UA67825C2 - КОМПЛЕКС ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ПРОСТОГО СУЛЬФОБУТИЛОВОГО ЕФІРУ 7-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ АБО 2-ГІДРОКСИПРОПІЛ-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ - Google Patents

КОМПЛЕКС ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ПРОСТОГО СУЛЬФОБУТИЛОВОГО ЕФІРУ 7-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ АБО 2-ГІДРОКСИПРОПІЛ-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ Download PDF

Info

Publication number
UA67825C2
UA67825C2 UA2001085843A UA01085843A UA67825C2 UA 67825 C2 UA67825 C2 UA 67825C2 UA 2001085843 A UA2001085843 A UA 2001085843A UA 01085843 A UA01085843 A UA 01085843A UA 67825 C2 UA67825 C2 UA 67825C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cyclodextrin
inhibitor
phenylmethyl
imidazol
ylmethyl
Prior art date
Application number
UA2001085843A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Крішнасвамі Рагхаван
Тімоті М. Меллой
Сейлеш А. Веріа
Original Assignee
Брістол-Майерс Сквібб Ко.
Бристол-Майерс Сквибб Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Брістол-Майерс Сквібб Ко., Бристол-Майерс Сквибб Ко. filed Critical Брістол-Майерс Сквібб Ко.
Publication of UA67825C2 publication Critical patent/UA67825C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Комплекс інгібітора ras-фарнезилтрансферази, утворений з інгібітора ras-фарнезилтрансферази або його фармацевтично прийнятної солі формули (1) , (I) де n має значення 0 чи 1, R1 вибраний з Сl, Вr, фенілу, піридилу або ціано, R2 є аралкілом, R3 вибраний з нижчого алкілу, арилу чи заміщеного арилу або гетероцикло; Z1 вибраний з CO, SO2, CO2, SO2NR5, R5 обраний з гідрогену, нижчого алкілу або заміщеного алкілу та простого сульфобутилового ефіру 7--циклодекстрину або 2-гідроксипропіл--циклодекстрину. Комплекс виявив високу розчинність у воді інгібітора ras-фарнезилтрансферази, і виявився придатним для внутрішньовенного введення хворому на рак. Також забезпечується спосіб утворення комплексу. Інгібітори ras-фарнезилтрансферази є придатними як протипухлинні агенти.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується комплексу інгібітора газ-фарнезилтрансферази, що має підвищену розчинність у 2 воді і стійкість, який одержують з інгібіторів газ-фарнезилтрансферази, таких як (КО-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсоульфоніл)-1Н-1,4-бензодіаз епін та простого сульфобутилового ефіру -7-Д-циклодекстрину або (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1
Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1 Н-1,4-бензодіазепіну та 2-гідроксипропіл-Д-диклодекстрину, а також способів одержання такого комплексу. Інгібітори то гав-фарнезилтрансферази є придатними як протипухлинні агенти. Комплекс також є придатним як протипухлинний агент.
Циклодекстрини є циклічними олігосахаридами, отриманими з крохмалю, утвореними з шести залишків глюкози (о-циклрдекстрин), семи залишків глюкози (р-циклодекстрин) або восьми залишків глюкози (у-циклодекстрин). Відомо, що вони можуть утворювати сполуки включення з невеликими молекулами, що включаються цілком або принаймні частково до 5-8 А циклодекстринової порожнини, Заеподег, МУ., "Сусіодехігіп
Іпсіивіоп Сотроипавз іп Кезеагсі апа Іпдивігу," Апдем. Спет. Іпі. Ед. Епаї. 19, 344-362 (1980). Заепдег вказує, що х-циклодекстрин утворює комплекси з водою, метанолом, полійодидом, йодом, криптоном, н-пропанолом, п-йоданіліном, диметилсульфоксидом та метанолом, м-нітрофенолом, метиловим оранжевим, го простагландином Е, ацетатом калію; Др-циклодекстрин утворює комплекси з водою, н-пропанолом, п-йодфенолом, 2,5-дийодбензойною кислотою, п-нітроацетанілідом; і у-циклодекстрин утворює комплекси з пропанолом/водою і водою.
