KR102356618B1 - 신규 포접복합체 및 이의 용도 - Google Patents

신규 포접복합체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102356618B1
KR102356618B1 KR1020210158566A KR20210158566A KR102356618B1 KR 102356618 B1 KR102356618 B1 KR 102356618B1 KR 1020210158566 A KR1020210158566 A KR 1020210158566A KR 20210158566 A KR20210158566 A KR 20210158566A KR 102356618 B1 KR102356618 B1 KR 102356618B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inclusion complex
guest
compound
host
decursin
Prior art date
Application number
KR1020210158566A
Other languages
English (en)
Inventor
이한기
서주원
Original Assignee
명지대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 명지대학교 산학협력단 filed Critical 명지대학교 산학협력단
Priority to KR1020210158566A priority Critical patent/KR102356618B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102356618B1 publication Critical patent/KR102356618B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/30—Other Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 일 예는 호스트 화합물이 형성하는 분자 내의 동공(cavity)에 게스트 화합물이 포접된 형태의 구조를 갖는 포접복합체로서, 상기 호스트 화합물은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)이고, 상기 게스트 화합물은 데커신(decursin), 데커시놀(decursinol) 또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 포접복합체를 제공한다. 본 발명의 일 예에 따른 포접복합체는 생체외(In-vivo) 실험에서 모델동물에 경구투여하는 경우 포접복합체를 구성하는 게스트 화합물인 데커신 또는 이의 유도체에 비해 현저히 개선된 신경병증성 통증 저감 효과 및 지속성을 발휘한다. 또한, 본 발명의 일 예에 따른 포접복합체는 생체외(In-vivo) 실험에서 모델동물에 경구투여하는 경우 데커신 또는 이의 유도체를 게스트 화합물로 하고 베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 호스트 화합물로 하는 포접복합체에 비해 현저히 개선된 신경병증성 통증 저감 효과 및 지속성을 발휘한다.

Description

신규 포접복합체 및 이의 용도{Novel inclusion complex and use of the same}
본 발명은 신규 포접복합체 등에 관한 것으로서, 더 상세하게는 데커신 또는 이의 유도체가 특정 호스트 화합물의 분자 내 빈 구멍에 포접되어 형성된 신규 포접복합체 및 이의 약학적 용도 등에 관한 것이다.
말초신경병증(peripheral neuropathy)은 신경조직에 직접 손상을 주거나 혹은 신경조직에 영향을 주는 질병에 의해 발병하는데, 영향을 받는 신경조직의 종류에 따라 감각신경병증(sensory neuropathy), 운동신경병증(motor neuropathy), 자율신경증(autonomic neuropathy)으로 구별할 수 있다. 감각신경병증의 경우 촉각 및 떨림 현상, 온도 변화에 대한 감각이 저하되거나, 따끔거리는 느낌 혹은 타는 듯한 통증을 느끼게 되고, 피부에서 이질통 등을 경험하게 된다. 운동신경병증의 경우에는 균형감각의 손실 및 근력 약화 등이 동반되며, 자율신경병증의 경우에는 해당 신경이 미치는 기관에 따라 방광을 조절하는 기능이 약화되어 요실금을 경험하거나, 비정상적인 혈압 및 심장박동을 유발한다(R.A. Hughes, 2002, BMJ, v324, pp466-469; J.M. Torpy et al., 2010, JAMA, v303, p1556). 말초신경병증의 원인으로 다양한 요인들이 제시되었는데, 유전적 질환, 대사 및 내분비계통의 질환, 염증성 질환, 비타민 등 영양결핍, 암치료 과정에서 투여되는 항암제 등이 발병 원인으로 알려져 있다.
이 중, 항암제에 의한 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)은 암이 신경조직을 직접 침범하여 신경을 압박하거나 골 전이를 하였을 때의 암성 통증과는 구별되는 것으로, 복합 항암화학요법을 받고 있는 환자의 약 40%에서 관찰된다. 항암 치료가 종료된 이후에도 수개월 내지 수년간 지속되기도 하며, 심한 경우에는 평생 동안 지속되면서 환자의 삶의 질에 나쁜 영향을 주는 요인이 되는 것으로, 일반적인 통증이나 염증성 통증과 같은 생리적 통증(급성 통증, physiological pain)과도 구분된다. 전형적인 임상 양상으로는 양측성으로 손과 발의 원위부에서 시작되어서 진행함에 따라서 스타킹 앤 글러브(stocking-glove) 양상으로 분포하는 감각 이상을 호소하게 된다. 주로 감각 신경의 이상을 초래하고 신경 전도 검사에서는 감각 신경 전도의 폭이 감소되어 있는 소견을 보인다.
말초신경병증을 일으키는 주요 항암제로는 플래티넘(platinum) 계열, 탁산(taxane) 계열, 빈카알카로이드(vincaalkaloids), 보르테조밉(bortezomib) 또는 탈리도마이드(thalidomide) 등이 있으며, CIPN 발병률은 사용한 항암제의 종류, 용량 및 투여 기간에 따라 20-75%에 이른다고 알려져 있다(G. Cavaletti et al., 2011, Curr Treat Options Neurol, v13, pp180-190). 항암제가 말초 신경병증을 일으키는 것은 각 항암제들이 암세포에 대해 항암 효과를 나타내는 것과 유사한 기전으로 신경세포가 손상을 받아서 발생하는 것이다(Cavaletti G, Marmiroli P. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity. Nat Rev Neurol 2010;6:657-666). 이와 같이 항암제에 의한 말초 신경병증은 암 환자들의 삶의 질에 나쁜 영향을 주지만, 현재로서는 효과적인 예방과 정립된 치료법이 없다. 증상의 정도에 따라서 항암제의 스케줄을 바꾸거나 용량을 줄이고, 심할 경우에는 다른 항암제로 전환하는 것을 고려하게 된다.
