HU218796B

HU218796B - Többkomponensű, bázikus gyógyszerhatóanyagot, savat és ciklodextrint tartalmazó zárványkomplexek

Info

Publication number: HU218796B
Application number: HU9502251A
Authority: HU
Inventors: Paolo Chiesi; Massimo Pasini; Enrico Redenti; Josef Szejtli; Paolo Ventura; Maria Vikmon
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 1993-01-29
Filing date: 1994-01-26
Publication date: 2000-12-28
Also published as: HUT72500A; ITMI930141A0; AU691115B2; JPH08508711A; EP0681481A1; EP0681481B1; DE69431747D1; BR9406779A; US5855916A; CZ284606B6; CA2154874A1; HU9502251D0; WO1994016733A1; NZ261115A; FI953590A; KR960700074A; IL108460A0; NO952981L; FI953590A0; CZ194395A3

Description

A találmány tárgyát nagymértékben oldódó, többkomponensű zárványkomplexek képezik, amelyek bázis típusú hatóanyagból, ciklodextrinből és savból állnak.

A bázis típusú hatóanyag kifejezés olyan szerves vegyületeket jelöl, amelyek hidrofób csoportokat és bázikus nitrogéntartalmú csoportokat, így amino-, aminvagy guanidinocsoportokat tartalmaznak.

Számos hatóanyag rendelkezik alifás vagy aromás amincsoporttal. Ilyen típusú hatóanyagok vízben általában nagyon gyengén oldódnak bázis alakban, és ez gyakran gátolja alkalmazásukat.

Szervetlen vagy szerves savakkal végzett sóképzés általánosan ismert eljárás, és ezt gyakran alkalmazzák bázikus hatóanyagok oldhatóságának a növelésére. Bizonyos esetekben azonban a sók is rosszul oldódnak, vagy más szempontból nem megfelelő a szokásos sóképzés.

Ismert, hogy a bázikus hatóanyagoknak és ezek sóinak a vízben való oldhatósága sokkal nagyobb a bélrendszer alacsony pH-értékénél, ugyanakkor jóval alacsonyabb magas pH-értéknél, például 5-8 pH-értéknél. Ezért az ilyen hatóanyagok felszabadulását a gyomorra vagy pedig a bélrendszer felső traktusára korlátozzák, így az ilyen hatóanyagokból nem állíthatók elő szabályozott hatóanyag-leadású készítmények, mivel a hatóanyagnak a bélnedvekben történő feloldódását biztosítani kell.

Bizonyos hatóanyagoknak az alacsony vízoldhatóságából adódó nehézségek, így a hatóanyagoknak a gyógyászati készítményekből történő kis sebességű és kis mennyiségű feloldódása és a gyenge és/vagy változó biohozzáférhetőség problémája kiküszöbölhető ciklodextrinnel történő komplexálás útján.

A technika állása szerint számos amin típusú hatóanyagot, így terfenadint [Phar. Rés., 8, 951-957 (1991)] és cinnarizint [J. Inclusion Phenomena, 2, 34, 511-521 (1984)] sikeresen komplexáltak ciklodextrinekkel, jó eredménnyel. A β-ciklodextrin kis vízoldhatósága azonban megakadályozza annak komplexálószerként való alkalmazását technológiai szempontok figyelembevételével .

Oldható komplexek állíthatók elő homogén hatóanyag-ciklodextrin oldatokból a víznek fagyasztva szárítással vagy porlasztva szárítással történő eltávolítása útján. Ezt a módszert a technika állása szerint széles körben alkalmazzák jól oldható β-ciklodextrinszármazékok, így metil- vagy hidroxi-propil^-ciklodextrinek esetén.

A β-ciklodextrin szolubilizáló kapacitása erősen korlátozott kis vízoldhatósága révén. Ezért nagy mennyiségű oldatot kell használni oldható komplexek előállításához.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha az amin típusú hatóanyagoknak ciklodextrinekkel alkotott komplexeit savak jelenlétében képezzük, vízben jól oldódó komplexek keletkeznek, amelyek rendkívül nagy koncentrációban tartalmazzák a vendégmolekulát és a ciklodextrinmolekulát.

A gyakorlatban ebben az esetben nemcsak a hidrofób vendégmolekula oldhatósága nő meg több nagyságrenddel, hanem a hidrofil β-ciklodextrin oldhatósága is több mint tízszeresére nő.