Крім того, Заепдег вказує, що р-циклодекстрин підвищує стабільність бензокаїну, прокаїну, атропіну, аспірину, нітрогліцерину, аліцину, фенілбутазону, саліцилової кислоти, аскаридолу, простих та складних ефірів.Д СМ хаульмугрової кислоти, лінолевої кислоти і індометацину, а циклодекстрини підвищують розчинність у воді (5) жирних кислот, амінів, таких як прокаїн, лідокаїн, мепердин, адиферин, стероїдів, таких як ацетат кортизону та тестостерону, гідроксибензойної кислоти, бензокаїну, аспірину, п-амінобензойної кислоти, тетрацикліну, сульфадіазину, морфіну, ваніліну, ефедрину, сорбінової кислоти, фенілзаміщених карбонових кислот, кетопрофену, інших антипіретичних агентів, вітаміну Оз, кумаринових антикоагулянтів, сульфонамідів та І в) барбітуратів. сч
Однак, р-циклодекстрин виявляє нефротоксичність та властивості мембранного дестабілізатора. З огляду на безпеку, пов'язану з р-циклодекстринами, були створені численні хімічні модифікації циклодекстринів. 00
Різновидом Д-циклодекстринів є алкіловані циклодекстрини, гідроксіалкіловані циклодекстрини, їм карбоксиметиловані циклодекстрини та сульфоалкілефірні похідні циклодекстринів, що включають прості
Зо сульфобутилові ефіри (ЗВЕ) Д-циклодекстринів із заміщенням у 4 та 7 положеннях р-циклодекстрину. Типовим ісе) представником останньої групи є каптизол?, 8ВЕ-7-Д-дциклодекстрин (5ВЕ-СО). Типовим представником гідроксіалкілованих циклодекстринів є 2-гідроксипропіл-ВД-циклодекстрин (НРОБ).
Патент США 4371673, опублікований 1 лютого 1983, розкриває два типи розчинних у воді комплексів « циклодекстрину ретиноїд-полімерів і комплексів ретиноїдів з простими ефірами - похідними циклодекстринів. -о ! ві :
Патент США 4596795, опублікований 24 червня 1986, описує введення шести гормонів, зокрема, с тестостерону, прогестерону та естрадіолу у вигляді їх комплексів або сполук включення з типовими похідними з циклодекстринів трансбукальним або під'язичним способами, які призводять до ефективного перенесення цих гормонів до системного кровотоку, з подальшим поступовим елімінуванням. Похідні циклодекстринів повинні містити один чи кілька замісників, кожен з яких включає одну чи кілька гідроксильних груп. Особливо кращими є б» 75 комплекси гідроксипропіл-бета-циклодекстрину і полі-бета-циклодекстрину.
Патент США 4727064, опублікований 23 лютого 1988, стосується способу перетворення лікарських - І композицій, які самі по собі є кристалічними і мають низьку розчинність у воді, у відповідні аморфні со комплекси, що мають поліпшені фармацевтичні властивості. Це перетворення досягається шляхом включення згаданих вище лікарських композицій до водорозчинних полікомпонентних сумішей циклодекстринових похідних. ко 50 Циклодекстринові похідні, що використовуються, є гідроксипропіл-бета-циклодекстрином, сп дигідроксипропіл-бета-дциклодекстрином, карбоксиметил-бета-циклодекстрином тощо.
Патент США 5134127, опублікований 28 липня 1992, описує похідні простого сульфоалкільного ефіру циклодекстрину та їх використання як солюбілізувальних агентів для нерозчинних у воді лікарських засобів у випадку орального, інтраназального чи парентерального введення. Також у цьому патенті розкривається 59 фармацевтична композиція, в якій лікарський засіб комплексується з простим сульфобутиловим
ГФ) ефіром р-циклодекстрину. Лікарський засіб обирають з групи, що складається з амобарбіталу, ампіциліну, г аспірину, беклометазону, бензокаїну, тестостерону тощо.
Патент США 5376645, опублікований 27 грудня 1994, також розкриває похідні простого сульфоалкілового во ефіру циклодекстрину та їх застосування як солюбілізувальних агентів для нерозчинних у воді лікарських засобів для орального, інтраназального чи парентерального введення. Він також розкриває композицію, у якій лікарський засіб утворює комплекс із простим сульфобутиловим ефіром р-циклодекстрину. Лікарські засоби, що використовуються, ідентичні лікарським засобам, розкритим у патенті США 5134127.
Згідно з даним винаходом, пропонується новий комплекс чи сполука включення інгібітора 65 газ-фарнезилтрансферази, утвореного з інгібіторів газ-фарнезилтрансферази формули І! або їх фармацевтично прийнятних солей:
е з ве м лк
М
Є сн
М та сульфобутилового простого ефіру 7-дД-циклодекстрину або 2-гідроксипропіл-Д-циклодекстрину. У формулі
Ї, т має значення 0 чи 1; Ку позначає СІ, Вк, феніл, піридил або ціано; Ко позначає аралкіл; Кз позначає нижчий алкіл, арил, заміщений арил або гетероцикло; 723 позначає СО, 50», СО», ЗО2МКб, де Кб є гідрогеном, нижчим алкілом або заміщеним алкілом.
