RU2292871C2 - Инъецируемые композиции для контролируемой доставки фармакологически активного соединения - Google Patents
Инъецируемые композиции для контролируемой доставки фармакологически активного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2292871C2 RU2292871C2 RU2004115103/15A RU2004115103A RU2292871C2 RU 2292871 C2 RU2292871 C2 RU 2292871C2 RU 2004115103/15 A RU2004115103/15 A RU 2004115103/15A RU 2004115103 A RU2004115103 A RU 2004115103A RU 2292871 C2 RU2292871 C2 RU 2292871C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- active compound
- composition
- acid
- pharmacologically active
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 44
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 71
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N tilmicosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N 0.000 claims description 57
- 229960000223 tilmicosin Drugs 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 32
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 30
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 26
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 26
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims description 26
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 26
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 17
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 17
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 15
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 14
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 14
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 13
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical group CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 10
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 claims description 6
- FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=C1 FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 claims description 6
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 claims description 6
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims description 6
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 6
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 5
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 5
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 5
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 5
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 5
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 claims description 4
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims description 4
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 3
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims 5
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims 5
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims 4
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 claims 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 20
- -1 compound salt Chemical class 0.000 abstract description 14
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- NESIVXZOSKKUDP-ARVJLQODSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[2-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5,9,13 Chemical class OP(O)(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O NESIVXZOSKKUDP-ARVJLQODSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005782 Squalene Monooxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020003891 Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;propane-1,2,3-triol Chemical compound O=C.OCC(O)CO SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к композициям и способам пролонгирования значений времени высвобождения и снижения токсичности фармакологически активных соединений. Соединения содержат соль фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемый растворимый в воде растворитель, объединенные вместе с образованием инъецируемой композиции. Липофильный противоион может представлять собой насыщенную или ненасыщенную С8-С22-жирную кислоту и, предпочтительно, может представлять собой насыщенную или ненасыщенную С10-С22-жирную кислоту. При инъекции млекопитающему, по меньшей мере, часть композиции выпадает в осадок и высвобождает активное соединение во времени. Таким образом, композиция образует в организме млекопитающего лекарственное депо активного соединения с замедленным высвобождением. Поэтому настоящее изобретение позволяет осуществлять контролируемое введение дозы активного соединения на период времени до 15 суток и даже дольше. В соответствии с настоящим изобретением могут вводиться многие соединения, включая, но, не ограничиваясь ими, тилмикозин, окситетрациклин, метопролол, флуоксетин, рокситромицин или тербинафин. 7 н. и 56 з.п. ф-лы, 1 табл., 10 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способам и композициям для пролонгирования времени высвобождения и снижения токсичности фармакологически активных соединений.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующее обсуждение предпосылок создания изобретения имеет своей единственной целью помочь читателю в понимании изобретения и не предназначено для описания настоящего изобретения или определения известного уровня техники.
Часто для увеличения продолжительности действия инъецированного лекарства или для снижения его токсических эффектов является желательным пролонгирование времени его высвобождения. Составы, которые хорошо растворяются в организме, обычно быстро всасываются и обеспечивают стремительное увеличение содержания доступного лекарства в противоположность к более желательному и постепенному высвобождению фармакологически активного продукта. С целью обеспечения контролируемого и пролонгированного высвобождения фармацевтических соединений было предпринято множество попыток, которые не увенчались успехом в решении всех проблем, связанных с технологией, таких, как достижение пролонгированного времени высвобождения, максимальной стабильности и эффективности, сниженной токсичности, максимальной воспроизводимости в процессе получения и устранение нежелательных физических, биохимических и токсикологических эффектов, вызываемых нежелательными материалами основы.
Окситетрациклин является широко применяемым и пригодным антибиотиком для лечения различных инфекций у млекопитающих. В частности, он применяется для лечения и профилактики респираторных инфекций у домашних животных. Повторные введения посредством традиционных средств сопряжены со значительными расходами.
Тилмикозин является относящимся к классу макролидов антибиотиком, содержащим две третичных аминогруппы. Он обладает продолжительным биологическим полупериодом существования в тканях, эффективен в отношении широкого спектра микроорганизмов и применяется для лечения респираторных заболеваний у крупного рогатого скота. В повышенных дозах тилмикозин обладает кардиотоксичностью, и его применение на чувствительных видах, таких как кошки, козы, свиньи и лошади, практически полностью прекращено по соображениям безопасности. Коммерческий продукт Микотил® (Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN) представляет собой раствор дифосфата и описан в патенте США № 5574020. Этот состав является эффективным для применения у крупного рогатого скота, но антибиотик высвобождается быстро, что выражается в токсичности для многих видов, включая собак и кошек.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявка на выдачу патента № 60/343625, поданная 19 октября 2001 года, включена в настоящий документ в качестве ссылки во всей своей полноте, включая все графики и чертежи.
Настоящее изобретение относится к композициям и способам для пролонгирования времени высвобождения и снижения токсичности фармакологически активных соединений. Соединения включают соль фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемый растворимый в воде растворитель, объединенные вместе с образованием инъецируемой композиции. Липофильный противоион может представлять собой насыщенную или ненасыщенную C8-C22-жирную кислоту, и, предпочтительно, может представлять собой насыщенную или ненасыщенную C10-C18-жирную кислоту. При инъекции млекопитающему, по крайней мере, часть композиции выпадает в осадок и высвобождает активное соединение во времени. Таким образом, композиция образует в организме млекопитающего лекарственное депо активного соединения с замедленным высвобождением. Поэтому настоящее изобретение позволяет осуществлять контролируемое введение дозы активного соединения на период времени до 15 суток и даже дольше. В предпочтительных вариантах воплощения фармакологически активное соединение может представлять собой тилмикозин, антибиотик, такой как окситетрациклин или доксициклин, или флуоксетин, рокситромицин, турбинафин или метопролол, а липофильный противоион может представлять собой декановую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту или миристиновую кислоту. В предпочтительных вариантах воплощения фармацевтически приемлемый растворитель является N-метилпирролидоном (NMP). В другом варианте воплощения фармацевтически приемлемый растворитель является пропиленгликолем (например, приблизительно 10%) в глицеринформале, содержащим или не содержащим стабилизаторы.
Настоящее изобретение также относится к новым способам введения млекопитающим композиций и составов по настоящему изобретению. Способы обеспечивают композиции активных соединений, применение которых в виде форм, доступных в настоящее время, может приводить к токсическим эффектам у получающего лечение млекопитающего. Таким образом, составы и способы по настоящему изобретению позволяют вводить соединения, широкое применение которых для конкретных видов было ранее невозможно по соображениям безопасности. Данные способы также позволяют пролонгировать время высвобождения соединений и обеспечивают контролируемую дозировку активного соединения для получающего лечение пациента. Способы по настоящему изобретению позволяют вводить получающему лечение млекопитающему фармакологически активное соединение в фармацевтически эффективном количестве на период времени от 4 до 15 суток, включая любое конкретное количество суток до 15 суток включительно или даже дольше. Точное время зависит от нескольких переменных, которыми можно управлять с целью оптимизации настоящего изобретения для конкретного фармакологически активного соединения или способа применения. Предпочтительно, соединение содержится в обрабатываемой ткани в течение 4-5 суток после инъекции и, более предпочтительно, соединение содержится в обрабатываемой ткани в фармацевтически эффективном количестве в течение 6 суток, или даже 7 суток, после инъекции. В других вариантах воплощения может быть желательным управлять переменными таким образом, чтобы увеличить время высвобождения более чем на 15 суток.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композициям для введения фармакологически активных соединений. Композиции могут включать соль фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемый растворимый в воде растворитель, объединенные вместе в условиях для образования инъецируемой композиции. При инъекции млекопитающему композиция может выпадать в осадок и высвобождать фармакологически активное соединение во времени. В различных вариантах воплощения композиция по настоящему изобретению может включать широкий ряд фармакологически активных соединений, таких, как тилмикозин, окситетрациклин, доксициклин, метопролол, сульфаметазин, триметоприм, неомицин, стрептомицин, гентамицин, дибукаин, бупивакаин, бензокаин, тетракаин, ацепромазин, итраконазол, тетрациклины, сульфонамиды, аминогликозиды или любое фармакологически активное соединение с подходящей растворимостью и подходящими химическими функциональными группами. Липофильный противоион может представлять собой насыщенную или ненасыщенную жирную кислоту с любым конкретным числом атомов углерода от 8 до 22, предпочтительно, C8-C18-жирную кислоту, и, более предпочтительно, C10-C18-жирную кислоту, такую как лауриновая кислота, линолевая кислота, декановая кислота или миристиновая кислота. Также могут применяться другие липофильные противоионы, например, дикарбоновые кислоты, такие как себациновая кислота, полимерные кислоты, такие как липофильные поликарбоновые кислоты, и ароматические кислоты, такие как бензойная кислота. Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой органический растворитель. В предпочтительных вариантах воплощения растворитель может представлять собой пирролидон, N-метилпирролидон, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицеринформаль, изосорбиддиметиловый простой эфир, этанол, диметилсульфоксид, тетрагидрофурфуриловый спирт, триацетин, или любую комбинацию указанных соединений, или другой растворитель, для которого показаны сходные подходящие качества, такие как отсутствие токсичности и растворимость в воде.