종래에, CIPN의 발생을 예방하기 위해 아미포스틴(amifostine), 항경련제, 항우울제, 비타민, CaMg 미네랄, 아세틸-L-카르니틴(acetyl-L-carnitine), 오메가-3 지방산 등을 사용한 연구들이 있었으나 대조군에 비해 유의한 효과를 입증하지 못한 상태이다(Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American society of clinical oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2014;32: 1941-1967). CIPN에 대한 치료에 있어서도 삼환계 항우울제인 아미트리프틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline)이나 항경련제인 가바펜틴(gabapentin)도 환자들의 증상을 유의하게 호전시키지는 못하였으나, 이 약제들이 항암제와 관련된 신경병증 이외의 다른 신경병증에서는 효과가 있었고 부작용이 경미하므로, 현재로서는 항암제와 관련된 말초신경병증에 대하여 임상에서 사용되고 있다. 그러나 이러한 약물들은 어지럼증, 졸림 등의 부작용을 내재하고 있고, 특히 고령의 환자에서는 삼환계 항우울제가 부작용을 일으킬 수 있으므로 주의가 필요하며, 낮은 안전역(safety margin)으로 인하여 고용량 투여가 불가능하다는 단점이 있다.
종래의 CIPN 치료제를 대체하기 위해 보다 안전하고 효과가 입증된 천연물 유래 신규 소재 개발이 요구된다. 이와 관련하여, 대한민국 등록특허공보 제10-2124880호에는 데커신(decursin) 및/또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)를 유효성분으로 포함하는 말초신경병증 통증 예방 또는 치료용 약학 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허공보 제10-0397950호에는 데커시놀(decursinol)을 유효성분으로 포함하는 진통제 조성물이 개시되어 있다. 데커신은 한국산 당귀(Angelica gigas Nakai)인 참당귀에 다량 함유되어 있는 성분으로서, 식물로부터 추출하여 분리하는 방법 외에 조직배양기술과 유기합성 기술을 활용하여 생산할 수 있다. 데커신 또는 이의 유도체인 데커시놀과 데커시놀 안젤레이트의 효과로 통증 개선 효과 외에 대장염 개선, 우울증 개선, 항암, 숙취 해소, 퇴행성 신경질환 개선, 바이러스 감염 개선, 배뇨 장애 개선 등과 같이 다양한 효과가 여러 특허문헌들에 개시되어 있다. 한편, 데커신 및 이의 유도체인 데커시놀 또는 데커시놀 안젤레이트는 지용성이 높아 경구로 투여되는 경우 생체이용율이 떨어지고 그로 인해 통증 개선 효과의 발휘 및 지속성이 매우 낮아지는 문제점이 있다. 이를 해결하기 위해, 대한민국 등록특허 제10-1600961호에는 아미노산을 용해 보조로 하는 가용화제로 이용하여 데커시놀을 용해시켜 데커시놀용액을 형성시키고, 상기 데커시놀용액에 초음파 처리를 행하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 데커시놀을 유효성분으로 하는 주사용 현탁제가 개시되어 있다.
본 발명은 종래의 기술적 배경하에서 도출된 것으로서, 본 발명의 목적은 데커신 또는 이의 유도체를 구성성분으로 포함하고 경구투여하는 경우 데커신 또는 이의 유도체를 경구투여하는 경우에 비해 통증 개선 효과 및 지속성을 크게 개선시킬 수 있는 신규 포접복합체 및 이의 제조방법을 제공하는데에 있다. 또한, 본 발명의 목적은 신규 포접복합체의 의약 용도 또는 이에 준하는 용도를 제공하는데에 있다.