Визначення "алкіл" стосується лінійного чи розгалуженого ланцюжка незаміщених вуглеводневих груп, що 79 містять від 1 до 20 атомів карбону, краще від 1 до 7 атомів карбону. Вираз "нижчий алкіл" стосується незаміщених алкільних груп, що містять від 1 до 4 атомів карбону.
Визначення "заміщений алкіл" стосується алкільної групи, що містить, наприклад, від одного до чотирьох замісників, таких як галоген, трифторметил, трифторметокси, гідрокси, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоокси, оксо, алканоїл, арилокси, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, циклоалкіламіно, гетероциклоаміно, дизаміщені аміни, у яких 2 замісники аміногрупи обрані з алкілу, арилу або аралкілу; алканоїламіно, ароїламіно, аралканоїламіно, заміщеного алканоїламіно, заміщеного ариламіно, заміщеного аралканоїламіно, тіолу, алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, циклоалкілтіо, гетероциклотіо, алкілтіоно, арилтіоно, аралкілтіоно, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, аралкілсульфонілу, сульфонамідо, тобто 5О2МН», заміщеного сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбамілу, тобто СОМН», заміщеного карбамілу, тобто СОМН алкіл, СОМН с арил, СОМН аралкіл або тих випадків, коли два замісники у атома нітрогену обрані з алкілу, арилу або (39 аралкілу; алкоксикарбонілу, арилу, заміщеного арилу, гуанідино і гетероцикло, таких як, індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і тому подібних. Як було відзначено вище, у тому випадку, коли замісник також є заміщеним, цим замісником буде галоген, алкіл, алкокси, арил або аралкіл.
Визначення "арил" стосується моноциклічних чи біциклічних вуглеводневих ароматичних груп, які містять від о в до 12 атомів карбону у кільці, таких як фенільна, нафтильна, біфенільна та дифенільна групи, кожна з яких Га може бути заміщеною.
Визначення "аралкіл" стосується арильної групи, безпосередньо зв'язаної з алкільною групою, наприклад, со бензильної групи. ї-
Визначення "заміщений арил" стосується арильної групи, заміщеної, наприклад, від одного до чотирьох замісниками, такими, як алкіл, заміщений алкіл, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, ікс, циклоалкілокси, гетероциклоокси, алканоїл, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, аралкіламіно, циклоалкіламіно, гетероциклоаміно, діалкіламіно, алканоїламіно, тіол, алкілтіо, циклоалкілтіо, гетероциклотіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксіалкіл, карбаміл, алкоксикарбоніл, алкілтіоно, арилтіоно, алкілсульфоніл, « сульфонамідо, арилокси тощо. Замісник може бути сам додатково заміщений галогеном, гідрокси, алкілом, алкокси, арилом, заміщеним арилом, заміщеним алкілом або аралкілом. З с Визначення "гетероцикло" стосується необов'язково заміщеної, цілюом насиченої чи ненасиченої ароматичної з» чи неароматичної циклічної групи, наприклад, такої яка є 4-7--ленною моноциклічною, 7-11--ленною біциклічною, чи 10-15--ленною трициклічною кільцевою системою, що має принаймні один гетероатом у принаймні одному карбонвмісному кільці. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1,2, 3, або 4 гетероатоми, обрані з атомів нітрогену, оксигену та атомів сульфуру, де гетероатоми нітрогену б та сульфуру можуть бути необов'язково окиснені та гетероатом нітрогену може бути необов'язково -І кватернізованим. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатому або атому карбону.
Інгібітори формули І можуть утворювати солі з різними органічними і неорганічними кислотами. Такі солі бо включають сполуки, утворені з хлористим воднем, гідроксиметансульфоновою кислотою, бромистим воднем, ко 20 метансульфоновою кислотою, сірчаною кислотою, оцтовою кислота, трифтороцтовою кислотою, малеїновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, толуолсульфоновою кислотою та різними іншими, тобто ці сполуки сл включають нітрати, фосфати, борати, тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, саліцилати тощо. Такі солі можуть бути утворені при взаємодії інгібітора | з еквівалентною кількістю кислоти в такому середовищі, у якому сіль випадає до осаду або у водному середовищі, з подальшим упарюванням. Фармацевтично та 29 фізіологічно прийнятні нетоксичні солі є кращими, проте, інші солі також є придатними, тобто при виділенні та (ФІ очищенні інгібіторів за даним винаходом (сполука 1) або його солі.
Типовими інгібіторами є: о (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-1,4-бензо діазепін; (сполука 1) або його сіль; бо (к)-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-4-фенілсульфоніл)-3-(фенілметил)-1Н-1,4-бензодіазепін-7-к арбонітрил або його сіль; (Кк)-7-бром-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-4-(метилсульфоніл)-3-(фенілметил)-1Н-1,4-бенздіазе пін або його сіль; (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-1Н-імідазол-4-ілметил)-3-«(фенілметил)-4-(пропілсульфоніл)-1Н-1,4-бензодіа бо зепін або його сіль;
та (К)-7-ціано-4-((4-фторфеніл)сульфоніл)|-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-1Н-1,4-бенз одіазепін або його сіль.
