KR20230024725A - 으름 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물 - Google Patents

으름 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 으름(Akebia quinata) 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 으름 열매 에탄올 추출물은 진통 효과의 발휘 정도가 우수하므로, 이를 효과적으로 만성통증의 완화 또는 치료에 이용할 수 있다.

Description

으름 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물{Composition for alleviating or treating chronic pain comprising Akebia quinata extract}
본 발명은 으름(Akebia quinata) 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 으름 열매 에탄올 추출물을 포함하는 신경병증성 통증에 대한 완화 또는 치료 효능에 관한 것이다.
인간이 느끼는 통증은 크게 급성통증(acute pain)과 만성통증(chronic pain)으로 구분할 수 있다. 국제통증연구학회에 따르면 통증은 “실제적 또는 잠재적 조직 손상을 동반한 불쾌한 감각적이고 정서적 경험”이라 정의하고, 이 통증 증상을 특징과 기간으로 분류하면 급성과 만성통증으로 나눌 수 있다.
급성통증은 질병이나 외상에 의한 조직 손상으로 인해 발생하는 침해성 자극에 의해 발생하는 통증으로, 출산 통증, 수술 후 통증, 조직손상 후 통증 등이 있으며, 일반적으로 3 내지 6개월 이내 소실되며, 여러 약물(마약성 진통제, 비스테로이드성 소염진통제)에 의해 효과적으로 치료된다.
만성통증은 여러 불분명한 원인에 의해 신경손상과 이에 따른 신경계의 변화에 의해 유발되고, 원인이 된 질환이나 손상의 치유기간보다 길게 지속되며, 통증부위의 경계가 불분명하고, 지속적으로 무디고 깊은 통증을 보이며, 6개월 이상 지속되고, 마약성 진통제나 비스테로이드성 소염진통제는 사용이 제한적이다.
예를 들어, 편두통, 류마티스성 통증, 당뇨병성 통증, 및 암성 통증이 있으며, 이러한 통증은 환자의 삶의 질을 급격히 떨어뜨리고, 우울증 등을 수반할 수 있다. 마약성 진통제는 중등도의 효과가 있으나, 그 부작용이 강해 지속적으로 사용하기가 어려우며, 비스테로이드성 소염제는 효과가 미약하다. 현재 임상적으로 삼환계 항우울제(Tricyclic antidepressant)나 항경련제(anti-epileptic drug)를 사용하고 있으나, 효과가 미약하다고 알려져 있으며, 따라서 새로운 약물의 개발이 요구된다.
이와 같이 급성통증과 만성통증은 그 발생 기전이 다를 뿐만 아니라, 여러 약물에 대한 감수성도 다른 완전히 다른 질병이라 할 수 있다.
만성통증 질환 중 암에 의한 통증(cancer pain)은 종양(tumor) 자체에 의한 통증, 뼈에 전이된 암종에 의한 통증(bone pain), 그리고 치료와 관련된 처치 즉 항암제에 의한 통증으로 나눌 수 있다.
신경 손상이나 신경계의 기능성 이상으로 발생하는 통증인 신경원성 통증 또는 신경병증성 통증(neuropathic pain)은 여러 가지 증상을 나타낸다. 즉, 외부의 자극이 없이도 자발적으로 발생하는 자발성 통증(spontaneous pain), 통상적으로 통증을 유발하는 자극에 대해 더 심한 통증을 느끼는 통각과민(hyperalgesia), 또한 정상에서 통증을 유발하지 않는 약한 자극에 대해서도 심한 통증을 일으키는 이질통(allodynia) 등의 증상이 나타난다. 아울러 이런 신경원성 통증은 당뇨병성 통증, 대상포진 후 통증, 신경손상 후 통증, 척수손상 후 통증 등에서도 관찰된다.
최근 연구의 진전으로 통증 유발 기전이 밝혀지고 있다. 통증의 전달과정은 말초에 가해진 유해한 자극은 일차 구심성 섬유를 통해서 척수의 배면후각세포에 전달되고, 이는 척수시상로를 통해 시상으로 가고, 그 후 대뇌피질에서 인지를 하게 된다. 이 과정에서 말초감작(peripheral sensitization)과 중추감작(central sensitization)이 관여한다.
급성통증은 주로 말초감작이 관여된다. 말초감작은 조직이 손상된 부위와 그 주변에서 신경과 염증반응 등에 의하여 유발된다. 즉, 조직 손상 부위에서 분비된 프로스타글란딘(prostaglandin), 브라디키닌(bradykinin), 칼륨이온(K+)등은 피부에 있는 일차 구심성 섬유의 신경말단의 침해수용체(nociceptor)를 자극하거나 손상부위를 민감하게 한다.
또한, 신경축삭(axon) 반사에 의해 손상 부위에 분비된 substance P는 혈관 확장과 비만세포(mast cell)의 탈과립을 유도하여 히스타민(histamine)과 세로토닌(serotonin)을 분비한다. 이런 물질들은 말초신경을 감작시켜 통증을 유발하게 된다. 이 과정은 주로 비스테로이드성 소염제에 의해 효과적으로 치료가 되고 있다.
반면에, 만성통증은 주로 중추감작이 관여된다. 중추감작은 척수후각의 신경세포의 과민반응으로, 조직손상 시 일차 구심성 섬유에 의해 전달된 통증 정도보다 훨씬 증폭된 신호를 만들게 된다. 즉, 일차신경에 의한 자극이 척수 후각세포를 지속적으로 자극하여 통증반응 부위를 확장하며, 반응기간을 연장시키게 된다. 이를 통해 통각과민, 이질통, 자발통이 나타난다. 이 과정은 급성통증에 효과적인 비스테로이드성 소염제에 의해 억제되지 않으며, 현재는 주로 항우울약, 항경련제, 마약성 진통제 등을 투여하고 있으나, 그 효과가 최대 중등도이다.
결론적으로 만성통증은 질환이나 조직 손상의 경고 신호로서 생체 방어 기전인 급성통증의 기전과 다를 뿐만 아니라, 여러 약물에 대한 감수성도 다른 완전히 상이한 질병이라 할 수 있다.
WHO에 의하면 2018년에 1800만 명이 암으로 진단받았고, 그 중 55% 이상이 암에 의한 통증으로 고통을 받고 있다. 신경원성 통증을 유발하는 항암제는 탁산(taxanes)(paclitaxel, docetaxel), 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)(vincristine, vinblastine), 및 플래티늄(platinum) 제제(cisplatin) 등이 있으며, 이에 의한 통증은 발생하면 치료가 어렵고, 약물사용을 중단하더라도 몇 주 내지 몇 개월간 통증이 지속되며, 때로는 몇 년간 지속되는 경우도 있다.
이 약물들 중 파클리택셀(Paclitaxel, PAC, Taxol®)은 탁산의 한 종류로 유방암, 자궁경부암, 난소암, 비소세포성폐암, 및 카포시(Kaposi) 육종에 널리 사용되는 항암제이다. 이 약제는 세포의 미세관(microtubule)의 β-튜불린(β-tubulin)에 부착하여 미세관을 안정화시키고 중합(polymerization)을 촉진하여 항암작용을 나타낸다.
또한, PAC는 항암작용 뿐만 아니라 말초신경의 신경병도 유발하는데, 팔과 다리의 저림이나 감각 저하 같은 비교적 가벼운 증상부터 불에 덴 것 같은 통증까지 다양한 신경병증성 통증(Paclitaxel induced neuropathic pain, PINP)을 호소한다. PAC를 체표면적 1 m2당 200 mg 이상을 사용하면 55%의 환자에서 신경병증성 통증이 나타낸다. 다른 항암제(cisplatin, vincristine)와 병용 투여하거나 당뇨병 같은 말초신경병변을 유발하는 질환을 동반하는 경우 신경병증성 통증의 발생빈도가 증가하고 통증의 정도가 심해진다.
PAC에 의한 신경병증성 통증의 기전은 불분명하지만 밝혀진 것은 다음과 같다. PAC가 축삭의 미세관에 부착하여 축삭의 전도를 방해하고 신경손상을 유발할 수 있다고 한다. PAC는 뇌혈류장벽을 통과하지 못하며 후근신경절(dorsal root ganglion)에 고농도로 축적될 수 있다. PINP가 있는 환자에게 신경전도 검사를 하니 Aβ신경의 기능은 많이 감소하고, Aδ신경은 약간 감소한 반면, C섬유 신경은 기능이 감소하지 않았다. 흰쥐에 PAC을 투여하면 척수 후각의 광동적 범위 뉴런(wide dynamic range neuron)의 자발 반응이 증가하고 침해자극이나 열성자극에 대한 후방전이 증가하며, 피부의 전기 자극에 대한 와인드업(wind-up)이 증가한다고 한다.
PINP는 용량-한정 부작용으로 임상에서 사용되는 대부분의 약제들이 효과가 없거나 아주 고용량에서 효과를 나타낸다. 동물실험에서 비스테로이드성 항염증약물은 효과가 없거나 미미하며, 아편 유사제들도 아주 고용량에서만 효과를 나타낸다. 가바펜틴(Gabapentin)과 나트륨 채널 차단제인 멕실레틴(Mexiletine) 같은 약물은 반복투여를 한 경우에 약간의 효과를 나타낸다. 그러므로 이들 질환에 대한 새로운 치료제 개발이 신속히 요구되고 있다.
현재 임상에서 널리 사용되는 진통제인 아스피린이나 타이레놀, 이부프로펜등의 비스테로이드성 진통제는 이들 만성통증에 효력이 없다. 그러므로 현재 임상에서는 이들 만성통증을 조절할 목적으로 가바펜틴이 유일하게 사용되고 있다. 물론 마약성 진통제를 사용할 수도 있으나, 널리 알려져 있는 의존성과 부작용으로 인해 새롭고 강한 활성을 보이는 신약물의 개발이 시급히 요구되고 있다.
한편, 으름(Akebia quinata：목통)의 열매인 팔월찰은 한방에서는 임하부인으로 불리며, 요통, 늑간통, 위기통, 요로결석, 월경불순, 하리 등에 처방된다. 주성분으로는 아케비아　사포닌(akebia saponin)을 함유하고 있으나, 임하부인이 진통의 목적으로 사용되거나 연구된 공지 문헌은 발견된 바 없다.
이에 본 발명자들은 랫트에 신경 만성 수축성 손상 수술(Chronic constriction injury, CCI)을 수행한 신경병증성 통증 실험동물을 제작하여 으름(Akebia quinata) 열매 에탄올 추출물을 투여할 경우 진통 효과의 발휘 정도가 월등히 우수한 것을 확인하였다.
이에, 본 발명의 목적은 으름 추출물을 포함하는 만성통증 완화, 억제 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 으름 추출물을 포함하는 만성통증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 으름 추출물의 만성통증 완화 또는 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명은 으름(Akebia quinata) 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 신경병증성 통증에 대한 완화 또는 치료 효능을 나타낸다.
본 발명자들은 랫트에 신경 만성 수축성 손상 수술(Chronic constriction injury, CCI)을 수행한 신경병증성 통증 실험동물을 제작하여 으름 열매 에탄올 추출물을 투여할 경우 진통 효과의 발휘 정도가 월등히 우수한 것을 확인하였다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 으름 추출물을 포함하는 만성통증 완화, 억제 또는 개선용 식품 조성물이다.
본 발명에 있어서 상기 만성통증은 신경병증성 통증, 암성 통증 및 당뇨병성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있고, 예를 들어, 신경병증성 통증인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
신경병증성 통증은 다양한 모델 동물을 이용하여 통증 완화 또는 치료 효능을 평가할 수 있다. 상기 신경병증성 통증은 말초신경질환에 의한 신경병증성 통증, AIDS에 의한 신경병증성 통증, 약물 독성에 의한 신경병증성 통증, 또는 허혈 및 압박에 의한 신경병증성 통증인 것일 수 있다. 상기 신경병증성 통증에 있어서, 예를 들어 CCI에 의하여 신경을 결찰함으로써 유도된 신경병증성 통증은 특히 모델 동물에서 후근신경절(Dorsal root ganglion)에서 ATF-3의 발현량이 증가하고 척수(Spinal cord)에서 GFAP의 발현량이 증가함으로써 통증이 유발된다.
본 발명에 있어서 상기 으름은 으름의 열매, 잎, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있고, 예를 들어, 으름 열매인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 '추출물'은 용매 조추출물, 특정 용매 가용 추출물(용매 분획물) 및 용매 조추출물의 용매 분획물을 포함하며, 상기 으름 추출물은 용액, 농축물 또는 분말 상태일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 으름 추출물은 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물인 것일 수 있다.
으름 조추출물의 제조에 사용되는 한 용매에 물과 알코올의 혼합물을 사용하는 경우에는 10%이상 내지 100%(v/v)미만, 20%이상 내지 100%(v/v)미만, 30%이상 내지 100%(v/v)미만, 40%이상 내지 100%(v/v)미만, 50%이상 내지 100%(v/v)미만, 60%이상 내지 100%(v/v)미만, 70%이상 내지 100%(v/v)미만, 10%이상 내지 90%(v/v)미만, 20%이상 내지 90%(v/v)미만, 30%이상 내지 90%(v/v)미만, 40%이상 내지 90%(v/v)미만, 50%이상 내지 90%(v/v)미만, 60%이상 내지 90%(v/v)미만 또는 70%이상 내지 90%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액, 예를 들어, 70%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액인 것일 수 있다.
또한, 상기 알코올 수용액은 메탄올 수용액, 에탄올 수용액, 프로판올 수용액, 및 부탄올 수용액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으며, 예를 들어, 에탄올 수용액인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 으름 추출물은 용매 조추출물을 추가의 용매로 분획한 용매 분획물일 수 있으며, 예를 들면 상기 용매 조추출물에 에틸에테르, 아세트산에틸, 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용한 용매 분획물인 것일 수 있다.
예를 들면, 상기 으름을 물 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 용매 조추출물을 에틸에테르, 아세트산에틸, 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용한 용매 분획물일 수 있다.
본 발명의 일 양태는 으름 추출물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 으름 추출물은 으름 용매 조추출물, 용매 분획물을 포함하며 상술한 바와 같다.
상기 으름 추출물은 으름의 열매, 잎, 줄기 및 뿌리로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을, 물 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물일 수 있다.
상기 용매는 10%이상 내지 100%(v/v)미만, 20%이상 내지 100%(v/v) 미만, 30%이상 내지 100%(v/v)미만, 40%이상 내지 100%(v/v)미만, 50%이상 내지 100%(v/v)미만, 60%이상 내지 100%(v/v)미만, 70%이상 내지 100%(v/v)미만, 10%이상 내지 90%(v/v)미만, 20%이상 내지 90%(v/v)미만, 30%이상 내지 90%(v/v)미만, 40%이상 내지 90%(v/v)미만, 50%이상 내지 90%(v/v)미만, 60%이상 내지 90%(v/v)미만 또는 70%이상 내지 90%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액, 예를 들어, 70%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액일 수 있다.
본 발명에 따른 으름 추출물의 제조 과정을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다: 건조한 으름 열매의 중량에 대하여 약 5 내지 20 L/kg의 추출용매로 추출한다. 추출 후 여과하여 여과액을 모은다. 추출 온도는 특별한 제한은 없지만 20 내지 110℃, 바람직하게는 50 내지 90℃인 것이 좋다.
추출공정은 1회 또는 수회 반복할 수 있으며, 본 발명의 한 바람직한 예에서는 1차 추출 후 다시 재추출하는 방법을 채택할 수 있는데, 이는 추출물을 대량 생산하는 경우 효과적으로 여과를 한다 하더라도 생약 자체의 수분 함량이 높기 때문에 손실이 발생하게 되어 1차 추출만으로는 추출효율이 떨어지므로 이를 방지하기 위함이다. 또한, 각 단계별 추출효율을 검증한 결과 2차 추출에 의해 전체 추출량의 80 내지 90% 정도가 추출되는 것으로 밝혀졌다.
상기 으름 추출물 제조 시에 사용되는 용매의 양이 너무 적으면 교반이 어렵게 되고 추출물의 용해도가 낮아져 추출효율이 떨어지게 되고, 지나치게 많은 경우는 다음의 정제단계에서 사용되는 용매의 사용량이 많아져 경제적이지 못하여 취급상 문제가 발생할 수 있으므로, 용매의 사용량은 상기 범위로 하는 것이 좋다.
이와 같이 얻어진 여과된 추출물은 의약품 원료로 사용하기에 적합하도록 잔존하는 저급 알코올의 함량을 조절하기 위하여 농축물 총량의 약 10 내지 30 중량배, 바람직하게는 15 내지 25 중량배, 보다 바람직하게는 약 20 중량배의 물로 1 내지 5회, 바람직하게는 2 내지 3회 공비 농축하고 재차 동량의 물을 가하여 균질하게 현탁시킨 후 동결건조하여 분말상태의 으름 추출물로서 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 추출 방법은 통상적으로 사용되는 모든 방법일 수 있으며, 예컨대, 냉침, 열수추출, 초음파 추출, 또는 환류 냉각 추출법일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 식품 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 음료는 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 으름 추출물을 포함하는 만성통증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이다.
본 발명에 있어서 상기 만성통증은 신경병증성 통증, 암성 통증 및 당뇨병성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있고, 예를 들어, 신경병증성 통증인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 신경병증성 통증은 말초신경질환에 의한 신경병증성 통증, AIDS에 의한 신경병증성 통증, 약물 독성에 의한 신경병증성 통증, 또는 허혈 및 압박에 의한 신경병증성 통증인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 으름은 으름의 열매, 잎, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있고, 예를 들어, 으름 열매인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 추출물은 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물인 것일 수 있다.
으름 조추출물의 제조에 사용되는 한 용매에 물과 알코올의 혼합물을 사용하는 경우에는 10%이상 내지 100%(v/v)미만, 20%이상 내지 100%(v/v)미만, 30%이상 내지 100%(v/v)미만, 40%이상 내지 100%(v/v)미만, 50%이상 내지 100%(v/v)미만, 60%이상 내지 100%(v/v)미만, 70%이상 내지 100%(v/v)미만, 10%이상 내지 90%(v/v)미만, 20%이상 내지 90%(v/v)미만, 30%이상 내지 90%(v/v)미만, 40%이상 내지 90%(v/v)미만, 50%이상 내지 90%(v/v)미만, 60%이상 내지 90%(v/v)미만 또는 70%이상 내지 90%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액, 예를 들어, 70%(v/v)의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액인 것일 수 있다.
또한, 상기 알코올 수용액은 메탄올 수용액, 에탄올 수용액, 프로판올 수용액, 및 부탄올 수용액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으며, 예를 들어, 에탄올 수용액인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 으름 추출물은 용매 조추출물을 추가의 용매로 분획한 용매 분획물일 수 있으며, 예를 들면 상기 용매 조추출물에 에틸에테르, 아세트산에틸, 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용한 용매 분획물인 것일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 으름 추출물의 약제학적 유효량 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 으름 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내의 유효성분으로서의 으름 추출물의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 고형분 기준으로 10 내지 1000 mg/ml, 또는 10 내지 500 mg/ml, 바람직하게는 10 내지 100 mg/ml, 또는 50 내지 100 mg/ml인 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구, 피부, 정맥, 근육, 피하 등의 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연고제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 또는 경피제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 혼합 추출물 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 연고제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제, 경피제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 인간에게 적용하는 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard pharmaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명에 있어서 상기 약제학적 조성물의 1일 투여량은 유효성분 함량 기준으로 1 내지 1000 mg/kg인 것일 수 있다. 예컨대, 유효성분 함량을 기준으로 1일 투여량이 10 내지 500 ㎎/kg, 바람직하게는 100 내지 300 ㎎/kg일 수 있다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있다.
본 발명의 혼합 추출물 함유 조성물의 1일 투여량이 상기 투여 용량 미만이면 유의성 있는 효과를 얻을 수 없으며, 그 이상을 초과하는 경우 비경제적일 뿐만 아니라 상용량의 범위를 벗어나므로 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 발생할 수 있으므로, 상기 범위로 하는 것이 좋다.
본 발명은 으름(Akebia quinata) 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 으름 열매 에탄올 추출물은 진통 효과의 발휘 정도가 우수하므로, 이를 효과적으로 만성통증의 완화 또는 치료에 이용할 수 있다.
도 1a는 본 발명의 실시예에 따른 신경 만성 수축성 손상 수술(Chronic constriction injury, CCI)로 유도된 3 내지 14일 동안의 기계적 이질통 회피 역치값(Mechanical withdrawal threshold test, MWT)을 보여주는 그래프이다.
도 1b는 본 발명의 실시예에 따른 CCI로 유도된 14일째의 MWT를 보여주는 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 실시예에 따른 CCI로 유도된 3 내지 14일 동안의 2 g 필라멘트에 의한 기계적 이질통 회피 빈도수를 보여주는 그래프이다.
도 2b는 본 발명의 실시예에 따른 CCI로 유도된 14일째의 2 g 필라멘트에 의한 기계적 이질통 회피 빈도수를 보여주는 그래프이다.
도 2c는 본 발명의 실시예에 따른 CCI로 유도된 3 내지 14일 동안의 10 g 필라멘트에 의한 기계적 이질통 회피 빈도수를 보여주는 그래프이다.
도 2d는 본 발명의 실시예에 따른 CCI로 유도된 14일째의 10 g 필라멘트에 의한 기계적 이질통 회피 빈도수를 보여주는 그래프이다.
도 3a는 본 발명의 실시예에 따른 CCI로 유도된 후근신경절(Dorsal root ganglion)에서의 ATF-3의 발현량에 대한 웨스턴 블랏 결과이다.
도 3b는 본 발명의 실시예에 따른 CCI로 유도된 척수(Spinal cord)에서의 GFAP의 발현량에 대한 웨스턴 블랏 결과이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량)%, 고체/액체는 (중량/부피)%, 그리고 액체/액체는 (부피/부피)%이다.
실험결과는 평균±표준오차(mean±SEM)로 나타내었으며 p<0.05를 통계적으로 유의성이 있는 것으로 간주하였다. 통계적 분석은 Prism version 9(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA) 프로그램을 사용하였다. 그룹 간의 유의성 검정은 일원분산분석(one-way ANOVA)으로, 사후검정은 Dunnet’s multiple comparison test로 수행하였다.
실시예 1: 으름 열매 추출물 제조
건조한 으름 열매 원물 100 g 당 70% 에탄올(주정) 1 L를 첨가하여 잘 교반한 다음 80℃의 추출온도에서 6시간 동안 추출하고 여과하여 감압 농축하였다. 농축한 추출물은 동결건조를 통해 분말화하여 실험에 사용하였다.
실시예 2: 실험동물의 준비
랫트(Sprague-Dawley(SD), 5 weeks, male)는 (주)오리엔트에서 분양받아 실험동물용 사육케이지에 일주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 동물의 사육은 온도 22±1℃, 습도 55±5%, 밤낮 주기(12h 낮/12h 밤)가 조절되고, 조도 300 Lux의 조건하에 이루어졌으며, 사료 및 음수는 자유 급여하였다. 모든 동물들은 KFRI-IACUC(Korea Food Research Institute, Institutional Animal Care and Use Committee)의 실험동물 사용지침에 의해 관리되었다.
실시예 3: 시료 조제 및 투여
실험동물은 체중을 측정하고 무작위적으로 분리하였으며, 피모색소표시법을 이용하여 개체를 식별하였다.
으름 열매 추출물 시료는 역삼투압 증류수에 용해 및 현탁시켜 제조하였으며, 300 mg/kg/5 mL의 용량으로 경구투여(AQE)하였다. 위수술(Sham) 대조군과 신경 만성 수축성 손상 수술(Chronic constriction injury, CCI) 대조군(VEH)에는 동량의 증류수를 투여하였다.
실시예 4: 신경 만성 수축성 손상 수술 방법
신경병증성 통증 실험동물을 제작하기 위하여, 랫트에 신경 만성 수축성 손상 수술(Chronic constriction injury, CCI)을 수행하였다. CCI 동물모델은 임상 증상과 유사하게 기계적 이질통, 자발통 등의 증상이 나타나기 때문에 신경병증성 통증 모델로 사용된다. Bennett 과 Xie는 흰쥐를 대상으로 좌골신경을 느슨하게 결찰하는 CCI 모델을 제안하였다.
2 내지 3% 이소플루레인(Isoflurane)으로　전신마취한 뒤 뒷다리의 둔근(gluteus)과 대퇴이둔근(biceps femoris)사이 피부에 3 cm 절개 후 넓적다리의 중간부분에 위치한 좌골신경을 노출시켰다. 좌골신경을 박리하여 7 mm 정도 주변조직과 분리시킨 후 삼분지 근위부에서 4-0 실크(silk)를 이용하여 0.5-1 mm 간격으로 4회 느슨하게 결찰하였다. 너무 강하게 결찰하면 운동기능이 손상되므로, 운동기능 손상 없이 신경병증 통증만 나타나는 정도로 결찰해야 한다. 결찰 중 단일수축이 나타나는 순간까지 결찰하는 것이 중요하며, 결찰 시 신경외막의 혈액순환이 차단되지 않도록 해야 한다.
결찰 후 근육 및 피부를 봉합한 뒤 포비돈을 도포하여 수술 부위를 소독하였다. 위수술 대조군(Sham)은 동일한 방법으로 좌골신경을 노출한 다음 결찰을 수행하지 않고 근육 및 피부를 다시 봉합하였다.
실시예 5: 통증 평가 방법
CCI는 신경병증성 통증 모델로 사용되며 임상 증상과 유사하게 기계적 이질통을 유발한다. 통증 동물모델 제작 후 기계적 이질통의 정도를 측정하기 위한 방법으로 Chaplan 등에 의해 고안된 방법을 사용하였다.
5-1. 기계적 이질통 회피 역치값 평가를 통한 으름 열매의 진통효과 확인
랫트를 철망 실험대가 설치된 아크릴 상자에 넣고 15분 이상 적응시킨 뒤, 랫트의 움직임 등이 조용해지면 연속된 굵기의 본 프레이 필라멘트(von Frey filament, Stoelting, USA)를 사용하여 기계적인 자극에 대한 움츠림 역치(mechanical withdrawal threshold(g)) 값을 평가하였다.
필라멘트(Filament)를 좌측 환부 발바닥에 수직으로 접촉시키고 5-6초간 유지시켜 랫트가 신속한 회피반응을 보이거나 또는 필라멘트를 떼면서 즉시 움찔하거나 발바닥을 핥으면 양성 반응을 보인 것으로 간주하였다. 본 프레이 필라멘트로 자극하여 양성반응을 보이면 약한 필라멘트로 자극하고, 양성반응이 없으면 강한 필라멘트로 자극하며 진행하였다.
도 1a에서 확인할 수 있듯이, CCI로 통증 유도 전에는 기계적 이질통 역치 값이 유사하였다. 수술 후 3, 7, 11 및 14일에 동측성 뒷발의 기계적 이질통 역치값이 감소하는 것을 확인하였으며, 으름 열매 추출물 300 mg/kg 투여군(Akebia quinata extract, AQE)에서는 감소한 역치값이 증가하는 것을 확인하였다.
도 1b에서 확인할 수 있듯이, 수술 후 14일에는 Sham군의 역치값은 14.38±1.77인 데 비하여 VEH군에서는 0.20±0.40이었으며, 으름 열매 추출물 투여군(AQE)은 2.05±1.36으로 으름 열매 추출물 투여군에서 통증을 느끼는 힘의 크기가 유의적(p < 0.5)으로 증가함을 확인하였다.
5-2. 기계적 이질통 회피 빈도수 평가를 통한 으름 열매의 진통효과 확인
추가적으로 본 프레이 필라멘트 2 g, 10 g을 이용하여 랫트의 발바닥 표면을 10회 자극하여 얻은 반응 수에 대하여 각각 회피 빈도(paw withdrawal frequency)를 측정하였다.
도 2a에서 확인할 수 있듯이, CCI로 통증 유도 전에는 필라멘트(2 g, 10 g)에 대한 기계적 이질통 회피 빈도수가 유사하였다. 수술 후 3, 7, 11 및 14일에 CCI 모델에서 2 g 필라멘트에 대한 동측성 뒷발의 기계적 이질통 회피 빈도수가 증가하는 것을 확인하였으며, 이 중 으름 열매 300 mg/kg 투여군(EJE)에서는 증가한 빈도수가 감소하는 것을 확인하였다.
도 2b에서 확인할 수 있듯이, 수술 후 14일에는 Sham군의 빈도수는 1.25±3.54인데 비하여 VEH군에서는 33.75±13.02이었으며, 으름 열매 추출물 투여군(AQE)은 17.14±17.04으로 으름 열매 추출물 투여군에서 통증을 느끼는 빈도수가 유의적(p < 0.05)으로 감소함을 확인하였다.
도 2c에서 확인할 수 있듯이, 수술 후 CCI 모델에서 3, 7, 11 및 14일에 10 g 필라멘트에 대한 동측성 뒷발의 기계적 이질통 회피 빈도수가 증가하는 것을 확인하였으며, 으름 열매 추출물 300 mg/kg 투여군(EJE)에서는 증가한 빈도수가 감소하는 것을 확인하였다.
도 2d에서 확인할 수 있듯이, 수술 후 14일에는 Sham군의 빈도수는 3.75±7.44인데 비하여 VEH군에서는 70.00±22.68이었으며, 으름 열매 추출물 투여군(AQE)은 28.75±21.67로 으름 열매 추출물 투여군에서 통증을 느끼는 빈도수가 유의적(p < 0.001)으로 감소함을 확인하였다.
실시예 6: 신경 조직에서의 통증 관련 인자 발현량 확인
CCI 신경병증성 통증 동물 모델에서 별아교세포, 통증 유도 인자의 활성화에 대한 으름 열매 추출물의 억제 효과를 확인하기 위하여 웨스턴 블랏 실험(Western blot test)을 실시하여 후근신경절 내 ATF3의 발현 감소 효과와 척수 내 GFAP의 발현 감소효과를 분석하였다. 별아교세포는 ATF-3에 의하여 분화가 유도되고, 신경 손상에 반응하여 활성화되며, 신경독성, 만성 염증 및 과분극과 같은 다양한 신경병증 및 만성적인 신경병증 통증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 신경 만성 수축성 손상 수술 후에 L4, L5의 후근신경절에서 ATF3 발현량이 상향 조절되는 것으로 나타났으며 이는 손상된 감각 뉴런의 마커로 사용된다.
CCI 2주 후 랫트를 마취하여 안락사시킨 뒤 척수와 후근신경절을 적출하였다. 조직을 RIPA 용액(ThermoFisher Scientific, MA, USA)에 넣은 후 분쇄한 후 용해시키고 농도는 키트(Pierce BCA protein assay kit(ThermoFisher Scientific, MA, USA))를 사용하여 제조자의 지시에 따라 결정하였다. 용해물을 10% SDS-PAGE를 진행한 다음, PVDF 멤브레인(Bio-Rad Laboratories)으로 옮겼다. 전달 후 멤브레인을 4℃에서 밤새 특이 항체로 반응시켰다.
단백질 밴드는 화학 발광 검출 키트(ATTO, Tokyo, Japan)를 사용하여 호스라디쉬 퍼옥시다아제(HRP)-컨쥬게이트 된 2차 항체와 하이브리드시킨 후 시각화하였다.
도 3a에서 확인할 수 있듯이, CCI 후 14일 후의 VEH 군에서는 Sham 군 대비 후근신경절(Dorsal root ganglion)에서 ATF-3의 발현량이 64.1% 증가하였다. 으름 열매 추출물 300 mg/kg 투여군(AQE)에서는 VEH 군 대비 발현량이 44.4% 감소하는 것을 확인하였다.
도 3b에서 확인할 수 있듯이, CCI 후 14일 후의 VEH 군에서는 Sham 군 대비 척수(Spinal cord)에서 GFAP의 발현량이 62.0% 증가하였다. 으름 열매 추출물 300 mg/kg 투여군(AQE)에서는 VEH 군 대비 발현량이 61.6% 감소하는 것을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 으름(Akebia quinata) 추출물을 포함하는 만성통증 완화, 억제 또는 개선용 식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 만성통증은 신경병증성 통증, 암성 통증 및 당뇨병성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인, 만성통증 완화, 억제 또는 개선용 식품 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 말초신경질환에 의한 신경병증성 통증, AIDS에 의한 신경병증성 통증, 약물 독성에 의한 신경병증성 통증, 또는 허혈 및 압박에 의한 신경병증성 통증인 것인, 만성통증 완화, 억제 또는 개선용 식품 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 으름은 으름의 열매, 잎, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 만성통증 완화, 억제 또는 개선용 식품 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물인 것인, 만성통증 완화, 억제 또는 개선용 식품 조성물.
  6. 으름(Akebia quinata) 추출물을 포함하는 만성통증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 만성통증은 신경병증성 통증, 암성 통증 및 당뇨병성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인, 만성통증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 말초신경질환에 의한 신경병증성 통증, AIDS에 의한 신경병증성 통증증, 약물 독성에 의한 신경병증성 통증, 또는 허혈 및 압박에 의한 신경병증성 통증인 것인, 만성통증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 으름은 으름의 열매, 잎, 줄기 및 뿌리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 만성통증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 추출물은 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물인 것인, 만성통증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 상기 조성물의 1일 투여량은 유효성분 함량 기준으로 1 내지 1000 mg/kg인 것인, 만성통증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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KR1020210106825A KR20230024725A (ko) 2021-08-12 2021-08-12 으름 추출물을 포함하는 만성통증 완화 또는 치료용 조성물

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