본 발명의 발명자들은 지용성인 데커신 또는 이의 유도체를 경구투여하는 경우 약리 성분이 충분히 이용되지 않아 신경병증성 통증 개선 효과 및 지속성이 매우 낮다는 점을 확인하고, 이를 해결하기 위해 데커신 또는 이의 유도체를 다양한 호스트 화합물에 포접시켜 포접복합체를 제조하고 경구투여한 후 신경병증성 통증 저감 효과 및 지속성을 측정하였다. 그 결과, 데커신 또는 이의 유도체가 특정 호스트 화합물에 포접되어 형성된 포접복합체를 경구투여하는 경우 데커신 또는 이의 유도체 자체에 비해 현저히 개선된 신경병증성 통증 저감 효과 및 지속성을 발휘한다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 예는 호스트 화합물이 형성하는 분자 내의 동공(cavity)에 게스트 화합물이 포접된 형태의 구조를 갖는 포접복합체로서, 상기 호스트 화합물은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)이고, 상기 게스트 화합물은 데커신(decursin), 데커시놀(decursinol) 또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 포접복합체를 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 예는 (a) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 물(water)에 용해시켜 호스트 화합물 용액을 준비하는 단계; (b) 데커신(decursin, 데커시놀(decursinol) 또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)에서 선택되는 1종 이상의 게스트 화합물을 C1~C4 저급 알코올에 용해시켜 게스트 화합물 용액을 준비하는 단계; (c) 상기 호스트 화합물 용액과 게스트 화합물 용액을 호스트 화합물 대 게스트 화합물의 몰비(molar ratio)가 1:0.5~1:3이 되도록 혼합하여 호스트-게스트 혼합용액을 준비하는 단계; (d) 상기 호스트-게스트 혼합용액에 초음파를 인가하여 포접 반응을 유도하고 포접복합체가 형성된 혼합용액을 수득하는 단계; 및 (e) 상기 포접복합체가 형성된 혼합용액을 0~10℃에서 정치하여 포접복합체를 침전시키고, 상등액을 제거한 후 침전물을 건조하는 단계를 포함하는 포접복합체 제조방법을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 예는 전술한 포접복합체 또는 전술한 제조방법에 의해 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는 신경병증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 일 예는 전술한 포접복합체 또는 전술한 제조방법에 의해 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는 신경병증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 일 예는 전술한 포접복합체 또는 전술한 제조방법에 의해 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는, 신경병증성 통증을 예방 또는 개선하기 위한 항암제 보조용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 예에 따른 포접복합체는 생체외(In-vivo) 실험에서 모델동물에 경구투여하는 경우 포접복합체를 구성하는 게스트 화합물인 데커신 또는 이의 유도체에 비해 현저히 개선된 신경병증성 통증 저감 효과 및 지속성을 발휘한다. 또한, 본 발명의 일 예에 따른 포접복합체는 생체외(In-vivo) 실험에서 모델동물에 경구투여하는 경우 데커신 또는 이의 유도체를 게스트 화합물로 하고 베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 호스트 화합물로 하는 포접복합체에 비해 현저히 개선된 신경병증성 통증 저감 효과 및 지속성을 발휘한다. 따라서, 본 발명의 일 예에 따른 포접복합체는 신경병증, 특히 신경병증성 통증을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 제조예 1 및 제조예 2에서 제조한 포접복합체의 포접률을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석한 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 항암제를 투여하지 않은 NC군의 마우스에 비히클인 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline) 또는 약물을 투여한 후 1 hr 및 24 hr가 지났을 때 기계적 이질통 행동 검사를 실시한 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예에서 항암제 투여에 의해 신경병증성 통증이 유도된 PC군의 마우스에 비히클인 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline) 또는 약물을 투여한 후 1 hr 및 24 hr가 지났을 때 기계적 이질통 행동 검사를 실시한 결과이다.
이하, 본 발명에서 사용한 용어를 설명한다.
본 발명에 사용되는 용어 "포접복합체"는 호스트 화합물이 형성하는 1~3차원의 분자 규모 공간에 치수와 형상이 적합한 다른 게스트 화합물이 포접되어 생기는 복합 화학물로서, 호스트-게스트 화합물, 포접화합물이라고도 한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "조성물"은 2가지 이상의 성분이 균일하게 혼합되어 있는 상태의 물질을 의미하며, 완제품뿐만 아니라 완제품 제조를 위한 중간 소재를 포함하는 개념이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한" 및 "식품학적으로 허용가능한"이란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 활성 물질의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환(예를 들어, 위장관 손상)의 증상을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환(예를 들어, 위장관 손상)의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다. 이때, 개체는 본 발명의 조성물을 투여하여 특정 질환의 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면은 신경병증 또는 신경병증성 통증에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과 및 지속성이 현저하게 향상된 신규 포접복합체에 관한 것이다. 본 발명의 일 예에 따른 신규 포접복합체는 호스트 화합물인 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)이 형성하는 분자 내의 동공(cavity)에 게스트 화합물인 데커신 또는 이의 유도체가 포접된 형태의 구조를 갖는다. 상기 게스트 화합물은 구체적으로 데커신(decursin), 데커시놀(decursinol) 또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)에서 선택되는 1종 이상이고, 포접복합체의 말초신경병증 또는 신경병증성 통증에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 고려할 때 데커신(decursin)인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 측면은 전술한 신규 포접복합체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 예에 따른 신규 포접복합체 제조방법은 (a) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 물(water)에 용해시켜 호스트 화합물 용액을 준비하는 단계; (b) 데커신(decursin, 데커시놀(decursinol) 또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)에서 선택되는 1종 이상의 게스트 화합물을 C1~C4 저급 알코올에 용해시켜 게스트 화합물 용액을 준비하는 단계; (c) 상기 호스트 화합물 용액과 게스트 화합물 용액을 호스트 화합물 대 게스트 화합물의 몰비(molar ratio)가 1:0.5~1:3이 되도록 혼합하여 호스트-게스트 혼합용액을 준비하는 단계; (d) 상기 호스트-게스트 혼합용액에 초음파를 인가하여 포접 반응을 유도하고 포접복합체가 형성된 혼합용액을 수득하는 단계; 및 (e) 상기 포접복합체가 형성된 혼합용액을 0~10℃에서 정치하여 포접복합체를 침전시키고, 상등액을 제거한 후 침전물을 건조하는 단계를 포함한다.
상기 (a) 단계의 호스트 화합물 용액에서 호스트 화합물의 농도는 원활한 포접복합체의 형성을 고려할 때 5~20 mM인 것이 바람직하고, 6~12 mM인 것이 더 바람직하다.