Mind ez ideig a kölcsönös gazda-vendég molekula oldhatóságnövekedésére vonatkozóan csak nagyon kis mértékű növekedést írtak le, és csak fendilin-hidrokloridβ-CD vonatkozásában (irodalom: Stadler Szőke A. és munkatársai, J. Inclusion Phenomena 3, 71-84, 1985).

Találmányunk tárgyát képezik többkomponensű zárványkomplexek, amelyek alapvetően bázikus hatóanyagból, ciklodextrinből és savból állnak.

A vendégmolekulának és/vagy a ciklodextrinnek az oldhatóságnövekedése mind szervetlen savak, mind szerves savak jelenlétében megfigyelhető.

A szervetlen savak lehetnek hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid.

A szerves savak lehetnek alifás karbonsavak, így ecetsav, propionsav, vaj sav, oxálsav, borostyánkősav, glutársav, pimelinsav, borkősav, almasav, citromsav, maleinsav, malonsav. Különösen jó eredményeket kaptunk olyan alifás karbonsavak alkalmazásával, amelyek az alifás láncban egy vagy több oxigénezett szubsztituenst, előnyösen ketocsoportot vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak. A legkézenfekvőbb szolubilizálóhatást szerves savakkal értük el, ezek közül a legjobb eredményt olyan alifás karbonsavakkal kaptuk, amelyek az alifás láncban egy vagy több oxigénezett szubsztituenst tartalmaznak, így citromsavval, borkősavval, a-ketoglutársavval, treoninnal.

A technika állása szerint szerves savakat ciklodextrinnel alkotott hatóanyagkomplexekben korlátozott mértékben használtak, mégpedig a következő esetekben:

a) a karmoful (l-hexil-karbamoil-5-fluor-uracil,

HCFU) kémiai stabilitásának a növelésére a-ciklodextrinkomplexekben, amelyeket szerves savval, így L(+)-borkősavval, DL-almasavval, citromsavval, maleinsavval, malonsavval történő összegyúrással állítottak elő. A szerves savak savas környezetet képeznek a komplex körül a víz eliminálását követően, mivel a HCFU kémiailag stabil savas körülmények között [60185772 számú japán szabadalmi leírás, Mitsui; Chem. Abs. 104:155972 és Kikuchi M. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull 35(1), 315-319,1987];

b) szilárd szerves savaknak (citromsavat, borkősavat vagy tejsavat) olyan szilárd gyógyászati készítményekben való alkalmazása, amelyek cefalosporint és ciklodextrint tartalmaznak, az α-ciklodextrin helyett kristályos cellulózt tartalmazó készítményekhez képest jobb oldhatóság, jobb biohozzáférhetőség biztosítása céljából (EP 163 433, Takeda; Chem. Abs. 105:12098η),

c) egyidejűleg adagolnak citromsavat és cinnarizint vagy ennek β-ciklodextrinnel képzett komplexét a vegyület biohozzáférhetőségének növelése céljából; lényeges különbséget nem tapasztaltak a két adagolási forma között [Tokumura T. és munkatársai: J. Incl. Phenom 2, 51, 511-521, 1984 és Chem. Pharm. Bull. 33(7), 2962-2967 (1988)].

Az EP 413 528 amfoter- és pszeudoamfoter anyagoknak, így aminosavaknak és alfa-hidroxisavaknak,

HU 218 796 Β alfa-ketosavaknak és rokon vegyületeknek a kombinációját tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítményekre vonatkozik. Ciklodextrint tartalmazó készítményekről nem tesznek említést, a példák sem ismertetnek ilyen készítményeket.

A JP A 1 138 202 jól oldódó ciklodextrinszármazékokra vonatkozik, ahol a ciklodextrin hidroxilcsoportjaihoz savak, így fumársav kötődik kovalensen, és képez észtert.

A pH-beállításnak és a komplexálásnak a kombinációját leírja Menard F. és munkatársai, Pharm. Acta. Helv., 63, 303-308 (1988); Backensfeld T. és munkatársai, Int. J. Pharm. 74, 85 -93 (1991); és Tinwalla A. és munkatársai, Pharm. Rés., 10, 1136-1143 (1993), így növelik meg az összes hatóanyag (szabad ionizált hatóanyag+szabad nem ionizált hatóanyag+ionizált hatóanyag komplex+nem ionizált hatóanyag komplex) oldékonyságát.