Крім того, відповідно до даного винаходу забезпечується нова розчинна у воді стійка форма інгібіторів гав-фарнезилтрансферази формули І, яка містить комплекс або сполуку включення простого сульфобутилового ефіру 7-Д-циклодекстрину чи 2-гідроксипропіл-Д-циклодекстрину з інгібітором газ-фарнезилтрансферази формули І. Було знайдено, що комплекси інгібітора газ-фарнезилтрансферази та простого сульфобутилового ефіру -7-В-циклодекстрину або 2-гідроксипропіл-Д-циклодекстрину мають розчинність у воді і стійкість, які є 70 істотно вищими, ніж у інших композицій інгібіторів газ-фарнезилтрансферази.
Був оцінений ряд інших композицій інгібітора для парентерального введення газ-фарнезилтрансферази (КО-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсоульфоніл)-1Н-1,4-бензодіаз епіну (сполука І) із співрозчинниками і поверхнево-активними речовинами. Інгібітор (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1. -««1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1 75. Н-1,4-бензодіазепін демонструє добру розчинність у воді, більше 10 міліграмів на мілілітр у водних композиціях, що містять суміш 1095 етанолу і 1095 кремофору (Стеторпог) або самого лише 1095 Тмееп 80.
Однак ці сполуки мають ряд недоліків, якими є: нездатність до утворення буферів через зростаючу чутливість до іонів, яка призводить до випадання до осаду інгібітора газ-фарнезилтрансферази, нездатність до розведення, яке потрібне для внутрішньовенного введення і яке викликає зміни значень рН і випадання до осаду інгібітора, і токсичність поверхнево-активних речовин, які потрібні для застосування премедикації у клінічній практиці.
Проблема премедикації часто пов'язана із застосуванням таких поверхнево-активних речовин, як Тмееп 80 і кремофор.
Прикладами інших інгібіторів газ-фарнезилтрансферази є: (к)-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-4-фенілсульфоніл)-3-(фенілметил)-1 Га
Н-1,4-бензодіазепін-7-карбонітрил; (Кк)-7-бром-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-4-(метилсульфоніл)-3-(фенілметил)-і і)
Н-1,4-бенздіазепін; (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(пропілсульфоніл)-і
Н-1,4-бензодіазепін; і ю (К)-7-ціано-4-(4-фторфеніл)сульфоніл)|-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-1Н-1,4- бензодіазепін або їх солі. Інгібітори газ-фарнезилтрансферази формули !, так само, як і типові інгібітори, с синтезують за допомогою методик, описаних у МО 97/30992. Простий сульфобутиловий ефір со 7-ВД-циклодекстрину (СаріезоЇв) одержують від фірми Судех Согрогайоп, ОА. 2-Гідроксипропіл-р-циклодекстрин є доступним від фірми Атегісап Маїге Сотрапу, О5А. ї-
Як правило, комплекс за винаходом буде характеризуватися молярним співвідношенням інгібітора (Се) газ-фарнезилтрансферази формули І до циклодекстрину, яке дорівнює 1:2 або вище, при значеннях рН від З до 9.
Комплекс інгібітора газ-фарнезилтрансферази і простого сульфобутилового ефіру 7-р-циклодекстрину або « 2-гідроксипропіл- рД-циклодекстрину може бути утворений шляхом одержання водного розчину простого сульфобутилового ефіру 7-8Д-циклодекстрину або 2-гідроксипропіл-ВД-циклодекстрину з додаванням до нього о) с вільної основи або різних солей інгібітора газ-фарнезилтрансферази при перемішуванні і доведення рН за "з допомогою придатної кислоти чи добре відомих буферів до потрібного значення. " У кращому способі за даним винаходом комплекс за винаходом утворюється шляхом одержання водного розчину 5 грамів простого сульфобутилового ефіру 7-р-циклодекстрину або 2-гідроксипропіл-д-циклодекстрину у 49 15 мілілітрах деіонізованої води при перемішуванні протягом тридцяти хвилин при кімнатній температурі. б Значення рН розчину доводять за допомогою соляної кислоти до 2 чи 3. До зазначеного розчину, що -І перемішується, додають 500 міліграмів інгібітора газ-фарнезилтрансферази (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1
Со Н-1,4-бензодіазепіну, і після додавання інгібітора розчин додатково перемішують при значенні рН, яке доводять ка 20 до 4 або 4,5 за допомогою розведеної соляної кислоти або гідроксиду натрію. Потім розчин фільтрують, використовуючи 0,22 мікронний фільтр, і використовують відфільтрований розчин комплексу. сл Кращий комплекс інгібітора газ-фарнезилтрансферази (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1 -й
Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1 Н-1,4-бензодіазепіну (сполука 1) і простого сульфобутилового ефіру 7-р-циклодекстрину або 2-гідроксипропіл-дД-циклодекстрину за винаходом, як було 99 знайдено, має підвищену розчинність у воді та стійкість у порівнянні з іншими композиціями, наведеними вище.