상기 (b) 단계의 게스트 화합물은 포접복합체의 말초신경병증 또는 신경병증성 통증에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 고려할 때 데커신(decursin)인 것이 바람직하다. 또한, 상기 (b) 단계의 C1~C4 저급 알코올은 데커신 또는 이의 유도체에 대한 용해도 및 원활한 포접복합체의 형성을 고려할 때 에탄올인 것이 바람직하다. 또한, 상기 (b) 단계의 게스트 화합물 용액에서 게스트 화합물의 농도는 원활한 포접복합체의 형성을 고려할 때 50~250 mM인 것이 바람직하고, 80~150 mM인 것이 더 바람직하다.
상기 (c) 단계에서 호스트 화합물 용액과 게스트 화합물 용액을 혼합할 때 호스트 화합물 대 게스트 화합물의 몰비(molar ratio)는 원활한 포접복합체의 형성을 고려하거나 포접복합체의 말초신경병증 또는 신경병증성 통증에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 고려할 때 1:0.8~1:2인 것이 바람직하고, 1:1~1:1.8인 것이 더 바람직하다.
상기 (d) 단계는 원활한 포접복합체의 형성을 고려할 때 바람직하게는 호스트-게스트 혼합용액에 초음파를 인가하고 순차적으로 호스트-게스트 혼합용액을 250~1,000 rpm으로 교반하여 포접 반응을 유도하고 포접복합체가 형성된 혼합용액을 수득하는 것으로 구성된다. 상기 포접 반응을 유도하기 위한 초음파 인가 시간은 원활한 포접복합체의 형성을 고려할 때 0.5~3 hr인 것이 바람직하고 0.8~2 hr인 것이 더 바람직하다. 또한, 상기 포접 반응을 유도하기 위한 교반 속도는 원활한 포접복합체의 형성을 고려할 때 300~800 rpm인 것이 바람직하고 350~650 rpm인 것이 더 바람직하다. 또한, 상기 포접 반응을 유도하기 위한 교반 시간은 원활한 포접복합체의 형성을 고려할 때 1.5~5 hr인 것이 바람직하고, 2~4 hr인 것이 더 바람직하다.
상기 (e) 단계에서 포접복합체가 형성된 혼합용액의 정치 온도는 포접복합체의 원활한 침전을 고려할 때 1~8℃인 것이 바람직하고 2~6℃인 것이 더 바람직하다. 또한, 포접복합체가 형성된 혼합용액 정치 시간은 포접복합체의 원활한 침전을 고려할 때 12~48 hr인 것이 바람직하고 18~36 hr인 것이 더 바람직하다.
본 발명의 일 측면은 전술한 신규 포접복합체의 의약 용도 또는 이에 준하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 예는 전술한 포접복합체를 유효성분으로 포함하거나 전술한 제조방법으로 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는, 신경병증을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 일 예는 전술한 포접복합체를 유효성분으로 포함하거나 전술한 제조방법으로 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는, 신경병증성 통증을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 신경병증(peripheral neuropathy)은 말초신경계의 구조적 혹은 기능적 이상으로 발생되는 질환으로서, 일반적으로 말초신경병증이라고 불리운다. 상기 신경병증성 통증(neuropathic pain)은 신경병증의 일종이며 말초신경계 및 중추신경계 손상이나 신경전달체계 이상이 원인인 통증 질환이다. 상기 신경병증 또는 신경병증성 통증은 통상적으로 화학요법(chemotherapy)에 의해 유발되고, 구체적으로 항암제 화학요법(chemotherapy)에 의해 유발된다. 상기 신경병증 또는 신경병증성 통증을 유발하는 항암제는 플래티넘(platinum) 계열, 탁산(taxane) 계열, 빈카알카로이드(vincaalkaloids), 보르테조밉(bortezomib) 또는 탈리도마이드(thalidomide) 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 임상, 약학, 또는 생의학적으로 사용 가능한 모든 항암제를 포함한다. 상기 플래티넘 계열 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나이상 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 탁산 계열 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 사용 목적 내지 양상에 따라 약학 조성물, 건강기능식품 조성물 등으로 구체화될 수 있고, 조성물 내에서 유효성분인 참당귀 추출물의 함량도 조성물의 구체적인 형태, 사용 목적 내지 양상에 따라 다양한 범위에서 조정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서 유효성분인 포접복합체의 총 함량은 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 조성물 전체 중량을 기준으로 0.1~99 중량%, 바람직하게는 0.5~50 중량%, 더 바람직하게는 1~30 중량%일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 유효성분인 포접복합체 외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 포접복합체 외에 신경병증 또는 신경병증성 통증에 대한 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 통상의 방법에 의해 경구 투여를 위한 제형 또는 비경구 투여를 위한 제형으로 제제화될 수 있고, 제제화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 유효성분인 포접복합체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 인간을 포함한 포유류에 경구 투여되거나 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여 방식으로는 피부 외용, 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식 등이 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 약학적으로 유효한 양이라면 크게 제한되지 않으며, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 약학 조성물의 통상적인 1일 투여량은 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 유효성분 내의 데커신 또는 이의 유도체를 기준으로 할 때 1 내지 1000 ㎎/㎏ B.W.에서 선택될 수 있고, 10 내지 500 ㎎/㎏에서 선택되는 것이 바람직하고, 50 내지 450 ㎎/㎏ B.W.