CN103906518B - 使用ras拮抗剂的恶性的和非恶性的疾病治疗 - Google Patents

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Abstract

本公开内容描述了Ras的新抑制剂或拮抗剂，其可用于治疗由Ras诱导的或介导的细胞过程(包括细胞增殖、分化、细胞凋亡、衰老和存活)引起的病症。这些细胞过程可能与非恶性的或恶性的疾病、障碍或病理学状况有关。本公开内容也描述了一种用于抑制这样的Ras诱导的或介导的细胞过程的方法。所述方法需要以有效抑制这样的细胞过程的量施用Ras拮抗剂。

Description

使用RAS拮抗剂的恶性的和非恶性的疾病治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年10月7日提交的美国临时专利申请系列号61／544,471的优先权，其公开内容特此明确地通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开内容涉及使用Ras拮抗剂治疗恶性的和非恶性的(即，良性的)疾病、障碍或病理学状态。
背景技术
Ras是一种膜结合的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其在许多细胞过程中起关键作用，包括细胞增殖、细胞凋亡、分化、衰老和存活。Ras是这样的细胞过程的开启-关闭(ON-OFF)开关。尽管它通常处于静止(关闭)并结合鸟苷二磷酸(GDP)核苷酸，但是Ras当结合鸟苷三磷酸(GTP)核苷酸时可以被作用于多种靶标的细胞外信号传递分子活化(开启)。
Ras蛋白在酪氨酸激酶生长因子受体信号传递中起关键作用(Egan，S.E.和Weinberg，R.A.Nature365，781-782(1993)；McCormick，F.，Nature，363，15-16(1993))。当以GTP-结合形式被活化时，Ras蛋白会将生长因子的信号传送至MAP激酶级联。Ras蛋白与质膜结合，其中通过直接Ras／Raf相互作用来活化Raf激酶(Zheng，X.F.等人，Nature，364，308-313(1993)；Warne，P.H.，Nature，364，352-353(1993))。
生长因子信号传递的终止涉及有活性的GTP-结合形式的Ras水解为无活性的GDP-结合形式的Ras。但是，突变的或致癌的Ras蛋白不会水解GTP，并且因此处于永久活性(ON)状态。不能水解GTP可能促成多种失控的细胞功能。
活化的Ras可以启动和驱动肿瘤细胞(包括表达活化的Ras蛋白的肿瘤细胞)的恶性细胞生长。在人癌症中以高频率发现了突变的Ras蛋白(Bos，J.L.Cancer Res.，49，682-4689(1989)；Barbacid，M.，An.Rev.Biochem，56，779-829(1987))。在某些类型的肿瘤(诸如结肠癌和胰腺癌)中，活化的Ras的发生率高于50％。除了由突变的或致癌的Ras的无约束作用引起的肿瘤以外，还存在由将Ras保持在有活性(开启)位置的组成活性的生长因子受体(例如，表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血小板-衍生的生长因子受体)造成的肿瘤。因此，影响Ras活性的药理学方法可以用于治疗某些类型的人癌症。
除了恶性癌症以外，活化的Ras可以启动和驱动非恶性的(即，良性的)细胞增殖。Ras诱导的、非恶性的细胞增殖的一个例子是银屑病病变。已经在患者的银屑病病变中发现了增加水平的活化的Ras(Lin F.，Baldassare，J.J.，Voorhees，J.J.，Fisher，G.J.Increased activation of Ras in银屑病病变s.Skin Pharmacol Appl SkinPhysiol1999Jan-Apr；12(1-2)：90-7)。另外，已经认为经由Ras／MAPK级联的受体信号传递在银屑病病变中起关键作用(Mark，E.B.，Jonsson，M.，Asp，J.，Wennberg，A.M.，Molne，L.，Lindahl，A.Expression of genes involved in the regulation of p16in psoriaticinvolved skin.Arch Dermatol Res2006年4月；297(10)：459-67.2006年3月22日电子公开)。
在多种遗传疾病(例如，神经纤维瘤病1型(NF-1)和多囊性肾病(PKD))和不同的散发问题(诸如肝脏、肾脏和心脏纤维化)中发现了Ras诱导的、非恶性的细胞增殖的其它例子。例如，神经纤维瘤蛋白是将关闭Ras的蛋白，并因此是肿瘤抑制物。导致神经纤维瘤蛋白的缺失或损失的基因突变会引起NF-1，即肿瘤在神经组织上生长的病症。这些肿瘤可以是非恶性的(即，良性的)，但是取决于它们的位置，它们可能造成对周围组织的严重损伤。另外，这些肿瘤可能转化成恶性病症诸如神经纤维肉瘤或白血病。作为另一个例子，常染色体显性的PKD是肾上皮细胞的增殖和随后的囊肿形成。Ras的抑制会停止这些细胞的异常生长(Parker，E.，Newby，L.J.，Shaprpe，C.C.，Rossetti，S.，Streets，A.J.，Harris，P.C.，O'Hare，M.J.，Ong，A.C.Hyperproliferation of PKD-1cystic cell s is induced byinsulin-like growth factor-1activation ofthe Ras／Raf signaling system.KidneyInt2007年7月：72(2)：157-65.2007年3月28日电子公开)。
在将支架放入动脉以后的血管成形术后再狭窄的病理学状态中发现了Ras诱导的、非恶性的细胞增殖的另一个例子，其源自血管内皮细胞的增殖。例如，这样的细胞增殖可以由组织损害或损伤(例如，由支架插入造成的损伤)或局部血管炎症启动。
除了驱动细胞增殖和肿瘤发生以外，Ras活化会介导许多免疫现象和免疫功能异常，诸如在自身免疫疾病中看到的那些。这些自身免疫疾病可以是Ras依赖性的。自身免疫疾病的特征在于自我造成的组织损伤。这样的过程可能通过免疫复合物的沉淀、细胞免疫或促炎免疫激素(诸如细胞因子)的不适当产生或作用而影响任意器官。因为它们影响的患者的数目和它们造成的发病率和死亡率，自身免疫疾病是一个重大的公共卫生问题。在该组中的常见慢性全身性疾病包括I型糖尿病、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性抗磷脂综合征(APS)、和多种影响中枢和周围神经系统的疾病，包括重症肌无力、LambertEaton肌无力综合征、格-巴二氏综合征、多肌炎和多发性硬化。另外，全身性自身免疫疾病存在神经学的并发症。与I型糖尿病有关的感觉神经病是一个例子。促成自身免疫疾病的因素包括遗传素质和环境因素(例如，某些感染和药物产品)。器官移植以后的细胞和组织排斥是另一种免疫系统介导的在其中已经涉及Ras的现象(Trujillo，J.I.，Expert Ipin Ther Pat.21，1045-1069(2011))，慢性移植物抗宿主病也是如此(SvegliatiS，Olivieri A，Campelli N，Luchetti M，Poloni A，Trappolini S，Moroncini G，Bacigalupo A，Leoni P，Avvedimento EV，和Gabrielli A.Blood110，237-241(2007)。
正如Ras信号传递中的异常驱动病理学免疫应答一样，活化的Ras同样可以促成其它身体系统(诸如内分泌系统和血管系统)的调节异常。一个例子是周围组织中的胰岛素敏感性的错误控制和最终的II型糖尿病中的胰腺衰竭。Ras拮抗剂可以在该疾病的动物模型中逆转胰岛素抗性(Mor，A.，Aizman，E.，George，J.，Kloog，Y.Ras Inhibition inducesinsulin敏感性and glucose uptake.PLoS One20116(6)：e21712.2011年6月29日电子公开)。另一个例子是血管炎症，其在肥胖的动物和人类中由促炎脂肪因子驱动，并且其促成糖尿病和动脉粥样硬化的病理学(George，J.，Afek，A.，Keren，P.，Herz，I.，Goldberg，I.，Haklai，R.，Kloog，Y.，Keren，G.Functional inhibition of Ras by a Ras antagonistattenuates atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice.Circulation2002，105(20)：2416-2422)。
发明内容
本公开内容描述了Ras的新抑制剂或拮抗剂，其可用于治疗由Ras诱导的或介导的细胞过程(包括细胞增殖、分化、细胞凋亡、衰老和存活)引起的病症。这些细胞过程可能与非恶性的或恶性的疾病、障碍或病理学状况有关。
本公开内容也描述了一种用于抑制这样的Ras诱导的或介导的细胞过程的方法。所述方法需要以有效抑制这样的细胞过程的量施用Ras拮抗剂。
Ras家族的癌基因是许多细胞信号传递网络中的重要组分。这样的细胞信号传递的抑制剂会导致上游信号传递和下游效应物途径，从而提供这样的细胞过程的功能控制。
除了恶性癌症(诸如胰腺癌、白血病、梅克尔细胞癌和胶质母细胞瘤)以外，本公开内容特别适用于以细胞增殖为特征的不同非恶性疾病，包括肝硬化、安置支架以后的血管再狭窄、多囊性肾病(PKD)和银屑病。因为Ras活化会驱动免疫系统的功能障碍，本公开内容的拮抗剂还可以用于治疗自身免疫疾病诸如I型糖尿病、狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化，以及响应于疾病状况(例如，肾功能衰竭)由外来抗原(例如，移植物)呈递诱发的病理学状态诸如移植物排斥。类似地，本公开内容的拮抗剂可以用于治疗Ras介导的内分泌器官(例如，II型糖尿病)和血管(例如，动脉硬化)的异常。
根据本公开内容的一个示例性实施方案，提供了根据式(I)的Ras拮抗剂：
R1-R2-R3-R4 (I)
其中R3代表S、O、N、SO、SO2或Se，且R4代表法呢基或香叶基香叶基，且其中满足以下的至少一项：R2代表含有至少一个杂原子的5元杂环，和R1代表含有至少一个杂原子的5元或6元杂环。R2或R1的杂原子可以选自O、N、S、SO和SO2。
在R2代表含有1个或2个杂原子的5元杂环的实施方案中，R1可以代表CN、C(=O)R5、S(=O)(=O)R5、CO2M、SO3M或N(R8)-取代的四唑，其中：R5代表氢、羟基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基氧基、C1-C4羟基烷氧基、C1-C4氨基烷氧基或NR6R7；R6代表氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基，且R7代表氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基，或R6和R7一起形成环，所述环包括吗啉、哌嗪或哌啶；M是形成盐的有机或无机抗衡离子；且R8代表氢或C1-C4烷基。一种示例性的Ras拮抗剂包括下面的化合物(3)及其类似物。
在R1代表含有至少一个杂原子的5元或6元杂环的实施方案中，R2可以代表苯基环或任选地被取代的苯基环。R1可以代表咪唑啉、咪唑、吡唑、吡咯、噁唑、噻唑、1，4，5，6-四氢嘧啶、三唑或N(R9)-取代的四唑，其中R9代表氢或C1-C4烷基；所述任选地被取代的苯基环被Cl、Br、F、I、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基取代；且在苯基环上的氮取代基是C1-C4烷基。示例性的Ras拮抗剂包括下面的化合物(1)、(5)和(9)及其类似物。
在R2代表含有至少3个杂原子的5元杂环的实施方案中，R1可以代表C(=O)R10，其中R10代表氢、羟基或C1-C4烷氧基。R2可以代表例如噻二唑基团或噁二唑基团。一种示例性的Ras拮抗剂包括下面的化合物(4)及其类似物。
根据本公开内容的另一个示例性实施方案，提供了一种用于抑制Ras诱导的细胞增殖的方法，所述细胞增殖与恶性的或非恶性的疾病或病理学状态有关。所述方法包括：以有效抑制所述增殖的量给患者施用式(I)的Ras拮抗剂。可以胃肠外地、口服地、局部地、鼻内地、鼻地、含服地或透皮地执行所述施用步骤。在一个实施方案中，所述患者罹患免疫系统的调节异常，所述调节异常导致以下的至少一种：全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、抗磷脂综合征(APS)、类风湿性关节炎、I型糖尿病、器官排斥和慢性移植物抗宿主病。在另一个实施方案中，所述患者罹患内分泌系统和内分泌激素靶标中的至少一种的调节异常，所述调节异常导致II型糖尿病。在另一个实施方案中，所述患者罹患组织损害、组织损伤和导致动脉粥样硬化的局部血管炎症中的至少一种。
根据本公开内容的另一个示例性实施方案，提供了一种用于抑制Ras诱导的细胞增殖的方法，所述细胞增殖与恶性疾病或病理学状态有关。所述方法包括：使所述细胞与有效抑制所述增殖的量的式(I)的Ras拮抗剂接触。所述恶性疾病可以包括成胶质细胞瘤、腺癌、软组织肉瘤和/或白血病。
根据本公开内容的另一个示例性实施方案，提供了一种用于抑制Ras诱导的细胞增殖的方法，所述细胞增殖与非恶性疾病或病理学状态有关。所述方法包括：使所述细胞与有效抑制所述增殖的量的式(I)的Ras拮抗剂接触。所述非恶性疾病可以包括银屑病、神经纤维瘤病1型(NF-1)、与NF-1有关的恶性肿瘤、多囊性肾病(PKD)、血管成形术后再狭窄、组织纤维化和/或肌营养不良。
根据本公开内容的另一个示例性实施方案，提供了一种用于抑制Ras诱导的细胞增殖的方法。所述方法包括：使所述细胞与有效抑制所述增殖的量的式(I)的Ras拮抗剂接触，其中所述增殖由组织损害或组织损伤启动。
附图说明
通过参考结合附图做出的本发明的实施方案的下述描述，本公开内容的上述和其它特征和优点以及达到它们的方式将变得更明白，且将会更好地理解本发明自身，其中：
图1的图解释了与对照样品相比，当暴露于不同剂量的本公开内容的某些发明化合物时，U87MG细胞增殖的抑制；
图2的图解释了与对照样品相比，当暴露于不同剂量(小于图1的那些剂量)的某些发明化合物时，U87MG细胞增殖的抑制；
图3的图解释了与对照样品相比，当暴露于不同剂量的本公开内容的某些发明化合物时，PANC-1细胞增殖的抑制；
图4A的蛋白质印迹解释了与对照样品相比，当暴露于不同剂量的本公开内容的发明化合物时，肥大细胞中的活化的Ras的抑制；
图4B的图解释了与对照样品相比，当暴露于不同剂量的本公开内容的发明化合物时，肥大细胞增殖的抑制；
图5A的蛋白质印迹解释了与对照样品相比，当暴露于不同剂量的本公开内容的发明化合物时，许旺细胞中的活化的Ras的抑制；
图5B的图解释了与对照样品相比，当暴露于不同剂量的本公开内容的发明化合物时，许旺细胞增殖的抑制。
贯穿几个附图，相同的附图标记指示相同的部分。在本文中阐述的范例解释了本发明的示例性实施方案，并且这样的范例不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式
在所述式中使用的一般化学术语具有它们的通常含义。例如，术语“C1-C4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C4烷氧基”用于指通过氧原子连接至母体分子的C1-C4烷基，且包括基团甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。术语“C2-C4烯基”包括乙烯基、烯丙基和巴豆基。术语“C1-C4氨基烷基”用于指通过一个碳原子连接至母体分子且含有连接至一个远端碳原子的氮原子的C1-C4烷基，且包括基团氨基亚甲基、氨基亚乙基、氨基亚丙基、α-氨基亚乙基、β-氨基亚乙基等。术语“C1-C4羟基烷基”用于指通过一个碳原子连接至母体分子且含有连接至一个远端碳原子的氧原子的C1-C4烷基，且包括基团羟基亚甲基、羟基亚乙基、羟基亚丙基、α-羟基亚乙基、β-羟基亚乙基等。术语氨基表示这样的氮原子：其连接至亲本结构，且任选地被一个(用术语“单-”表示)或两个(用术语“二-”表示)额外化学基团取代，它们一起可以形成环诸如吗啉或哌啶或哌嗪。术语“C1-C4烷基氨基”用于指通过氮原子连接至母体分子的C1-C4烷基，且包括基团甲胺、乙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、仲丁胺和叔丁胺。术语“C2-C4烯基氧基”用于指通过氧原子连接至母体分子的C2-C4烯基，且包括基团乙烯基氧基、烯丙基氧基和巴豆基氧基。术语“C1-C4羟基烷氧基”用于指通过氧原子连接至母体分子且含有连接至一个远端碳原子的氧原子的C1-C4烷基，且包括基团羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、β-羟基乙氧基等。术语“C1-C4氨基烷氧基”用于指通过氧原子连接至母体分子且含有连接至一个远端碳原子的氮原子的C1-C4烷基，且包括基团α-羟基甲胺、β-羟基乙胺、γ-羟基丙胺、β-羟基乙胺等。
技术人员会明白，某些式I化合物可能作为几何顺式-和反式-异构体存在。本公开内容预见到所述化合物的所有单一异构体以及几何异构体的混合物。优选的是，式I化合物作为单一几何异构体存在。技术人员会认识到通过已知方法可以选择性地制备单一异构体，或者通过例如标准色谱或结晶技术可以分离异构体的混合物。
技术人员会明白，可能存在某些含有至少一个手性中心的式I化合物。本发明预见到所述化合物的所有各对映异构体或非对映异构体、以及对映异构体和非对映异构体的混合物，包括外消旋体。优选的是，含有至少一个手性中心的式I化合物作为单一对映异构体或非对映异构体存在。从手性试剂开始，或者通过立体选择性的或立体特异性的合成技术，可以制备单一对映异构体或非对映异构体。可替换地，通过标准色谱或结晶技术，可以从混合物分离出单一对映异构体或非对映异构体。
技术人员会明白，某些式I化合物可以作为互变异构体存在。本公开内容预见到所有互变异构形式。
熟练的阅读者会理解，某些式I化合物可以能够形成盐。在所有情况下，预见到所有化合物的药学上可接受的盐。例如，当本公开内容的化合物包括胺时，所述化合物可以与任意数目的无机或有机酸反应以形成药学上可接受的加成盐。
熟练的阅读者会理解，预见到式I化合物的药学上可接受的溶剂合物作为本公开内容的一部分，且可以通过常规方法来制备，诸如将式I化合物溶解在合适的溶剂(例如，水、甲醇、乙醇等)中，并使用不同的结晶技术使溶质重结晶。可替换地，通过蒸发可以除去多余的溶剂以提供溶剂合物。
术语“Ras”用于指Ras超家族蛋白中的3个被命名为hRas、kRas和nRas的基因产物。
术语“Ras拮抗剂”用于指，靶向一个或多个细胞过程(包括细胞增殖、分化、细胞凋亡、衰老和存活)以减少、阻遏或抑制这样的细胞过程的化合物或试剂(Satoh T和KaziroY.(1992).Cancer Biol.，3，169±177；Khosravi-Far R and Der CJ.(1994).CancerMetastasis Rev.13，67-89)。Ras蛋白是激素／生长因子受体和刺激细胞分裂的调节级联之间的开启／关闭(ON／OFF)开关。对于要活化(开启)的Ras，它必须附着于细胞膜的内侧。因此，在一个实施方案中，本公开内容的Ras拮抗剂会中断Ras与细胞膜的结合，由此阻断Ras的活化或抑制活化的Ras(Kloog，等人，Exp.Opin.Invest.Drugs8(12)：2121-2140(1999))。
本公开内容涉及以Ras诱导的细胞功能为特征或以其它方式包括Ras诱导的细胞功能的恶性疾病、障碍或病理学状况的治疗。已经在所有人肿瘤的大约30％中鉴别出了Ras基因的突变。这些恶性病症的例子包括，例如：腺癌，包括胰腺癌、子宫颈癌、结肠癌、前列腺癌和胃癌；癌，包括膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、皮肤癌(例如，梅克尔细胞癌)和甲状腺癌；白血病，包括急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞性白血病(CMML)和青少年粒单核细胞性白血病(JMML)；软组织肉瘤，包括血管肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤和粘液瘤；和母细胞瘤，包括肾母细胞瘤、肝母细胞瘤和脑母细胞瘤(例如，胶质母细胞瘤)。
另外，本公开内容涉及以Ras诱导的细胞功能为特征或以其它方式包括Ras诱导的细胞功能的非恶性疾病、障碍或病理学状况的治疗。活化的Ras可以启动和驱动非恶性的细胞增殖，如在例如银屑病中所见。在多种遗传疾病(诸如NF-1和PKD)中观察到活化的Ras。Ras的抑制剂也可用于治疗其中已经在Ras信号传递途径中发生突变的不同家族性发育综合征。这些障碍的其它例子包括，例如，豹斑综合征、努南综合征、Legius综合征、Costello综合征、心脏-面-皮肤综合征、遗传性牙龈纤维瘤病1型、自身免疫性淋巴组织增生综合征和毛细血管畸形-动静脉畸形。在血管成形术后再狭窄中，动脉内支架的插入会造成损伤、生长因子的释放和正常平滑肌细胞的增殖。另一个例子包括肝硬化，其涉及正常肝细胞、星状细胞和结缔组织细胞的增殖。Ras活化的细胞增殖的其它例子包括不同的散发性问题诸如组织纤维化，包括肝、肾和心脏纤维化(例如，心肌纤维化)，它们可能在例如末期肾脏疾病、肝硬化和肌营养不良中观察到。
此外，本公开内容涉及Ras活化的或介导的免疫现象和免疫功能异常(诸如在自身免疫疾病中观察到的那些)的治疗。在该组中的常见慢性全身性疾病包括I型糖尿病、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性抗磷脂综合征(APS)和多种影响中枢和周围神经系统的疾病，包括重症肌无力、Lambert Eaton肌无力综合征、格-巴二氏综合征、多肌炎和多发性硬化(MS)。另外，全身性自身免疫疾病存在神经学的并发症。与I型糖尿病有关的感觉神经病是一个例子。促成自身免疫疾病的因素包括遗传素质和环境因素(例如，某些感染和药物产品)。器官移植以后的慢性细胞和组织排斥是另一种免疫系统介导的现象。移植物排斥是涉及受体(“宿主”)的免疫系统对外来细胞的识别的障碍，且也被称作移植物抗宿主病。适当的免疫应答会攻击这样的细胞，但是在器官移植以后，这实际上对宿主是有害的。
另外，本公开内容涉及Ras-活化的或介导的现象和内分泌功能的调节异常(诸如在II型糖尿病中观察到的那些)的治疗。在II型糖尿病中，在周围组织中存在胰岛素敏感性的错误控制，并且最终导致胰腺的衰竭。
此外，本公开内容涉及由Ras介导的组织炎症和损伤(诸如局部血管炎症和损伤)引起的疾病种类的治疗。血管炎症(其在肥胖的动物和人类中由促炎脂肪因子驱动)会促成糖尿病和动脉粥样硬化的病理学。
本公开内容的Ras拮抗剂由下式(I)代表：
R1-R2-R3-R4 (I)
其中：
R3代表S、O、N、SO、SO2或Se；且
R4代表法呢基或香叶基-香叶基。
可以将式(I)描述为羧酸的异戊二烯基衍生物和模仿致癌Ras蛋白共有的羧基-端法呢基半胱氨酸的分子结构。这样的试剂会竞争性地阻断通过Ras级联的细胞内信号传递，且因此可用于治疗例如癌症。本公开内容具体地描述了通式(I)的法呢基、香叶基-香叶基-芳基和香叶基-香叶基-杂芳基类似物的用途和制备。已知这些类型的试剂会竞争性地阻断通过Ras级联的细胞内信号传递，且因此可用于治疗例如癌症。
根据本公开内容的第一个示例性实施方案，如下所述进一步定义式(I)：
R2代表含有1个或2个杂原子的5元杂环，诸如O、N、S、SO和SO2；且
R1代表CN或以下基团之一：C(=O)R5、S(=O)(=O)R5、CO2M、SO3M和N(R8)-取代的四唑：
其中：
R5代表氢、羟基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基氧基、C1-C4羟基烷氧基、C1-C4氨基烷氧基或NR6R7；R6代表氢、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基，且R7代表氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基，或其中R6和R7一起形成环诸如吗啉、哌嗪或哌啶；
M是形成盐的有机或无机抗衡离子，例如，但不限于，钠、钾、有机胺或增溶性有机物质如从葡萄糖和烷基胺制备的N-烷基化的还原葡糖胺，例如，N-甲基还原葡糖胺，其中烷基胺是C1-C4；且
R8代表氢或C1-C4烷基。
基于该第一个示例性实施方案，式(I)可以包括，例如，3-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}噻吩-2-甲酸(3)(下面显示)和它的类似物，其中R1是羧酸，R2是噻吩环，R3是S，且R4是法呢基。
Figure BDA0000486899990000121
在该类中的一种优选类似物以N-甲基-3-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}噻吩-2-甲酰胺(8)(下面显示)为代表，其类似于上面的(3)，但是R1是羧酸N-甲基酰胺。
Figure BDA0000486899990000122
根据本公开内容的第二个示例性实施方案，如下所述进一步定义式(I)：
R2代表苯基环或任选地被取代的苯基环；且
R1代表含有至少一个杂原子的5元或6元杂环，诸如咪唑啉、咪唑、吡唑、吡咯、噁唑、噻唑或1，4，5，6-四氢嘧啶，或含有多个氮原子的5-元杂环，诸如三唑或N(R9)-取代的四唑，
其中：
R9代表氢或C1-C4烷基；
所述任选地被取代的苯基环可以被Cl、Br、F、I、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基取代；且
所述苯基环上的氮取代基是C1-C4烷基。
基于该第二个示例性实施方案，式(I)可以包括，例如，2-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(5)(下面显示)和它的类似物，其中R1是4，5-二氢-1H-咪唑基团，R2是苯基环，R3是S，且R4是法呢基。
Figure BDA0000486899990000131
在该类中的2种优选类似物的结构如下所述：
(i)1-甲基-2-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(6)(下面显示)，其类似于上面的(5)，但是R14，5-二氢-1H-咪唑基团被甲基取代。
Figure BDA0000486899990000132
(ii)1-(丙烷-2-基)-2-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑(7)(下面显示)，其类似于上面的(5)，但是R14，5-二氢-1H-咪唑基团被异丙基取代。
Figure BDA0000486899990000133
基于该第二个示例性实施方案，式(I)还可以包括，例如，5-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯基)-2H-1，2，3，4-四唑(1)(下面显示)和它的类似物，其中R1是四唑基团，R2是苯基环，R3是S，且R4是法呢基。
Figure BDA0000486899990000141
在该类中的一种优选类似物以2-甲基-5-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯基)-2H-1，2，3，4-四唑和1-甲基-5-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯基)-1H-1，2，3，4-四唑(2)(下面显示)为代表，其类似于上面的(1)，但是R1是甲基-取代的四唑基团。
Figure BDA0000486899990000142
基于该第二个示例性实施方案，式(I)还可以包括，例如，2-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯基)-1，4，5，6-四氢嘧啶(9)(下面显示)和它的类似物，其中R1是1，4，5，6-四氢嘧啶，R2是苯基环，R3是S，且R4是法呢基。
Figure BDA0000486899990000143
在该类中的一种优选类似物以1-甲基-2-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯基)-1，4，5，6-四氢嘧啶(10)(下面显示)为代表，其类似于上面的(9)，但是R1是被甲基取代的1，4，5，6-四氢嘧啶。
Figure BDA0000486899990000151
根据本公开内容的第三个示例性实施方案，如下所述进一步定义式(I)：
R2代表含有至少3个选自O、N和S的杂原子的5元杂环，诸如噻二唑基团或噁二唑基团；和
R1代表C(=O)R10，
其中R10代表氢、羟基或C1-C4烷氧基。
基于该第三个示例性实施方案，式(I)可以包括，例如，5-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯(4)(下面显示)和它的类似物，其中R1是乙基-取代的羧酸酯基，R2是1，2，3-噻二唑，R3是S，且R4是法呢基。
Figure BDA0000486899990000152
基于该第三个示例性实施方案，式(I)的R1可以包括羧酸，且式(I)的R2可以包括例如1，2，3-噁二唑或1，2，5-噁二唑。
根据本公开内容的第四个示例性实施方案，R1和R2二者代表含有至少一个杂原子的杂环。例如，R1可以代表含有至少一个杂原子的5元或6元杂环，且R2可以代表含有至少一个杂原子的5元杂环。
技术人员会明白，本公开内容的某些化合物不仅可用作Ras抑制剂，而且也可用作用于制备本公开内容的其它化合物的中间体。技术人员知道用于将一个化学基团转化成另一个化学基团的方法。技术人员会明白，并非式(I)的化合物的所有取代基都能够耐受用于合成化合物的某些反应条件。这些基团可以在合成的方便时刻引入，或者根据需要或期望进行保护并然后去保护。技术人员会明白，可以在合成本公开内容的化合物的任何方便时刻除去保护基。这样的用于引入和除去这些基团的方法是本领域众所周知的。技术人员会明白，在许多情况下，引入基团的顺序可能不是关键的。生产式(I)的化合物所需的步骤的特定顺序取决于要合成的具体化合物、起始化合物，以及被取代的基团的相对易变性或稳定性。
预见到本公开内容的化合物的口服施用。但是，口服施用不是唯一途径或甚至不是优选途径。例如，对于遭受疾病样银屑病的患者而言，透皮施用(诸如经由透皮贴剂)可能是合乎需要的。在患者可能健忘或不能采用口服制剂的情况下，透皮给药也可能是优选的给药途径。并且在医院场合中为方便起见，或者为了避免与口服剂型有关的潜在并发症，静脉内途径可能是优选的。在特定情况下，可以通过经皮、肌肉内、鼻内、鼻、含服或直肠内途径施用在本公开内容中描述的化合物。给药途径可以以任何方式变化，其受化合物的物理性质、患者和护理人员的便利性以及其它相关情况的限制(Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
以药学领域众所周知的方式制备本公开内容的药物组合物。载体或赋形剂可以是可充当活性成分的媒介物或介质的固体、半固体或液体材料。合适的载体或赋形剂是本领域众所周知的。药物组合物可适于口服、吸入、胃肠外或局部应用，并且可以以片剂、胶囊剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、混悬液等形式施用给患者。
可以口服施用本公开内容的化合物，例如与惰性稀释剂一起，或作为胶囊，或者压制成片剂。对于口服施用目的而言，可以将化合物与赋形剂混合并以片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等形式使用。所述制剂根据特定形式含有不同量的活性成分，且可以方便地在单元重量的4％至约70％之间。组合物中存在的活性成分的量为将获得合适剂量的量。通过技术人员众所周知的方法，可以确定本发明的优选组合物和制剂。
片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭等还可以含有一种或多种以下助剂：粘合剂诸如聚维酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素或明胶；赋形剂或稀释剂诸如：淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸二钙；崩解剂诸如：交联羧甲纤维素、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉等；润滑剂诸如：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或氢化植物油；助流剂诸如胶体二氧化硅；润湿剂诸如：月桂基硫酸钠和聚山梨酯80；和可以加入甜味剂诸如：蔗糖、阿司帕坦或糖精，或矫味剂诸如：薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的物质外，其还可以含有液体载体诸如聚乙二醇或脂肪油。
其它剂量单位形式可以含有改变剂量单位物理性质的其它各种物质，例如作为包衣。因此，可以用糖、羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯或其它包衣剂对片剂或油类进行包衣。除本发明化合物外，糖浆剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。在制备这些不同组合物中所用的物质应当是药学纯的且在所用量是无毒的。
本公开内容的化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每天的剂量通常落入约0.0001至约30mg／kg体重的范围内。在一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能已经足够，而在另一些情况下，可能使用更大的剂量也不会造成任何有害的副作用，因此，上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。应该理解，实际施用的化合物的量将由医师根据相关情况决定，所述情况包括要治疗的病症、所选择的给药途径、施用的一种或多种实际化合物、单个患者的年龄、体重和应答以及患者征状的严重程度。
本领域技术人员会理解，众多治疗选择可用于治疗本公开内容包括的疾病。例如，抗癌疗法包括化学疗法、辐射疗法、免疫疗法或基因治疗和它们的组合。化学疗法表示施用给具有特定疾病的患者的现有药物治疗。技术人员会认识到将本公开内容中描述的化合物添加给现有治疗选择的价值。现有治疗选择和在本公开内容中描述的化合物的组合将在本文描述的Ras-驱动的疾病中具有特殊价值。化学治疗剂的例子包括、但不限于：紫杉醇
Figure BDA0000486899990000171
多西他赛
Figure BDA0000486899990000172
顺铂、卡铂
Figure BDA0000486899990000173
盐酸吉西他滨
Figure BDA0000486899990000174
Figure BDA0000486899990000175
盐酸多柔比星、依托泊苷
Figure BDA0000486899990000176
培美曲塞
Figure BDA0000486899990000177
托泊替康
Figure BDA0000486899990000178
长春碱
Figure BDA0000486899990000179
长春地辛
Figure BDA00004868999900001710
长春瑞滨
Figure BDA00004868999900001711
Figure BDA0000486899990000181
异环磷酰胺
Figure BDA0000486899990000182
和丝裂霉素。用于本文描述的非恶性疾病的化学治疗剂的例子包括、但不限于：醋酸格拉替雷(Copaxone)、二甲双胍(Gkucophage)、氯喹、2-脱氧-葡萄糖、丙戊酸钠、胆固醇、他汀类药物和氯吡格雷
Figure BDA0000486899990000183
实施例
下述实施例解释了生产和使用本公开内容的Ras拮抗剂的方法。
1.实施例1：5-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯 基)-2H-1，2，3，4-四唑(1)的制备
A.步骤1(A)：2-(苄基硫基)苄腈的制备
将由在30mL无水二甲基甲酰胺(DMF)中的2-硝基苯腈(5.0g，33.75mmol)组成的混合物在冰水浴(0℃)中冷却，并置于N2气氛下。加入苄基硫醇(4.0mL，33.75mmol)，随后逐滴加入氢氧化钾水溶液(3.40g，60.75mmol在10mL水中)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后将其温热至室温。4小时以后，通过薄层色谱法(TLC)证实反应结束。向反应混合物中加入冰水(100mL)。将溶液用二氯甲烷(200mL)萃取，并用盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠(Na2SO4)干燥，然后在减压下浓缩，得到红色油。通过快速硅胶(silica)柱色谱法纯化产物。用5％的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液穿过80-g
Figure BDA0000486899990000184
快速硅胶(silica)柱洗脱，得到作为亮黄色固体的标题化合物(6.08g，80％)，使用95：5(v／v)的庚烷类：乙酸乙酯，Rf为0.24”；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.47-7.42(dt，1H)，7.38(dd，1H)，7.32-7.25(m，6H)；MS(ESI-)m／z224.1(Mz-1)。
B.步骤1(B)：2-巯基苄腈的制备
在含有加料漏斗的3-颈圆底烧瓶中加入苯(40mL)。将烧瓶置于N2气氛下，并在冰水浴(0℃)中冷却。将氯化铝(4.88g，36.61mmol)加入到苯溶液中。将得自步骤1(A)的2-(苄基硫基)苄腈(5.0g，22.19mmol)在苯(40mL)中的溶液加入到加料漏斗中。历时40分钟逐滴加入溶液，并将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌48小时。将反应物如下后处理：将粗制的混合物倒入冰水(200mL)中并搅拌30分钟。加入10％NaOH(100mL)溶液，并将混合物搅拌10分钟。通过加入6N盐酸(HCl)，将溶液酸化(pH=2)。将溶液放在分液漏斗中，并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到褐色油。通过快速硅胶(silica)柱色谱法纯化产物。使用5％的乙酸乙酯在庚烷类中的溶液穿过80-g
Figure BDA0000486899990000191
快速硅胶(silica)柱洗脱，得到作为褐色油的标题化合物(2.55g，85％)；，使用70：30(v／v)庚烷类：乙酸乙酯，Rf为0.56”；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.52(d，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，4.01(s，1H)；MS(ESI-)m／z134.05(Mz-1)。
C.步骤1(C)：2-(2H-四唑-5-基)苯硫醇的制备
在250mL圆底烧瓶中，加入得自步骤1(B)的2-巯基苄腈(2.0g，14.8mmol)，随后加入无水DMF(30mL)。将氯化铵(1.42g，26.64mmol)和叠氮化钠(1.73g，26.64mmol)加入反应烧瓶中，随后加入另外10mL DMF。将反应混合物在N2气流下加热至105℃，并搅拌过夜。通过首先冷却至室温，将反应物后处理。接着，通过加入50mL1N HCl，将溶液酸化。将溶液用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，然后用盐水(100mL)洗涤。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，得到白色固体。通过过滤庚烷／乙酸乙酯(7：3，10mL)处理物来收集固体，得到作为白色固体的标题化合物(1.21g，46％)；，使用95：5(v／v)二氯甲烷：甲醇，Rf为0.05”；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ7.91(d，1H)，7.78(d，1H)，7.64-7.50(m，2H)，2.90(s，1H)，2.78(s，1H)；MS(ESI-)m／z177.1(Mz-1)。
D.步骤1(D)：5-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基} 苯基)-2H-1，2，3，4-四唑(1)的最终制备
在闪烁瓶中称量得自步骤1(C)的2-(2H-四唑-5-基)苯硫醇(0.150g，0.842mmol)。将固体溶解在10mL丙酮和1mL无水DMF中。将碳酸胍(0.379g，2.105mmol)和反式，反式-法呢基溴化物(0.24mL，0.884mmol)加入到反应烧瓶中。将反应混合物在N2气流下加热至40℃，并搅拌过夜。通过首先冷却至室温，对反应物后处理。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用1N HCl(50mL)洗涤。然后将有机物用盐水(100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗油。通过快速硅胶(silica)柱色谱法纯化产物。使用(5-15％)乙酸乙酯在庚烷类中的溶液穿过12-g
Figure BDA0000486899990000201
快速硅胶(silica)柱洗脱，得到作为油的标题化合物(32.5mg，10％)；，使用50：50(v／v)庚烷类：乙酸乙酯，Rf为0.64”；C22H30N4S1分子量382.57g／mol，1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.55(t，1H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，5.20(t，1H)，5.10(t，1H)，5.05(t，1H)，4.81(d，2H)，2.10-1.95(m，8H)，1.71(s，3H)，1.62-1.55(m，6H)，1.43(s，3H)；MS(APCI+)m／z383.2，765，4(Mz+1，2Mz+1)。
2.实施例2：2-甲基-5-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫 烷基}苯基)-2H-1，2，3，4-四唑和1-甲基-5-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三 烯-1-基]硫烷基}苯基)-1H-1，2，3，4-四唑(2)的制备
在闪烁瓶中称量氢化钠(60％的在矿物油中的分散体，5.0mg)。加入无水DMF(1mL)，随后加入碘甲烷(0.01mL)。将反应混合物搅拌5分钟，然后逐滴加入得自步骤1(D)的化合物(1)(0.040g，0.105mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌1小时，此时通过TLC确定反应结束。通过加入水(6mL)，将反应物后处理。将溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取，然后经硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并浓缩，得到粗油。通过快速硅胶(silica)柱色谱法纯化产物。使用(2-20％)乙酸乙酯在庚烷类中的溶液梯度，穿过12-g
Figure BDA0000486899990000202
快速硅胶(silica)柱洗脱，得到作为无色油的标题化合物(15.6mg，38％)。C23H33N4S1分子量397.60g／mol，使用50：50(v／v)庚烷类：乙酸乙酯，Rf为0.68”；MS(APCI+)m／z397.1(Mz)。获取混合级分的1H NMR，其显示产物形成(N-CH3)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ3.85(s，3H)。
3.实施例3：3-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}噻吩- 2-甲酸(3)的制备
将3-次磺酰基-2-噻吩羧酸(50mg，0.31mmol)溶解在丙酮(5mL)中。加入碳酸胍(66mg，0.38mmol)，随后在室温逐滴加入反式，反式-法呢基溴化物(88.5mg，0.31mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发并悬浮于氯仿(20mL)中，用2N HCl酸化。将反应混合物用水(10mL)洗涤，然后用盐水洗涤。将反应混合物经5g饱和Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发滤液。使用30：70乙酸乙酯：己烷，在标准硅胶柱(2cm x31cm)上纯化粗制的反应混合物。将100mL的第一级分收集在锥形瓶中，随后收集7mL级分。通过TLC检查所有级分。合并含有纯产物的级分并蒸发。收率58mg(50.9％)，在40：60乙酸乙酯：己烷中的Rf为0.47”；C20H28O2S2，分子量364.6g／mol，ES／M-H+363，UVλmax268，314nm。
4.实施例4：5-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}-1，2， 3-噻二唑-4-甲酸乙酯(4)的制备
将5-巯基-1，2，3-噻二唑(thiazdazole)-4-甲酸乙酯(50mg，0.26mmol)溶解在丙酮(5mL)中。加入碳酸胍(56mg，0.31mmol)，随后在室温逐滴加入反式，反式-法呢基溴化物(71mg，0.31mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发并悬浮于氯仿(20mL)中，用2NHCl酸化。将反应混合物用水(10mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将反应混合物经5g饱和Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发滤液。使用5：95丙酮：己烷，在标准硅胶柱(2cm x35cm)上纯化粗制的反应混合物。将100mL的第一级分收集在锥形瓶中，随后收集7mL级分。通过TLC检查所有级分。合并含有纯产物的级分并蒸发。收率41mg(39.4％)，在10：90乙酸乙酯：己烷中的Rf为0.51”；C20H30N2O2S2分子量394.6g／mol，APC／MH+394.9，UVλmax303nm。
5.实施例5：2-(2-{[(2E，6E)-3，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基]硫烷基}苯 基)-4，5-二氢-1H-咪唑(5)的制备
将2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯硫醇(50mg，0.28mmol)溶解在丙酮(6mL)中。加入碳酸胍(58.6mg，0.32mmol)，随后在室温逐滴加入反式，反式-法呢基溴化物(75.6mg，0.28mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发并悬浮于氯仿(20mL)中，用2N HCl酸化。将反应混合物用水(10mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将反应混合物经5g饱和Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发滤液。使用10：90乙醇：乙酸乙酯，在标准硅胶柱(2cm x31cm)上纯化粗制的反应混合物。将100mL的第一级分收集在锥形瓶中，随后收集7mL级分。将溶剂梯度缓慢地增加至50：50乙醇：乙酸乙酯。通过TLC检查所有级分。合并含有纯产物的级分并蒸发。收率40mg(37.2％)，在85：15：2氯仿：甲醇：水中的Rf为0.4”。
6.实施例6：U87MG和PANC-1细胞增殖的抑制
通过技术人员已知的标准测定，证实了本发明化合物的抑制细胞生长的能力，并在下述段落中进行简要描述。
A.步骤6(A)：细胞培养
从商业来源(ATCC)得到成年胶质母细胞瘤细胞系U87MG。从当地实验室(IndianaUniversity)得到胰腺癌细胞系PANC-1。在37℃和5％CO2，在含有10％胎牛血清(FBS)的Iscove氏改良的Dulbecco氏培养基中培养2个细胞系。
B.步骤6(B)：样品制备
将上面显示和描述的化合物(1)、(2)、(3)、(4)和(5)各自以10mg／mL溶解在乙醇中。将溶液的测量部分移入微量离心管中。然后，使用
Figure BDA0000486899990000221
从每个试管蒸发乙醇，在试管中仅留下化合物。将适当量的氯仿加入试管中，以产生0.1M浓度。将溶液置于冰上和在暗处，使得它们可以移入1.5mL微量离心管内的10-和20-μL等分试样中。盖紧盖子并用箔覆盖试管，将溶液在80℃冷冻。
在处理细胞之前，将试验化合物的试管从冰柜取出并置于生物安全通风柜下，以蒸发试管中的氯仿。然后，将二甲亚砜(DMSO)加入试管中，以制备要在实验中使用的正确浓度(0.1M储备物)。将试管涡旋，并缓慢地加入含有10％FBS的温培养基，以制备要在试验中使用的正确工作浓度。将化合物直接加入每个处理孔中。
关于参照，制备法呢基-硫水杨酸(FTS)(下面显示)的类似样品。FTS是Kloog的美国专利号5,705,528的主题。
Figure BDA0000486899990000222
C.步骤6(C)：U87MG细胞的细胞增殖测定
以5000个细胞／孔，将U87MG细胞接种在24-孔板中，并在无血清培养基中在37℃温育过夜。次日，用50和100μM每种试验化合物(1)、(2)、(3)、(4)和(5)和参照化合物FTS一式三份地处理它们。5天后，将细胞用胰蛋白酶(0.5％)处理，用锥虫蓝染色，并计数，以确定每个孔的细胞数目。使用由MiraiBio Group，Hitachi Solutions America，Ltd制造的Multiplex Reader-Fit软件计算IC50值。在一个典型实验中，对照孔平均具有138,000个细胞。结果图示在图1中。与对照相比，50μM的试验化合物允许下述比例的U87MG细胞增殖：化合物(1)-37％，化合物(2)-18％，化合物(3)-10％，化合物(4)-40％，和化合物(5)-0％。与对照相比，50μM的参照化合物FTS允许7％细胞增殖。
为了进一步评价在图1中抑制最多细胞生长的化合物(3)和(5)，以5000个细胞／孔将更多的U87MG细胞接种在24-孔平板中，并在37℃在无血清培养基中温育过夜。次日早晨，以6.25、12.5、25和50μM每种试验化合物(3)和(5)和参照化合物FTS的标准浓度，用含有5％血清的培养基一式三份地处理细胞。处理5天后，将细胞用胰蛋白酶(0.5％)处理，然后用锥虫蓝染色。计数细胞以确定每个孔的细胞数目。再次使用由MiraiBio Group，HitachiSolutions America，Ltd制造的Multiplex Reader-Fit软件计算IC50值。在一个典型实验中，对照孔平均具有56,000个细胞。结果图示在图2中。与对照相比，25μM的试验化合物允许下述比例的U87MG细胞增殖：化合物(3)-69％和化合物(5)-0％。与对照相比，25μM的参照化合物FTS允许超过50％细胞增殖
由于上面使用的化合物(5)的剂量杀死了所有细胞，再次使用甚至更低剂量的化合物(5)建立剂量曲线。以5000个细胞／孔将U87MG细胞接种在24-孔平板中，并在37℃在无血清培养基中温育过夜。在含有5％血清的培养基中，用6.25、12.5、25和50μM参照化合物FTS和0.3125、0.625、1.25、2.5和5.0μM试验化合物(5)一式三份地处理细胞5天。然后，将细胞用胰蛋白酶(0.5％)处理并用锥虫蓝染色，确定每个孔的细胞数目。再次使用由MiraiBioGroup，Hitachi Solutions America，Ltd制造的Multiplex Reader-Fit软件计算IC50值。在一个典型实验中，对照孔平均具有58,000个细胞。结果图示在图2中。与对照相比，2.5μM的试验化合物(5)允许56％U87MG细胞增殖。即使在更高的6.25μM剂量，与对照相比，参照化合物FTS允许超过80％细胞增殖。
D.步骤6(D)：PANC-1细胞的细胞增殖测定
如下确定PANC-1细胞的IC50值：以7500个细胞／孔将细胞接种在24-孔平板中，并将它们在37℃在无血清培养基中温育过夜。在含有5％血清的培养基中，用6.25、12.5、25、50和100μM每种试验化合物(3)和(5)和参照化合物FTS的标准浓度，和在需要时，0.625、1.25、2.5和5.0μM的浓度，一式三份地处理细胞5天。然后，将细胞用锥虫蓝染色，并确定每个孔的细胞数目。再次使用由MiraiBio Group，Hitachi Solutions America，Ltd制造的Multiplex Reader-Fit软件计算IC50值。在一个典型实验中，对照孔平均具有32,500个细胞。结果图示在图3中。与对照相比，12.5μM的试验化合物(3)允许41％PANC-1细胞增殖，1.25μM的试验化合物(5)允许56％PANC-1细胞增殖。即使在12.5μM，与对照相比，参照化合物FTS允许超过80％细胞增殖。
7.实施例7：人造血祖细胞毒性
在有每种试验化合物(3)和(5)存在下，以1x105细胞/板，将脐带血低密度细胞铺板在1mL完全甲基纤维素中，并在CO2培养箱中温育12天。在倒置显微镜下计数粒系集落形成单位(CFU-GM)、红系集落形成单位(BFU-E)和混合集落。在以前在U87MG细胞上确定的IC50和IC0.5值使用试验化合物：对于化合物(3)，为25和2.5μM；对于化合物(5)，为2.5和0.25μM。试验化合物对造血祖细胞是无毒的。
8.实施例8：在肥大细胞中的Ras活化和细胞增殖
在有10-15μM浓度的对照或化合物(5)存在下，用最大刺激浓度的干细胞因子(SCF)刺激纯化的NF-1+／-肥大细胞群体。此后3分钟，使用蛋白质印迹分析测量活化的GTP-结合形式的Ras(Ras-GTP)。结果显示在图4A中，该图表明，与对照相比，化合物(5)显著降低了Ras-GTP的水平。在平行实验中，在有0-12.5μM浓度的对照或化合物(5)存在下，在SCF刺激以后24小时，使用3H-胸苷掺入测量肥大细胞增殖。结果显示在图4B中，该图表明，与对照相比，化合物(5)减少了肥大细胞增殖。图4B中的每个星号代表使用方差分析相对于对照的统计差异(Yang，Feng-Chun，等人.J Clin Invest2003，112(12)，1851-1861；Yang，Feng-Chun，等人.Hum Mol Genet2006，15(11)，1921-1930)。
9.实施例9：在许旺细胞中的Ras活化和细胞增殖
在有2.5-5μM浓度的对照或化合物(3)存在下，用最大刺激浓度的血小板衍生的生长因子(PDGF)刺激纯化的从遗传工程改造的小鼠的丛状神经纤维瘤分离出的NF-1-/-S100+许旺细胞群体(Zhu，Y.等人，Science，2002年5月，3；296(5569))：920-922)。此后3分钟，使用蛋白质印迹分析测量Ras-GTP。结果显示在图5A中，该图表明，与对照相比，化合物(3)显著降低了Ras-GTP的水平。在平行实验中，在有25-50μM浓度的对照或化合物(3)存在下，在PDGF刺激以后24小时，使用可见光谱法测量许旺细胞增殖。结果显示在图5B中，该图表明，与对照相比，化合物(3)减少了许旺细胞增殖。图5B中的每个星号代表使用方差分析相对于对照的统计差异(Yang，Feng-Chun，等人.J Clin Invest2003，112(12)，1851-1861；Yang，Feng-Chun，等人.Hum Mol Genet2006，15(11)，1921-1930)。
已经证实，本文中公开的化合物会限制Ras活化和致瘤细胞增殖，后者对于多种NF-1后遗症的疾病发病机制而言是重要的。通过限制致瘤细胞增殖，本文中公开的化合物可能限制这样的NF-1后遗症。
本公开内容的优选的Ras拮抗剂包括化合物(3)和(5)。一种特别优选的Ras拮抗剂是化合物(5)。通过使用在WO98／38509(其公开内容明确地通过引用整体并入本文)中描述的无细胞膜测定和细胞测定，可以鉴别出可用于本公开内容中的其它Ras拮抗剂。该专利公开描述了几种用于确定候选试剂从它的膜除去活化的Ras的能力的测定系统。一般而言，将测定物质暴露于候选试剂，所述测定物质含有特定膜，所述膜具有已知的和可检测的量的锚定于其上面的Ras。然后将测定物质分离成含有膜的膜级分和除去特定膜以后剩余的所述物质的余量的细胞溶质级分。确定在膜和细胞溶质级分中含有的已知量的标记的Ras的比例，作为候选试剂破坏Ras的膜结合的能力的量度。活化的Ras-锚定的膜的一种特别方便的来源是从Ras转化的癌细胞(诸如PANC-1细胞)分离出的膜。
尽管已经将本发明描述为具有示例性的设计，但是可以在本公开内容的精神和范围内进一步修改本发明。因此，本申请意图覆盖使用本发明的的一般原理的、本发明的任何变化、应用或改进。此外，本申请意图覆盖得自本公开内容的这样的改变：其落入本发明所属领域中的已知或常规实践，且其落入所附权利要求的范围内。

Claims (14)

1.一种具有式(5)或其药学上可接受的盐的Ras拮抗剂：
Figure FDA0002029165270000011
2.一种根据权利要求1所述的Ras拮抗剂在制备抑制Ras诱导的细胞增殖的药物中的用途，所述细胞增殖与恶性的或非恶性的疾病或病理学状态有关，所述药物以有效抑制所述增殖的量给患者施用。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述患者罹患免疫系统的调节异常，所述调节异常导致以下的至少一种：全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、抗磷脂综合征(APS)、类风湿性关节炎、I型糖尿病、器官排斥和慢性移植物抗宿主病。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述患者罹患内分泌系统和内分泌激素靶标中的至少一种的调节异常，所述调节异常导致II型糖尿病。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述患者罹患导致动脉粥样硬化的局部血管炎症、组织损害和组织损伤中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的用途，其中胃肠外地或口服地执行所述施用步骤。
7.根据权利要求2所述的用途，其中局部地或含服地执行所述施用步骤。
8.根据权利要求2所述的用途，其中鼻地或透皮地执行所述施用步骤。
9.根据权利要求2所述的用途，其中鼻内地执行所述施用步骤。
10.一种根据权利要求1所述的Ras拮抗剂在制备抑制Ras诱导的细胞增殖的药物中的用途，所述细胞增殖与恶性疾病或病理学状态有关，并且
使所述细胞与有效抑制所述增殖的量的所述药物接触。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述恶性疾病是成胶质细胞瘤、腺癌、软组织肉瘤和白血病中的至少一种。
12.一种根据权利要求1所述的Ras拮抗剂在制备抑制Ras诱导的细胞增殖的药物中的用途，所述细胞增殖与非恶性疾病或病理学状态有关，并且
使所述细胞与有效抑制所述增殖的量的所述药物接触。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述非恶性疾病是以下的至少一种：银屑病、神经纤维瘤病1型(NF-1)、与NF-1有关的恶性肿瘤、多囊性肾病(PKD)、血管成形术后再狭窄、组织纤维化和肌营养不良。
14.一种根据权利要求1所述的Ras拮抗剂在制备抑制Ras诱导的细胞增殖的药物中的用途，其中
使所述细胞与有效抑制所述增殖的量的所述药物接触；并且
其中所述增殖由组织损害或组织损伤启动。
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