В другом варианте воплощения композиции по настоящему изобретению представляют собой соль фармакологически активного соединения с противоионом поликарбоновой кислоты и фармацевтически приемлемый растворимый в воде растворитель, объединенные вместе в условиях для образования инъецируемой композиции, которая выпадает в осадок при введении в воду при комнатной температуре или выпадает в осадок в физиологических условиях окружающей среды (in vivo). При инъекции млекопитающему композиция высвобождает активное соединение во времени. Под термином «поликарбоновая кислота» подразумевают молекулу, которая содержит, по меньшей мере, две карбоксильные группы. В предпочтительных вариантах воплощения поликарбоновая кислота является полиаспарагиновой кислотой, полиакриловой кислотой, себациновой кислотой, полисебациновой кислотой, полибензойной кислотой или их комбинацией. Под термином «поли» подразумевают два или более.
В одном варианте воплощения фармакологически активное соединение может представлять собой окситетрациклин, липофильный противоион может представлять собой лауриновую кислоту, а фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицеринформаль или подходящую комбинацию указанных соединений. В другом варианте воплощения фармакологически активное соединение может представлять собой тилмикозин, липофильный противоион может представлять собой лауриновую кислоту, а фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицеринформаль или подходящую комбинацию указанных соединений. В еще одном варианте воплощения композиции могут выпадать в осадок и высвобождать активное соединение во времени при введении или инъекции в водную окружающую среду. При инъекции композиции также могут образовывать в организме млекопитающего лекарственное депо, которое высвобождает соединение во времени.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам введения млекопитающему фармакологически активного соединения. Данные способы могут включать приготовление композиции из соли фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемого растворимого в воде растворителя, объединенных вместе в условиях для образования инъецируемого состава, и инъекцию композиции млекопитающему. При инъекции млекопитающему, по меньшей мере, часть композиции выпадает в осадок и высвобождает фармакологически активное соединение во времени.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам пролонгирования времени высвобождения фармакологически активного соединения, введенного млекопитающему. Данные способы могут включать приготовление состава из соли фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемого растворимого в воде растворителя, объединенных вместе в условиях для образования инъецируемого состава, и инъекцию композиции млекопитающему, причем при инъекции млекопитающему часть композиции выпадает в осадок и высвобождает фармакологически активное соединение во времени, пролонгируя тем самым время высвобождения соединения. Поэтому настоящее изобретение может обеспечивать контролируемую дозировку активного соединения для получающего лечение млекопитающего.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам приготовления инъецируемого состава для введения млекопитающему фармакологически активного соединения. Данные способы могут включать образование соли фармакологически активного соединения с липофильным противоионом, добавление растворимого в воде фармацевтически приемлемого растворителя, объединение соли и растворителя в условиях для образования инъецируемого состава, где при инъекции млекопитающему, по меньшей мере, часть состава выпадает в осадок и высвобождает фармакологически активное соединение во времени.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композициям для введения млекопитающему фармакологически активного соединения. Данные композиции содержат соль фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемый растворитель, объединенные вместе для образования инъецируемой композиции. При инъекции млекопитающему, по меньшей мере, часть растворенной в растворителе соли фармакологически активного соединения с липофильным противоионом выпадает в осадок in vivo и высвобождает фармакологически активное соединение во времени.
Поэтому настоящее изобретение сулит важные преимущества по сравнению с составами, доступными в настоящее время. Настоящее изобретение позволяет осуществлять контролируемое высвобождение фармакологически активных соединений с целью уменьшения токсичности, в особенности у небольших животных, таких как собаки и кошки. Оно также сулит преимущество, делая возможным эффективное введение соединений домашним животным, требуя тем самым меньших затрат времени и средств по сравнению с ранее доступными способами введения лекарств. Фармакологически активное соединение доступно в стабильном инъецируемом составе, который при инъекции выпадает в осадок и медленно высвобождает активное соединение в течение длительного периода времени.
Представленное выше краткое описание настоящего изобретения не является ограничивающим, а другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными как из последующего подробного описания предпочтительных вариантов воплощения, так и из формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 является графической иллюстрацией, показывающей, что полученный в соответствии с настоящим изобретением окситетрациклин высвобождается в солевой раствор со скоростью, меньшей по сравнению со свободным лекарством. Растворитель представляет собой DMSO, а липофильный противоион является лауриновой кислотой.
Фиг.2 является графической иллюстрацией, показывающей, что полученный в соответствии с настоящим изобретением метопролол высвобождается в солевой раствор со скоростью, меньшей по сравнению со свободным лекарством. Жирная кислота и растворитель являются лауриновой кислотой и N-метилпирролидоном.
Фиг.3 является графическим описанием, иллюстрирующим изменение скорости высвобождения фармакологически активного соединения (тилмикозин) под действием жирной кислоты с выбранной длиной цепи. Растворитель: N-метилпирролидон; липофильный противоион: декановая кислота и лауриновая кислота.
Фиг.4 является графическим описанием, иллюстрирующим влияние растворителя на кинетику высвобождения тилмикозина in vitro. Липофильный противоион: ди(декановая) кислота; содержание тилмикозина в составе равно 100 мг/мл. Использованы следующие сокращения: PEG = полиэтиленгликоль, THFA = тетрагидрофурфуриловый спирт, DMA = диметилацетамид, ISO-DME = изосорбиддиметиловый эфир, DMSO = диметилсульфоксид, NMP = N-метилпирролидон.
Фиг.5 является графическим описанием, иллюстрирующим тот факт, что скорость высвобождения фармакологически активного соединения (тилмикозина) зависит от концентрации жирнокислой соли. Липофильный противоион: декановая кислота.
Фиг.6 является графическим описанием, иллюстрирующим кинетику высвобождения соединения in vitro из состава, содержащего жирнокислую соль флуоксетина и лауриновой кислоты.
Фиг.7 является графическим описанием фармакокинетики флуоксетингидрохлорида (HCl) и жирнокислой соли флуоксетина и лауриновой кислоты (FAS) у кошек.
Фиг.8 является полулогарифмическим графиком изменения концентрации тилмикозина в легочной ткани кошек в течение 21 суток. Использовали восемь самцов и восемь самок кошек, а для всех типов тканей применяли дозу, равную 10 мг/кг массы тела.
Фиг.9 является полулогарифмическим графиком изменения концентрации тилмикозина в почечной ткани кошек в течение 21 суток. Использовали восемь самцов и восемь самок кошек, а для всех типов тканей применяли дозу, равную 10 мг/кг массы тела.
Фиг.10 является полулогарифмическим графиком изменения концентрации тилмикозина в печеночной ткани кошек в течение 21 суток. Использовали восемь самцов и восемь самок кошек, а для всех типов тканей применяли дозу, равную 10 мг/кг массы тела.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены с применением солей фармакологически активных соединений с основными функциональными группами. Они могут быть приготовлены с применением ряда липофильных кислот, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, холевых кислот, фосфатидных кислот, дикарбоновых кислот, таких как себациновая кислота, или любой кислоты, которая при объединении с фармакологически активным соединением приводит полученную соль в состояние, нерастворимое в воде, но растворимое в растворимом в воде растворителе. Под термином «соль» подразумевают два ковалентно несвязанных соединения, химически связанных посредством ионных взаимодействий. Под термином «смешивающийся с водой» подразумевают растворитель, способный к смешиванию с водой в любых соотношениях без разделения на две фазы. Термин «растворимый в воде» подразумевает, что растворитель обладает значительным показателем растворимости в водных растворах, например, триацетин считается растворимым в воде растворителем, так как он растворяется в воде в соотношении приблизительно 1:14. Под термином «липофильный противоион» подразумевают ионную форму жирорастворимой молекулы. Липофильный противоион может, предпочтительно, представлять собой жирную кислоту, но также может представлять собой другую жирорастворимую молекулу. Противоион содержит, по меньшей мере, одну заряженную группу, противоположную по знаку с зарядом другой образующей соль химической группы, обуславливая тем самым ионное взаимодействие между двумя группами. Под терминами «инъецируемый состав» или «инъецируемая композиция» понимают состав или композицию, которые могут быть набраны в шприц и инъецированы млекопитающему подкожно, внутрибрюшинно или внутримышечно, не вызывая побочных эффектов, обусловленных присутствием в композиции твердых материалов. Твердые материалы включают, но не ограничиваются ими, кристаллы, клейкую массу и гель. Термин «фармакологически активные соединения» подразумевает химическое соединение, которое обуславливает фармакологический эффект у получающего лечение млекопитающего. Например, эффект может заключаться в уничтожении или предотвращении роста микроорганизмов или паразитов, уменьшении воспаления или другом фармацевтическом и измеримом эффекте у получающего лечение млекопитающего.
Под термином «выпадать в осадок» подразумевают, что соединение образует осадок или твердое вещество. Осадок является нерастворимым твердым веществом, которое образуется в растворе при комнатной температуре in vitro или в физиологическом микроокружении (in vivo). Осадок может принимать различные формы, такие как, например, твердое вещество, кристалл, клейкая масса или гель. Термин «фармацевтически эффективное количество» подразумевает количество, которое вызывает у получающего лечение млекопитающего измеримый и значимый в медицинском плане эффект, который выражается в прогрессе в лечении или профилактике заболевания, или в смягчении или предупреждении состояния, которое являлось поводом для лечения. «Фармацевтически приемлемым растворителем» является жидкость, в которой растворяется соль фармакологически активного соединения и липофильного противоиона и которая пригодна для применения у людей и/или животных без возникновения чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов (таких, как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соразмерных с приемлемым отношением польза/риск.
Композиции по настоящему изобретению сулят несколько преимуществ. Композиции являются инъецируемыми композициями, которые содержат активное соединение в высоких концентрациях. В предпочтительных вариантах воплощения композиция может содержать фармакологически активное соединение в диапазоне 10-60% (масс./объем.). Но специалисту в данной области техники должно быть понятно, что этот диапазон может варьироваться в широких пределах в зависимости от растворимости или нерастворимости фармакологически активного соединения, выбранного липофильного противоиона, выбранного растворителя, возможности применения конечного продукта для инъекций и любых других уместных требований для конкретного применения. Активное соединение может содержаться в таком малом количестве, как 10% или 5%, или даже 1%, но все еще обладать нужным эффектом. Сходным образом содержание активного соединения может составлять 70% или даже более, если этого требует необходимость. Экзотических носителей или наполнителей не требуется. Композиции легко подвергаются фильтрации, упрощая тем самым процесс производства. Считается, что исключение воды из состава придает составам большую стабильность и ингибирует рост микроорганизмов. Описанные здесь способы приготовления композиций являются простыми, а введение в соответствии с настоящим изобретением должно приводить к более мягким реакциям в месте инъекции вследствие нейтрализации фармакологически активного соединения.
Настоящее изобретение обеспечивает способность модулировать скорость высвобождения и время высвобождения фармакологически активного соединения. Скорость высвобождения можно модулировать путем варьирования липофильности и молекулярной массы противоиона, применяемого для получения соли. Например, соли лауриновой кислоты и тилмикозина обычно высвобождаются медленнее, чем деканоаты. Кроме того, более высокие концентрации соли в составе обычно приводят к более низким скоростям высвобождения. Деканоат тилмикозина высвобождается более медленно из состава, содержащего 60% жирнокислой соли тилмикозина, чем из состава, содержащего 30% жирнокислой соли тилмикозина. Сходным образом, как объясняется здесь, для увеличения или уменьшения времени высвобождения активного соединения до требуемого значения может применяться управление другими переменными, такими, как выбор липофильного противоиона, выбор растворителя, концентрация соли и другими. Как правило, это может быть желательным для солей, основанных на молярном отношении заряженных групп. Но каждый может с успехом получать нерастворимые соли путем применения геми-соли или другим путем, варьируя от соотношения 1:1. Фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой смешивающийся с водой растворитель или растворимый в воде растворитель, и предпочтительно представляет собой смешивающийся с водой растворитель. Также могут применяться смеси растворимого и/или смешивающегося с водой растворителей. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что для оптимизации результата конкретного применения могут быть смешаны различные растворимые в воде растворители. Например, для получения оптимального растворителя могут быть получены смеси полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля в различных соотношениях. В некоторых вариантах воплощения подходящий растворитель может быть получен путем смешивания в приблизительно равных количествах.
В других вариантах воплощения составы по настоящему изобретению, содержащие соль фармакологически активного соединения с липофильным противоионом, могут быть объединены с не включенным в состав соли активным соединением для получения более высокой начальной дозы активного соединения.
Не желая быть связанным какой-либо конкретной теорией, инъецируемые композиции могут быть приготовлены, когда полученную соль фармакологически активного средства с липофильным противоионом объединяют с подходящим для парентерального введения органическим растворителем. Считается, что при инъекции данного состава млекопитающему растворитель может диффундировать из места инъекции, тогда как тканевые жидкости диффундируют по направлению к месту инъекции, что приводит к выпадению в осадок фармакологически активного соединения у получающего лечение млекопитающего. Осадок может принимать различные формы, например, твердое вещество, кристаллы, клейкую массу или гель. Таким образом, должна существовать концентрация активного соединения, которая высвобождает фармацевтически эффективное количество в течение желаемого периода времени. Осадок может действовать в качестве лекарственного депо в организме млекопитающего, что приводит к высвобождению соединения в течение периода времени. Время высвобождения может составлять, по меньшей мере, 3 суток, по меньшей мере, 4 суток, по меньшей мере, 5 суток, по меньшей мере, 6 суток, по меньшей мере, 7 суток, или любое количество суток до 15 суток включительно, или даже дольше, если это требуется. Под термином «лекарственное депо» подразумевают концентрацию осадка фармакологически активного соединения в организме получающего лечение млекопитающего, которая высвобождает фармацевтически эффективное количество активного соединения во времени.
Было показано, что длина цепи жирной кислоты, конкретные сочетания жирных кислот, процентное соотношение в составе фармакологически активного соединения и липофильного противоиона и выбор фармацевтически приемлемого растворителя влияют на кинетику высвобождения фармакологически активного соединения. Поэтому кинетика высвобождения фармакологически активного соединения может подходящим образом и легко управляться путем манипулирования и этими, и другими переменными. Также было показано, что составы устойчивы к стерилизации путем автоклавирования. Специалисту в данной области техники следует понимать, что настоящее изобретение может применяться в отношении многих фармакологически активных соединений, обладающих подходящей растворимостью и подходящими химическими функциональными группами. Поэтому предполагается, что настоящее изобретение может применяться в отношении широкого ряда фармакологически активных соединений, таких как лекарственные препараты, лекарственные средства, питательные вещества или другие желаемые соединения для введения млекопитающему.
Специалисту в данной области техники следует понимать, что могут быть желательны некоторые модификации представленных здесь способов, которые основываются на конкретных характеристиках применяемого фармакологически активного соединения. В следующих не ограничивающих примерах представлены дополнительные применения настоящего изобретения, и они предназначены исключительно для иллюстрации в качестве примеров.
Пример 1: Окситетрациклин
Окситетрациклин содержит одну третичную аминогруппу, а гидрохлорид окситетрациклина хорошо растворим в воде. Было обнаружено, что добавление одного моля жирных кислот к одному молю окситетрациклина приводит к образованию соли, которая, по сравнению с исходным окситетрациклином, обладает меньшей растворимостью в воде, но большей растворимостью в N-метилпирролидоне (NMP). Если к содержащему NMP составу добавить воду, то соль выпадает в осадок.
Скорость высвобождения окситетрациклина in vitro может быть определена путем герметизации состава в мешке для диализа (Pierce, Rockford, IL), помещения его в резервуар с солевым раствором и измерения содержания лекарства в солевом растворе как функции времени. Состав по настоящему изобретению сравнивали с существующими составами, содержащими окситетрациклин. На фиг.1 показано, что содержащий окситетрациклин состав высвобождается в солевой раствор со скоростью, значительно меньшей по сравнению со свободным лекарством.
Содержащую окситетрациклин композицию в соответствии с настоящим изобретением приготавливали путем добавления 0,464 г окситетрациклина и 0,203 г лауриновой кислоты к 3 мл NMP. Смесь перемешивали в течении 60 минут с получением прозрачного раствора. Один миллилитр данного раствора герметично закрывали в мешке для диализа и суспендировали мешок в 150 мл фосфатного солевого буферного раствора с pH 7,4. Через различные интервалы времени отбирали аликвоты и спектрофотометрически определяли концентрацию окситетрациклина. Из результатов, представленных на фиг.1, видно, что окситетрациклин продолжает высвобождаться из мешка путем диффузии в течение более чем 120 часов, причем в данной точке наблюдается высвобождение лишь приблизительно 50% содержащегося окситетрациклина.
Пример 2: Метопролол
Метопролол является антигипертензивным, антиангинозным и противоаритмическим лекарством со следующей структурной формулой:
Его сукцинаты и тартраты являются коммерчески доступными под различными торговыми наименованиями. Обе эти соли, как и основная форма лекарства, хорошо растворимы в воде. Основную форму метопролола получали из коммерчески доступного тартрата в соответствии со стандартной методикой. Если аминогруппа метопролола нейтрализована добавлением лауриновой кислоты, полученная соль является плохо растворимой в воде, но хорошо растворимой в фармацевтически приемлемых неводных растворителях. Содержащую метопролол композицию в соответствии с настоящим изобретением приготавливали путем добавления 0,3224 г основания метопролола и 0,2661 г лауриновой кислоты к 2,415 мл NMP. Смесь перемешивали в течение 30 минут с получением прозрачного раствора. Один миллилитр данного раствора герметично закрывали в мешке для диализа и суспендировали мешок в 150 мл фосфатного буферного раствора с pH 7,4. Через различные интервалы времени отбирали аликвоты и спектрофотометрически определяли концентрацию метопролола. Результаты, представленные на фиг.2, показывают, что метопролол продолжает высвобождаться из мешка путем диффузии в течение более чем 48 часов, в то время как контрольный раствор основания метопролола (приготовленный путем растворения 150 мг в 1,124 мл NMP) высвобождается путем диффузии быстро.
Пример 2A: Тилмикозин
Тилмикозин является антибиотиком из класса макролидов со следующим строением:
Он является эффективным в отношении широкого спектра микроорганизмов и применяется для лечения респираторных инфекций у крупного рогатого скота. Основная форма является умеренно растворимой в водных растворах, в то время как хлоридные и фосфатные соли являются высокорастворимыми. В повышенных дозах тилмикозин обладает кардиотоксичностью, и поэтому не вводится внутривенно. По соображениям безопасности его применение у чувствительных видов, таких как кошки, козы, свиньи и лошади, практически полностью прекращено.
Если две аминогруппы тилмикозина нейтрализованы любой из нескольких жирных кислот (таких как, например, декановая C10, лауриновая C12, миристиновая C14, пальмитиновая C16, стеариновая C18, олеиновая C18, элаидиновая C18, линолевая C18 и эруковая C22), полученная соль является плохо растворимой в воде, но хорошо растворимой в фармацевтически приемлемых неводных растворителях. Если содержащие соль составы герметично закрыть в мешках для диализа и поместить в солевой раствор, соль тилмикозина выпадает в осадок, и тилмикозин медленно высвобождается из мешка. Скорость высвобождения зависит от длины цепи жирной кислоты (фиг.3), растворителя (фиг.4) и концентрации жирнокислой соли тилмикозина (фиг.5).
Пример 3: Соли тилмикозина in vitro
10 граммов (0,0115 моль) тилмикозина и 0,0253 моль различных карбоновых кислот (таких как, например, декановая, лауриновая, линолевая или миристиновая кислоты, в раздельных пробах) помещали в колбу, доводили добавлением N-метилпирролидона до конечного объема, равного 100 мл, и перемешивали в течение 60 минут с получением прозрачного раствора. Аликвоты (1 мл) данных растворов герметично закрывали в мешке для диализа и суспендировали мешок в колбах, содержащих 150 мл фосфатного солевого буферного раствора с pH 7,4. Было обнаружено, что соль выпадает в осадок в мешке в течение приблизительно 1 часа. Через различные интервалы отбирали аликвоты солевого раствора и определяли концентрацию тилмикозина по методу ВЭЖХ. Результаты, полученные для солей декановой кислоты (C-10) и лауриновой кислоты (C-12) и представленные на фиг.3, показывают, что тилмикозин продолжает высвобождаться из мешка путем диффузии в течение более чем 120 часов. Кислоты с более длинной цепью обуславливают более медленное высвобождение тилмикозина. Микотил® (Eli Lilly, Indianapolis, IN), фосфатная соль тилмикозина является хорошо растворимой и быстро высвобождается из мешка путем диффузии.
Пример 4: Соль тилмикозина и ди(декановой) кислоты в различных растворителях
Приготавливали растворы соли тилмикозина и ди(декановой) кислоты в различных смешивающихся с водой растворителях, объединяя 10 г (0,0115 моль) тилмикозина и 0,0253 моль декановой кислоты в различных растворителях, до конечного объема, равного 100 мл. Скорости высвобождения in vitro измеряли в соответствии со способом, описанным в примере 1. Результаты, представленные на фиг.4, показывают, что скорость высвобождения зависит от растворителя, но для каждого растворителя наблюдали более низкую скорость высвобождения по сравнению с фосфатной солью (Микотил®), результаты для которой представлены на фиг.3.
Пример 5: Влияние концентрации на высвобождение тилмикозина
Растворы соли тилмикозина и ди(декановой) кислоты приготавливали путем объединения 30 г (0,0345 моль) или 60 г (0,0690 моль) тилмикозина с 2 эквивалентами декановой кислоты в NMP до конечного объема, равного 100 мл. Скорости высвобождения in vitro измеряли в соответствии со способом, описанным в примере 1, а результаты, представленные на фиг.5, показывают, что более высокие начальные концентрации приводят к более медленной скорости высвобождения.
Пример 6: Тилмикозин in vivo
Приготавливали составы, содержащие дидеканоат, дилаурат и димиристат тилмикозина в N-метилпирролидоне в концентрации 100 мг/мл, и вводили кошкам подкожно в заднюю часть шеи в дозах, равных 45 или 75 мг/кг массы тела. Полученные ранее данные показывают, что фосфатная соль тилмикозина в концентрации 25 мг/кг является смертельной для кошек. После инъекции у кошек наблюдается гипотермия и летаргический сон, что является показательным для оценки биопригодности лекарства. Было обнаружено, что для составов, содержащих жирные кислоты с длиной цепи более, чем C10, токсичность была существенно меньшей, что согласуется с более медленным высвобождением лекарства из данных составов. Все кошки выжили, а их поведение в течение 3 суток после инъекции было нормальным. Результаты просуммированы в таблице 1.
Таблица 1: Содержание тилмикозина в крови в определенные периоды времени
Составы, содержащие соль тилмикозина и декановой кислоты, лауриновой кислоты и миристиновой кислоты в N-метилпирролидоне в концентрации 100 мг/мл, инъецировали 9 здоровым взрослым кошкам в указанных дозировках. Полученные концентрации тилмикозина в клетках крови и плазме крови для каждой кошки в отдельности, измеренные через 6 часов и 2 суток, представлены в таблице 1.
| № кошки | Жирная кислота | Дозировка | 6 часов Клетки крови (мкг/мл) |
6 часов Плазма крови (мкг/мл) | 2-е сутки Клетки крови (мкг/мл) | 2-е сутки Плазма крови (мкг/мл) |
| 1 | С-12 | 45 мг/кг массы тела | 5,8 | 11,3 | 0,9 | 0,5 |
| 2 | С-12 | 75 мг/кг массы тела | 5,5 | 18,0 | 1,5 | 1,5 |
| 3 | С-12 | 75 мг/кг массы тела | 2,5 | 9,9 | 0,9 | 1,9 |
| 4 | С-14 | 45 мг/кг массы тела | 2,4 | 7,5 | 0,9 | 1,1 |
| 5 | С-14 | 75 мг/кг массы тела | 6,7 | 11,6 | 9,1 | 4,6 |
| 6 | С-14 | 75 мг/кг массы тела | 3,5 | 6,1 | 1,5 | 0,7 |
| 7 | С-10 | 45 мг/кг массы тела | 3,7 | 15,9 | ||
| 8 | С-10 | 75 мг/кг массы тела | 4,2 | 18,4 | ||
| 9 | С-10 | 45 мг/кг массы тела | 3,3 | 9,1 |
Содержание солей тилмикозина также было исследовано в тканях. Жирнокислую соль тилмикозина и лауриновой кислоты в 10% пропиленгликоле в глицеринформале в концентрации 100 мг/мл вводили кошкам подкожно в дозе 10 мг/кг массы тела и определяли биораспределение в организме кошек.
Описанные здесь способы разрабатывали для определения и количественного анализа тилмикозина в различных тканях и сыворотке крови кошек, в особенности в печеночной, почечной и легочной ткани и сыворотке крови кошек. Специалисту в данной области техники следует понимать, что возможны различные вариации описанных здесь способов без выхода за рамки настоящего изобретения.
Образцы почечной, печеночной и легочной ткани отбирали на 2, 3, 4, 7, 14 и 21 сутки после инъекции животным содержащего тилмикозин состава в дозе, равной 10 мг/кг массы тела. Результаты представлены на фиг.8, 9 и 10. Было обнаружено, что для кошек маркерной тканью является почечная ткань, тогда как для коров и свиней маркерной является печеночная ткань. Содержание тилмикозина в почках было соответственно выше, чем в печени со значениями Cmax (почки: 13,8 мкг/г; печень: 7,3 мкг/г), которые достигались в обеих тканях приблизительно через 48 часов. Для легких значение Cmax составляло 7,5 мкг/г и наблюдалось приблизительно через 48 часов после инъекции дозы. Определяемые количества тилмикозина содержались в тканях в течение 21 суток исследования.
Для концентраций, равных 1 мкг/г ткани, получали значение эффективности экстракции лекарства, равное ~98%. Было определено, что предел обнаружения тилмикозина в различных тканях кошек составляет 0,032 мкг/г. Для сыворотки крови кошек было получено значение эффективности экстракции, равное 95%, в диапазоне концентраций от 0,15 до 6 мкг/мл после обогащения. Было определено, что предел обнаружения тилмикозина составляет 0,16 мкг/мл с линейным характером роста в диапазоне от 0,15 до 6 мкг/мл.
ПОЛУЧЕНИЕ ОБРАЗЦОВ ТКАНЕЙ
Образцы тканей получали путем измельчения при помощи ножниц или скальпеля на бумажном полотенце. В каждую пробирку добавляли 10 мл метанола и по отдельности гомогенизировали образцы в течение 10-15 минут. Образцы обрабатывали ультразвуком на льду в течение 1 минуты и центрифугировали при 10000 об/мин в течение 30 минут при 4°С. Метанольный экстракт декантировали в свежие пробирки для центрифуги и ресуспендировали образцы ткани в пробирках с 10 мл метанола и 5,0 мл 100 мМ фосфата. Пробирки перемешивали встряхиванием и центрифугировали при 10000 об/мин в течение 30 минут при 4°С. Экстракт декантировали в свежие пробирки для центрифуги и центрифугировали при 5000 об/мин в течение 10 минут при 4оС. Метанольный экстракт добавляли к 70 мл воды в колбе и перемешивали вращением в колбе.
Каждую серию экстрактов подвергали экстракции в твердой фазе (SPE) на картридже C18 Sep-Pak Plus® (Waters, Milford, MA) с применением вакуумного коллектора или гидростатического насоса для пропускания образцов через картриджи. После полной загрузки образца каждый картридж для SPE промывали 10 мл воды, а затем 10 мл 25% ацетонитрила/воды со скоростью потока менее чем 5 мл/мин. Картриджи для SPE отсоединяли от устройства и полностью высушивали в высоком вакууме (26 дюймов рт. ст.) в вакуумном эксикаторе в течение 10 минут.
Анализируемое вещество элюировали из картриджей для SPE добавлением 5% уксусной кислоты/метанола. Отбирали только первые 2,0 мл элюата. Волюметрические колбы переворачивали и перемешивали, и хранили в течение ночи при 4°С.
Элюаты образцов фильтровали через 0,22 мкм PVDF-фильтр и анализировали по методу ВЭЖХ на колонке SphereClone® 5 мкм phenyl column (Phenomenex, Torrance, CA).
Пример 7: Флуоксетин
Флуоксетин является избирательным ингибитором повторного поглощения серотонина и широко применяется для лечения психических расстройств, таких как навязчиво-компульсивное расстройство у людей. Было показано, что флуоксетин эффективен для лечения агрессивного поведения и связанного с разлучением беспокойства у собак и поведенческого мечения мочой у кошек. Составы, содержащие флуоксетин в концентрации 100 и 150 мг/мл, приготавливали в виде соли лауриновой кислоты в 10% пропиленгликоле в глицеринформале при отношении лекарство:жирная кислота 1:1. Кинетику высвобождения in vitro изучали для обоих составов в концентрации 100 мг/мл с применением методики оценки диализа, описанной в примере 1, результаты измерений представлены на фиг.6. В качестве контроля в эксперименте применяли основание флуоксетина в 10% пропиленгликоле в глицеринформале в концентрации 100 мг/мл. В то время как содержащий основание флуоксетина состав высвобождается в течение приблизительно 160 ч, для состава, содержащего соль лауриновой кислоты (лекарство:лауриновая кислота, 1:1), время высвобождения составляет 700 ч.
Состав, содержащий жирнокислую соль с отношением флуоксетин:лауриновая кислота (1:1,1) в концентрации 150 мг/мл, инъецировали кошкам подкожно в дозах, равных 20 и 30 мг/кг. В то же самое время двум кошкам в течение 28 суток перорально вводили состав в дозе 1 мг/кг/сутки. Образцы сыворотки крови отбирали до 42-х суток и анализировали их на присутствие флуоксетина по методу ВЭЖХ на колонке C18, элюируя 35% ацетонитрилом в фосфатном буфере, pH 2,7. Результаты показывают, что однократная подкожная инъекция состава, содержащего жирнокислую соль, в течение 42 суток обеспечивает концентрацию лекарства, сравнимую с ежедневной дозой для перорального приема (фиг.7).
В виде прозрачного раствора приготавливали состав соли флуоксетина и линолевой кислоты, растворенной в 10% пропиленгликоле в глицеринформале. Было обнаружено, что эта соль также выпадает в осадок в воде.
Пример 8: Рокситромицин
Рокситромицин является антибиотиком из класса макролидов со следующим строением:
Он является эффективным в отношении широкого спектра микроорганизмов и применяется для лечения респираторных заболеваний у крупного рогатого скота. Аминогруппу рокситромицина нейтрализуют добавлением линолевой кислоты в 10% пропиленгликоле в глицеринформале, что приводит к получению прозрачного раствора при концентрации 200 мг/мл. Как и в случае с тилмикозином, соль выпадает в осадок при введении раствора в воду.
Пример 9: Тербинафин
Тербинафин является противогрибковым средством со строением, представленным ниже:
Тербинафин является специфическим ингибитором сквален-эпоксидазы, ключевого фермента в синтезе эргостерола грибками. Аминогруппу тербинафина нейтрализуют добавлением линолевой кислоты в 10% пропиленгликоле в глицеринформале, что приводит к получению прозрачного раствора при концентрации 150 мг/мл. Полученная соль является плохо растворимой в воде и выпадает в осадок при введении раствора в воду.
Хотя настоящее изобретение было описано и рассмотрено на примерах достаточно подробно, для того, чтобы специалист в данной области техники мог осуществить и применить его, различные альтернативы, модификации и усовершенствования будут очевидными, не выходя при этом за пределы существа и объема изобретения.
Специалист в данной области техники с легкостью поймет, что настоящее изобретение хорошо приспособлено для достижения целей и получения как упомянутых результатов и преимуществ, так и присущих им преимуществ. Его модификации и другие применения будут очевидны специалисту в данной области техники. Данные модификации подпадают под объем настоящего изобретения и определяются объемом притязаний в соответствии с формулой изобретения.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что в настоящем изобретении могут быть сделаны различные замены или модификации, не выходящие при этом за пределы существа и объема изобретения.
Все патенты и публикации, упомянутые в описании изобретения, являются показательными на уровне среднего специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Настоящее изобретение, иллюстративно описанное здесь, подходящим образом может применяться на практике в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые не были здесь конкретно раскрыты. Использованные термины и выражения применены с целью описания, а не с целью ограничения, и применение данных терминов и выражений не имеет целью исключить любые эквиваленты указанных и описанных признаков или их частей, но подразумевается, что внутри объема заявленного изобретения возможны различные изменения. Поэтому следует понимать, что, хотя настоящее изобретение было подробно раскрыто с помощью предпочтительных вариантов воплощения и необязательных признаков, специалист в данной области техники может прибегнуть к модификации и вариации раскрытых здесь понятий, и что такие модификации и вариации подпадают под объем настоящего изобретения, определенный прилагаемой формулой изобретения.
Кроме того, если признаки и аспекты настоящего изобретения описываются с помощью формул Маркуша, специалисту в данной области техники будет понятно, что тем самым изобретение также включает в себя каждый отдельный член или подгруппу членов формулы Маркуша. Например, если X определен как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, то пункты, в которых X является бромом, и пункты, в которых X является бромом и хлором, полностью описаны.
Другие варианты воплощения представлены в следующей формуле изобретения.
Claims (63)
1. Инъецируемая композиция для пролонгирования времени высвобождения фармакологически активного соединения, введенного млекопитающему, включающая: соль фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемый растворитель, объединенные вместе с образованием инъецируемой композиции, которая выпадает в осадок при инъекции в воду, и где при инъекции млекопитающему композиция высвобождает эффективное количество активного соединения во времени.
2. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый растворитель является смешивающимся с водой растворителем.
3. Композиция по п.1, где фармакологически активное соединение является антибиотиком.
4. Композиция по п.1, где фармакологически активное соединение является тилмикозином, окситетрациклином, доксициклином, флуоксетином, рокситромицином, тербинафином или метопрололом.
5. Композиция по п.1, где фармакологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из триметоприма, неомицина, стрептомицина, гентамицина, дибукаина, бупивакаина, бензокаина, тетракаина, ацепромазина, итраконазола, тетрациклинов, сульфонамидов и аминогликозидов.
6. Композиция по п.1, где липофильный противоион является С10-С22-насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой.
7. Композиция по п.1, где липофильный противоион является C10-C18-насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой.
8. Композиция по п.7, где жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, декановой кислоты, миристиновой кислоты, олеиновой кислоты и линолевой кислоты.
9. Композиция по п.1, где липофильный противоион является поликарбоновой кислотой.
10. Композиция по п.9, где поликарбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из себациновой кислоты, полисебациновой кислоты, полиаспарагиновой кислоты, полиакриловой кислоты и полибензойной кислоты.
11. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый растворитель выбран по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из пирролидона, N-метилпирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеринформаля, изосорбиддиметилового простого эфира, этанола, диметилсульфоксида и тетрагидрофурфурилового спирта.
12. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый растворитель содержит 10% пропиленгликоль в глицеринформале, со стабилизаторами или без них.
13. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый растворитель является триацетином.
14. Композиция по п.1, где фармакологически активное соединение является окситетрациклином, липофильный противоион является лауриновой кислотой, а фармацевтически приемлемый растворитель выбран по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля.
15. Композиция по п.1, где фармакологически активное соединение является тилмикозином, липофильный противоион является лауриновой кислотой, а фармацевтически приемлемый растворитель выбран по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля.
16. Способ пролонгирования времени высвобождения фармакологически активного соединения, введенного млекопитающему, включающий: приготовление композиции, включающей: соль фармакологически активного соединения и липофильного противоиона и фармацевтически приемлемый растворитель, объединенные вместе с образованием инъецируемого состава, и инъекцию композиции млекопитающему, где при инъекции млекопитающему, по меньшей мере, часть композиции выпадает в осадок и высвобождает эффективное количество активного соединения во времени.
17. Способ по п.16, где фармацевтически приемлемый растворитель является смешивающимся с водой растворителем.
18. Способ по п.16, где фармакологически активное соединение является антибиотиком.
19. Способ по п.18, где антибиотик является тилмикозином, тетрациклином или доксициклином.
20. Способ по п.18, где антибиотик выбирают из группы, состоящей из триметоприма, неомицина, стрептомицина, гентамицина, тетрациклинов, сульфонамидов и аминогликозидов.
21. Способ по п.16, где липофильный противоион является жирной кислотой.
22. Способ по п.21, где жирная кислота является С10-С22-жирной кислотой.
23. Способ по п.22, где жирную кислоту выбирают из группы, состоящей из лауриновой кислоты, декановой кислоты, миристиновой кислоты, олеиновой кислоты и линолевой кислоты.
24. Способ по п.16, где липофильный противоион является себациновой кислотой.
25. Способ по п.16, где фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из группы, состоящей из пирролидона, N-метилпирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеринформаля, изосорбиддиметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида и тетрагидрофурфурилового спирта.
26. Способ по п.16, где фармацевтически приемлемый растворитель является триацетином.
27. Способ по п.16, где фармакологически активное соединение является окситетрациклином, липофильный противоион является лауриновой кислотой, а фармацевтически приемлемый растворитель выбирают по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля.
28. Способ по п.16, где фармакологически активное соединение является тилмикозином, липофильный противоион является декановой кислотой, а фармацевтически приемлемый растворитель выбирают по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля.
29. Способ пролонгирования времени высвобождения фармакологически активного соединения, введенного млекопитающему, включающий: приготовление состава, включающего соль фармакологически активного соединения и липофильного противоиона и фармацевтически приемлемый растворитель, объединенные вместе с образованием инъецируемого состава, и инъекцию состава млекопитающему, где при инъекции млекопитающему, по меньшей мере, часть состава выпадает в осадок и высвобождает эффективное количество активного соединения во времени, пролонгируя тем самым время высвобождения фармакологически активного соединения.
30. Способ по п.29, где фармацевтически приемлемый растворитель является смешивающимся с водой растворителем.
31. Способ по п.29, где липофильный противоион является C10-C18-жирной кислотой.
32. Способ по п.31, где антибиотик является тилмикозином, окситетрациклином или доксициклином.
33. Способ по п.32, где жирную кислоту выбирают из группы, состоящей из лауриновой кислоты, декановой кислоты и миристиновой кислоты.
34. Способ по п.29, где липофильный противоион является себациновой кислотой.
35. Способ по п.29, где фармакологически активное соединение является окситетрациклином, липофильный противоион является лауриновой кислотой, а фармацевтически приемлемый растворитель выбирают по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля.
36. Способ по п.29, где фармакологически активное соединение является тилмикозином, липофильный противоион является лауриновой кислотой, а фармацевтически приемлемый растворитель выбирают по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля.
37. Способ приготовления инъецируемого состава для пролонгирования времени высвобождения фармакологически активного соединения, введенного млекопитающему, включающий: получение соли фармакологически активного соединения и липофильного противоиона, получение фармацевтически приемлемого растворителя, объединение соли и растворителя с образованием инъецируемого состава, где при инъекции млекопитающему, по меньшей мере, часть состава выпадает в осадок и высвобождает эффективное количество активного соединения во времени.
38. Способ по п.37, где фармацевтически приемлемый растворитель является смешивающимся с водой растворителем.
39. Способ по п.37, где фармакологически активное соединение является антибиотиком.
40. Способ по п.37, где антибиотик является тилмикозином, окситетрациклином или доксициклином.
41. Способ по п.37, где липофильный противоион является C10-C18-жирной кислотой.
42. Способ по п.41, где жирную кислоту выбирают из группы, состоящей из лауриновой кислоты, декановой кислоты и миристиновой кислоты.
43. Способ по п.37, где липофильный противоион является себациновой кислотой.
44. Способ по п.37, где фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из группы, состоящей из пирролидона, N-метилпирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеринформаля, изосорбиддиметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида и тетрагидрофурфурилового спирта.
45. Способ по п.37, где фармацевтически приемлемый растворитель является триацетином.
46. Способ по п.37, где фармакологически активное соединение является окситетрациклином, липофильный противоион является лауриновой кислотой, а фармацевтически приемлемый растворитель выбирают по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля.
47. Способ по п.37, где фармакологически активное соединение является тилмикозином, липофильный противоион является лауриновой кислотой, а фармацевтически приемлемый растворитель выбирают по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицеринформаля.
48. Инъецируемая композиция для пролонгирования времени высвобождения фармакологически активного соединения, введенного млекопитающему, включающая: соль фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемый растворитель, объединенные вместе с образованием инъецируемой композиции, и где при инъекции в водную окружающую среду, по меньшей мере, часть композиции выпадает в осадок и высвобождает эффективное количество активного соединения во времени.
49. Композиция по п.48, где фармацевтически приемлемый растворитель является смешивающимся с водой.
50. Композиция по п.48, где антибиотик является тилмикозином, окситетрациклином или доксициклином.
51. Композиция по п.48, где фармакологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из триметоприма, неомицина, стрептомицина, гентамицина, дибукаина, бупивакаина, бензокаина, тетракаина, ацепромазина, итраконазола, тетрациклинов, сульфонамидов и аминогликозидов.
52. Композиция по п.48, где липофильный противоион является C10-C18-жирной кислотой.
53. Композиция по п.52, где жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, декановой кислоты и миристиновой кислоты.
54. Композиция по п.48, где липофильный противоион является себациновой кислотой.
55. Композиция по п.48, где фармацевтически приемлемый растворитель выбран по отдельности или в комбинации из группы, состоящей из пирролидона, N-метилпирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеринформаля, изосорбиддиметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида и тетрагидрофурфурилового спирта.
56. Композиция по п.48, где фармацевтически приемлемый растворитель является триацетином.
57. Инъецируемая композиция для пролонгирования времени высвобождения фармакологически активного соединения, введенного млекопитающему, включающая: соль фармакологически активного соединения с липофильным противоионом и фармацевтически приемлемый растворитель, объединенные вместе с образованием инъецируемой композиции, и где, по меньшей мере, часть фармацевтически активного соединения растворяется в растворителе и выпадает в осадок in vivo.
58. Инъецируемая композиция для пролонгирования времени высвобождения фармакологически активного соединения, введенного млекопитающему, включающая: соль фармакологически активного соединения с противоионом поликарбоновой кислоты и фармацевтически приемлемый растворитель, объединенные вместе с образованием инъецируемой композиции, которая выпадает в осадок при инъекции в воду, и где при инъекции млекопитающему композиция высвобождает эффективное количество активного соединения во времени.
59. Композиция по п.58, где поликарбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из полиаспарагиновой кислоты, полиакриловой кислоты, себациновой кислоты, полисебациновой кислоты и полибензойной кислоты.
60. Композиция по п.58, где фармацевтически приемлемый растворитель является смешивающимся с водой растворителем.
61. Композиция по п.58, где фармакологически активное соединение является антибиотиком.
62. Композиция по п.58, где фармакологически активное соединение является тилмикозином, окситетрациклином, доксициклином, флуоксетином, рокситромицином, тербинафином или метопрололом.
63. Композиция по п.58, где фармакологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из триметоприма, неомицина, стрептомицина, гентамицина, дибукаина, бупивакаина, бензокаина, тетракаина, ацепромазина, итраконазола, тетрациклинов, сульфонамидов и аминогликозидов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34362501P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
| US60/343,625 | 2001-10-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004115103A RU2004115103A (ru) | 2005-03-20 |
| RU2292871C2 true RU2292871C2 (ru) | 2007-02-10 |
Family
ID=23346878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004115103/15A RU2292871C2 (ru) | 2001-10-19 | 2002-10-18 | Инъецируемые композиции для контролируемой доставки фармакологически активного соединения |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6887487B2 (ru) |
| EP (1) | EP1446103B1 (ru) |
| JP (1) | JP4850390B2 (ru) |
| CN (2) | CN101785861B (ru) |
| AU (1) | AU2002335077B2 (ru) |
| BG (1) | BG108634A (ru) |
| BR (1) | BRPI0213425B8 (ru) |
| CA (1) | CA2463896C (ru) |
| ES (1) | ES2561108T3 (ru) |
| IL (1) | IL160282A (ru) |
| MX (1) | MXPA04003608A (ru) |
| NZ (1) | NZ531460A (ru) |
| PL (1) | PL211116B1 (ru) |
| RU (1) | RU2292871C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003034988A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200401076B (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101785861B (zh) * | 2001-10-19 | 2014-08-13 | 爱德士实验室公司 | 用于药理活性化合物的可控释放的可注射组合物 |
| US6946137B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-09-20 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US20070060604A1 (en) * | 2002-03-25 | 2007-03-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Antibiotic pharmaceutical composition with lysergol as bio-enhancer and method of treatment |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7858115B2 (en) * | 2004-06-24 | 2010-12-28 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
| US7854943B2 (en) | 2004-06-24 | 2010-12-21 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
| US7618651B2 (en) | 2004-06-24 | 2009-11-17 | Idexx Laboratories | Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same |
| CN101048139A (zh) * | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 艾德克斯实验室公司 | 药物活性化合物的控释组合物 |
| US7282487B2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-10-16 | Idexx Laboratories | Method for treating bacterial infections in horses or pigs with tilmicosin |
| WO2007016153A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Eli Lilly And Company | Tilmicosin formulation |
| US8114440B2 (en) * | 2005-11-16 | 2012-02-14 | Idexx Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions for the administration of aptamers |
| US7754679B2 (en) * | 2005-11-16 | 2010-07-13 | Idexx Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for the administration of aptamers |
| US20070196398A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone fatty acid salt compositions |
| US7973022B2 (en) * | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20090239891A1 (en) * | 2006-03-01 | 2009-09-24 | Shukla Atul J | Sustained Release Dosage Forms of Analgesic Medications |
| CA2687141C (en) | 2007-05-22 | 2014-04-01 | Amgen Inc. | Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins |
| US20090005326A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Idexx Laboratories, Inc. | Single dose roxithromycin |
| US8828960B2 (en) * | 2007-07-17 | 2014-09-09 | Idexx Laboratories, Inc. | Amino acid vitamin ester compositions for controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
| USRE46397E1 (en) | 2007-11-07 | 2017-05-09 | Svip5 Llc | Slow release of organic salts of local anesthetics for pain relief |
| CN101496811B (zh) * | 2008-12-24 | 2011-03-16 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 一种可溶且稳定的替米考星组合物 |
| CN101690713B (zh) * | 2009-09-28 | 2011-12-28 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种喹诺酮注射液的制备方法 |
| US20110177157A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Idexx Laboratories, Inc. | Compositions for Controlled Delivery of Pharmaceutically Active Compounds |
| CN103930437A (zh) | 2011-03-16 | 2014-07-16 | 安姆根有限公司 | Nav1.3和Nav1.7的强效及选择性抑制剂 |
| ES2875957T3 (es) | 2012-12-20 | 2021-11-11 | Amgen Inc | Agonistas del receptor APJ y usos de los mismos |
| EP2970408B1 (en) | 2013-03-12 | 2018-01-10 | Amgen Inc. | Potent and selective inhibitors of nav1.7 |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| MX2016011837A (es) | 2014-03-13 | 2017-04-27 | Neuroderm Ltd | Composiciones de inhibidores de la dopa decarboxilasa. |
| EP4257152A3 (en) | 2014-06-10 | 2023-12-06 | Amgen Inc. | Apelin polypeptides |
| US11318190B2 (en) | 2017-05-05 | 2022-05-03 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Methods and compositions for treating liver disease |
| CN108042491B (zh) * | 2018-01-23 | 2021-02-09 | 山东迅达康兽药有限公司 | 一种替米考星纳米乳及其制备方法 |
| CN113507922A (zh) * | 2019-03-01 | 2021-10-15 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 可注射的氯舒隆组合物、其方法和用途 |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| CN113730340A (zh) * | 2021-09-17 | 2021-12-03 | 中国药科大学 | 一种注射用脂肪酸缓释组合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB674784A (en) * | 1949-05-25 | 1952-07-02 | Chimiotherapie Lab Franc | Penicillin preparations for injection |
| GB731933A (en) * | 1951-04-28 | 1955-06-15 | Fougera And Company E | Liquid preparations of therapeutically active substances for sub-cutaneous or intramuscular injection |
| US4259331A (en) * | 1979-04-16 | 1981-03-31 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
| US4298375A (en) | 1979-10-01 | 1981-11-03 | Monsanto Company | 2-Substituted-5-phenyl-4-thiazolecarboxylic acids and their derivatives as safening agents |
| US4820695A (en) | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
| DE3248328A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwerloesliche salze von aminoglykosiden sowie diese enthaltende formulierungen mit verzoegerter wirkstoff-freigabe |
| GB8725427D0 (en) * | 1987-10-30 | 1987-12-02 | Lilly Industries Ltd | Somatotropin formulations |
| JPH027314A (ja) | 1988-06-27 | 1990-01-11 | Asahi Denso Kk | スイッチ |
| JPH02115118A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-04-27 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 注射剤 |
| US5574020A (en) * | 1989-09-28 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Tilmicosin formulation |
| US5658956A (en) * | 1991-03-01 | 1997-08-19 | Warner-Lambert Company | Bioadhesive-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| SE9202128D0 (sv) * | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Astra Ab | Precipitation of one or more active compounds in situ |
| CN1093371A (zh) * | 1992-12-21 | 1994-10-12 | 伊莱利利公司 | 水生生物革兰氏阳性疾病的治疗 |
| US6110905A (en) * | 1994-07-09 | 2000-08-29 | Norbrook Laboratories Limited | Long-acting oxytetracycline composition |
| US6333021B1 (en) | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
| JP3277735B2 (ja) * | 1994-12-07 | 2002-04-22 | 富士レビオ株式会社 | ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物 |
| US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
| US6310053B1 (en) * | 1995-07-05 | 2001-10-30 | Norbrook Laboratories Limited | Long-acting oxytetracycline composition |
| US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
| US5723447A (en) | 1996-07-02 | 1998-03-03 | Rhone Merieux, Inc. | Water miscible erythromycin solutions |
| US5958888A (en) * | 1996-07-02 | 1999-09-28 | Merial, Inc. | Water miscible macrolide solutions |
| IL119029A0 (en) | 1996-08-07 | 1996-11-14 | Yeda Res & Dev | Long-acting drugs and pharamaceutical compositions comprising them |
| EP0920338A2 (en) * | 1996-08-12 | 1999-06-09 | MedLogic Global Corporation | Composition for pharmaceutical applications |
| SE511313C2 (sv) * | 1997-01-13 | 1999-09-06 | Gs Dev Ab | Komposition med reglerad frisättning innefattande fettsyraester av diacylglycerol |
| US6630168B1 (en) * | 1997-02-20 | 2003-10-07 | Biomedicines, Inc. | Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents |
| US6074657A (en) * | 1997-03-20 | 2000-06-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal |
| AU731799B2 (en) * | 1997-05-06 | 2001-04-05 | Norbrook Laboratories Limited | Improvements in or relating to long-acting antimicrobials |
| JPH11171794A (ja) * | 1997-12-04 | 1999-06-29 | Shoji Awazu | 動脈注射製剤 |
| CO5080775A1 (es) | 1998-03-02 | 2001-09-25 | Lilly Co Eli | Tratamiento de enfermedad viral en cerdos |
| BE1011899A6 (fr) * | 1998-04-30 | 2000-02-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
| US6239112B1 (en) * | 1998-07-09 | 2001-05-29 | Merial, Inc. | Water miscible macrolide solutions |
| US6328961B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tyrissamycin antibiotic |
| US6174540B1 (en) * | 1998-09-14 | 2001-01-16 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil |
| US6677321B1 (en) * | 1999-12-09 | 2004-01-13 | Bruce Levin | Methods and compositions for treatment of inflammatory disease |
| AU781682B2 (en) * | 2000-03-20 | 2005-06-09 | Zoetis Services Llc | Sustained-release compositions for parenteral administration |
| US6726918B1 (en) * | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
| US20030219461A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-11-27 | Britten Nancy J. | Parenteral combination therapy for infective conditions |
| US20040033938A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-02-19 | Britten Nancy J. | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
| US6946137B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-09-20 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| CN101785861B (zh) * | 2001-10-19 | 2014-08-13 | 爱德士实验室公司 | 用于药理活性化合物的可控释放的可注射组合物 |
| US6790867B2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-09-14 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Compositions and method for treating infection in cattle and swine |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
-
2002
- 2002-10-18 CN CN201010124253.1A patent/CN101785861B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 WO PCT/US2002/033300 patent/WO2003034988A2/en active IP Right Grant
- 2002-10-18 EP EP02802160.8A patent/EP1446103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 JP JP2003537557A patent/JP4850390B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 CN CNA028192842A patent/CN1607937A/zh active Pending
- 2002-10-18 US US10/274,445 patent/US6887487B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 RU RU2004115103/15A patent/RU2292871C2/ru active
- 2002-10-18 ES ES02802160.8T patent/ES2561108T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 BR BRPI0213425A patent/BRPI0213425B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 CA CA2463896A patent/CA2463896C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 AU AU2002335077A patent/AU2002335077B2/en not_active Expired
- 2002-10-18 PL PL368338A patent/PL211116B1/pl unknown
- 2002-10-18 NZ NZ531460A patent/NZ531460A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-28 US US10/403,100 patent/US7033599B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-09 IL IL160282A patent/IL160282A/en active IP Right Grant
- 2004-02-10 ZA ZA2004/01076A patent/ZA200401076B/en unknown
- 2004-03-16 BG BG108634A patent/BG108634A/xx unknown
- 2004-04-16 MX MXPA04003608A patent/MXPA04003608A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-03-25 US US11/088,922 patent/US7404964B2/en active Active
-
2007
- 2007-01-31 US US11/700,068 patent/US20070141162A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Промышленная технология лекарств. / Под ред. проф. В.И.ЧУЕШОВА. Харьков, 1999, т.2, с.10. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1607937A (zh) | 2005-04-20 |
| CN101785861A (zh) | 2010-07-28 |
| US20050163859A1 (en) | 2005-07-28 |
| NZ531460A (en) | 2005-05-27 |
| JP4850390B2 (ja) | 2012-01-11 |
| IL160282A (en) | 2009-11-18 |
| US20050075296A1 (en) | 2005-04-07 |
| US6887487B2 (en) | 2005-05-03 |
| BRPI0213425B8 (pt) | 2021-05-25 |
| ZA200401076B (en) | 2005-06-29 |
| US7033599B2 (en) | 2006-04-25 |
| BR0213425A (pt) | 2004-12-14 |
| EP1446103A4 (en) | 2011-01-12 |
| RU2004115103A (ru) | 2005-03-20 |
| BG108634A (en) | 2005-04-30 |
| MXPA04003608A (es) | 2004-07-27 |
| JP2005506992A (ja) | 2005-03-10 |
| US7404964B2 (en) | 2008-07-29 |
| WO2003034988A3 (en) | 2003-07-31 |
| WO2003034988A2 (en) | 2003-05-01 |
| BRPI0213425B1 (pt) | 2020-01-28 |
| US20030130211A1 (en) | 2003-07-10 |
| CA2463896C (en) | 2010-05-04 |
| AU2002335077B2 (en) | 2006-09-07 |
| PL368338A1 (en) | 2005-03-21 |
| CN101785861B (zh) | 2014-08-13 |
| EP1446103A2 (en) | 2004-08-18 |
| US20070141162A1 (en) | 2007-06-21 |
| ES2561108T3 (es) | 2016-02-24 |
| EP1446103B1 (en) | 2015-12-23 |
| CA2463896A1 (en) | 2003-05-01 |
| PL211116B1 (pl) | 2012-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2292871C2 (ru) | Инъецируемые композиции для контролируемой доставки фармакологически активного соединения | |
| AU2002335077A1 (en) | Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound | |
| CA2522009C (en) | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds | |
| US20050049210A1 (en) | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds | |
| TW200808373A (en) | Liquid drug formulation | |
| EP2035020B1 (en) | Pharmaceutical composition for injectional, particularly targeted local administration | |
| US20050148519A1 (en) | Salts of pharmacologically active compounds | |
| JP3283543B2 (ja) | 脂溶性肝疾患治療薬とｐｖｌａとの包接化合物 | |
| WO2009157010A1 (en) | An intravenous drug delivery system | |
| CA2453993A1 (en) | Method and composition for treatment of cancer | |
| PT1484033E (pt) | Composições poliméricas líquidas para libertação controlada de substâncias bioactivas | |
| AU2002214974A1 (en) | Use of arginine in the preparation of a medicament for the prevention and treatment of the side effects associated with the intravenous administration of pharmaceuticals |