JP3283543B2 - 脂溶性肝疾患治療薬とpvlaとの包接化合物 - Google Patents
脂溶性肝疾患治療薬とpvlaとの包接化合物Info
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Description
PVLA(ポリビニルベンジルラクトンアミド)とから
なる新規なPVLA包接化合物に関する。
薬は,経口剤あるいは注射剤として投与されている。肝
疾患の治療のために,薬剤を経口あるいは注射投与する
時は,薬剤が全身に拡散することにより,治療効果が低
下するだけでなく副作用の発現も懸念される。この問題
を解決するために,薬効成分を保持能力があり,かつ,
低毒性の担体に担持させて病巣組織に通ずる血管やリン
パ管に直接投与する提案がなされている。また,薬剤を
リポソーム中に入れたり,水溶性高分子物質などの運搬
体に結合させたものなどが研究されている。しかし,P
VLAと肝疾患治療薬との包接化合物は報告がない。本
発明で使用されるPVLAは,ラクトースを側鎖に有す
るスチレン誘導体ポリマーである。
高く,しかもその結合は肝細胞表面に存在するアシアロ
糖タンパク質レセプターを仲介したものであることが本
発明者等によって判明している(生体材料,Vol.
8,No.5,16−22(1990))。
細胞をターゲットとしたミサイルドラッグ用担体として
のPVLAの応用性を検討してきたが,今回脂溶性の肝
疾患治療薬のPVLAによる包接化にはじめて成功し,
本発明を完成するに至った。
溶性肝疾患治療薬とPVLAとの新規な包接化合物に関
する。ここに,脂溶性肝疾患治療薬としては,例えば塩
酸アクラルビシン,塩酸エピルビシン,塩酸ドキソルビ
シン,クロモマイシンA3,ダウノルビシンなどのアン
スラサイクリン系制癌薬,アンホテリシンBなどのオリ
ゴエン系肝疾患治療薬,
ン,メピチオスタン,エピチオスタノールなどのステロ
イド系の抗腫瘍薬および肝疾患用薬
シンなどのキノン系抗腫瘍薬,メルカプトプリン,チオ
イノシンなどのプリン系抗腫瘍薬,
ル,カルモフール,ニムスチン,エノシタビン,ブロク
スウリジン,ドキシフルリジンなどのピリミジン系抗腫
瘍薬
ート,メルファラン,メトトレキセート,クエン酸タモ
キシフェン,アセグラトン,ウベニメクスなどの炭化水
素鎖2から10であるアルキル,アルケン,アルカン系
抗腫瘍薬及び肝疾患用薬,
ン,ビンクリスチン,ビンデシン,アクチノマイシンな
どの含リン酸系,イミダゾール系,カルバゾール系およ
びアクチノマイシン系抗腫瘍薬,
リン,シクラシリン,スルタミシリン,セフォテエタ
ン,セファクロン,セファトリジンプロピルグリコー
ル,ヒファトロキシルセファンキシン,セファログリシ
ン,セフラジン,セフロキサジン,セフメノキシムなど
のβ−ラクタム系抗生物質,
質,クロラムフェニコール,チアンフェニコールなどの
クロラムフェニコール系抗生物質,テトラサイクリン,
ドキシサイクリン,ミノサイクリン,ロリテトラサイク
リンなどのテトラサイクリン系抗生物質,シスプラチン
などの錯体化合物である。
好ましくは5万以上のものが利用できるが,これより低
分子量のものを用いることも可能である。この場合,包
接される化合物の大きさにもよるが,2分子あるいはそ
れ以上のPVLA分子が薬物を包接することもある。本
発明の包接化合物は,溶液法,混練法等種々の方法によ
って製造することができる。溶液法の場合は,PVLA
の水溶液,好ましくは飽和水溶液に脂溶性肝疾患治療薬
をそのままあるいは水又はアルコール等の水と混和しう
る溶媒に溶解または懸濁した溶液として加えてかくはん
する。
−3〜7.0×10−3M,また,肝疾患治療薬の濃度
は,1.0×10−5〜7.0×10−5Mで良好な包
接化が達成されるが,これ以外の濃度でも本発明の包接
化合物は形成される。包接化は,通常室温で容易に行わ
れる。薬物の種類によっては,包接化に際し,液性の影
響を受けることがある。このような場合は,リン酸緩衝
液中などで混合することにより好結果が得られる。包接
化合物の精製を容易にするためには,薬物の配合割合を
少なくするのがよい。
の水を加えてペースト状とし,肝疾患治療薬を加えてか
くはん機で混練する。こうして得られた包接化合物は,
必要に応じて溶媒洗浄などによりさらに精製できる。本
発明の包接化合物は,溶液中できわめて安定である。ま
た,本発明の包接化合物は,凍結乾燥法などを用いて乾
燥粉末として単離することもできる。この粉末は,水に
溶かすことにより容易に安定な包接化合物溶液に復帰す
る。本発明の包接化合物の治療薬としての投与は,注射
剤などの非経口投与が採用される。