A mai napig nem írtak le ciklodextrint, bázikus hatóanyagot és savat tartalmazó többkomponensű zárványkomplexet.

A megfelelő komplexek oldékonysága jóval nagyobb, mint várható lett volna az összes hatóanyag (szabad ionizált hatóanyag+szabad nem ionizált hatóanyag + ionizált hatóanyag komplex+nem ionizált hatóanyag komplex) oldékonyságának a pH-érték megfelelő beállítása útján történő megnövelése esetén. A többkomponensű komplexeknél mind a gazda-, mind a vendégmolekulák esetén oldékonyságnövekedés volt megfigyelhető.

Találmányunk tárgyát képezi általános eljárás is a bázikus hatóanyag: β-CD: sav komplex előállítására is, amely szerint a komponenseknek desztillált vízben készített nagymértékben szupertelített oldatából a vizet eltávolítjuk. A találmány szerint az eljárás a következő lépéseket foglalja magában:

a) megfelelő mennyiségű hatóanyagnak, ciklodextrinnek és savnak desztillált vízben történő szuszpendálása,

b) az a) lépés szerinti szuszpenziónak keveréssel és/vagy ultrahangos kezeléssel történő homogenizálása tiszta vagy enyhén opalizáló oldat előállításának céljából,

c) a b) lépés szerinti oldat szűrése megfelelő rendszer alkalmazásával tiszta oldat előállításának céljából,

d) a c) lépés szerint kapott oldat dehidratálása szokásos dehidratálási módszerekkel, így fagyasztva szárítással, porlasztva szárítással, kemencében való szárítással vagy hasonló módon.

Ugyanez az eljárás alkalmazható β-CD-vel, γ-CDvel, hidroxi-propilft-CD-vel, dimetil^-CD-vel, RAMEB-bel (Random Methylated β-CD-vel) vagy más ciklodextrinszármazékokkal képzett komplexek előállítására is. A lényegesen oldhatóbb CD- vagy β-CDszármazékok felhasználásával nagyobb mértékben szupertelített, javított tárolási stabilitással rendelkező oldatok állíthatók elő, amelyek alkalmasak orális vagy parenterális adagolással adagolható folyékony gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk részleteit a következőkben példákkal mutatjuk be.

A példákban használt hatóanyagok különböző kémiai és gyógyászati csoportokba tartoznak, ezeket mint a találmányunkat különösen szemléltető molekulákat választottuk ki. Különösen meglepő eredményeket kaptunk difenil-metánnal, triciklusos és azolszármazékokkal.

Nyilvánvaló, hogy találmányunk minden bázikus csoporttal rendelkező vegyület esetén alkalmazható.

1. példa

Terfenadin-fi-CD-hidroxisav oldható komplexek előállítása mmol β-CD-t, 4 mmol terfenadint (TFN) és 5 mmol borkősavat (vagy 6 mmol aszkorbinsavat vagy 4 mmol tejsavat) 60-70 ml desztillált vízben szuszpendáltunk.

A szuszpenziókat erélyes keveréssel homogenizáltuk, és ultrahangos kezelésnek vetettük alá, így enyhén opalizáló oldatokat kaptunk. Az oldatokat üveg előszűrőn szűrtük, a terfenadintartalmat UV-fotometriásan határoztuk meg, 50%-os vizes etanollal 70-szeres hígítást követően. 27-29 mg/ml koncentrációjú oldott terfenadint detektáltunk.

A szilárd komplexeket a tiszta oldatból fagyasztva szárítással izoláltuk.

A szilárd komplexek hatóanyag-tartalma 15-17% (w/w) volt UV-fotometriás meghatározás alapján.

A porokon végzett ionszórásos tömegspektrográfiai vizsgálatok a komplexek képződését igazolták, mint azt az 1. és 2. ábra mutatja.

A komplexek oldhatósági tulajdonságai

100 mg 1. példa szerint előállított komplexeket könnyen feloldottunk 0,5 ml desztillált vízben, és így tiszta oldatokat kaptunk. Az oldatokat 50%-os (v/v) etanollal 30-szorosra hígítottuk, az oldott terfenadin meghatározására UV-fotometriát alkalmaztunk, az oldott terfenadin koncentrációja minden esetben 30 mg TFN/ml értéknél nagyobb volt. A konkrét értékeket az 1. és 2. táblázat tartalmazza.