ГФ) Наприклад, розчинність у воді інгібітора (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1 -й т Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1. Н-1,4-бензодіазепіну, як несподівано виявилося, зростає у присутності простого сульфобутилового ефиру-7-Д-циклодекстрину. Розчинність цього інгібітора підвищується з «Бмг/мл у воді до 1,2мг/мл у 595 (маса/об'єм) ЗВЕ-СО і «мг/мл у 4095 (маса/об'єм) ЗВЕ-СО 60 розчині при рН 8. Аналогічно, при рН 4,5 розчинність цього інгібітора також зростає з 0,2 мг/мл у воді до «бмг/мл у 595 (маса/об'єм) ЗВЕ-СО розчині і 45 мг/мл у 4095 маса/об'єм ЗВЕ-СО розчині. Аналогічно, розчинність інгібітора (КО-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсоульфоніл)-1Н-1,4-бензодіаз епіну також істотно вища в присутності 2-гідроксипропіл-ВД-циклодекстрину. Розчинність сполуки 1 становить б5 -0,2мг/мл при рН 8 і2,7мг/мл при рН 4,2 у 2,595 НРСО (маса/об'єм) розчині. Таким чином, у залежності від рН та концентрації ЗВЕ-СО або НРСО, присутнього в розчині, розчинність у воді цього інгібітора зростає у 40-1600 разів. Крім того, несподівано підвищується світлостійкість кращого комплексу. Результати показують, що при світлі високої інтенсивності приблизно 1000 фут-кандел, ступінь розкладу комплексу інгібітора гав-фарнезилтрансферази (сполука 1) знижується більш ніж у 10 разів у розчині, який містить 2095 (мас/об'єм)
ЗВЕ-СО.
Підвищена розчинність у воді кращого комплексу, так саме як і його стійкість у присутності світла, робить його придатним для внутрішньовенних композицій, оскільки дозволяє перебороти недоліки інших композицій із співрозчинниками і поверхнево-активними речовинами. Кращий комплекс за винаходом переборює ефекти, 7/0 пов'язані з іонною силою, що дозволяє використовувати буфери для контролювання значень рН, комплекс є повністю розчинним, оскільки лінійне підвищення розчинності інгібітора є функцією ЗВЕ-СО. Це також дає можливість вибору розріджувачів, таких як електроліти та неелектроліти, і вони всі є повністю водними.
Комплекс є придатним для внутрішньовенного введення інгібітора газ-фарнезилтрансферази людині при лікуванні раку.
Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які містять комплекс інгібітора гав-фарнезилтрансферази формули |! із простим сульфобутиловим ефіром 7-р-циклодекстрину або 2-гідроксипропіл- Д-диклодекстрином разом з його фармацевтично прийнятним носієм і, необов'язково, іншими терапевтичними та профілактичними інгредієнтами. Треба обирати прийнятні носії з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами композиції і не згубними для реципієнта.
Фармацевтична композиція може мати будь-який склад, до якого комплекс може бути введений, і включати ті компоненти, які є придатними для перорального, інтраназального, інтраочного або парентерального введення, включаючи внутрішньом'язове та внутрішньовенне введення.
Інгредієнти носія для фармацевтичної композиції можуть включати відповідні розріджувачі, буфери, компоненти, які поліпшують смак і запах, зв'язуючі, загусники, змащувальні агенти, консерванти тощо. Га
Кращим способом введення комплексу за даним винаходом є парентеральне введення, яке включає підшкірне введення, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньогрудну ін'єкцію або внутрішньоартеріальне і) вливання. Крім лікування теплокровних тварин, таких як миші, щури, собаки, кішки тощо, комплекс за винаходом є ефективним для лікування людини від онкологічних захворювань.
У наступних прикладах представлені кращі втілення даного винаходу. Всі значення температури наведені в юю градусах Цельсію, якщо інше не обумовлене спеціально.
Приклад 1 с
Комплекс, утворений з простого сульфобутилового ефіру 7-Д-циклодекстрину та інгібітора с газ-фарнезилтрансферази (КО-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсоульфоніл)-1Н-1,4-бензодіаз - епіну (сполука І), відповідно до даного винаходу, готують, як описано нижче. (Се)
Зважують 5,0 грамів простого сульфобутилового ефіру-7-рД-циклодекстрину (ЗВЕ-СО) у мірній колбі. До нього при перемішуванні при кімнатній температурі додають 15мл деїіонізованої води при дії ультразвуку, доки не утвориться прозорий розчин. Отриманий розчин перемішують тридцять (30) хвилин, і потім також при « перемішуванні додають розведену соляну кислоту, доки рН розчину не установиться на значенні між 2 і 3. Після цього до розчину додають 500мг сполуки І і суміш додатково перемішують ще дві години при кімнатній - с температурі під дією ультразвуку, доки сполука | цілююм не розчиниться. Значення рН отриманого розчину и доводять до величини між 4 та 4,5 за допомогою розведеної соляної кислоти або гідроксиду натрію. Після цього "» об'єм розчину доводять до величини 25мл за допомогою деіонізованої води. Розчин повністю перемішують шляхом перекидання колби кілька разів, і фільтрують крізь 0,22мкм фільтр. Прозорий фільтрат містить комплекс 2Омг/мл сполуки І (еквівалент вільної основи) у 2095 (маса/об'єм) ЗВЕ-СО розчині. (е)) Приклад 2 -1 Приготування комплексу З5ВЕ-СО та сполуки 1 у вигляді вільної основи у буфері на основі лимонної кислоти
До суміші 1,6 грамів моногідрату лимонної кислоти, 0,6 грамів дигідрату цитрату натрію і 40 грамів ЗВЕ-СО (ее) у мірній колбі при кімнатній температурі при перемішуванні додають 17Омл деіонізованої води. Суміш 7 50 перемішують 30 хвилин при дії ультразвуку, доки не утвориться прозорий розчин. Після цього до розчину додають 4,0 грамів сполуки І. Суміш додатково перемішують 2 години, доки знов не утвориться прозорий розчин. сл Після цього об'єм розчину доводять до 200мл за допомогою деїіонізованої води і отриманий розчин повністю перемішують і фільтрують крізь 0,22мкм фільтр. Прозорий фільтрат містить комплекс 20мг/мл сполуки І (еквівалент вільної основи) у 2095 (маса/об'єм) ЗВЕ-СО розчині.
Приклад З о Приготування комплексу НРСО та сполуки І у вигляді вільної основи у буфері на основі лимонної кислоти
Комплекс НРСО та вільної основи сполуки 1 може бути отриманий шляхом заміни ЗВЕ-СО на НРСО в їмо) описаній вище методиці за прикладом 2.
Приклад 4 60 Одержання комплексу ЗВЕ-СО та солі мезилату сполуки І у буфері на основі лимонної кислоти
До суміші 1,2 грамів моногідрату лимонної кислоти, 1,2 грамів дигідрату цитрату натрію і 40 грамів ЗВЕ-СО додають при перемішуванні при кімнатній температурі 170 мл деіонізованої води. Суміш перемішують 30 хвилин при дії ультрахвуку, доки не утвориться прозорий розчин. Після цього до розчину додають 4-8 грамів солі мезилату сполуки І. Суміш додатково перемішують 2 години, доки знову не утвориться прозорий розчин. Після 65 цього об'єм розчину доводять до 200мл за допомогою деіонізованої води і отриманий розчин ретельно перемішують і фільтрують крізь 0,22мкм фільтр. Прозорий фільтрат містить комплекс 20мг/мл сполуки І
(еквівалент вільної основи) у 2095 (маса/об'єм) ЗВЕ-СО розчині.

Claims (7)

Формула винаходу
1. Комплекс інгібітора газ-фарнезилтрансферази, який містить інгібітор газ-фарнезилтрансферази або його фармацевтично прийнятну сіль ве ов, М 0 З сна М де п має значення 0 чи 1, К.; вибраний з СІ, Вг, фенілу, піридилу або ціано, Ко є аралкілом, Кз вибраний з нижчого алкілу, арилу, заміщеного арилу або гетероцикло, 74 вибраний з СО, 505, СО», ЗО2МК»в, де К5 вибраний з гідрогену, нижчого алкілу або заміщеного алкілу та простого сульфобутилового ефіру 7-8 -циклодекстрину або 2-гідроксипропіл- 2 -циклодекстрину у молярному співвідношенні інгібітора до простого сульфобутилового ефіру 7-6 -циклодекстрину чи до 2-гідроксипропіл-й -диклодекстрину, яке знаходиться в с інтервалі від приблизно 1 до 2 чи вище.
2. Комплекс за п.1, який відрізняється тим, що інгібітор вибраний з групи, що складається з і) (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-1,4-бензо діазепіну, (к)-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-4-фенілсульфоніл)-3-(фенілметил)-1Н-1,4-бензодіазепін-7-к юю зо арбонітрилу, (Кк)-7-бром-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-4-(метилсульфоніл)-3-(фенілметил)-1Н-1,4-бенздіазе с піну, ее (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-1Н-імідазол-4-ілметил)-3-«(фенілметил)-4-(пропілсульфоніл)-1Н-1,4-бензодіа зепіну, в і (Се) (К)-7-ціано-4-((4-фторфеніл)сульфоніл)|-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-1Н-1,4-бенз одіазепіну.
З. Комплекс за п. 2, який відрізняється тим, що інгібітор є (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1 « -(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-1,4-бензодіазепіном.
4. Композиція інгібітора газ-фарнезилтрансферази, яка містить ефективну кількість комплексу за п. 1, |і - с фармацевтично прийнятний носій.
ц
5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що знаходиться у рідкій формі. "»
6. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що носієм є буфер лимонної кислоти.
7. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що додатково містить розріджувачі, які є електролітами або неелектролітами. Ге) 8. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що інгібітор є (К)-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1 Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-1,4-бензодіазепіном або його фармацевтично - прийнятною сіллю. (ее) 9. Фармацевтична композиція для парентерального введення, яка містить фармацевтично прийнятний носій та комплекс за п. 1. о 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що інгібітор є сл (КО-7-ціано-2,3,4,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3-(фенілметил)-4-(2-тієнілсоульфоніл)-1Н-1,4-бензодіаз епіном або його фармацевтично прийнятною сіллю. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і о науки України. іме) 60 б5
UA2001085843A 1999-01-21 1999-12-21 КОМПЛЕКС ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ПРОСТОГО СУЛЬФОБУТИЛОВОГО ЕФІРУ 7-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ АБО 2-ГІДРОКСИПРОПІЛ-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ UA67825C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11664799P 1999-01-21 1999-01-21
PCT/US1999/030424 WO2000042849A1 (en) 1999-01-21 1999-12-21 COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-β-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN AND METHOD

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67825C2 true UA67825C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=22368422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001085843A UA67825C2 (uk) 1999-01-21 1999-12-21 КОМПЛЕКС ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ПРОСТОГО СУЛЬФОБУТИЛОВОГО ЕФІРУ 7-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ АБО 2-ГІДРОКСИПРОПІЛ-<font face="Symbol">b</font>-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6218375B1 (uk)
EP (1) EP1143796A4 (uk)
JP (1) JP2002535253A (uk)
KR (1) KR100708360B1 (uk)
CN (1) CN1219517C (uk)
AR (1) AR022323A1 (uk)
AU (1) AU772204B2 (uk)
BG (1) BG105666A (uk)
BR (1) BR9916566A (uk)
CA (1) CA2359646C (uk)
CO (1) CO5160253A1 (uk)
CZ (1) CZ20012601A3 (uk)
EE (1) EE200100382A (uk)
GE (1) GEP20043214B (uk)
HK (1) HK1038865A1 (uk)
HU (1) HUP0105160A3 (uk)
ID (1) ID30139A (uk)
IL (1) IL144025A (uk)
LT (1) LT4893B (uk)
LV (1) LV12712B (uk)
MY (1) MY119700A (uk)
NO (1) NO20013585L (uk)
NZ (1) NZ511995A (uk)
PE (1) PE20001419A1 (uk)
PL (1) PL195280B1 (uk)
RU (1) RU2230062C2 (uk)
SK (1) SK9602001A3 (uk)
TR (1) TR200102109T2 (uk)
TW (1) TWI232752B (uk)
UA (1) UA67825C2 (uk)
UY (2) UY25986A1 (uk)
WO (1) WO2000042849A1 (uk)
ZA (1) ZA200104416B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
JP2003063965A (ja) * 2001-06-13 2003-03-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 注射用シロスタゾール水性製剤
US6566347B1 (en) * 2001-08-22 2003-05-20 Duquesne University Of The Holy Ghost Controlled release pharmaceutical
EP1443936A4 (en) * 2001-11-13 2006-01-11 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,7-DISUBSTITUE-2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-1,4-BENZODIAZEPINE COMPOUNDS
KR100451485B1 (ko) 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20100204178A1 (en) 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
AU2006299501B2 (en) * 2005-09-30 2012-11-29 Lundbeck Llc Novel parenteral carbamazepine formulation
CN100503647C (zh) * 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
TW200806284A (en) * 2006-03-31 2008-02-01 Alcon Mfg Ltd Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
MX2009005368A (es) * 2006-11-21 2009-06-05 Novartis Ag Formulacion parenteral estable que contiene un inhibidor de rsv de una estructura de benzodiazepina.
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
RU2627460C2 (ru) * 2010-05-26 2017-08-08 Нейрофиксиа Б.В. Составы 2-иминобиотина и их применение
WO2012034038A2 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dual inhibitors of farnesyltransferase and geranylgeranyltransferase i
ES2642843T3 (es) * 2011-10-07 2017-11-20 Pisces Therapeutics Llc Tratamiento de enfermedad maligna y no maligna con antagonistas de Ras
CN105194685A (zh) * 2015-10-15 2015-12-30 重庆大学 磺胺脒的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其粉针制剂
PL3389653T3 (pl) 2015-12-16 2024-02-26 Neurophyxia B.V. 2-iminobiotyna do zastosowania w leczeniu uszkodzeń komórek mózgowych
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
KR102566858B1 (ko) 2016-05-18 2023-08-11 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
US20210145816A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. Pharmaceutical formulation of lonafarnib with a sulfobutylether beta-cyclodextrin
CA3240887A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Luc BURY Pharmaceutical compositions comprising modified beta-cyclodextrins

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5630927A (en) * 1979-08-24 1981-03-28 Zeria Shinyaku Kogyo Kk Stabilization of guaiazulene and its derivative
US4371673A (en) * 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH07165616A (ja) * 1993-12-09 1995-06-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1067639A (ja) * 1996-08-26 1998-03-10 Shiseido Co Ltd ビタミンｅ−ビタミンｃリン酸ジエステル／シクロデキストリン包接物及び該包接物を配合した皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
ID30139A (id) 2001-11-08
US6218375B1 (en) 2001-04-17
AR022323A1 (es) 2002-09-04
LV12712B (en) 2002-01-20
TWI232752B (en) 2005-05-21
PE20001419A1 (es) 2001-02-21
RU2230062C2 (ru) 2004-06-10
LT2001064A (en) 2001-10-25
CA2359646A1 (en) 2000-07-27
EE200100382A (et) 2002-12-16
CO5160253A1 (es) 2002-05-30
EP1143796A1 (en) 2001-10-17
NO20013585D0 (no) 2001-07-20
ZA200104416B (en) 2002-05-29
AU2374000A (en) 2000-08-07
IL144025A (en) 2004-05-12
CN1333651A (zh) 2002-01-30
NZ511995A (en) 2003-11-28
BG105666A (en) 2002-04-30
GEP20043214B (en) 2004-04-26
MY119700A (en) 2005-06-30
NO20013585L (no) 2001-09-04
HK1038865A1 (zh) 2002-04-04
UY25986A1 (es) 2000-09-29
IL144025A0 (en) 2002-04-21
PL195280B1 (pl) 2007-08-31
HUP0105160A2 (hu) 2002-05-29
KR20010101611A (ko) 2001-11-14
SK9602001A3 (en) 2002-06-04
PL366338A1 (en) 2005-01-24
JP2002535253A (ja) 2002-10-22
UY25987A1 (es) 2000-09-29
CA2359646C (en) 2008-12-02
CZ20012601A3 (cs) 2002-05-15
HUP0105160A3 (en) 2003-01-28
WO2000042849A1 (en) 2000-07-27
AU772204B2 (en) 2004-04-22
LV12712A (lv) 2001-09-20
EP1143796A4 (en) 2002-03-20
LT4893B (lt) 2002-02-25
TR200102109T2 (tr) 2001-12-21
KR100708360B1 (ko) 2007-04-17
CN1219517C (zh) 2005-09-21
BR9916566A (pt) 2001-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67825C2 (uk) КОМПЛЕКС ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ПРОСТОГО СУЛЬФОБУТИЛОВОГО ЕФІРУ 7-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ АБО 2-ГІДРОКСИПРОПІЛ-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;-ЦИКЛОДЕКСТРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ІНГІБІТОРА RAS-ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗИ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
CA2294783C (fr) Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine
JPH05504783A (ja) 水溶解性の高いシクロデキストリン誘導体組成物及びその用途
WO1997041896A2 (en) Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts
CA2017355A1 (fr) Compositions a base d&#39;imipramine
KR101342486B1 (ko) 신규한 연질 젤라틴 캡슐
KR940002301A (ko) 5,10-메틸렌테트라히드로폴산-시클로덱스트린 포접 화합물
EP1594515A2 (en) Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins
US7157446B2 (en) Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
MXPA01007291A (en) COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-&amp;bgr;-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-&amp;bgr;-CYCLODEXTRIN AND METHOD
JP2005521712A (ja) 弱塩基の可溶化
JP3283543B2 (ja) 脂溶性肝疾患治療薬とｐｖｌａとの包接化合物
Sayyeda et al. FORMULATION AND EVALUATION OF RETINOVIR β-CYCLODEXTRIN COMPLEX FOR ENHACED DISSOLUTION
CA2514878C (en) Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins
CZ145696A3 (en) Estramustine formulations exhibiting improved pharmaceutical properties
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif