CN101785861A - 用于药理活性化合物的可控释放的可注射组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于延长药理活性化合物的释放时间并降低其毒性的组合物和方法。这些化合物包含一种具有亲脂性抗衡离子的该药理活性化合物的盐和一种药学上可接受的水溶性溶剂，它们结合起来形成一种可注射组合物。亲脂性抗衡离子可以是一种饱和或不饱和C8-C22脂肪酸，优选的可以是一种饱和或不饱和C10-C18脂肪酸。当这种组合物被注射到哺乳动物体内时，其中至少有一部分组合物沉淀并随时间的逝去释放出该活性化合物。这样，该组合物在哺乳动物体内形成一个缓慢释放活性化合物的药物仓库。所以，本发明使人们能够在长达15天甚至更长的一段时间内提供活性化合物的可控制的剂量施用。许多化合物能够按照本发明来施用，包括但不限于，替米考星、氧四环素、美托洛尔、氟西汀、罗红霉素和特比奈芬。

Description

用于药理活性化合物的可控释放的可注射组合物
本申请是分案申请，原申请的申请日为2002年10月18日、申请号为02819284.2(PCT/US02/33300)、发明名称为“用于药理活性化合物的可控释放的可注射组合物”。
技术领域
本发明涉及用于延长药理活性化合物的释放时间并减小其毒性的方法和组合物。
背景技术
以下关于发明背景的讨论仅用于帮助读者了解本发明，而并非把现有技术描述为或归于本发明。
人们常常希望能够延长注射药物的释放时间以延长它的作用持续时间，或者达到降低它的毒性作用的目的。在体内容易溶解的配方通常被快速地吸收并造成可利用药物在短时间内快速扩散，而与此相反，人们更希望药理活性产物能够逐渐的释放。为了提供可控制和延缓释放的药物化合物，已经进行了各种尝试，但是它们都没有成功克服与技术相关的所有难题，例如获得延长的释放时间，最大稳定性和功效，降低毒性，在制备上的最大可再现性，以及消除由不良的基质物质引起的有害的物理、生化或毒理作用。
氧四环素(oxytetracycline)是用于治疗哺乳动物各种感染的一种被广泛使用和有效的抗生素。特别是，它可以用于治疗和预防家畜的呼吸道感染病。传统方式的反复给药使其成本巨大。
替米考星(tilmicosin)是一种具有两个叔胺的大环内酯类抗生素。它有较长的组织半衰期并能有效地抵抗宽范围的细菌，能够用来治疗牛的呼吸道疾病。在高浓度时替米考星是心脏致毒的，由于安全原因它在敏感性物种如猫、羊、猪和马中的使用几乎完全被废除。商业产品
Figure GSA00000032762100011
(Eli Lilly&Co.，Indianapolis，IN)是其二磷酸盐的溶液，在美国专利No.5,574,020中有描述。这种配方在牛体内是有效的，但是这种抗生素会快速释放并由此在许多物种体内产生毒性，包括狗和猫。
发明概述
将在2001年10月19提交的申请系列号60/343,625在此完整引入以供参考，包括所有的图表和附图。
本发明提供了用于延长药理活性化合物的释放时间和降低其毒性的组合物和方法。这些化合物包含具有亲脂性抗衡离子(lipophiliccounterion)的药理活性化合物的盐和药学上可接受的水溶性溶剂，它们结合起来形成可注射组合物。亲脂性抗衡离子可以是饱和或不饱和C8-C22脂肪酸，优选的可以是饱和或不饱和C10-C18脂肪酸。当这种组合物被注射到哺乳动物体内时，其中至少有一部分组合物沉淀并随时间的过去释放出活性化合物。因此，这种组合物在哺乳动物体内形成了一个缓慢释放活性化合物的药物仓库。所以，本发明使人们能够在长达15天甚至更长的一段时间内提供活性化合物的可控制剂量施用。在优选的实施方案中，药理活性化合物可以是替米考星，抗生素例如氧四环素或强力霉素(doxycycline)、或氟西汀(fluoxetine)、罗红霉素(roxithromycin)、特比奈芬(turbinafine)、或美托洛尔(metoprolol)，亲脂性抗衡离子可以是癸酸、月桂酸、油酸、亚油酸或肉豆蔻酸。在优选的实施方案中，药学上可接受的溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在另一个实施方案中，药学上可接受的溶剂是含有丙二醇(例如，约10％)的甘油缩甲醛，其中含有或不含有稳定剂。
本发明也提供了对哺乳动物施用本发明的组合物和配方的新方法。这些方法提供了活性化合物的组合物，如果这些活性化合物以目前可获得的形式存在，可能对接受治疗的哺乳动物产生毒性。因此，本发明的配方和方法使人们能够施用先前由于安全考虑而不能在某些物种中广泛使用的化合物。这些方法也使人们能够延长化合物的释放时间并提供给接受治疗的病人可控剂量的活性化合物。本发明的方法使人们能够对接受治疗的哺乳动物以药学上的有效剂量施用药理活性化合物达4-15天，包括任一特定的天数，直到15天和包括15天，或甚至更多。精确的时间将依赖于几种变化因素，对于某一特定的药理活性化合物或者应用，可以利用这些变化因素使本发明最优化。优选的是化合物经注射后在接受治疗组织中存在4-5天；更优选的是化合物经注射后在接受治疗组织中以药学上的有效量存在6天，或甚至7天。在其他实施方案中，通过改变变化因素也可能使释放时间延长至超过15天。
在一方面，本发明提供了用于药理活性化合物施用的组合物。该组合物可以包括具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐和药学上可接受的水溶性溶剂，在一定条件下它们结合起来形成可注射组合物。这种组合物被注射到哺乳动物体内时可以沉淀并随时间的过去释放出药理活性化合物。在各种实施方案中，本发明的组合物可以包括多种药理活性化合物，如替米考星、氧四环素、强力霉素、美托洛尔、磺胺甲嘧啶(sulfamethazine)、三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)、新霉素、链霉素、庆大霉素、狄布卡因(debucaine)、布比卡因(bupivacaine)、苯唑卡因(benzocaine)、丁卡因(tetracaine)、乙酰普马嗪(acepromazine)、伊曲康唑(itraconazole)、四环素、磺胺类、氨基糖苷类(aminoglycosides)，或任意具有合适的溶解性和化学功能的药理活性化合物。亲脂性抗衡离子可以是具有介于8和22之间的任一特定碳原子数目的饱和或不饱和脂肪酸，优选的是C8-C18脂肪酸，更优选的是C10-C18脂肪酸，如月桂酸、亚油酸、癸酸和肉豆蔻酸。其他的亲脂性抗衡离子也可以被使用，例如二羧酸，如癸二酸，多聚酸，如亲脂性聚羧酸，芳香族酸，如安息香酸。药学上可接受的载体可以是有机溶剂。在优选的实施方案中，该溶剂可能是吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙二醇、甘油缩甲醛、异山梨醇二甲基醚、乙醇、二甲基亚砜、四氢糠醇、甘油三乙酸酯，或这些溶剂的任意组合，或具有类似可接受性质如非毒性和可溶于水的其它溶剂。
在另一种实施方案中，本发明的组合物是具有聚羧酸抗衡离子的药理活性化合物的盐和药学上可接受的水溶性溶剂，在一定条件下它们结合起来形成可注射组合物。这种组合物在室温下被注射到水中会沉淀或者在生理(“体内”)环境中会沉淀。这种组合物被注射到哺乳动物体内时会随时间的过去释放出活性化合物。这里的“聚羧酸”是指含有至少两个羧基的分子。在优选的实施方案中，聚羧酸是聚天冬氨酸、聚丙烯酸、癸二酸、聚癸二酸、聚安息香酸或它们的组合。这里的“聚”是指二或者更多。
在一个实施方案中，药理活性化合物可以是氧四环素，亲脂性抗衡离子可以是月桂酸，药学上可接受溶剂可以是丙二醇、聚氧乙烯、甘油缩甲醛或者是这些溶剂的适当组合。在另一个实施方案中，药理活性化合物可以是替米考星，亲脂性抗衡离子可以是月桂酸，药学上可接受溶剂可以是丙二醇、聚氧乙烯、甘油缩甲醛或者是这些溶剂的适当组合。仍然在另一个实施例中，组合物引入或注射到水环境时组合物可能沉淀并随时间的过去释放出活性化合物。当被注射到哺乳动物体内时，组合物也可以在哺乳动物体内形成一个药物仓库，被药物仓库将随时间的过去释放出化合物。
另一方面，本发明提供了对哺乳动物施用药理活性化合物的方法。该方法包括制备组合物和将该组合物注射到哺乳动物体内。这里所说的组合物是具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐和药学上可接受的水溶性溶剂，在一定条件下它们结合起来形成可注射配方。当这种组合物被注射到哺乳动物体内时，其中至少有一部分组合物沉淀并随时间的过去释放出药理活性化合物。
另一方面，本发明提供了延长施给哺乳动物的药理活性化合物的释放时间的方法。该方法包括制备配方和将组合物注射到哺乳动物体内。这里所说的配方是具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐和药学上可接受的水溶性溶剂，在一定条件下它们结合起来形成可注射配方。当这种组合物被注射到哺乳动物体内后，其中至少有一部分组合物沉淀并随时间的过去释放出活性化合物，从而延长了化合物的释放时间。因而本发明可以给接受治疗的哺乳动物提供可控剂量的活性化合物。
另一方面，本发明提供了制备用于给哺乳动物施用药理活性化合物的可注射配方的方法。本方法包括制备具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐，提供药学上可接受的水溶性溶剂，将盐和该溶剂在一定条件下结合以形成可注射配方。当这种配方被注射到哺乳动物体内时，其中至少有一部分配方沉淀并随时间的过去释放出药理活性化合物。
在另一方面本发明提供了用于对哺乳动物施用药理活性化合物的组合物。该组合物包含具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐和药学上可接受的溶剂，它们结合起来形成可注射组合物。当组合物被注射到哺乳动物体内时，溶解在溶剂中的具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物至少有一部分在体内沉淀，并随时间的过去释放出活性化合物。
本发明因而具备优于以前可获得的配方的重要优点。本发明实现了药理活性化合物的可控释放从而降低了毒性，特别是在小型动物中，如猫和狗。它也具备能够以有效的方式对家畜施用化合物的优点，这种方式与以前可获得的用药方式相比，需要时间和资源上更少的投资。药理活性化合物可以在稳定的、可注射的配方中被利用。这种配方被注射时会沉淀并在一段延长的时期内缓慢释放活性化合物。
以上描述的发明概述不是限定性的，本发明的其他特征和优点在下面对优选实施方案的具体描述和权利要求中是显而易见的。
附图简述
图1显示了依照本发明制备的氧四环素比游离药物的氧四环素以更缓慢的速度释放到盐水中。溶剂是二甲基亚砜(DMSO)，亲脂性抗衡离子是月桂酸。
图2显示了依照本发明制备的美托洛尔比游离药物的美托洛尔以更缓慢的速度释放到盐水中。脂肪酸和溶剂分别是月桂酸和N-甲基吡咯烷酮。
图3显示了药理活性化合物(替米考星)的释放速率受所选择的脂肪酸的链长影响。溶剂：N-甲基吡咯烷酮；亲脂性抗衡离子：癸酸和月桂酸。
图4显示了溶剂对替米考星的体外释放动力学的影响。亲脂性抗衡离子：二癸酸；配方中替米考星为100mg/ml。缩写如下：PEG＝聚氧乙烯，THFA＝四氢糠醇，DMA＝二甲基乙酰胺，ISO-DME＝异山梨醇二甲基醚，DMSO＝二甲基亚砜，NMP＝N-甲基吡咯烷酮。
图5显示了药理活性化合物(替米考星)的释放速度是脂肪酸盐的浓度的函数。亲脂性抗衡离子：癸酸。
图6显示了氟西汀:月桂酸脂肪酸盐配方在体外的释放动力学。
图7显示了氟西汀盐酸(HCl)和氟西汀:月桂酸脂肪酸盐(FAS)在猫体内的药物动力学。
图8是21天内猫肺组织中的替米考星浓度的半对数图。八只雄性和八只雌性猫被使用，对所有组织样品的剂量均为10mg/kg体重。
图9是21天内猫肾组织中的替米考星浓度的半对数图。八只雄性和八只雌性猫被使用，对所有组织样品的剂量均为10mg/kg体重。
图10是21天内猫肝脏组织中的替米考星浓度的半对数图。八只雄性和八只雌性猫被使用，对所有组织样品的剂量均为10mg/kg体重。
发明详述
本发明的组合物可以用具有基础功能性的药理活性化合物的盐来制备。它们的制备可以使用各种亲脂性酸、饱和或不饱和脂肪酸、胆酸、磷脂酸、二羧酸如癸二酸，或其他任何能够和药理活性化合物结合而导致产生的盐在水中不可溶但在水溶性溶剂中可溶的酸。这里的“盐”是指通过离子相互吸引化学结合而非共价连接的两种化合物。“与水可混溶”是指溶剂能够与水以任意比例混合而不出现两相分离。“水溶性”是指溶剂在水溶液中有一定明显程度的溶解性，如，甘油三乙酸酯被认为是水溶性溶剂，因为它以约1∶14的比例溶解在水中。“亲脂性抗衡离子”是指脂溶性分子的离子形式。亲脂性抗衡离子优选是脂肪酸，但是也可以是另一种脂溶性分子。抗衡离子有至少一个与在盐的另一组分上的化学基团所带电荷相反的电荷，由此便能引起两个分子间的离子吸引。“可注射配方”或“可注射组合物”是指可以被汲取到注射器中并通过皮下、腹腔内、或肌肉内注射进哺乳动物体内，同时不会因为组合物内固体物质的存在而造成不利影响的配方或组合物。固体物质包括但不局限于晶体、胶质或凝胶。“药理活性化合物”是指能对接受治疗的哺乳动物产生药理效应的化学化合物。例如，该效应可能是破坏或防止细菌或寄生虫的生长，减缓炎症，或其他在接受治疗哺乳动物体内的药学和可测效应。
动词“沉淀”是指化合物形成沉淀物或固体。沉淀物是指室温下在体外或生理(体内)环境里溶液中形成的不溶性固体。沉淀物可能出现多种形式，如固体、晶体、胶质或凝胶。“药学上的有效剂量”是该剂量能在接受治疗哺乳动物身上产生可测的和医学上显著的效果，从而导致进程发展至治愈或预防目标疾病，或缓解或防止作为治疗原由的状况。“药学上可接受溶剂”是指能够溶解由药理活性化合物和亲脂性抗衡离子构成的盐的液体，并且它适合人类和/或动物使用，不会造成与合理的利/害比例相当的不正当的不利的副作用(如毒性、兴奋和过敏反应)。
本发明的组合物具备数个优点。本组合物是含有高浓度活性化合物的可注射组合物。在优选的实施方案中，药理活性化合物可以在10％-60％(w/v)的范围内被加载到组合物中。但是，本领域的普通技术人员会意识到这个范围可以广泛的变化，这依赖于药理活性化合物的溶解性或不溶解性、所选择的亲脂性抗衡离子、所选择的溶剂、最终产品的注射能力和特定应用任何其它的相关要求。活性化合物也可能以低如10％或5％，甚至1％的比例被加载，并仍能产生有效的作用。类似地，在需要时活性化合物也可以被加载至70％，或甚至更高。不需要外来的赋形剂或载体。本组合物很容易过滤，因而简化了加工过程。从配方中将水除去被认为能够提高配方的稳定性和抑制微生物生长。正如这里所描述的，制备组合物的过程是简单的，并且由于药理活性化合物的中和，根据本发明用药应该在注射位点产生较温和的反应。
本发明提供了调整药理活性化合物释放速率和释放时间的功能。释放速率可以通过改变制盐时所用的抗衡离子的亲脂性和分子量来调整。例如，替米考星的月桂酸盐通常比其癸酸盐释放得更慢。另外，配方中较高浓度的盐通常产生较低的释放速率。从60％替米考星-脂肪酸盐配方中释放出替米考星癸酸盐的速率比从30％替米考星-脂肪酸盐配方中释放出替米考星癸酸盐的速率低。类似的，正如这里解释的，其他变化如亲脂性抗衡离子的选择、溶剂选择、盐浓度及其他条件都可以被操作以延长或缩短活性化合物到目的点的释放时间。一般，可以基于带电基团的摩尔比来制备盐。但是人们也可以通过使用半盐或改变1∶1的比例成功地制备不溶性盐。药学上可接受的溶剂可以是与水混溶的溶剂或水溶性溶剂，优选是与水混溶的溶剂。也可以使用水溶性溶剂和/或水混溶性溶剂的混合物。本领域普通技术人员会意识到各种水溶性溶剂可以混合起来以使某一特定应用的结果最优化。例如聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛的混合物可以各种比例混合从而提供一种最佳溶剂。在一些实施方案中，以大致相等的量混合可以得到一种合适的溶剂。
在其他实施方案中，本发明中含有具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐的配方可以同其非盐形式联合使用，以达到提供较高的活性化合物起始剂量的目的。
不期望受到某个特定理论的约束，当药理活性制剂加上亲脂性抗衡离子形成一种盐，然后与注射用的有机溶剂结合时，便可获得可注射组合物。当该配方被注射到哺乳动物体内时，认为溶剂可能从注射位点扩散掉，同时水相体液扩散到注射位点，这就导致了药理活性化合物在接受治疗哺乳动物体内沉淀。沉淀可以呈现多种形式，如固体、晶体、胶质或凝胶。因而在那里就存在聚集的活性化合物，它在一段期望的时间内以药学上的有效剂量释放。该沉淀物作为哺乳动物体内的药物仓库实现了化合物在一段时期内的释放。释放时间可以是所期望的至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天，或者任一特定的天数直到15天，包括15天甚至更长。“药物仓库”是指接受治疗的哺乳动物体内的药理活性化合物的聚集或沉淀，它能够随时间的过去释放出药学上有效剂量的活性化合物。
已有显示，脂肪酸链的长度、脂肪酸的特定组合、药理活性化合物：亲脂性抗衡离子盐在配方中的百分比，和所选择的药学上可接受的溶剂都会影响到药理活性化合物的释放动力学。因此，药理活性化合物的释放动力学可以通过操作这些或其他的变化而方便和容易地控制。还发现该配方经高压灭菌时是稳定的。本领域普通技术人员会意识到本发明可以应用到许多具有合适的溶解性和化学功能性的药理活性化合物中。所以，预期本发明可以应用到各种药理活性化合物，如药物、药剂、营养物或其他希望施给哺乳动物的化合物。
本领域普通技术人员会意识到基于所涉及的药理活性化合物的特征可以对这里提出的方法作一些修饰。下面非限定性的实施例代表了本发明的进一步应用，它们仅仅作为实施例被提供。
实施例1：氧四环素
氧四环素有一个叔胺基团，氧四环素的盐酸盐易溶于水。我们发现将一摩尔脂肪酸加到一摩尔氧四环素中可制备一种盐，该盐与初始的氧四环素相比，在水中的溶解性更低，但在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶解性更高。当水加到该NMP配方中时，该盐沉淀。
氧四环素在体外的释放速率可以用下面的方法来测定：将该配方密封在透析袋(Pierce，Rockford，IL)中，将它放置在含有盐溶液的容器内，然后测量在该盐水中作为时间函数的药物的量。本发明的配方与现有的氧四环素配方作了比较。图1显示了本发明的氧四环素配方比游离药物的氧四环素以更缓慢的速度被释放到盐水中。
本发明的氧四环素组合物可以通过将0.464克氧四环素和0.203克月桂酸添加到3ml NMP中而制得。将上述混合物搅拌60分钟，得到澄清溶液。将1ml的此溶液密封在一个透析袋中，又将此透析袋悬于150ml含有磷酸缓冲液的pH 7.4的盐水中。在不同的时间取出等量溶液，并用分光光度测定法测定氧四环素的浓度。图1中的结果显示氧四环素持续地从透析袋中扩散出来，长达120多个小时，而到此时也只有约50％的氧四环素被释放。
实施例2：美托洛尔
美托洛尔是一种抗高血压、防心绞痛和抗心律失常的药物，结构如下：
它的琥珀酸盐和酒石酸盐有多种商品名称，可以从商业上获得。这些盐及该药物的碱性形式在水中都有很大溶解性。碱式美托洛尔可以用标准方法从商业上获得的酒石酸盐中制备。当美托洛尔的胺基被月桂酸中和时，所得到的盐难溶于水，但是易溶于在药学上可接受的非水相溶剂。本发明的美托洛尔组合物通过将0.3224克美托洛尔碱和0.2661克月桂酸加入到2.415ml NMP中制得。将上述混合物搅拌30分钟，得到澄清溶液。将1ml的此溶液密封在一个透析袋中，又将此透析袋悬于150ml含有磷酸缓冲液的pH 7.4的盐水中。在不同的时间取出等量溶液，并用分光光度测定法测定美托洛尔的浓度。图2中的结果显示美托洛尔持续地从透析袋中扩散出来，长达48多个小时，而美托洛尔碱的对比溶液(将150mg美托洛尔碱溶解在1.124ml NMP中而制得)则快速的扩散掉。
实施例2A：替米考星
替米考星是一种大环内酯类抗生素，结构如下：
Figure GSA00000032762100101
它能有效地抵抗宽范围的细菌，并被用来治疗牛的呼吸道疾病。其碱性形式是中等程度地溶于水，而它的盐酸盐和磷酸盐是高度溶于水。在高浓度时，替米考星是致心脏毒性的，所以不能静脉给药。出于安全考虑，它在敏感性物种如猫、羊、猪和马中的使用几乎完全被废除。
当替米考星的两个胺基被某些脂肪酸中的任意一种(如癸酸C10，月桂酸C12，肉豆蔻酸C14，棕榈酸C16，硬脂酸C18，油酸C18，反油酸C18，亚油酸C18和芥酸C22)中和时，产生的盐难溶于水，但是易溶于在药学上可接受的非水溶剂。当将该盐配方密封在透析盒中并放置在盐水中时，该替米考星盐沉淀，替米考星从袋中慢慢释放出来。释放速率是脂肪酸的链长(图3)、溶剂(图4)和替米考星-脂肪酸盐浓度(图5)的函数。
实施例3-体外的替米考星
将10克(0.0115摩尔)替米考星和0.0253摩尔的不同羧酸(例如，在各自分析中的癸酸、月桂酸、亚油酸或肉豆蔻酸)放入一个烧瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮至终体积为100ml，然后搅拌60分钟以获得澄清溶液。取这些溶液各1ml密封在透析袋中，再将透析袋悬在盛有150ml含有磷酸缓冲液的pH7.4的盐水的烧瓶中。在约1个小时内可以观察到盐沉淀在袋中。在不同的时间取出等量盐水，并用高压液相色谱法(HPLC)测定替米考星。图3显示了癸酸(C-10)盐和月桂酸(C-12)盐的实验结果，表明替米考星持续地从透析袋中扩散出来，长达120多个小时。链长度较长的酸使替米考星释放较慢。
Figure GSA00000032762100111
(Eli Lilly，Indianapolis，IN)是替米考星的一种磷酸盐，它很容易溶解并快速从袋中扩散出来。
实施例4-在各种溶剂中的替米考星-二癸酸
在几种与水混溶的溶剂中制备了替米考星-二癸酸盐的溶液，在各种溶剂中将10克(0.0115摩尔)替米考星与0.0253摩尔癸酸结合，并使溶液终体积为100ml。体外的释放速率用实施例1中的透析方法测定。图4的结果显示释放速率随溶剂的变化，但是所有这些溶剂产生的释放速率都比图3中所示的磷酸盐(Micotil(R))的释放速率慢。
实施例5-替米考星释放的浓度效应
制备替米考星-二癸酸盐的溶液，在NMP中将两等份癸酸分别与30克(0.0345摩尔)替米考星和60克(0.0690摩尔)替米考星结合，并使溶液终体积都达到100ml。体外的释放速率用实施例1中的透析方法测定。图5中的数据显示了较高的初始浓度导致较慢的释放速率。
实施例6-体内的替米考星
在N-甲基吡咯烷酮中分别配制了100mg/ml的替米考星二癸酸盐、二月桂酸盐和二肉豆蔻酸盐的配方，然后将这些配方按每公斤体重45或75毫克的剂量皮下注射到猫的颈背部。以前的数据表明替米考星磷酸盐的25mg/kg的剂量对猫是致死的。经注射后猫表现有体温下降和嗜睡，这表示该药物被生物利用。发现使用链长大于C10的脂肪酸的配方所产生的毒性要小得多，这与药物从这些配方中释放较慢相符。所有的这些猫都存活下来并在注射后3天正常行动。下面的表1总结了这些结果。
表1：在特定时间间隔血液中的替米考星水平
在N-甲基吡咯烷酮中将替米考星分别与癸酸、月桂酸或肉豆蔻酸结合，得到相应的100mg/ml的替米考星盐配方，将这些配方按指示的剂量注射到9只健康成年猫中。每只猫在6小时和2天时在血细胞和血浆中所得到的浓度在表1中显示。
  猫编号   脂肪酸   剂量   6小时血细胞(μg/ml)   6小时血浆(μg/ml)   2天血细胞(μg/ml)   2天血浆(μg/ml)
  1   C-12   45mg/kg   5.8   11.3   0.9   0.5
  2   C-12   75mg/kg   5.5   18.0   1.5   1.5
  3   C-12   75mg/kg   2.5   9.9   0.9   1.0
  4   C-14   45mg/kg   2.4   7.5   0.9   1.1
  5   C-14   75mg/kg   6.7   11.6   9.1   4.6
  6   C-14   75mg/kg   3.5   6.1   1.5   0.7
  7   C-10   45mg/kg   3.7   15.9
  8   C-10   75mg/kg   4.2   18.4
  9   C-10   45mg/kg   3.3   9.1
也研究了在组织中的替米考星盐。将溶在含有10％丙二醇的甘油缩甲醛中的浓度为100mg/ml的替米考星：二月桂脂肪酸盐以10mg/kg的剂量进行皮下给药，并测定了药物在猫体内的生物分布。
这里描述的方法是为了测定和定量在各种动物组织和血清中替米考星而设计的，尤其是猫的肝、肾和肺组织及血清。本领域普通技术人员会意识到在不偏离本发明的情况下，可以对所描述的方法进行多种变化。
将替米考星配方以每公斤体重10毫克的剂量注射到动物后的2天、3天、4天、7天、14天和21天收集它们的肾、肝和肺组织样品。结果在图8、图9和图10中显示。我们发现在猫中肾是标志组织，而在牛和猪中肝是标志组织。肾中的药物水平总是比在肝中的高，并且在两种组织中最大浓度(Cmax)都是在48小时左右达到(肾：Cmax为13.8mcg/gm；肝：Cmax为7.3mcg/gm)。对肺而言，发现Cmax为7.5mcg/gm，并且是在注射该剂量后约48小时被观察到。存在于组织中的替米考星的可检测水平一直持续到该研究的第21天。
在组织的药物浓度为1mcg/gm时获得了约98％的药物提取率。在各种猫组织中替米考星的检测极限被确定为0.032mcg/gm。对猫血清而言，在强化后浓度处于0.15到6mcg/gm的范围时，得到了95％的药物提取率。检测极限被确定为0.16mcg/gm，并具有从0.15到6mcg/gm的线性度。
组织样品的制备
在纸巾上用剪子或解剖刀弄碎组织制备组织样品。在每个试管中加入10ml甲醇并分别匀化样品10到15分钟。样品在冰上超声一分钟，然后在4℃以10000转/分钟(rpm)离心30分钟。把甲醇提取物全部倒入干净离心管中，并在这些管中将组织样品用10ml甲醇和5.0ml100mM磷酸盐重悬。这些离心管被漩涡振荡，然后在4℃以10000rpm离心30分钟。将提取物全部倒入干净离心管中，并在4℃以5000rpm离心10分钟。将甲醇提取物加到装有70ml水的烧瓶中并旋转使其混合。
将每份提取物上样到固相萃取C18 Sep-Pak
Figure GSA00000032762100131
(SPE)柱(Waters，Milford，MA)，使用一个真空管或流体静压泵将提取物导入SPE柱。一旦上样完成，就用10ml水洗每个SPE柱，然后用10ml 25％乙腈/水以低于每分钟5ml的流速洗柱。从仪器上卸下SPE柱，并用真空干燥器在高真空(26in.Hg)下将柱完全干燥10分钟。
用5％乙酸/甲醇将分析物从SPE柱中洗脱出。只收集最初的2.0ml洗脱液。将容量瓶颠倒混合，并储存在4℃过夜。
样品洗脱液在经0.22μm PVDF滤膜过滤后，在Sphere
Figure GSA00000032762100141
5μm苯基柱(Phenomenex，Torrance，CA)上用高压液相色谱法(HPLC)进行分析。
实施例7-氟西汀
氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，它广泛用于人类的精神障碍，如强迫症。已表明氟西汀对治疗狗的攻击行为和分离焦虑以及猫的尿失禁行为是有效的。在含有10％丙二醇的甘油缩甲醛中将氟西汀与脂肪酸按1∶1的比例配成100mg/ml和150mg/ml的氟西汀月桂酸盐。使用实施例1中描述的透析技术研究浓度为100mg/ml的两种配方的体外释放动力学，结果在图6中显示。在含有10％丙二醇的甘油缩甲醛中，浓度为100mg/ml的氟西汀碱在实验中作为对照使用。氟西汀碱配方的释放约需160个小时，而1∶1(药物∶月桂酸)的月桂酸盐配方的释放需要700个小时。
氟西汀与月桂酸比例为1∶1.1的浓度为150mg/ml的脂肪酸盐配方按20mg/kg和30mg/kg的剂量皮下注射到猫中。同时两只猫以1毫克/公斤/天的剂量口服给药28天。收集42天内的血清样品并用HPLC对氟西汀进行了分析，HPLC中在C18柱上使用含有35％乙腈的pH 2.7的磷酸盐缓冲液。结果显示脂肪酸盐配方的单次皮下注射提供了与42天的每日口服给药相当的药物浓度(图7)。
氟西汀也可在含有10％丙二醇的甘油缩甲醛中配制成亚油酸盐，得到澄清溶液。发现这个配方也在水中沉淀。
实施例8-罗红霉素：
罗红霉素是一种大环内酯类抗生素，结构如下：
Figure GSA00000032762100151
它能有效地广谱抗菌，并被用于治疗牛的呼吸疾病。在含有10％丙二醇的甘油缩甲醛中用亚油酸将罗红霉素的胺基中和，得到200mg/ml的澄清溶液。和在替米考星中的情况一样，当把该溶液掺入水中时，该盐会沉淀。
实施例9-特比奈芬
特比奈芬是一种抗真菌药物，结构如下：
Figure GSA00000032762100152
特比奈芬是鲨烯环氧化酶的一种特异性抑制剂，而鲨烯环氧化酶是真菌的麦角固醇生物合成中的关键酶。在含有10％丙二醇的甘油缩甲醛中用亚油酸将特比奈芬的胺基中和，得到150mg/ml的澄清溶液。得到的盐极难溶于水，当把该盐掺入水中时会有沉淀。
为了本领域技术人员制备和使用本发明，我们已经足够详细的描述和举例说明了本发明，同时，各种替代、修饰和改进都应该明显视为没有脱离本发明的精神和范围。
本领域技术人员容易体会到本发明很适宜实现目标和获得上面提到的固有的结果和优点。本领域技术人员会在这里面作出修饰和其它使用。这些修饰被包含在本发明的精神内，并受到权利要求的限定。
对于本领域技术人员来说，很明显的是，在不脱离本发明的范围和精神下，可以对这里公开的本发明作出各种替换和修饰。
本说明书提及的所有专利和出版物都表明了在与本发明相关的领域中普通技术人员的水平。
在这里被解释性地描述的本发明可以在缺乏在这里没有特别公开的某个元素或某些元素、某个限制或某些限制时被恰当地实施。已经采用的术语和表达是描述性的术语，而不局限于它们，并且无意在这类术语和表达的使用中排斥被显示和被描述的特征或它的一部分的任何等价词，但是要承认各种可能的修饰是在本发明要求保护的范围内。所以，应该理解的是，尽管本发明已经通过优选的实施方案和可选择的特征被特别的公开，但是本领域技术人员可能对在这里公开的概念作出修饰和改变，而这些修饰和改变被认为是在由所附的权利要求限定的本发明范围内。
另外，在本发明的特征和方面以马库什(Markush)组的形式来描述的地方，本领域技术人员会认识到本发明也由此以该马库什组的任何单个成员或某些成员的亚组的形式被描述。例如，假如X被描述为选自溴、氯和碘，那么X作为溴的权利要求和X作为溴和碘的权利要求都被完全描述。
其它实施方案在下面的权利要求中被提出。

Claims (41)

1.用于在施用给哺乳动物时提供药理活性化合物的延长释放的可注射组合物，包括：
溶液，其包括：
(i)具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐，其中所述盐基本上不溶于水，和
(ii)药学上可接受的溶剂；
其中当被注射到水中时，至少部分所述组合物形成沉淀；并且
其中所述组合物被注射进所述哺乳动物体内时随时间的过去释放出所述活性化合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述药学上可接受的溶剂是与水可混溶的溶剂。
3.权利要求1的组合物，其中所述药理活性化合物是抗生素。
4.权利要求1的组合物，其中所述药理活性化合物是替米考星、氧四环素、强力霉素、氟西汀、罗红霉素、特比奈芬或美托洛尔。
5.权利要求1的组合物，其中所述药理活性化合物选自：三甲氧苄二氨嘧啶、新霉素、链霉素、庆大霉素、狄布卡因、布比卡因、苯唑卡因、丁卡因、乙酰普马嗪、伊曲康唑、四环素、磺胺类和氨基糖苷类。
6.权利要求1的组合物，其中所述亲脂性抗衡离子是C10-C22饱和或不饱和脂肪酸。
7.权利要求1的组合物，其中所述亲脂性抗衡离子是C10-C18饱和或不饱和脂肪酸。
8.权利要求7的组合物，其中所述脂肪酸选自：月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸、油酸和亚油酸。
9.权利要求1的组合物，其中所述亲脂性抗衡离子是聚羧酸。
10.权利要求9的组合物，其中所述聚羧酸选自：癸二酸、聚癸二酸、聚天冬氨酸、聚丙烯酸和聚安息香酸。
11.权利要求9的组合物，其中所述药学上可接受的溶剂是与水可混溶的溶剂。
12.权利要求9的组合物，其中所述药理活性化合物是抗生素。
13.权利要求9的组合物，其中所述药理活性化合物是替米考星、氧四环素、强力霉素、氟西汀、罗红霉素、特比奈芬或美托洛尔。
14.权利要求9的组合物，其中所述药理活性化合物选自：三甲氧苄二氨嘧啶、新霉素、链霉素、庆大霉素、狄布卡因、布比卡因、苯唑卡因、丁卡因、乙酰普马嗪、伊曲康唑、四环素、磺胺类和氨基糖苷类。
15.权利要求1的组合物，其中所述药学上可接受的溶剂选自下列一种或其组合：吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙二醇、甘油缩甲醛、异山梨醇二甲基醚、乙醇、二甲基亚砜和四氢糠醇。
16.权利要求1的组合物，其中所述药学上可接受的溶剂包括含有按体积计10％丙二醇的甘油缩甲醛，含有或不含有稳定剂。
17.权利要求1的组合物，其中所述药学上可接受的溶剂是甘油三乙酸酯。
18.权利要求1的组合物，其中所述药理活性化合物是氧四环素，所述亲脂性抗衡离子是月桂酸，和所述药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或更多种。
19.权利要求1的组合物，其中所述药理活性化合物是替米考星，所述亲脂性抗衡离子是月桂酸，和所述药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或更多种。
20.制备用于在施用给哺乳动物时提供药理活性化合物的延长释放的可注射组合物的方法，包括：
混合药理活性化合物、亲脂性抗衡离子和药学上可接受的溶剂以提供溶液，所述溶液包括：
(i)具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐，其中所述盐基本上不溶于水，和
(ii)药学上可接受的溶剂；
其中当被注射到水中时，至少部分所述组合物形成沉淀；并且
其中所述组合物被注射进所述哺乳动物体内时随时间的过去释放出所述活性化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的溶剂是与水可混溶的溶剂。
22.权利要求20的方法，其中所述亲脂性抗衡离子是C10-C18脂肪酸。
23.权利要求22的方法，其中所述抗生素是替米考星、氧四环素或强力霉素。
24.权利要求23的方法，其中所述脂肪酸选自：月桂酸、癸酸和肉豆蔻酸。
25.权利要求20的方法，其中所述亲脂性抗衡离子是癸二酸。
26.权利要求20的方法，其中所述药理活性化合物是氧四环素，所述亲脂性抗衡离子是月桂酸，和所述药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或更多种。
27.权利要求20的方法，其中所述药理上可接受的化合物是替米考星，所述亲脂性抗衡离子是月桂酸，和所述药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或更多种。
28.权利要求20的方法，其中所述抗生素选自：三甲氧苄二氨嘧啶、新霉素、链霉素、庆大霉素、四环素、磺胺类和氨基糖苷类。
29.权利要求20的方法，其中所述亲脂性抗衡离子是脂肪酸。
30.权利要求20的方法，其中所述脂肪酸是C10-C22脂肪酸。
31.权利要求20的方法，其中所述脂肪酸选自：月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸、油酸和亚油酸。
32.权利要求20的方法，其中所述药理活性化合物是替米考星，所述亲脂性抗衡离子是癸酸，和所述药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或更多种。
33.权利要求20的方法，其中所述药理活性化合物是抗生素。
34.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的溶剂选自：吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙二醇、甘油缩甲醛、异山梨醇二甲基醚、乙醇、二甲基亚砜和四氢糠醇。
35.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的溶剂是甘油三乙酸酯。
36.权利要求6的组合物，其中所述药学上可接受的溶剂是与水可混溶的溶剂。
37.权利要求1的组合物，其中所述抗生素是替米考星、氧四环素或强力霉素。
38.权利要求1的组合物，其中所述脂肪酸选自：月桂酸、癸酸和肉豆蔻酸。
39.权利要求1的组合物，其中所述亲脂性抗衡离子是癸二酸。
40.用于在施用给哺乳动物时提供药理活性化合物的延长释放的可注射组合物，包括：
溶液，其包括：
(i)具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐，其中所述亲脂性抗衡离子选自C10-C22饱和或不饱和脂肪酸和聚羧酸，其中所述盐基本上不溶于水，和
(ii)药学上可接受的溶剂，选自下列一种或其组合：吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙二醇、甘油缩甲醛、异山梨醇二甲基醚、乙醇、二甲基亚砜和四氢糠醇；
其中当被注射到水中时，至少部分所述组合物形成沉淀；并且
其中所述组合物被注射进所述哺乳动物体内时随时间的过去释放出所述活性化合物。
41.制备用于在施用给哺乳动物时提供药理活性化合物的延长释放的可注射组合物的方法，包括：
混合：(i)药理活性化合物，(ii)亲脂性抗衡离子，选自C10-C22饱和或不饱和脂肪酸和聚羧酸，和(iii)药学上可接受的溶剂，选自下列一种或其组合：吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙二醇、甘油缩甲醛、异山梨醇二甲基醚、乙醇、二甲基亚砜和四氢糠醇，
以提供溶液，所述溶液包括：
(i)具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐，其中所述盐基本上不溶于水，和
(ii)药学上可接受的溶剂；
其中当被注射到水中时，至少部分所述组合物形成沉淀；并且
其中所述组合物被注射进所述哺乳动物体内时随时间的过去释放出所述活性化合物。
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