A borkősavval kapott komplexre vonatkozó adatokat az 1. táblázat, a citromsavval képzett komplexekre vonatkozó adatokat a 2. táblázat tartalmazza.

Hasonló eljárással terfenadin-β-CD-glicero-foszforsav komplexet (0,2/0,4/0,4 mmol) állítottunk elő. A terfenadin oldhatósága ebben a komplexben 4 mg/ml volt.

2. példa

Terfenadin-^-CD-mono- vagy bikarbonsav komplexek előállítása

Terfenadint (2 mmol) és β-CD-t (4 mmol) 25 ml desztillált vízzel szuszpendáltunk. A szuszpenziókhoz 3 mmol ecetsavat (vagy 4 mmol hangyasavat) adtunk, és a szuszpenziókat néhány percig ultrahanggal kezeltük. Szűrés után enyhén opalizáló oldatokat kaptunk, amelyeket fagyasztva szárítottunk.

A komplexek hatóanyag-tartalmát UV-fotometriásan határoztuk meg, ez mindkét esetben 17±0,5% volt.

HU 218 796 Β

A komplexek ismétfeloldhatósági tulajdonságai

A hangyasavat és ecetsavat tartalmazó komplexek ismétfeloldhatósági tulajdonságai is érdekesek. 100 mg komplexet könnyen feloldottunk 0,5 ml vízben, így ecetsav esetén tiszta oldatot, hangyasav-β-CD komplex esetén opalizáló oldatot kaptunk.

Az oldatok pH-értéke az ecetsavval képzett komplexek esetén 4,36, a hangyasavval képzett komplexek esetén 3,67 volt.

Összehasonlító vizsgálatban 1 mmol terfenadint 15 ml desztillált vízben kíséreltünk meg feloldani 6 mmol ecetsav, illetve 4 mmol hangyasav alkalmazásával.

A kísérlet nem volt sikeres, és a nagymértékben hidrofób terfenadin az oldat felületén jelent meg, ugyanakkor a megfelelő gyengén oldódó só kivált.

Ecetsav, illetve hangyasav jelenlétében a szűrletben 3,15, illetve 0,34 mg/ml oldott terfenadint találtunk.

Hasonló eljárással állítottuk elő a terfenadin-βCD-a-ketoglutársav komplexet (0,2/0,4/0,4 mmol, 1:2:2 arány). A komplexben a terfenadin oldhatósága 6 mg/ml volt.

3. példa

Terfenadin-fi-CD-szervetlen sav komplexek előállítása

Terfenadint (1 mmol), β-CD-t (2 mmol), 1 mmol hidrogén-kloridot (vagy 1 mmol foszforsavat) 15 ml desztillált vízben szuszpendáltunk. A szuszpenziót ultrahanggal kezeltük, így enyhén opalizáló oldatot kaptunk. A szilárd komplexeket fagyasztva szárítással izoláltuk. A komplexek hatóanyag-tartalmát UV-fotometriásan határoztuk meg, ez mindkét esetben 18±1% volt.

A komplexek ismétfeloldhatósági tulajdonságai

A komplexekből 100 mg-ot könnyen feloldottunk 0,5 ml desztillált vízben, illetve 0,1 M hidrogén-kloridoldatban (pH 1,4), így tiszta oldatokat kaptunk. A vizes oldatok terfenadintartalmát 50%-os (v/v) etanollal történő 80-szoros hígítás után határoztuk meg UV-fotometriásan. 29 mg/ml oldott terfenadint mértünk. Nátriumklorid adagolásával a nagymértékben telített terfenadin-hidrogén-klorid^-CD oldat koncentrációja nem csökkent.

4. példa

Terfenadin-borkősav - v-CD vagy -β-CDszármazék komplexek előállítása

Terfenadint (1 mmol), L(+)-borkősavat (1,5 mmol) és γ-CD-t (2 mmol), illetve 2 mmol ΗΡβ-CD-t, illetve 2 mmol DIMEB-et (2,6-dimetil^-ciklodextrint), illetve 2 mmol RAMEB-et szuszpendáltunk 15 ml desztillált vízben, és a szuszpenziót ultrahanggal kezeltük.

γ-CD alkalmazása esetén enyhén opalizáló oldatot kaptunk, míg ΗΡβ-CD-vel, DIMEB-bel és RAMEBbel tiszta oldatokat kaptunk. Az utóbbi CD-k esetén tiszta oldatot kaptunk csak 7,5 ml desztillált víz alkalmazásával is. Az oldatok terfenadintartalma 50 mg/ml volt. A konkrét adatokat a 3. táblázat tartalmazza.

5. példa

Cinnarizin-$-CD-hidroxisav komplexek előállítása β-CD-t (4 mmol), cinnarizint (2 mmol) és citromsavat (3 mmol) [vagy borkősavat (3 mmol)] 20 ml desztillált vízben szuszpendáltunk. A szuszpenziókat homogenizáltuk, és ultrahanggal kezeltük, így enyhén opalizáló oldatokat kaptunk. A szuszpenziókat üveg előszűrőn szűrtük, majd a szilárd komplexeket az oldatok fagyasztva szárításával izoláltuk.

A komplexek hatóanyag-tartalma mindkét esetben 11 ±0,5% volt UV-fotometriás meghatározás alapján.

A komplexek újrafeloldhatósági tulajdonságai

A komplexekből 100 mg-ot 0,5 ml desztillált vízben oldottunk, így csaknem tiszta vagy enyhén opalizáló oldatokat kaptunk citromsav-, illetve borkősavkomplexek felhasználásával. Ezeknek a túltelített oldatoknak a pH-értéke 2,5, illetőleg 2,3 volt citromsav-, illetve borkősavkomplexek esetén. 0,45 pm-es membránszűrőn történő szűrés után az oldatok koncentrációját UVfotometriásan mértük 50%-os etanollal 2000-szeresre történő hígítást követően, 20-22 mg/ml oldott cinnarizint mértünk. Az oldatok számított β-CD-koncentrációja 16-18% (v/v) volt.

A borkősavval képzett komplexre vonatkozó adatokat az 1. táblázat tartalmazza.

6. példa

Domperidon-fi-CD-borkősav komplex előállítása mmol domperidont, 40 mmol borkősavat és 40 mmol β-CD-t 700 ml vízben szuszpendáltunk, és a szuszpenziót ultrahangos kezelés közben kevertük, míg enyhén opalizáló oldatot kaptunk. Szinterezett üveg előszűrőn történő szűrés után a szilárd komplexet fagyasztva szárítással izoláltuk.

A komplex hatóanyag-tartalma 27,4±0,l% volt UV-fotometriás meghatározás alapján.

A komplexek újrafeloldhatósági tulajdonságai

100 mg komplexet könnyen oldottunk fel 1 ml desztillált vízben. Az oldat domperidontartalma 25 mg/ml volt.

Az oldhatósági adatokat az 1. táblázat tartalmazza.

7. példa

Domperidon-borkősav-HP$-CD komplex előállítása mmol domperidont, 12 mmol borkősavat és 22 mmol ΗΡβ-CD-t (szubsztitúciós fok 2,8) 100 ml desztillált vízben szuszpendáltunk, és a szuszpenziót ultrahangos kezeléssel homogenizáltuk, míg enyhén opalizáló oldatot kaptunk. Szinterezett üveg előszűrőn történő szűrés után a szilárd komplexet fagyasztva szárítással izoláltuk.

A hatóanyag-tartalom 14,0±0,2% volt fotometriás meghatározás alapján.

A komplex újrafeloldhatósági tulajdonságai

100 mg komplexet könnyen oldottunk fel 0,3 ml desztillált vízben. Az oldat domperidontartalma 50 mg/ml volt.

Az oldhatósági adatokat a 3. táblázat tartalmazza.

8. példa

További domperidonkomplexek előállítása

Az előző példák bármelyike szerinti eljárással a következő komplexeket állítottuk elő:

HU 218 796 Β

8a) domperidon (4,4 mmolj-fi-CD (4,4 mmol)-tejsav (1,1 mmol) (1:1:2,5 arány)

8b) domperidon (4,4 mmol)-p-CD (4,4 mmol)-almasav (1,1 mmol) (1:1:2,5 arány)

8c) domperidon (0,25 mmol)-P-CD (0,5 mmol)-treonin (0,2 mmol) (1:2:2 arány)

8d) domperidon (0,25 mmol)-HPP-CD (0,5 mmol)treonin (0,2 mmol) (1:2:2 arány) Spektrofotometriás meghatározás alapján az említett négy komplexben a domperidontartalom 27,7%, 23,4%, 14,5%, illetve 12,5% volt.

9. példa

Asztemizolkomplexek előállítása

9a) asztemizol (7,6 mmol)-P-CD (6 mmol)-ecetsav (30 mmol),

Az UV-spektrofotometriás meghatározás alapján az asztemizoltartalom 33,9%.

9b) asztemizol (7,6 mmol)-p-CD (8 mmol)-almasav (1,5 mmol),

Az UV-spektrofotometriás meghatározás alapján az asztemizoltartalom 25,6%.

9c) asztemizol (7,6 mmol)-P-CD (7 mmol)-L(-t-) borkősav (27 mmol)

Az UV-spektrofotometriás meghatározás alapján az asztemizoltartalom 22,5%.

A komplexek oldhatósági jellemzőit különböző rendszerekben, így desztillált vízben, foszfátpufferben (pH=7,6), hidrogén-klorid-oldatban (pH =1,3) határoztuk meg.

0,1 ml-nyi mennyiségeket feloldottunk a megadott közegekben, és az oldatokhoz 200 mg komplexet adtunk, míg tiszta vagy enyhén opalizáló oldat keletkezett. A mintákat kevertük és/vagy ultrahanggal kezeltük, majd az oldatok asztemizoltartalmát határoztuk meg. Ugyancsak mértük az oldatok pH-értékét.

A borkősavval képzett komplex oldhatósági adatait az 1. táblázat, az egyéb savakkal képzett komplexek adatait pedig a 2. táblázat tartalmazza.

10. példa

Ketokonazolkomplexek előállítása

10a) ketokonazol (1 mmol)-P-CD (1,5 mmol)-borkősav (1 mmol)

10b) ketokonazol (1 mmol)-p-CD (1,5 mmol)-citromsav (1 mmol)

A két mintában a ketokonazoltartalom spektrofotometriás meghatározás alapján 21,6±0,5%, illetve 21,7±0,5% volt.

A borkősavval képzett komplex oldhatósági adatait az 1. táblázat, a citromsavval képzett komplex adatait pedig a 2. táblázat tartalmazza.

11. példa

Tamoxifenkomplexek előállítása

lla) tamoxifen (1 mmol)-p-CD (2 mmol)-borkősav (2 mmol) llb) tamoxifen (1 mmol)-P-CD (2 mmol)-citromsav (2 mmol) llc) tamoxifen (1 mmol)-HPp-CD (szubsztitúciós fok

2,8,2 mmol)-citromsav (2 mmol).

A komplexek tamoxifentartalma 12,2±0,l%, 12,3+0,1%, illetve 11,5+0,1% volt.

A β-CD-vel és borkősavval képzett komplex adatait az 1. táblázat, míg a citromsavval képzett komplex oldhatósági adatait a 2. táblázat tartalmazza.

12. példa

Klomifenkomplexek előállítása

A leírt eljárásokkal azonos módon klomifennel (2,5 mmol), β-CD-vel (2,5 mmol) és citromsavval (7 mmol), illetve borkősavval (5 mmol) készítettünk komplexeket.

A klomifentartalom 17,9+0,1%, illetve 18,2+1 volt.

A borkősav alkalmazására vonatkozó adatokat az 1. táblázat, míg a citromsav alkalmazására vonatkozó oldhatósági adatokat a 2. táblázat tartalmazza.

13. példa

Ciklobenzaprin (CBP)-fi-CD-borkősav komplex előállítása mmol CBP.hidrogén-kloridot 10 mmol NaOHdal semlegesítettünk, majd 10 mmol β-CD-vel és 10 mmol borkősavval együtt 20 ml vízben szuszpendáltunk. Tiszta, viszkózus oldatot kaptunk, amelyet fagyasztva szárítottunk.

A kapott termék 19,6% CBP bázist (CBP.B) tartalmazott az UV-spektrofotometriás meghatározás alapján.

500 mg komplexet feloldottunk 2,2 ml vízben, ebben a CBP.B-koncentráció 45 mg/ml volt. 100 mg előzőek szerint kapott komplexet feloldottunk 2,4,6, illetve 8 ml pufferoldatban (pH 7,6), az oldatokban a következő pHértékeket mértük: 4,85, 6,5, 7,0, illetve 7,25. Az oldatok CBP-tartalma 10, 5, 3,3, illetve 2,5 mg/ml volt. Egyik hígítás esetén sem tapasztaltunk csapadékkiválást.

14. példa

Itrakonazol- β-CD-hidrogén-klorid komplex előállítása mmol itrakonazolt, 10 mmol β-CD-t és 15 mmol hidrogén-kloridot ultrahanggal kezeltünk. A kapott nagyon sűrű, homogén szuszpenziót ezután 80 ml desztillált vízzel hígítottuk, és az ultrahangos kezelést 20 percig folytattuk. A kapott szuszpenziót fagyasztva szárítottuk.

A komplex mólaránya 1:2:2 volt 20% (w/w) itrakonazoltartalommal.

A komplexeknek desztillált vízben való oldhatósága megfelelő volt. 100 mg komplexnek 2 ml desztillált vízben 2-5 percig mágneses keverő alkalmazásával történő keverése után 5 mg/ml-nél nagyobb mennyiségű oldott itrakonazoltartalmat tapasztaltunk, ami több mint 20 000-szeres oldhatóságjavulást jelent.

HU 218 796 Β

1. táblázat

Bázikus hatóanyagoknak, ezeknek savakkal képzett sóinak, β-CD-vel képzett komplexeinek és ezek sóinak vízben való oldhatósága szobahőmérsékleten β-CD-oldatokban és többkomponensű komplexekben

Hatóanyag	Oldékonyság (mg/ml)
	FB	FB/AT	FB/p-CD	FT/p-CD	FB/AT/p-CD
Terfenadin	0,010	0,340	0,080	3,3	50
(lx)	(34 x)	(8x)	(330 x)	(5000 x)
Asztemizol	0,004	3,270	0,065	7,9	90
(lx)	(817,5 x)	(16x)	(1975 x)	(22 500 x)
Domperidon	0,005 (lx)	10 (2000 x)	0,022 (4,4 x)		25 (5000χ)
Ketokonazol	0,050	21	1,24	21	110
(lx)	(420 x)	(27 x)	(420 x)	(2200 x)
Cinnarizin	o,l (lx)	9 (90 x)	0,5 (5x)		20 (2000)
Tamoxifen	0,03 (lx)	-	0,06 (2x)	-	20 (666 x)
Klomifen	0,04 (lx)	-	0,28 (7x)	-	69 (1725χ)

FB - bázikus hatóanyag.

AT - borkősav.

β-CD - β-ciklodcxtrin.

FT - hatóanyag-tartarát.

A zárójelben lévő értékek a hatóanyagok sóinak, illetve komplexeinek a hatóanyagnak önmagában történő alkalmazásához viszonyított oldékonyságát mutatják.

2. táblázat

Hatóanyag	Oldékonyság (mg/ml)
	FB	FB/AC	FB/p-CD	FC/p-CD	FB/AC/O-CD
Tamoxifen	0,030	0,3	0,06	11	20
(lx)	(10x)	(2x)	(366 x)	(666 x)
Klomifen	0,04	6,2	0,28	20	77
(lx)	(155x)	(7x)	(500 x)	(1925 x)
Terfenadin	0,01 (lx)	0,76 (76 x)	0,8 (8x)	4,2 (420 x)	50 (5000 x)
Ketokonazol	0,050 (lx)	-	1,24 (27 x)	-	110 (2200 x)
					FB/MA/p-CD
Asztemizol	0,004 (lx)	-	0,065 (16x)	-	103 (25 750 x)
					FB/AA/p-CD
Asztemizol	0,004 (lx)	-	0,065 (16x)	-	91 (22 750 x)

FB - bázikus hatóanyag.

AC - citromsav.

β-CD - β-ciklodextrin.

FT - hatóanyag-citrát.

MA - almasav.

AA - ecetsav.

