmaciškai ir fiziologiškai priimtinos netoksiškos druskos, nors naudingos yra ir kitos druskos, pavyzdžiui, išskiriant arba gryninant šio išradimo inhibitorius (1 junginį) arba jų druskas.
Specifiniai inhibitoriai yra:
(R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2tienilsulfonil)-1 H-1,4-benzodiazepinas (1 junginys), arba jo druska; (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(fenilsulfonil)-3-(fenilmetil)1H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilas, arba jo druska; (R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(metilsulfonil)-3(fenilmetil)-l H-1,4-benzodiazepinas, arba jo druska;
(R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4(propilsulfonil)-l H-1,4-benzodiazepinas, arba jo druska; ir (R)-7-ciano-4-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)3-(fenilmetil)-1 H-1,4-benzodiazepinas, arba jo druska.
Be to, šiame išradime yra pateikiama nauja tirpi vandenyje stabili I formulės ras-farneziltransferazės inhibitoriaus forma, kuri apima sulfobutileter7-p-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrino kompleksą arba įtarpos junginį su I formulės ras-farneziltransferazės inhibitoriumi. Buvo rasta, kad šis ras-farneziltransferazės inhibitoriaus-sulfobutileter-7-p-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrino kompleksas turi daug didesnį tirpumą vandenyje ir stabilumą nei kitos ras-farneziltransferazės inhibitoriaus vaisto formos.
Buvo įvertinta daug kitų parenterinių ras-farneziltransferazės inhibitoriaus (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepino (1 junginys) parenterinių vaisto formų su kotirpikliais ir paviršinio aktyvumo medžiagomis. Inhibitorius (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazo!-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(27 tienilsulfonil)-1 H-1,4-benzodiazepinas turėjo gerą tirpumą - didesnį nei 10 miligramų mililitre - vandeninėse kompozicijose, turinčiose vien tik 10 % etanolio ir 10 % Cremophor arba 10 % Tween 80. Tačiau tokios vaisto formos turi daug trūkumų, kurie yra tokie: dėl padidinto jautrumo jonams, sukeliantiems ras-farneziltransferazės inhibitoriaus nuosėdų susidarymą negalima buferinti; negalima praskiesti, o to reikia intraveniniam vartojimui, kas sukelia pH pokyčius ir inhibitoriaus nuosėdų susidarymą ir paviršinio aktyvumo medžiagų toksiškumas, klinikoje reikalaujantis premedikacijos. Premedikacijos problema dažnai yra susijusi su paviršinio aktyvumo medžiagą panašių į Tween ir Cremaphor, naudojimu.
Kitų ras-farneziltransferazės inhibitorių pavyzdžiais yra: (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(fenilsulfonil)-3-(fenilmetil)1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilas;
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(metilsulfonil)-3(fenilmeti l)-1 H-1,4-benzodiazepinas;
(R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4(propilsulfonil)-l H-1,4-benzodiazepinas; ir (R)-7-ciano-4-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)3-(fenilmetil)-1 H-1,4-benzodiazepinas, arba jų druskos. I formulės rasfarneziltransferazės inhibitoriai bei specifiniai inhibitoriai yra sintezuoti pagal WO 97/30992 aprašytus metodus. Sulfobutileter-7-p-ciklodekstrinas (Captisol®) yra gaunamas iš Cydex Corporation, USA. 2-Hidroksipropil-3ciklodekstriną galima gauti iš American Maize Company, U.S.A.
Bendrai imant, šio išradimo kompleksas apims 1:2 arba didesnį I formulės ras-farneziltransferazės inhibitoriaus ir ciklodekstrino molių santykį, esant pH 3-9.
Ras-farneziltransferazės inhibitoriaus ir sulfobutileter-7-p-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrino kompleksas gali būti sudaromas, pagaminant vandeninį sulfobutileter-7-0-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropil-3ciklodekstrino tirpalą ir į jį pridedant ras-farneziltransferazės inhibitoriaus laisvos bazės arba įvairių jo druskų, maišant ir sureguliuojant pH atitinkama rūgštimi arba gerai žinomais vandeniniais buferiais iki norimos pH reikšmės.
Tinkamiausiame šio išradimo būde šio išradimo kompleksas yra gaunamas, pagaminant vandeninį 5 gramų sulfobutileter-7-P-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrino tirpalą 15 mililitrų dejonizuoto vandens, maišant trisdešimt minučių kambario temperatūroje. Tirpalo pH sureguliuojamas hidrochlorido rūgštimi iki 2 arba 3. Į šį maišomą tirpalą pridedama 500 miligramų ras-fameziltransferazės inhibitoriaus (R)-7-ciano2.3.4.5- tetrahidro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1 H1,4-benzodiazepino ir, sudėjus inhibitorių, tirpalas toliau maišomas, sureguliavus pH iki 4 arba 4,5 praskiesta hidrochlorido rūgštimi arba natrio hidroksidu. Po to tirpalas nufiltruojamas, naudojant 0,22 mikronų filtrą ir gaunamas nufiltruotas komplekso tirpalas.
Buvo rasta, kad tinkamiausias šio išradimo ras-fameziltransferazės inhibitoriaus (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-benzodiazepino (1 junginio) ir sulfobutileter-7-p-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropil-P-ciklodekstrino kompleksas turi pagerintą tirpumą vandenyje ir stabilumą lyginat su aukščiau nurodytomis kitomis kompozicijomis. Pavyzdžiui, inhibitoriaus (R)-7-ciano2.3.4.5- tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H1,4-benzodiazepino tirpumas vandenyje yra stebėtinai padidintas, esant sulfobutileter-7-p-ciklodekstrino. Šio inhibitoriaus tirpumas yra padidintas nuo <5 pg/ml vandenyje iki 1,2 mg/ml 5 masės/tūrio % SBE-CD ir ~8 mg/ml 40 masės/tūrio % SBE-CD tirpale, esant pH 8. Panašiu būdu, kai pH 4,5, šio inhibitoriaus tirpumas yra taip pat padidintas nuo 0,2 mg/ml vandenyje iki ~6 mg/ml 5 masės/tūrio % SBE-CD tirpale ir ~45 mg/ml 40 masės/tūrio % SBECD tirpale. Taip pat inhibitoriaus (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1Himidazol-4-iImetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1 H-1,4-benzodiazepino tirpumas vandenyje yra daug didesnis esant 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrino. Junginio 1 tirpumas yra ~0,2 mg/ml, esant pH 8, ir 2,7 mg/ml, esant pH 4,2, 2,5 masės/tūrio % HPCD tirpale. Tokiu būdu, buvo rasta, kad priklausomai nuo pH ir nuo tirpale esančių SBE-CD arba HPCD koncentracijos, šio inhibitoriaus tirpumas vandenyje padidėja 40-1600 kartų.
Be to, tinkamiausio komplekso stabilumas šviesoje yra stebėtinai padidintas. Rezultatai rodo, kad esant labai dideliam apie 1000 pėda-žvakių (1,08 cd/cm2) šviesos intensyvumui, ras-farneziltransferazės inhibitoriaus (1 junginio) komplekso degradavimo greitis yra sumažintas daugiau nei 10 kartų tirpale, turinčiame 20 masės/tūrio % SBE-CD.
Tinkamiausio komplekso padidintas tirpumas vandenyje bei stabilumas šviesoje daro jį tinkamu intraveninėms vaisto formoms, kadangi jis leidžia išvengti kitų vaisto formų su kotirpikliais ir paviršinio aktyvumo medžiagomis trūkumų. Tinkamiausias šio išradimo kompleksas įveikia joninės jėgos efektus, kas leidžia naudoti buferius pH kontroliuoti, ir jį galima skiesti, nes inhibitoriaus tirpumas didėja tiesiškai kaip SBE-CD funkcija. Jis taip pat leidžia pasirinkti skiediklius, tokių kaip elektrolitai ir neelektrolitai, kurie yra pilnai vandeniniai skiedikliai.
Kompleksas yra tinkamas ras-farneziltransferazės inhibitoriaus intraveniniam įvedimui gydyti žmonių vėžiniams susirgimams.
Šiame išradime taip pat yra pateikiama farmacinė kompozicija, apimanti I formulės ras-farneziltransferazės inhibitoriaus kompleksą su sulfobutileter-7-p-ciklodekstrinu arba 2-hidroksipropil-3-ciklodekstrinu kartu su farmaciškai priimtinu jo nešikliu ir, esant reikalui, kitais terapiniais ir profilaktiniais ingredienais. Nešikliai turi būti priimtini ta prasme, kad jie turi būti suderinami su kitais formulės ingredientais ir nekenksmingi jų recipientui.
Vaisto formomis gali būti bet kokios vaisto formos, kuriomis gali būti įvedamas kompleksas, ir jos apima formas, tinkančias peroraliniam, intranosiniam, intraokuliniam arba parenteriniam, įskaitant intraraumeninį ir intraveninį, vartojimui.
Nešiklio ingredientais vaisto formose gali būti, jeigu tinka, skiedikliai, buferiai, kvapniosios medžiagos, rišikliai, tirštikliai, tepalai, apsauginės medžiagos ir panašios.
Tinkamiausias šio išradimo komplekso vartojimo būdas yra parenterinis, kuris apima poodines injekcijas, intraveninių intraraumeninių, intrastemalinių injekcijų arba infuzijos metodikas. Apart šiltakraujų gyvūnų, tokiųkaip pelės, žiurkės, šunys, katės ir t.t., gydymo, šio išradimo kompleksas yra efektyvus gydant vėžiu sergančius žmones.
Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius šio išradimo įgyvendinimo variantus. Jeigu nenurodyta kitaip, visos temperatūros yra išreikštos Celsijaus laipsniais.
pavyzdys
Kompleksas, sudarytas iš sulfobutileter-7-p-ciklodekstrino ir rasfarneziltransferazės inhibitoriaus (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1 Himidazol-4-iįmetil)-3-(feni!metil)-4-(2-tienilsulfonil)-1 H-1,4-benzodiazepino (1 junginio), pagal šį išradimą buvo pagamintas pagal toliau duodamą aprašymą.
Matavimo kolboje pasveriamma 5,0 gramai sulfobutileter-7-βciklodekstrino (SBE-CD). Į kolbą maišant kambario temperatūroje, pridedama 15 ml dejonizuoto vandens dažnai veikiant ultragarsu, kol gaunamas skaidrus tirpalas. Tirpalas maišomas trisdešimt (30) minučių, po to į jį, maišant, dedama praskiestos hidrochlorido rūgšties, kol tirpalo pH pasidaro tarp 2 ir 3. Po to į šį tirpalą pridedama 500 mg 1 junginio, ir mišinys maišomas dar dvi valandas kambario temperatūroje dažnai paveikiant ultragarsu, kol 1 junginys visiškai ištirpsta. Praskiesta hidrochlorido rūgštimi arba natrio hidroksidu sureguliuojamas gauto tirpalo pH tarp 4 ir 4,5. Po to dejonizuotu vandeniu tirpalas praskiedžiamas iki 25 ml. Šis tirpalas kruopščiai sumaišomas, vartant kolbą keletą kartų, ir nufiltruojamas per 0,22 pm filtrą. Šiame skaidriame filtrate yra 20 mg/ml 1 junginio komplekso (laisvos bazės ekvivalentais) 20 masės/tūrio % SBE-CD tirpale.
pavyzdys
SBE-CD ir 1 junginio laisvos bazės komplekso citrinų rūgšties buferyje pagaminimas
Į matavimo kolboje esantį 1,6 gramo citrinų rūgšties monohidrato, 0,6 gramo natrio citrato dihidrato ir 40 gramų SBE-CD mišinį, maišant kambario temperatūroje, pridedama 170 ml dejonizuoto vandens. Mišinys maišomas 30 minučių, dažnai veikiant ultragarsu, kol gaunamas skaidrus tirpalas. Į šį tirpalą pridedama 4,0 gramai 1 junginio. Mišinys maišomas dar 2 valandas kambario temperatūroje, kol gaunamas skaidrus tirpalas. Po to dejonizuotu vandeniu tirpalas praskiedžiamas iki 200 ml, gautas tirpalas kruopščiai sumaišomas ir nufiltruojamas per 0,22 μπι filtrą. Šiame skaidriame filtrate yra 20 mg/ml 1 junginio komplekso (laisvos bazės ekvivalentais) 20 masės/tūrio % SBE-CD tirpale.
pavyzdys
HPCD ir 1 junginio laisvos bazės komplekso citrinų rūgšties buferyje pagaminimas
HPCD ir 1 junginio laisvos bazės kompleksas gali būti pagaminamas pakeičiant SBE-CD 2 pavyzdyje aprašytoje metodikoje HPCD.
pavyzdys
SBE-CD ir 1 junginio metansulfonato komplekso citrinų rūgšties buferyje pagaminimas
Į 1,2 gramo citrinų rūgšties monohidrato, 1,2 gramo natrio citrato dihidrato ir 40 gramų SBE-CD mišinį, maišant kambario temperatūroje, pridedama 170 ml dejonizuoto vandens. Mišinys maišomas 30 minučių dažnai veikiant ultragarsu, kol gaunamas skaidrus tirpalas. Po to į šį tirpalą pridedama 4-8 gramai 1 junginio metansulfonato, ir mišinys maišomas dar 2 valandas kambario temperatūroje, kol gaunamas tirpalas. Po to dejonizuotu vandeniu tirpalas praskiedžiamas iki 200 ml, gautas tirpalas kruopščiai sumaišomas ir nufiltruojamas per 0,22 μηη filtrą. Šiame skaidriame filtrate yra 20 mg/ml 1 junginio komplekso (laisvos bazės ekvivalentais) 20 masės/tūrio % SBE-CD tirpale.

Claims (10)

1. Ras-farneziltransferazės inhibitoriaus kompleksas, turintis pagerintą tirpumą vandenyje ir stabilumą besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš ras-farneziltransferazės inhibitoriaus arba jo farmaciškai priimtinos druskos:
kur n yra 0 arba 1; Ri yra pasirinktas iš Cl, Br, fenilo, piridilo arba cianogrupės; R2 yra aralkilas; R3 yra pasirinktas iš žemesniojo alkilo, arilo, pakeisto arilo arba heterociklo; Z1 yra pasirinktas iš CO, SO2, CO2 arba SO2NR5, Rs yra pasirinktas iš vandenilio, žemesniojo alkilo arba pakeisto alkilo;
ir sulfobutileter-7-p-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrino, kuriame inhibitoriaus ir sulfobutileter-7-p-ciklodekstrino arba 2-hidroksipropilβ-ciklodekstrino molių santykis yra nuo maždaug 1 iki 2 arba daugiau ribose.
2. Kompleksas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad inhibitorių pasirenka iš grupės, susidedančios iš:
(R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2tienilsulfonil)-1 H-1,4-benzodiazepino;
(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(fenilsulfonil)-3-(fenilmetil)1 H-1,4-benzodiazepin-7-karbonitrilo;
(R)-7-brom-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(metilsulfonil)-3(fenilmeti l)-1 H-1,4-benzodiazepino;
(R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4(propilsulfonil)-l H-1,4-benzodiazepino; ir (R)-7-ciano-4-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)3-(fenilmetil)-1 H-1,4-benzodiazepino.
3. Kompleksas pagal 2 punktą besiskiriantis tuo, kad inhibitorius yra (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3(fenilmeti l)-4-(2-tieni lsulfonil)-1 H-1,4-benzodiazepinas.
4. Ras-farneziltransferazės inhibitoriaus kompozicija, besiskirian t i tuo, kad ji susideda iš efektyvaus kiekio komplekso pagal 1 punktą ir farmaciškai priimtino jo nešiklio.
5. Kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti tuo, kad ji yra skystos formos.
6. Kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti tuo, kad nešiklis yra citrinų rūgšties buferis.
7. Kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti tuo, kad į ją įeina dar ir elektrolitiniai arba neelektrolitiniai skiedikliai.
8. Kompozicija pagal 4 punktą besiskirianti tuo, kad inhibitorius yra (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1 H-1,4-benzodiazepinas arba jo farmaciškai priimtina druska.
9. Parenterinio vartojimo farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš farmaciškai tinkamo nešiklio ir komplekso pagal 1 punktą
10. Kompozicija pagal 9 punktą besiskirianti tuo, kad inhibitorius yra (R)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3(fenilmetil)-4-(2-tieni!sulfoniI)-1 H-1,4-benzodiazepinas arba jo farmaciškai priimtina druska.
LT2001064A 1999-01-21 2001-06-21 RAS-FARNEZILTRANSFERAZĖS INHIBITORIAUS IR SULFOBUTILETER-7-ß-CIKLODEKSTRINO ARBA 2-HIDROKSIPROPIL-ß-CIKLODEKSTRINO KOMPLEKSAS IR JO GAVIMO BŪDAS LT4893B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11664799P 1999-01-21 1999-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001064A LT2001064A (lt) 2001-10-25
LT4893B true LT4893B (lt) 2002-02-25

Family

ID=22368422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001064A LT4893B (lt) 1999-01-21 2001-06-21 RAS-FARNEZILTRANSFERAZĖS INHIBITORIAUS IR SULFOBUTILETER-7-ß-CIKLODEKSTRINO ARBA 2-HIDROKSIPROPIL-ß-CIKLODEKSTRINO KOMPLEKSAS IR JO GAVIMO BŪDAS

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6218375B1 (lt)
EP (1) EP1143796A4 (lt)
JP (1) JP2002535253A (lt)
KR (1) KR100708360B1 (lt)
CN (1) CN1219517C (lt)
AR (1) AR022323A1 (lt)
AU (1) AU772204B2 (lt)
BG (1) BG105666A (lt)
BR (1) BR9916566A (lt)
CA (1) CA2359646C (lt)
CO (1) CO5160253A1 (lt)
CZ (1) CZ20012601A3 (lt)
EE (1) EE200100382A (lt)
GE (1) GEP20043214B (lt)
HK (1) HK1038865A1 (lt)
HU (1) HUP0105160A3 (lt)
ID (1) ID30139A (lt)
IL (1) IL144025A (lt)
LT (1) LT4893B (lt)
LV (1) LV12712B (lt)
MY (1) MY119700A (lt)
NO (1) NO20013585L (lt)
NZ (1) NZ511995A (lt)
PE (1) PE20001419A1 (lt)
PL (1) PL195280B1 (lt)
RU (1) RU2230062C2 (lt)
SK (1) SK9602001A3 (lt)
TR (1) TR200102109T2 (lt)
TW (1) TWI232752B (lt)
UA (1) UA67825C2 (lt)
UY (2) UY25987A1 (lt)
WO (1) WO2000042849A1 (lt)
ZA (1) ZA200104416B (lt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI310684B (en) 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
JP2003063965A (ja) * 2001-06-13 2003-03-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 注射用シロスタゾール水性製剤
US6566347B1 (en) * 2001-08-22 2003-05-20 Duquesne University Of The Holy Ghost Controlled release pharmaceutical
EP1443936A4 (en) * 2001-11-13 2006-01-11 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,7-DISUBSTITUE-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-1,4-BENZODIAZEPINE COMPOUNDS
KR100451485B1 (ko) 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2003106628A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
ES2475157T3 (es) 2005-09-30 2014-07-10 Lundbeck Inc. Nueva formulación parenteral de carbamazepina
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
CN100503647C (zh) * 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
TW200806284A (en) * 2006-03-31 2008-02-01 Alcon Mfg Ltd Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
BRPI0719096A2 (pt) * 2006-11-21 2013-12-03 Novartis Ag Formulação parenteral estavel contendo uminibidor de rsv de uma estrutura de benzodiazepina
TWI577680B (zh) 2008-10-22 2017-04-11 亞雷生物製藥股份有限公司 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物
NZ604498A (en) * 2010-05-26 2014-10-31 Neurophyxia B V 2-iminobiotin formulations and uses thereof
WO2012034038A2 (en) 2010-09-09 2012-03-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dual inhibitors of farnesyltransferase and geranylgeranyltransferase i
ES2642843T3 (es) * 2011-10-07 2017-11-20 Pisces Therapeutics Llc Tratamiento de enfermedad maligna y no maligna con antagonistas de Ras
CN105194685A (zh) * 2015-10-15 2015-12-30 重庆大学 磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其粉针制剂
FI3389653T3 (fi) 2015-12-16 2023-12-18 Neurophyxia B V 2-iminobiotiini käytettäväksi aivosoluvaurion hoidossa
CR20180501A (es) 2016-04-04 2019-04-05 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
SI3458456T1 (sl) 2016-05-18 2021-04-30 Loxo Oncology, Inc. Priprava (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirolidin-1-il) pirazolo (1,5-A) pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
US20210145816A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. Pharmaceutical formulation of lonafarnib with a sulfobutylether beta-cyclodextrin
MX2024007452A (es) * 2021-12-15 2024-07-09 Sillajen Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden beta-ciclodextrinas modificadas.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371673A (en) 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5134127A (en) 1990-01-23 1992-07-28 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5630927A (en) * 1979-08-24 1981-03-28 Zeria Shinyaku Kogyo Kk Stabilization of guaiazulene and its derivative
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1067639A (ja) * 1996-08-26 1998-03-10 Shiseido Co Ltd ビタミンｅ−ビタミンｃリン酸ジエステル／シクロデキストリン包接物及び該包接物を配合した皮膚外用剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371673A (en) 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5134127A (en) 1990-01-23 1992-07-28 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
W. SAENGER: "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION IN ENGLISH, 1980, pages 344 - 362, XP001121152, DOI: doi:10.1002/anie.198003441

Also Published As

Publication number Publication date
UY25986A1 (es) 2000-09-29
RU2230062C2 (ru) 2004-06-10
NZ511995A (en) 2003-11-28
WO2000042849A1 (en) 2000-07-27
BG105666A (en) 2002-04-30
CA2359646A1 (en) 2000-07-27
AU772204B2 (en) 2004-04-22
CO5160253A1 (es) 2002-05-30
TR200102109T2 (tr) 2001-12-21
LT2001064A (lt) 2001-10-25
BR9916566A (pt) 2001-11-13
HUP0105160A3 (en) 2003-01-28
LV12712B (en) 2002-01-20
CA2359646C (en) 2008-12-02
GEP20043214B (en) 2004-04-26
CN1333651A (zh) 2002-01-30
IL144025A0 (en) 2002-04-21
PL195280B1 (pl) 2007-08-31
KR100708360B1 (ko) 2007-04-17
UY25987A1 (es) 2000-09-29
CN1219517C (zh) 2005-09-21
SK9602001A3 (en) 2002-06-04
AU2374000A (en) 2000-08-07
HK1038865A1 (zh) 2002-04-04
AR022323A1 (es) 2002-09-04
NO20013585D0 (no) 2001-07-20
KR20010101611A (ko) 2001-11-14
TWI232752B (en) 2005-05-21
ZA200104416B (en) 2002-05-29
EP1143796A1 (en) 2001-10-17
EE200100382A (et) 2002-12-16
PE20001419A1 (es) 2001-02-21
IL144025A (en) 2004-05-12
PL366338A1 (en) 2005-01-24
JP2002535253A (ja) 2002-10-22
EP1143796A4 (en) 2002-03-20
ID30139A (id) 2001-11-08
NO20013585L (no) 2001-09-04
LV12712A (lv) 2001-09-20
HUP0105160A2 (hu) 2002-05-29
UA67825C2 (uk) 2004-07-15
US6218375B1 (en) 2001-04-17
CZ20012601A3 (cs) 2002-05-15
MY119700A (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4893B (lt) RAS-FARNEZILTRANSFERAZĖS INHIBITORIAUS IR SULFOBUTILETER-7-ß-CIKLODEKSTRINO ARBA 2-HIDROKSIPROPIL-ß-CIKLODEKSTRINO KOMPLEKSAS IR JO GAVIMO BŪDAS
Hirayama et al. Cyclodextrin-based controlled drug release system
JP3579060B2 (ja) アリール―複素環式化合物塩の包接錯体
KR100349754B1 (ko) 제약조성물
KR900000542B1 (ko) 7-이소프로폭시-이소플라본 포접복합체의 제조방법
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
HU211484A9 (en) 5,10-methylentetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds
US7259153B2 (en) Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins
US7157446B2 (en) Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
MXPA01007291A (en) COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-&amp;bgr;-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-&amp;bgr;-CYCLODEXTRIN AND METHOD
CZ145696A3 (en) Estramustine formulations exhibiting improved pharmaceutical properties
CA2514878C (en) Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif
JP2005527615A (ja) ナトリウムチャンネルブロッカーの非経口適用のための新規な製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20051221