에서 선택되는 것이 더 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물의 투여 횟수도 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 하루 1회 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에서 유효성분인 포접복합체의 함량은 크게 제한되지 않으며, 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01~50 중량%, 바람직하게는 0.1~25 중량%, 더 바람직하게는 0.5~10 중량%일 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐, 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 구체적인 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품(health functional food) 외에 이와 유사한 개념을 갖는 식이보충제(dietary supplement) 및 식품보충제(food supplement)를 모두 포함한다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 유효성분인 포접복합체 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 상기 보조 첨가제에는 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제 등이 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 유효성분인 포접복합체 외에 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분들은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 향미제로는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 향미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 향미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 예는 전술한 포접복합체를 유효성분으로 포함하거나 전술한 제조방법으로 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는, 신경병증성 통증을 예방 또는 개선하기 위한 항암제 보조용 조성물을 제공한다. 상기 항암제 보조용 조성물은 항암제의 효과에 영향을 주지 않으면서, 상기 항암제의 효과를 향상시키거나, 항암제에 의한 부작용을 경감, 완화 또는 예방하기 위한 목적으로 항암제와 병용 투여되는 조성물을 의미한다. 상기 병용 투여는 항암제와 본 발명의 항암제 보조용 조성물을 동시 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미하고, 여기서 순차적인 투여는 시간 또는 일(day) 등의 간격으로 둘 중 하나의 제제가 먼저 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 기술적 특징을 명확하게 예시하기 위한 것 일뿐, 본 발명의 보호범위를 한정하는 것은 아니다.
1. 데커신 함유 포접복합체의 제조
제조예 1.
베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin)을 증류수에 용해시켜 약 8.34 mM 농도의 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin) 용액을 준비하였다. 또한, 데커신(decursin)을 에탄올에 용해시켜 약 100 mM 농도의 데커신(decursin) 용액을 준비하였다. 이후, 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin) 용액과 데커신(decursin) 용액을 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin):데커신(decursin)의 몰비(molar ratio)가 1:1.2가 되도록 혼합하고 볼텍싱(vortexing)하여 혼합 용액을 제조하였다. 이후, 초음파조(sonic bath)를 이용하여 혼합 용액에 초음파를 약 1 hr 동안 인가하고 반응을 유도한 후, 혼합 용액을 500 rpm의 속도로 약 3 hr 동안 교반하여 추가 반응을 유도하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합 용액을 4℃에서 약 24 hr 동안 정치시켜 포접복합체의 침전을 유도하고, 상등액을 제거하여 침전물을 수득하였다. 이후, 침전물을 동결건조하여 데커신(decursin)이 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin) 분자 내의 동공(cavity)에 포접된 형태의 구조를 갖는 포접복합체를 제조하였다.
제조예 2.
하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 증류수에 용해시켜 약 8.34 mM 농도의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 용액을 준비하였다. 또한, 데커신(decursin)을 에탄올에 용해시켜 약 100 mM 농도의 데커신(decursin) 용액을 준비하였다. 이후, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 용액과 데커신(decursin) 용액을 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin):데커신(decursin)의 몰비(molar ratio)가 1:1.2가 되도록 혼합하고 볼텍싱(vortexing)하여 혼합 용액을 제조하였다. 이후, 초음파조(sonic bath)를 이용하여 혼합 용액에 초음파를 약 1 hr 동안 인가하고 반응을 유도한 후, 혼합 용액을 500 rpm의 속도로 약 3 hr 동안 교반하여 추가 반응을 유도하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합 용액을 4℃에서 약 24 hr 동안 정치시켜 포접복합체의 침전을 유도하고, 상등액을 제거하여 침전물을 수득하였다. 이후, 침전물을 동결건조하여 데커신(decursin)이 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 분자 내의 동공(cavity)에 포접된 형태의 구조를 갖는 포접복합체를 제조하였다.
2. 포접복합체의 포접률 분석
제조예 1 및 제조예 2에서 제조한 포접복합체의 포접률을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분석하였다. 먼저, 포접복합체를 다이메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해시킨 후 에탄올에 1 ㎎/㎖의 농도가 되게 희석하여 분석 시료를 준비하였다. 이후, 다음과 같은 조건으로 HPLC 분석을 실시하였다.
* 칼럼 : YMC-pack ODS-A, 4 ㎖
* 주입 부피 : 10 ㎕
* 이동상 : 0.1% 포름산을 함유하는 70% 아세토니트릴
* 유량 : 1 ㎖/min
* 분석 시간 : 20분
* 디덱터 흡광도 : 329 nm
도 1은 본 발명의 제조예 1 및 제조예 2에서 제조한 포접복합체의 포접률을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석한 결과이다. 도 1에서 "BCD"은 포접복합체를 제조하기 위해 호스트 화합물로 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin)을 사용한 제조예 1을 나타내고, "HPBCD"는 포접복합체를 제조하기 위해 호스트 화합물로 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 사용한 제조예 2를 나타낸다. 도 1에서 보이는 바와 같이 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)에 포접된 데커신(decursin)의 양이 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin)에 포접된 데커신(decursin)의 양의 약 2.3배 수준이었다.
3. 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 동물모델을 이용한 포접복합체의 통증 완화 효과 확인 실험
(1) 기계적 이질통 행동 검사(Von Frey Test) 및 실험에 사용할 마우스 선정
그물 형태의 플랫폼을 바닥에서 50㎝ 높게 설치하고(Elevated Mesh platform) 위에 케이지를 옮긴 후, 9주령 마우스(C57BL/6N, 오리엔트바이오)를 3일 동안 2시간씩 안정을 찾을 때까지 훈련시켰다. 이후, Chaplan의 Up-down 시험방법[Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L. (1994). Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neurosci. Methods 53, 55?63. 10.1016/0165-0270(94)90144-9]에 의거하여 본프레이 필라멘트(Von Frey filament)를 이용하여 훈련을 통해 안정화된 마우스의 기계적 자극에 대한 회피반응 역치(50% withdrawal threshold; g)를 확인하였다. 기계적 자극에 대한 회피반응 역치란, 발바닥에 자극한 시간의 50% 반응을 생성하는데 필요한 자극 강도로, 최소한의 굽힘력(g)으로 나타내어진다. 실험동물의 체중이 한 발로 쏠리지 않게 양쪽 균형이 잡혔을 때, 시험을 수행하였고, 필라멘트의 굽힘력(g)이 실험동물 체중의 10%를 초과하면 능동적인 회피반응이 아니라 발과 다리 전체를 수동적으로 밀어올리는 결과를 초래하기 때문에, 이를 고려하여 0.02g, 0.07g, 0.16g, 0.4g, 0.60g, 1.0g, 2.0g 또는 4.0g 본프레이 필라멘트를 사용하여 필라멘트의 중간(median)값을 기준으로 시험을 수행하였다. 뒷 발바닥 자극 시 간격(interval time)은 1분 내지 1분 30초로 하였으며, 시도 한번에 3~5회를 적용하였다. 뒷 발(hind paw)를 자극하는 경우 패드(pad)부분이 없는 안쪽 부분을 자극하였다. 마우스의 통증반응은 필라멘트에 자극을 받아 발바닥을 갑작스럽게 떼고 움츠러드는 행동을 보여주기 때문에, 마우스가 필라멘트 자극에 의해 회피(withdrawing) 반응을 나타내는 경우, X로 표시하고 다음 단계에서 낮은 값의 필라멘트를 사용하였고, 반응이 없는(non-response) 경우, ○로 표시하고, 다음 단계에서 높은 값의 필라멘트를 사용하였고, Chaplan이 확립한 패턴 표를 토대로 통증반응 패턴을 기록하였다. 통증패턴 기록을 이용하여 Chaplan이 확립한 수학적 공식을 이용하여 역치(50% withdrawal threshold)를 계산하였다.
입수한 9주령 마우스(C57BL/6N, 오리엔트바이오) 중 역치 값이 0.5 미만인 마우스를 제외하고 선정된 마우스를 2개의 그룹(NC군 및 PC군)으로 나누었다.
(2) 항암제에 의해 신경병증성 통증이 유발된 동물모델의 제작
Cremophor EL(폴리에톡시화된 피마자유)과 에탄올을 1:1의 부피비로 혼합한 용액 1.66㎖에 대표적인 항암제인 파클리탁셀(Paclitaxel) 10㎎을 녹여 6 ㎎/㎖ 농도의 파클리탁셀 스톡(stock)을 만들고, 마이크로튜브에 100㎕씩 나누어 담은 후 -20℃에서 보관하였다. 마우스에 투여하기 바로 전에 파클리탁셀 스톡(stock)을 식염수에 1/30으로 희석하여 0.2 ㎎/㎖ 농도의 파클리탁셀 용액을 제조하고 PC군의 마우스에 총 5일 동안 24 hr 간격으로 200㎕씩 복강 투여하였다. 파클리탁셀 용액의 투여가 완료된 후 7~10일 차에 기계적 이질통 행동 검사(Von Frey Test)를 통해 통증이 유도되었는지를 확인한 후 통증이 유발된 마우스만을 선정하고 이후의 실험에 사용하였다.