も安定であり,沈澱を生じたり,分解を受けることも少
なく,血中より速く消失し,肝実質細胞に集積する。ま
た,PVLAは,副作用も少なく,肝実質細胞に非常に
高い選択性を有し,かつ,結合力も強いので,肝組織を
ターゲットとする肝疾患治療薬の新しいDDS製剤とし
て有用である。
の製造法をさらに説明する。 実施例 1 PVLAを0.01Mリン酸緩衝液(pH6.88)
3.0mlにとかし,5.5×10−3Mの溶液を調製
する。この溶液にアドレアマイシンの0.1Mリン酸緩
衝液(1.25×10−3M)を添加し,アドレアマイ
シン濃度が各々1.25×10−5M,2.5×10
−5M,3.75×10−5M,5×10−5Mおよび
6.25×10−5Mとなるように調節したのちかくは
ん機で混合する。
溶液につき,下記条件で差スペクトルを測定した。な
お,測定に際しては,試料側セルには各々の包接化合物
溶液2.3mlを,また,対照側セルにはPVLAを添
加しない薬物の0.1Mリン酸緩衝液2.3mlを入れ
た。 測定条件: 測定装置 :UV−2200 島津自記分光光度計 測定温度 :25℃ 走査速度 :650nm/min スリット幅:2.0nm
示す。図1から明らかなように,アドレアマイシンの配
合量に応じて500nm付近のUV吸収値が増加してい
る。このことは,包接化にともないアドレアマイシンが
PVLAに可溶化したことを示している。
0mlにとかし,7.0×10−3Mの溶液を調製す
る。この溶液にアクラシノンの0.1Mリン酸緩衝液
(1.25×10−3M)を添加し,各々アクラシノン
の濃度が1.25×10−5M,2.5×10−5M,
3.75×10−5M,5.0×10−5Mおよび6.
25×10−5Mとなるように調製したのち,かくはん
機で混合,包接化する。こうして得られた溶液を,実施
例1と同様にして測定した差スペクトルを図2に示す。
0mlにとかし,4.0×10−3Mの溶液を調製す
る。この溶液にアンホテリシンBの0.1Mリン酸緩衝
液(1.25×10−3M)を添加し,各々アンホテリ
シンBの濃度が1.25×10−5M,2.5×10
−5M,3.75×10−5M,5×10−5Mおよび
6.25×10−5Mとなるように調節したのち,かく
はん機で混合,包接化する。こうして得られた溶液を,
実施例1と同様にして測定した差スペクトルを図3に示
す。 実施例 4 PVLAを0.01Mリン酸緩衝液(pH6.88)
3.0mlにとかし,4.0×10−3Mの溶液を調製
する。この溶液にビンブラスチン サルフェートの0.
1Mリン酸緩衝液(1.25×10−3M)を添加し,
ビンブラスチンサルフェートの濃度がそれぞれ1.2×
10−5M,2.5×10−5M,3.7×10
−5M,4.9×10−5M,および6.9×10−5
Mとなるように調節したのち,かくはん機で混合,包接
化する。こうして得られた溶液を,実施例1と同様にし
て測定した差スペクトルを図4に示す。 実施例 5 実施例4のビンブラスチン サルフェートの代わりに5
−フルオロウラシルを用いたほかは実施例4と同様に各
々の濃度の包接化化合物溶液を調製した。こうして得ら
れた溶液を,実施例1と同様にして測定した差スペクト
ルを図5に示す。 実施例 6 実施例4のビンブラスチン サルフェートの代わりにメ
ルカルトプリンを用いたほかは実施例4と同様に各々の
濃度の包接化化合物溶液を調製した。こうして得られた
溶液を,実施例1と同様にして測定した差スペクトルを
図6に示す。 実施例 7 実施例4のビンブラスチン サルフェートの代わりにマ
イトマイシンCを用いたほかは実施例4と同様に各々の
濃度の包接化化合物溶液を調製した。こうして得られた
溶液を,実施例1と同様にして測定した差スペクトルを
図7に示す。 実施例 8 実施例4のビンブラスチン サルフェートの代わりにヒ
ドロキシプロゲステロンを用いその溶液に少量のエタノ
ールを添加したほかは実施例4と同様に各々の濃度の包
接化化合物溶液を調製した。こうして得られた溶液を,
実施例1と同様にして測定した差スペクトルを図8に示
す。結果は図4〜8に示したように,ビンブラスチン
サルフェート,5−フルオロウラシル,メルカプトプリ
ン,マイトマイシンC及びヒドロキシプロゲステロン
は,速やかにPVLAと相互作用し,包接されることが
明かとなった。
g,乳糖100mgを日局生理食塩液10mlに加えて
かくはん溶解した後,アンプルまたはバイアルに充填
し,密封することによって注射用製剤を得る。
ンを配合して得られたPVLA包接化合物の溶液の差ス
ペクトルを示す。図中,aはアドレアマイシン無配合 bは 〃 1.25×10−5M配合 cは 〃 2.5 ×10−5M配合 dは 〃 3.75×10−5M配合 eは 〃 5.0 ×10−5M配合 fは 〃 6.25×10−5M配合 の吸収曲線を示す。図2は,各濃度のアクラシノンを配
合して得られたPVLA包接化合物の溶液の差スペクト
ルを示す。図中,aはアクラシノン無配合 bは 〃 1.25×10−5M配合 cは 〃 2.5 ×10−5M配合 dは 〃 3.75×10−5M配合 eは 〃 5.0 ×10−5M配合 fは 〃 6.25×10−5M配合 の吸収曲線を示す。図3は,各濃度のアンホテリシンB
を配合して得られたPVLA包接化合物の溶液の差スペ
クトルを示す。図中,aはアンホテリシンB無配合 bは 〃 1.25×10−5M配合 cは 〃 2.5 ×10−5M配合 dは 〃 3.75×10−5M配合 eは 〃 5.0 ×10−5M配合 fは 〃 6.25×10−5M配合 の吸収曲線を示す。図4は,各濃度のビンブラスチン
サルフェートを配合して得られたPVLA包接化合物の
溶液の差スペクトルを示す。 図中,gはビンブラスチン サルフェート1.2 ×1
0−5M配合 hは 〃 2.5 ×10−5M配合 iは 〃 3.7 ×10−5M配合 jは 〃 4.9 ×10−5M配合 kは 〃 6.9 ×10−5M配合 の吸収曲線を示す。図5は,各濃度の5−フルオロウラ
シルを配合して得られたPVLA包接化合物の溶液の差
スペクトルを示す。図中,gは5−フルオロウラシル
1.2 ×10−5M配合 hは 〃 2.5 ×10−5M配合 iは 〃 3.7 ×10−5M配合 jは 〃 4.9 ×10−5M配合 kは 〃 6.9 ×10−5M配合 の吸収曲線を示す。図6は,各濃度のメルカプトプリン
を配合して得られたPVLA包接化合物の溶液の差スペ
クトルを示す。図中,gはメルカプトプリン1.2 ×
10−5M配合 hは 〃 2.5 ×10−5M配合 iは 〃 3.7 ×10−5M配合 jは 〃 4.9 ×10−5M配合 kは 〃 6.9 ×10−5M配合 の吸収曲線を示す。図7は,各濃度のマイトマイシンC
を配合して得られたPVLA包接化合物の溶液の差スペ
クトルを示す。図中,gはマイトマイシンC 1.2
×10−5M配合 hは 〃 2.5 ×10−5M配合 iは 〃 3.7 ×10−5M配合 jは 〃 4.9 ×10−5M配合 kは 〃 6.9 ×10−5M配合 の吸収曲線を示す。図8は,各濃度のヒドロキシプロゲ
ステロンを配合して得られたPVLA包接化合物の溶液
の差スペクトルを示す。図中,gはヒドロキシプロゲス
テロン1.2 ×10−5M配合 hは 〃 2.5 ×10−5M配合 iは 〃 3.7 ×10−5M配合 jは 〃 4.9 ×10−5M配合 kは 〃 6.9 ×10−5M配合 の吸収曲線を示す。
Claims (5)
- 【請求項1】 PVLAからなる脂溶性肝疾患治療薬の
包接剤。 - 【請求項2】 脂溶性肝疾患治療薬がアンスラサイクリ
ン系抗腫瘍薬である、請求項1に記載の包接剤。 - 【請求項3】 脂溶性肝疾患治療薬がオリゴエン系抗腫
瘍薬である、請求項1に記載の包接剤。 - 【請求項4】 脂溶性肝疾患治療薬がピリミジン系抗腫
瘍薬である、請求項1に記載の包接剤。 - 【請求項5】 脂溶性肝疾患治療薬がアンスラサイクリ
ン系抗腫瘍薬である、請求項1に記載の包接剤。
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---|---|---|---|
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JPH05105637A JPH05105637A (ja) | 1993-04-27 |
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JP12877991A Expired - Fee Related JP3283543B2 (ja) | 1991-03-14 | 1991-03-14 | 脂溶性肝疾患治療薬とpvlaとの包接化合物 |
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KR20110035999A (ko) * | 2008-05-09 | 2011-04-06 | 유겐가이샤 세라짓쿠스 | 보습제 |
-
1991
- 1991-03-14 JP JP12877991A patent/JP3283543B2/ja not_active Expired - Fee Related
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