ES2642843T3 - Tratamiento de enfermedad maligna y no maligna con antagonistas de Ras - Google Patents

Tratamiento de enfermedad maligna y no maligna con antagonistas de Ras Download PDF

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Abstract

Un antagonista de Ras representado por la fómula (I): R1-R2-R3-R4 (I) en el que: R1 representa CN, 5 C(>=O)R5, S(>=O)(>=O)R5, CO2M, SO3M, o un tetrazol sustituido en N(R8); R2 representa un anillo heterocíclico de 5 miembros con uno o dos heteroátomos, R3 representa S, O, NH, SO, SO2, o Se; R4 representa farnesilo o geranilo-geranilo; R5 representa hidrógeno, hidroxilo, alquiloxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, hidroxialquiloxi C1-C4, aminoalquiloxi C1-C4 o NR6R7 ; R6 representa hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, aminoalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4 o alquilamino C1-C4 y R7 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, aminoalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4 o alquilamino C1-C4, o en el que R6 y R7 juntos forman un anillo que incluye morfolina, piperazina o piperidina; M es un contraión orgánico o inorgánico que forma sal; R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo.

Description

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y en la oscuridad para que pudieran pipetearse en alícuotas de 10 y 20 µl en tubos de mic crocentrífuga de 1,5 ml. Las soluciones se congelaron a 80 °C co on tapas cerradas herméticamente y los tubos cubierto os con papel de aluminio.
Antes de tratar las células, se retiró un tubo del compuesto de prueba del congelador y se e colocó bajo una campana de bioseguridad para evaporar el cl loroformo en los tubos. A continuación, se añadió dim metilsulfóxido (DMSO) a los tubos para hacer la concentración coorrecta para usar en el experimento (provisión 0,1 M). . Los tubos se agitaron con vórtice y se añadieron lentamente medios calientes con FBS al 10% para hacer las cconcentraciones de trabajo correctas que se utilizarían en el experimento. Los compuestos se añadieron directa amente a cada pozo para tratamiento.
Como referencia, se prepararon mu uestras similares de ácido farnesil-tiosalicílico (FTS) ((mostrado a continuación). FTS es el tema de la Patente de Es stados Unidos No. 5,705,528 y la Patente de Estados UUnidos No. 6,462,086 para Kloog, ambas de las cuales describ ben derivados de farnesilo tales como FTS y el análoggo de 2-piridina FTN como antagonistas de RAS
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C. Etapa 6(C): Ensayo de proliferacióón de células para células U87MG
Se sembraron células U87MG en un na placa de 24 pozos, 5.000 células por pozo, y se inccubaron durante la noche a 37 °C en medio libre de suero. Al ddía siguiente se trataron por triplicado con 50 y 100 µµM de cada compuesto de prueba (1), (2), (3), (4) y (5) y el co ompuesto de referencia FTS. Después de cinco días, las células se tripsinizaron (0,5%), se tiñeron con azul de tripan no y se contaron para determinar el número de célula as por pozo. Los valores de IC50 se calcularon utilizando el so oftware Multiplex Reader-Fit fabricado por MiraiBio o Group, Hitachi Solutions America, Ltd. En un experimento típico, los pozos de control promediaron 138.000 ccélulas. Los resultados se presentan gráficamente en la figura 1. Los compuestos de prueba a 50 µM permitieron laa siguiente proliferación de células U87MG en comparación con control: compuesto (1)-37%, compuesto(2)--18%, compuesto(3)-10%, compuesto (4)-40% y el compuesto o (5)-0%. El compuesto de referencia FTS a 50 µM peermitió 7% de proliferación celular en comparación con el contro ol.
Para evaluar adicionalmente los co ompuestos (3) y (5), que inhibieron la mayor parte de el crecimiento celular en la figura 1, se sembraron más células U87MG en placas de 24 pozos, 5.000 células por po ozo, y se incubaron durante la noche a 37 °C en medio libre de ssuero. Las células se trataron la mañana siguiente en medio con suero al 5% por triplicado con concentraciones está ándar de 6,25, 12,5, 25 y 50 µM de cada compuestoo de prueba (3) y (5) y el compuesto de referencia FTS. Desp pués de cinco días de tratamiento, las células se trips sinizaron (0,5%) y luego se tiñeron con azul de tripano. Se conta aron las células para determinar el número de células por pozo. Nuevamente, los valores de IC50 se calcularon usando o el software Multiplex Reader-Fit fabricado por MiraiBi Bio Group, Hitachi Solutions America, Ltd. En un experimento típico, los pozos de control promediaron 56.000 ccélulas. Los resultados se presentan gráficamente en la figura 2. Los compuestos de prueba a 25 µM permitieron laa siguiente proliferación de células U87MG en comparación con n el control: compuesto (3)-69% y compuesto (5)-0%. ElEl compuesto de referencia FTS a 25 µM permitió una proliferaciión celular superior al 50% en comparación con el con ntrol.
Dado que las dosis del compuesto (5) usado anteriormente mataron todas las células, se volvió a configurar la curva de dosis utilizando dosis aún más bbajas del compuesto (5). Se sembraron células U87M MG en placas de 24 pozos,
5.000 células por pozo, y se incubar ron durante la noche a 37 °C en medio libre de suero. Las células se trataron por triplicado con 6,5, 12,5, 25 y 50 µµM del compuesto de referencia FTS y 0,3125, 0,62 25, 1,25, 2,5 y 5,0 µM del compuesto de prueba (5) en medio con suero al 5% durante cinco días. A continuación, las células se tripsinizaron (0,5%) y se tiñeron con azul de tripa aoo. De nuevo, los valores de
no, y se determinó el número de células por cada pozIC50 se calcularon utilizando el sof ftware Multiplex Reader-Fit fabricado por MiraiBio GGroup, de Hitachi Solutions America, Ltd. En un experimento típico, los pozos de control promediaron 58.000 ccélulas. Los resultados se presentan gráficamente en la figura 2. El compuesto de prueba (5) a 2,5 µM permitió 56% % de proliferación de células U87MG en comparación con el con ntrol. Incluso a una dosis mayor de 6,25 µM, el com mpuesto de referencia FTS permitió más del 80% de proliferació ón celular en comparación con el control.
D. Etapa 6(D): Ensayo de proliferacióón celular para células PANC-1
Los valores de IC50 para las células s PANC-1 se determinaron sembrando las células en placas de 24 pozos, 7.500 células por pozo, e incubándolas ddurante la noche a 37 ºC en medio libre de suero. LLas células se trataron por
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