(3) 포접복합체의 투여에 따른 통증 완화 효과 확인 실험
앞에서 선정한 NC군의 마우스를 총 4개의 그룹(Vehicle군, Decursin군, Decusin+BCD군, Decursin+HPBCD군)으로 나누었다. 또한, 항암제의 의해 통증이 유발된 PC군의 마우스도 총 4개의 그룹(Vehicle군, Decursin군, Decusin+BCD군, Decursin+HPBCD군)으로 나누었다. 또한, 데커신(Decursin), 제조예 1에서 제조한 포접복합체 및 제조예 2에서 제조한 포접복합체를 비히클인 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline)에 용해시켜 약물 시료를 준비하였다. 이후, NC군의 마우스 및 PC군의 마우스에서 나눈 Vehicle군에는 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline)만을 총 2일 동안 1일 1회 경구투여 하였다. 또한, NC군의 마우스 및 PC군의 마우스에서 나눈 Decursin군에는 데커신(Decursin) 약물 시료를 총 2일 동안 1일 1회 50 ㎎(데커신 유효량 기준)/㎏ B.W.의 용량으로 경구투여 하였다. 또한, NC군의 마우스 및 PC군의 마우스에서 나눈 Decusin+BCD군에는 제조예 1에서 제조한 포접복합체 약물 시료를 총 2일 동안 1일 1회 50 ㎎(데커신 유효량 기준)/㎏ B.W.의 용량으로 경구투여 하였다. 또한, NC군의 마우스 및 PC군의 마우스에서 나눈 Decursin+HPBCD군에는 제조예 2에서 제조한 포접복합체 약물 시료를 총 2일 동안 1일 1회 50 ㎎(데커신 유효량 기준)/㎏ B.W.의 용량으로 경구투여 하였다. 마우스에 비히클인 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline) 또는 약물을 투여한 후 1 hr 및 24 hr가 지났을 때 기계적 이질통 행동 검사를 실시하였다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 항암제를 투여하지 않은 NC군의 마우스에 비히클인 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline) 또는 약물을 투여한 후 1 hr 및 24 hr가 지났을 때 기계적 이질통 행동 검사를 실시한 결과이다. 또한, 도 3은 본 발명의 실시예에서 항암제 투여에 의해 신경병증성 통증이 유도된 PC군의 마우스에 비히클인 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline) 또는 약물을 투여한 후 1 hr 및 24 hr가 지났을 때 기계적 이질통 행동 검사를 실시한 결과이다. 도 2에서 보이는 바와 같이 항암제가 투여되지 않은 NC군의 마우스는 비히클인 DPBS(Dulbecco's phosphate-buffered saline 또는 약물로 데커신, 제조예 1에서 제조한 포접복합체 및 제조예 2에서 제조한 포접복합체를 투여한 모든 실험군에서 유사한 결과를 나타내었다. 한편, 도 3에서 보이는 바와 같이 항암제 투여에 의해 통증이 유도된 PC군의 마우스 중 약물로 데커신을 투여한 실험군에서는 2일째의 약물 투여 후 1 hr가 지났을 때 통증이 약 90% 정도 크게 개선되었으나 24 hr가 경과하였을 때 통증 완화 효과가 급격하게 감소하였다. 또한, 항암제 투여에 의해 통증이 유도된 PC군의 마우스 중 약물로 제조예 1에서 제조한 포접복합체를 투여한 실험군에서는 2일째의 약물 투여 후 1 hr가 지났을 때 통증이 약 106% 정도 크게 개선되었으나 24 hr가 경과하였을 때 통증 완화 효과가 급격하게 감소하였다. 한편, 항암제 투여에 의해 통증이 유도된 PC군의 마우스 중 약물로 제조예 2에서 제조한 포접복합체를 투여한 실험군에서는 1일째의 약물 투여 후 24 hr 동안에 걸쳐 평균적으로 통증이 약 160% 정도 개선되었고 2일째 약물 투여 후 24 hr 동안에 걸쳐 평균적으로 통증이 약 171% 개선되었으며, 통증 완화 효과가 높은 수준으로 2일 동안 지속되었다.
이상에서와 같이 본 발명을 상기의 실시예를 통해 설명하였지만 본 발명이 반드시 여기에만 한정되는 것은 아니며 본 발명의 범주와 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형실시가 가능함은 물론이다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 본 발명에 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (15)

  1. 호스트 화합물이 형성하는 분자 내의 동공(cavity)에 게스트 화합물이 포접된 형태의 구조를 갖는 포접복합체로서,
    상기 호스트 화합물은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)이고,
    상기 게스트 화합물은 데커신(decursin), 데커시놀(decursinol) 또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 포접복합체.
  2. 제1항에서, 상기 게스트 화합물은 데커신(decursin)인 것을 특징으로 하는 포접복합체.
  3. (a) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 물(water)에 용해시켜 호스트 화합물 용액을 준비하는 단계;
    (b) 데커신(decursin, 데커시놀(decursinol) 또는 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)에서 선택되는 1종 이상의 게스트 화합물을 C1~C4 저급 알코올에 용해시켜 게스트 화합물 용액을 준비하는 단계;
    (c) 상기 호스트 화합물 용액과 게스트 화합물 용액을 호스트 화합물 대 게스트 화합물의 몰비(molar ratio)가 1:0.5~1:3이 되도록 혼합하여 호스트-게스트 혼합용액을 준비하는 단계;
    (d) 상기 호스트-게스트 혼합용액에 초음파를 인가하여 포접 반응을 유도하고 포접복합체가 형성된 혼합용액을 수득하는 단계; 및
    (e) 상기 포접복합체가 형성된 혼합용액을 0~10℃에서 정치하여 포접복합체를 침전시키고, 상등액을 제거한 후 침전물을 건조하는 단계를 포함하는 포접복합체 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 (a) 단계의 호스트 화합물 용액에서 호스트 화합물의 농도는 5~20 mM인 것을 특징으로 하는 포접복합체 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 (b) 단계의 게스트 화합물은 데커신(decursin)인 것을 특징으로 하는 포접복합체 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 (b) 단계의 C1~C4 저급 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 포접복합체 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 (b) 단계의 게스트 화합물 용액에서 게스트 화합물의 농도는 50~250 mM인 것을 특징으로 하는 포접복합체 제조방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 (d) 단계는 호스트-게스트 혼합용액에 초음파를 인가하고 순차적으로 호스트-게스트 혼합용액을 250~1,000 rpm으로 교반하여 포접 반응을 유도하고 포접복합체가 형성된 혼합용액을 수득하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 포접복합체 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 초음파 인가 시간은 0.5~3 hr이고, 교반 시간은 1~6 hr인 것을 특징으로 하는 포접복합체 제조방법.
  10. 제3항에 있어서, 상기 (e) 단계의 정치 시간은 12~48 hr인 것을 특징으로 하는 포접복합체 제조방법.
  11. 제1항 또는 제2항의 포접복합체를 유효성분으로 포함하거나 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는 신경병증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 신경병증은 항암제 화학요법(chemotherapy)에 의해 유발되는 신경병증성 통증인, 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항암제는 플래티넘(platinum) 계열, 탁산(taxane) 계열, 빈카알카로이드(vinca alkaloids), 보르테조밉(bortezomib) 및 탈리도마이드(thalidomide)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항암제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항의 포접복합체를 유효성분으로 포함하거나 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는 신경병증 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항의 포접복합체를 유효성분으로 포함하거나 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 포접복합체를 유효성분으로 포함하는, 신경병증성 통증을 예방 또는 개선하기 위한 항암제 보조용 조성물.
KR1020210158566A 2021-11-17 2021-11-17 신규 포접복합체 및 이의 용도 KR102356618B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210158566A KR102356618B1 (ko) 2021-11-17 2021-11-17 신규 포접복합체 및 이의 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210158566A KR102356618B1 (ko) 2021-11-17 2021-11-17 신규 포접복합체 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102356618B1 true KR102356618B1 (ko) 2022-02-08

Family

ID=80252280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210158566A KR102356618B1 (ko) 2021-11-17 2021-11-17 신규 포접복합체 및 이의 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102356618B1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5855916A (en) * 1993-01-29 1999-01-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Highly soluble multicomponent inclusion complexes containing a base type drug, an acid and a cyclodextrin
KR20110098906A (ko) * 2008-11-11 2011-09-02 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 피노셈브린과 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와의 포접 화합물
KR102124880B1 (ko) * 2018-11-01 2020-07-07 명지대학교 산학협력단 데커신 또는 이의 유도체를 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5855916A (en) * 1993-01-29 1999-01-05 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Highly soluble multicomponent inclusion complexes containing a base type drug, an acid and a cyclodextrin
KR20110098906A (ko) * 2008-11-11 2011-09-02 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 피노셈브린과 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와의 포접 화합물
KR102124880B1 (ko) * 2018-11-01 2020-07-07 명지대학교 산학협력단 데커신 또는 이의 유도체를 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cells 2021, 10, 547. https://doi.org/10.3390/cells10030547 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060188590A1 (en) Compositions for treating diabetes or obesity
US20120196831A1 (en) COMPOSITION FOR TREATING AND PREVENTING OBESITY INCLUDING HIGH WATER-SOLUBLE 2-HYDROXYPROPYL-betaCYCLODEXTRIN AS EFFECTIVE COMPONENT
WO2017188337A1 (ja) 紅茶エキスを有効成分とする肌質改善用組成物
KR102356618B1 (ko) 신규 포접복합체 및 이의 용도
CN115279209A (zh) 辅酶q产生促进剂和辅酶q产生促进方法
EP3727397B1 (en) Composition and method for treating, relieving or preventing neuropathic pain, containing choline alfoscerate as active ingredient
KR102124880B1 (ko) 데커신 또는 이의 유도체를 포함하는 말초신경병증 예방 또는 치료용 조성물
KR102539121B1 (ko) 항암제에 의한 이질통 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102279034B1 (ko) 아연 및 nac를 포함하는 신경계 질환을 예방하거나 치료하는 약학적 조성물
KR101414040B1 (ko) 누에추출물을 유효성분으로 하는 혈당조절용 약학 조성물, 천연물의약품 및 건강기능식품
KR20200129596A (ko) 초피나무 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
US11684618B2 (en) Compositions comprising mixtures of compounds and uses thereof
US20230293482A1 (en) Central nervous system potentiating composition
KR102715515B1 (ko) 아피오스 아메리카나 괴경 추출물을 포함하는 알코올성 간 손상 또는 알코올 뇌 손상 보호용 조성물
US20220331285A1 (en) Composition for preventing or treating neuropathic pain, containing syringaresinol
KR102563745B1 (ko) 가르시니아 캄보지아 추출액을 포함하는 비만 예방 또는 약학적 조성물 및 건강기능성 식품
KR102357448B1 (ko) 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘을 포함하는 메틸글리옥살에 대한 간 손상 방지 또는 보호용 조성물
US20230241149A1 (en) Transthyretin tetramer stabilizing agent, and preventing agent or progression suppressing agent for transthyretin amyloidosis
KR20240139350A (ko) 프로토카테츄산을 포함하는 외상 후 스트레스 장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물
US8828453B2 (en) Herbal-based compositions for alleviating symptoms associated with autism
KR20090084010A (ko) 캠페롤, 퀘세틴, 또는 클로로제닉산의 베타 엔도르핀분비를 통한 우울증 질환의 예방 또는 치료효과
EP3363445B1 (en) Method for producing royal jelly fraction ant its use for treating alzheimer's disease
JP6964974B2 (ja) 紅茶エキスを有効成分とする自律神経調節用組成物
CN115884780A (zh) 一种以玫瑰茄、迷迭香以及葡萄籽提取物为有效成分包含其中的神经退行性病变的预防或治疗组合物
KR20230024725A (ko) 으름 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant