KR20180129779A - 섬유화를 치료하기 위한 의약 조성물 - Google Patents

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후미노리 사쿠라이
히로유키 미즈구치
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고꾸리쯔 다이가꾸 호우징 오사까 다이가꾸
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Abstract

본 공개는 레오바이러스를 유효 성분으로 함유하는, 섬유화를 치료하기 위한 의약 조성물을 제공한다.

Description

섬유화를 치료하기 위한 의약 조성물
본 특허 출원은 일본 특허 출원 제 2016-027202 호에 대해 우선권을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
조직 섬유화는 간 및 신장과 같은 다양한 장기에서 발생하고, 장기 부전 및 종양을 포함하는 많은 질병의 원인이 되고 있다. 각종 섬유화 치료제가 개발되어 왔지만, 그 치료 효과는 충분하지 않다. 따라서, 새로운 치료제에 대한 필요가 존재해 왔다.
레오바이러스는 이중 가닥 RNA 게놈을 갖는 RNA 바이러스이다. 레오바이러스는 종양 용해성 바이러스로 알려져 있다. 레오바이러스는 정상 세포를 감염시키는데 실패하지만 암세포는 고효율로 감염시켜 세포를 사멸시키고, 항암제로서 임상 개발이 진행되고 있다. 본 발명자들은 암 조직에 국재하는 암 관련 섬유아세포에 레오바이러스가 높은 살세포 효과를 가짐을 보고하고 있다. 그러나, 조직 섬유화에 대한 레오바이러스의 효과는 보고된 바 없다.
WO 00/50051 WO 2008/141448 WO 2008/110004
The 21th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy Program and Abstracts. 2015 년 7 월 10 일 발행 Japan Society Gene Therapy, JSGT 238 페이지
본 발명은 많은 질환에서 보고된 조직 섬유화의 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 레오바이러스를 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
우수한 치료 효과를 갖는 조직 섬유화 치료제가 제공된다.
도 1 은 활성화된 인간 간 성상 세포 (LX-2) 에서의 섬유화 마커의 발현을 나타낸다.
도 2 는 활성화된 인간 간 성상 세포 (LX-2) 의 레오바이러스 (생존 바이러스) 처리 후 세포 생존율을 나타낸다.
도 3 은 활성화된 인간 폐 섬유아세포 (MRC-5) 에서의 섬유화 마커의 발현을 나타낸다.
도 4 는 활성화된 인간 폐 섬유아세포 (MRC-5) 의 레오바이러스 (생존 바이러스) 처리 후 세포 생존율을 나타낸다.
도 5 는 간 섬유화 모델 마우스에서의 레오바이러스 (생존 바이러스) 의 섬유화 개선 효과를 나타낸다. 사진의 화살표는 콜라겐 섬유를 나타낸다.
도 6 은 간 섬유화 모델 마우스에서의 레오바이러스 (불활성화 바이러스) 에 의한 섬유화 개선을 나타낸다.
도 7 은 활성화된 마우스 심장 섬유아세포에서의 섬유화 마커의 발현 및 레오바이러스 (생존 바이러스) 처리 후 세포 생존율을 나타낸다.
도 8 은 활성화된 인간 피부 섬유아세포에서의 섬유화 마커의 발현 및 레오바이러스 (생존 바이러스) 처리 후 세포 생존율을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 형태
본 명세서에서 사용되는, 용어 "레오바이러스" 는 포유류 오르토레오바이러스 (Mammalian Orthoreovirus) 를 의미한다. 포유류 오르토레오바이러스는 인간과 같은 포유 동물을 숙주로 하는 레오바이러스다. 포유류 오르토레오바이러스는 1 형 (Lang 균주, 또한 T1L 라고도 함), 2 형 (Jones 균주, 또한 T2J 라고도 함), 및 3 형 (Dearing 균주 또는 Abney 균주, 또한 T3D 또는 T3A 라고도 함) 의 3 개의 혈청형을 포함한다. 바람직한 양태에서, 레오바이러스는 포유류 오르토레오바이러스 3 형의 균주이다. 더 바람직한 양태에서, 레오바이러스는 포유류 오르토레오바이러스 3 형의 Dearing 균주이다.
본원에서 사용되는 레오바이러스는 세포에의 침입 효율을 개선하기 위한 또는 그것의 면역원성을 감소시키기 위한 처리를 받은 레오바이러스일 수 있다. 예를 들어, 레오바이러스는 캡시드의 일부를 제거하여 세포 흡수의 효율성을 높이기 위해 프로테아제 (예를 들어 키모트립신 또는 트립신) 에 의해 처리된 레오바이러스일 수 있다. 레오바이러스는 또한 레오바이러스를 받는 대상에서 면역 반응을 감소시키거나 또는 회피하기 위해 리포좀 또는 폴리머 입자와의 복합체를 형성하는 레오바이러스, 또는 리포좀 또는 폴리머 입자에 봉입되어 있는 레오바이러스일 수 있다.
레오바이러스는 천연의 야생형 또는 변이형 바이러스일 수 있거나, 또는 세포에의 침입 효율의 개선, 면역원성의 저하, 및 독성 저감과 같은 다양한 목적 중 임의의 것을 위해 변형된 재조합 바이러스일 수 있다. 재조합 레오바이러스의 예는 σ3, μ1, 또는 λ2 와 같은 캡시드 단백질(들)에 변이(들)을 갖는 레오바이러스를 포함한다 (WO 2008/141448, WO 2008/110004).
레오바이러스는 2 개 이상의 유전학적으로 다른 레오바이러스의 유전자 재편성에 의해 얻어지는 레오바이러스일 수 있다. 유전자 재편성은 단일 숙주 세포를 적어도 2 개의 유전학적으로 다른 레오바이러스가 동시감염시키는 경우에 일어날 수 있다. 그러한 레오바이러스는 숙주 세포에서의 유전학적으로 다른 레오바이러스의 동시감염에 의해 제조될 수 있다.
레오바이러스는 생존 바이러스 (alive virus) (즉, 감염능을 갖는 바이러스), 또는 불활성화 바이러스 (inactivated virus) (즉, 감염능을 갖지 않는 바이러스) 일 수 있다. 어구 "감염능을 갖는" 은 레오바이러스가 세포에의 침입능 및 세포에서의 자기 복제능을 갖는 것을 의미한다. 따라서, 불활성화 바이러스는 세포에의 침입능을 가지고 있지만 세포에서의 자기 복제능을 갖지 않는 바이러스, 및 세포에의 침입능도 자기 복제능도 갖지 않는 바이러스를 포함한다. 그러한 불활성화 바이러스의 예는 UV 조사에 의해 게놈 RNA 를 절단하여 불활성화된 바이러스, 및 방사선 조사에 의해 불활성화된 바이러스를 들 수 있다. 불활성화 바이러스가 세포에의 침입능을 갖지 않는 경우, 리포좀 또는 폴리머 입자에 봉입하여 세포 내로 전달될 수 있다.
섬유화는 조직에서의 섬유아세포가 활성화되어 I 형 콜라겐 등의 세포외 기질 성분이 대량으로 생산되어 결합 조직이 이상 증식하는 현상이다. 본원에서 사용되는, 섬유화의 치료는 섬유화 조직의 감소 또는 제거, 섬유화 진행의 억제, 및 개선된 섬유화 조직의 유지를 포함한다.
본 발명의 의약 조성물은 조직 섬유화를 동반하는 질환을 치료하는데 효과적이다. 조직 섬유화는, 간, 폐, 골수, 창자, 심장, 신장 및 피부를 포함하는 다양한 장기에서 발생하는 것으로 보고되고 있으므로, 본 발명의 의약 조성물은 그러한 장기에서의 섬유화를 치료하는데 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 의약 조성물은 간 또는 폐에서의 섬유화의 치료에 사용된다. 본 발명의 의약 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환 및 증상은 간 섬유화, 간경변, B 형 간염, C 형 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방간염, 폐 섬유화 (예를 들어, 특발성 폐 섬유화 또는 교원병 또는 유육종증 등의 질환과 관련된 폐 섬유화), 골수 섬유화 (예를 들어, 특발성 골수 섬유화 또는 교원병 또는 혈액 종양 등의 질환과 관련된 골수 섬유화), 염증성 장 질환과 관련된 장관 섬유화, 심근경색과 관련된 심장 섬유화, 만성 신장 질환과 관련된 신장 섬유화, 및 경피증과 같은 피부 섬유화를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 의약 조성물은 간 섬유화, 간경변, B 형 간염, C 형 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방간염 또는 폐 섬유화, 바람직하게는 간 섬유화 또는 폐 섬유화의 치료에 사용된다. 다른 양태에서, 본 발명의 의약 조성물은 심근경색과 관련된 심장 섬유화의 치료에 사용된다. 다른 양태에서, 본 발명의 의약 조성물은 경피증과 같은 피부 섬유화의 치료에 사용된다. 본 발명의 의약 조성물은 다른 섬유화 치료제와 병용될 수 있다.
의약 조성물은 유효 성분으로서 레오바이러스에 더하여, 의약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 의약상 허용되는 담체의 예는 인산 완충된 식염수 또는 다른 생리학적으로 허용되는 완충액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽제 및 셀룰로오스를 포함한다. 의약 조성물은 또한 평활제 (예를 들면, 탈크, 스테아린산 마그네슘 또는 미네랄 오일), 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제 (예를 들면, 안식향산 메틸 또는 벤조산 프로필헥세드린), 감미제 및 향료와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 의약 조성물은 당해 기술분야에서 관습적인 임의의 방법에 따라 제제화할 수 있다.
의약 조성물은 경구 투여에 의해 또는 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 비강 또는 경폐 투여) 에 의해 투여할 수 있다. 의약 조성물은 전신 투여 또는 국소 투여에 의해 투여할 수 있다. 하나의 양태에서, 의약 조성물은 경구 투여, 정맥내 투여 또는 경폐 투여에 의해, 바람직하게는 정맥내 투여에 의해 투여된다. 정맥내 투여는 주사 또는 주입에 의해 수행할 수 있다.
의약 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 경구 액제 (예를 들어, 엘릭서제, 현탁제 및 유제), 시럽제, 흡입제, 좌제, 주사제 및 첨부제의 형태일 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 주사제는 주사액 및 사용 전에 재구성되는 고형 주사제 (예를 들어, 동결 건조 주사제) 를 포함한다.
레오바이러스의 투여량은 사용하는 바이러스, 치료 대상의 연령, 성별, 체중, 또는 질환의 중증도, 또는 투여 형태와 같은 인자에 따라 적절히 변경될 수 있고, 체중 1 ㎏ 당 약 1 PFU (플라크 형성 단위) 내지 약 1017 PFU, 약 10 PFU 내지 1015 PFU, 또는 102 PFU 내지 1013 PFU 일 수 있다. 처리 당 투여량은 단회에 투여하거나, 또는 복수회 (예를 들어, 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상) 로 나누어 투여할 수 있다. 레오바이러스를 이용하는 치료는 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 그 이상 계속될 수 있다.
본 발명은 또한, 레오바이러스를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유화를 치료하기 위한 방법, 및 섬유화의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 레오바이러스의 용도를 제안한다. 본 발명의 방법 및 용도는 본 발명의 의약 조성물에 관한 기재에 따라 실시할 수 있다.
본 발명은, 예를 들어, 다음 양태를 제공한다.
1. 레오바이러스를 유효 성분으로 함유하는, 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한 의약 조성물.
2. 레오바이러스가 포유류 오르토레오바이러스 3 형의 균주인, 상기 1 에 기재된 의약 조성물.
3. 레오바이러스가 포유류 오르토레오바이러스 3 형의 Dearing 균주인, 상기 1 또는 2 에 기재된 의약 조성물.
4. 레오바이러스가 생존 바이러스인, 상기 1 - 3 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
5. 레오바이러스가 불활성화 바이러스인, 상기 1 - 3 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
6. 간, 폐, 골수, 창자, 심장 및 신장에서 선택되는 장기에서의 섬유화를 치료하기 위해 사용되는, 상기 1 - 5 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
7. 간, 폐 또는 심장에서의 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 상기 6 에 기재된 의약 조성물.
8. 간 또는 폐에서의 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 상기 6 또는 7 에 기재된 의약 조성물.
9. 간 섬유화, 간경변, B 형 간염, C 형 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방간염, 폐 섬유화, 골수 섬유화, 염증성 장 질환과 관련된 장관 섬유화, 심근경색과 관련된 심장 섬유화 및 만성 신장 질환과 관련된 신장 섬유화에서 선택되는 질환 또는 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 상기 1 - 5 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
10. 간 섬유화, 간경변, B 형 간염, C 형 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방간염 또는 폐 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 상기 9 에 기재된 의약 조성물.
11. 심근경색과 관련된 심장 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 상기 1 - 5 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
12. 피부 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 상기 1 - 5 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
13. 경피증을 치료하는데 사용하기 위한 상기 1 - 5 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
14. 정맥내 투여되는, 상기 1 - 13 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 설명한다.
실시예
1. 활성화된 간 성상 세포에서의 레오바이러스에 의한 섬유화의 개선
(1) 실험 방법
섬유화는 활성화된 섬유아세포인 근섬유아세포로부터의 I 형 콜라겐의 대량 생산을 수반한다. 따라서, 인간 간 성상 세포 (LX-2) 를 인간 형질전환 성장 인자-β (TGF-β) (2 ng/㎖) 로 12 시간 동안 배양하여 활성화시켜 근섬유아세포 유사 세포로 분화시켰다. 활성화된 인간 간 성상 세포에 대해 TGF-β (2 ng/㎖) 의 존재 하에, 레오바이러스 (T3D) (생존 바이러스) 를 감염 다중도 (MOI) 0, MOI 2.5, MOI 5, MOI 10, 또는 MOI 20 으로 처리했다. 대조군 세포 (MOCK) 는 TGF-β (2 ng/㎖) 존재 하에 통상의 배지로 배양했다. 바이러스 처리 48 시간 후에, 알마 블루 검정 (alamar Blue assay) 에 의해 세포 생존율을 측정하고, 총 RNA 를 회수하여 정량적 RT-PCR 에 의해 섬유화 마커 유전자의 발현 수준을 확인했다. 섬유화 마커 유전자의 발현 수준은 MOI 20 바이러스 처리군에서 확인하고, 세포 생존율은 MOI 0, MOI 2.5, MOI 5, MOI 10 및 MOI 20 바이러스 처리군에서 확인했다.
(2) 실험 결과
섬유화 마커로서의 α-평활근 액틴 (α-SMA) 및 I 형 콜라겐의 발현 수준이 바이러스 처리군에서 바이러스 비처리군에 비해 유의하게 낮았다 (도 1). 또한 바이러스 처리 48 시간 후에 세포 생존율의 극적인 감소는 관찰되지 않았다 (도 2).
2. 활성화된 폐 섬유아세포에서의 레오바이러스에 의한 섬유화의 개선
(1) 실험 방법
인간 태아 폐 섬유아세포 (MRC-5) 를 실험 1 에 기재된 바와 동일한 방식으로 처리했다. 섬유화 마커 유전자의 발현 수준은 MOI 20 바이러스 처리군에서 확인하고, 세포 생존율은 MOI 20 및 MOI 100 바이러스 처리군에서 확인했다.
(2) 실험 결과
섬유화 마커로서의 α-SMA 및 I 형 콜라겐의 발현 수준이 바이러스 처리군에서 바이러스 비처리군에 비해 유의하게 낮았다 (도 3). 또한 바이러스 처리 48 시간 후에 세포 생존율의 극적인 감소는 관찰되지 않았다 (도 4).
3. 사염화탄소로 간 섬유화가 유도된 마우스에서 레오바이러스에 의한 섬유화의 개선
(1) 실험 방법
C57Bl6 마우스에 사염화탄소를 0.6 ㎖/㎏ 의 투여량으로 약 4 주간은 주 1 회, 그 후 약 4 주간은 주 2 회 복강내 투여하였다. 그 후, 마우스에게 레오바이러스 (T3D) (생존 바이러스) 를 1x108 PFU/마우스의 복용량으로 정맥내 투여했다. 대조군 (MOCK) 으로서, PBS 를 투여했다. 레오바이러스 투여 후, 마우스에게 위에 기재된 바와 동일한 방식으로 사염화탄소를 1 주간 2 회 투여한 후, 개복하여 간을 회수했다. 간 섬유화의 수준을 평가하기 위해, 간에서 총 RNA 를 회수하여 정량적 RT-PCR 에 의해 섬유화 마커 유전자의 발현 수준을 확인했다. I 형 및 III 형 콜라겐의 발현 수준을 평가하기 위해, 조직 절편을 제작하고, 시리우스 레드로 염색했다.
(2) 실험 결과
섬유화 마커로서의 α-SMA 및 메탈로프로테아제-1 의 조직 저해인자 (TIMP-1) 의 발현 수준이 레오바이러스 처리군에서 유의하게 감소했다 (도 5, 아래). 조직 절편으로 간 섬유화의 수준을 평가하여, I 형 및 III 형 콜라겐의 양이 감소되었음을 밝혔다 (도 5, 위).
4. 사염화탄소로 간 섬유화가 유도된 마우스에 대한 불활성화 레오바이러스에 의한 섬유화의 개선
(1) 실험 방법
C57Bl6 마우스에 사염화탄소를 0.6 ㎖/㎏ 의 투여량으로 약 6 주간 주 2 회 복강내 투여하였다. 그 후, 자외선 (UV) 조사 (15 분) (불활성화된 것이 확인된) 에 의해 불활성화된 레오바이러스 (T3D) 를 1x108 PFU/마우스의 복용량으로 정맥내 투여했다. 대조군 (MOCK) 으로서, PBS 를 투여했다. 레오바이러스 투여 후, 마우스에게 위에 기재된 바와 동일한 방식으로 사염화탄소를 1 주간 2 회 투여한 후, 개복하여 간을 회수했다. 간 섬유화의 수준을 평가하기 위해, 간에서 총 RNA 를 회수하여 정량적 RT-PCR 에 의해 섬유화 마커 유전자의 발현 수준을 확인했다.
(2) 실험 결과
섬유화 마커로서의 α-SMA 및 TIMP-1 의 발현 수준이 UV 조사 레오바이러스 처리군에서 비처리군에 비해 저하했다 (도 6).
5. 활성화된 심장 섬유아세포에서의 레오바이러스에 의한 섬유화의 개선
(1) 실험 방법
섬유아세포를 마우스 심장에서 회수하고, TGF-β (10 ng/㎖) 의 존재 하에 96 시간 배양하여 활성화시켰다. 활성화된 마우스 심장 섬유아세포에 대해 TGF-β (10 ng/㎖) 의 존재 하에 레오바이러스 (T3D) (생존 바이러스) 를 MOI 20 또는 MOI 100 으로 처리했다. 대조군 섬유아세포 (MOCK) 는 TGF-β (2 ng/㎖) 의 존재 하에 통상의 배지로 배양했다. 바이러스 처리 48 시간 후에, 알마 블루 검정에 의해 세포 생존율을 측정하고, 총 RNA 를 회수하여 정량적 RT-PCR 에 의해 섬유화 마커 유전자의 발현 수준을 확인했다. 섬유화 마커 유전자의 발현 수준은 MOI 100 바이러스 처리군에서 확인하고, 세포 생존율은 MOI 20 및 MOI 100 바이러스 처리군에서 확인했다.
(2) 실험 결과
섬유화 마커로서의 α-SMA, I 형 콜라겐, 및 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP) 의 발현 수준이 바이러스 처리군에서 바이러스 비처리군에 비해 유의하게 낮았다 (도 7, 위). 세포 생존율의 감소는 관찰되지 않았다 (도 7, 아래).
6. 활성화된 피부 섬유아세포에서의 레오바이러스에 의한 섬유화의 개선
(1) 실험 방법
일차 인간 피부 섬유아세포를 TGF-β (10 ng/㎖) 의 존재 하에 96 시간 배양하여 활성화시켰다. 활성화된 인간 피부 섬유아세포에 대해 TGF-β (10 ng/㎖) 의 존재 하에, 레오바이러스 (T3D) (생존 바이러스) 를 MOI 20 또는 MOI 100 으로 처리했다. 대조군 섬유아세포 (MOCK) 는 TGF-β (10 ng/㎖) 의 존재 하에 통상의 배지로 배양했다. 바이러스 처리 48 시간 후에, 알마 블루 검정에 의해 세포 생존율을 측정하고, 총 RNA 를 회수하여 정량적 RT-PCR 에 의해 섬유화 마커 유전자의 발현 수준을 확인했다. 섬유화 마커 유전자의 발현 수준은 MOI 100 바이러스 처리군에서 확인하고, 세포 생존율은 MOI 20 및 MOI 100 바이러스 처리군에서 확인했다.
(2) 실험 결과
섬유화 마커로서의 α-SMA, I 형 콜라겐 및 FAP 의 발현 수준이 바이러스 처리군에서 바이러스 비처리군에 비해 유의하게 낮았다 (도 8, 위). 세포 생존율의 극적인 감소는 관찰되지 않았다 (도 8, 아래).

Claims (14)

  1. 레오바이러스를 유효 성분으로 함유하는, 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 레오바이러스가 포유류 오르토레오바이러스 3 형의 균주인, 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 레오바이러스가 포유류 오르토레오바이러스 3 형의 Dearing 균주인, 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 레오바이러스가 생존 바이러스인, 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 레오바이러스가 불활성화 바이러스인, 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 간, 폐, 골수, 창자, 심장 및 신장에서 선택되는 장기에서의 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 의약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 간, 폐 또는 심장에서의 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 의약 조성물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 간 또는 폐에서의 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 의약 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 간 섬유화, 간경변, B 형 간염, C 형 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방간염, 폐 섬유화, 골수 섬유화, 염증성 장 질환과 관련된 장관 섬유화, 심근경색과 관련된 심장 섬유화 및 만성 신장 질환과 관련된 신장 섬유화에서 선택되는 질환 또는 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 의약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 간 섬유화, 간경변, B 형 간염, C 형 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방간염 또는 폐 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 의약 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 심근경색과 관련된 심장 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 섬유화를 치료하는데 사용하기 위한, 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 경피증을 치료하는데 사용하기 위한, 의약 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여되는, 의약 조성물.
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