HU 218 796 Β

3. táblázat

Bázikus hatóanyagoknak és ezeknek CD-vel képzett komplexeinek és többkomponensű komplexeknek a vízoldhatósága

Hatóanyag	Oldékonyság (mg/ml)
Terfenadin	Domperidon	Astcmizol
FB	0,01	0,005	0,004
FB/a-CD	-	0,033 (6,6 χ)	0,024 (6χ)
FB/AT/a-CD	-	25 (5000 χ)	-
FB/y-CD	-	0,04 (8x)	0,027 (6,6 x)
FB/AT/y-CD	30 (3000 x)	30 (6000χ)	-
FB/HPp-CD	1,23 (123x)	0,16 (32 χ)	0,353 (86 χ)
FB/AT/HPP-CD	60 (6000x)	50 (10 000 x)	-
FB/DIMEB	2,32 (232 χ)	0,56 (112x)	1,245 (303 x)
FB/AT/DIMEB	60 (6000χ)	30 (600 x)	-
FB/RAMEB	4,50 (450 x)	0,28 (56 x)	1,10 (275x)
FB/AT/RAMEB	60 (6000 χ)	30 (6000 χ)	-

FB - bázikus hatóanyag.

AT - borkősav.

α-CD - a-ciklodcxtrin.

γ-CD - γ-ciklodextrin.

ΗΡβ-CD - hidroxi-propil-p-ciklodextrin.

DIMEB - dimetil-P-ciklodcxtrin.

RAMEB - Random Methylated β-ciklodextrin.

A zárójelben lévő értékek a hatóanyagok sóinak, illetve komplexeinek a hatóanyagnak önmagában történő alkalmazásához viszonyított oldckonyságát mutatják.

Az 1., 2. és 3. táblázatban megadott eredményekből látható, hogy a találmány szerinti komplexekkel lényeges oldhatóságjavulás érhető el.

Ez az oldhatóságjavulás nagyon fontos nemcsak a vegyületek gyógyászati jellemzőinek a javításában, hanem biológiai hozzáférhetőségük szempontjából is.

Ha a komplexben a hatóanyagra számított sztöchiometrikus mennyiséghez képest felesleges mennyiségű sav van jelen, ez savas környezetet létesít, amely elősegíti a hatóanyagnak magasabb pH-értéknél történő feloldódását is, így a vegyületek oldódási jellemzői kevésbé függenek a helyi pH-értéktől.

A gyógyszeripari technológia figyelembevételével is jelentősek az előnyök. Folyékony gyógyászati készítmények, így injekciók, cseppek, orális oldatok könnyebben állíthatók elő rosszul oldódó hatóanyagok esetén is.

Az ilyen készítmények szintén találmányunk tárgyát képezik.

Példaként megadjuk az egyegységnyi adag terfenadin, azaz 60 mg-nyi terfenadin szolubilizálásához szükséges víz mennyiségét (ml) különböző rendszerek esetében.

A rendszer A ví:	z mennyisége (ml)
Terfenadin	6000
Terfenadin-tartarát (79,2 mg)	176
Terfenadin-β-CD komplex 1:2
(349 mg)	750
Terfenadin-tartarát- β-CD
komplex 2:1 (380 mg)	18
Terfenadin-borkősav- β-CD
komplex (353-400 mg)	1,2

A találmányunk magában foglalja a β-CD-nek a meglepő alkalmazását parenterális gyógyászati készítményeknél szolubilizálószerként. Ez ideig az ilyen alkalmazás nem volt lehetséges technológiai szempontból az ilyenfajta készítményekben alkalmazott normál oldatmennyiségek esetén a kis vízoldhatóság miatt.

Bizonyos ciklodextrineket nemcsak komplexálószerként, hanem szolubilizálószerként is használhatunk folyékony gyógyászati készítmények előállításánál. A leggyakrabban alkalmazott a ΗΡβ-CD.

A találmány szerinti komplexek alkalmazásával járó technológiai előnyök szolubilizálószerként történő alkalmazás esetén is nyilvánvalóak. A hatóanyag koncentrációja az oldatokban nemcsak nagyobb, hanem ugyanolyan mennyiségű feloldott hatóanyaggal a ciklodextrin mennyisége lényegesen csökkenthető.

A 4. táblázatban mutatjuk be az azonos mennyiségű hatóanyag szolubilizálásához szükséges ΗΡβ-CD mennyiségeit abban az esetben, ha a ciklodextrint többkomponensű komplexben, illetve szokásos módon szolubilizáljuk. Az adatokat a kétféle szolubilizálás esetén mindig azonos mennyiségű hatóanyagra vonatkoztatva adjuk meg. Az adatok világosan mutatják, hogy mennyivel kevesebb ΗΡβ-CD-re van szükség, ha hidroxisavat (borkősavat) is használunk.

4. táblázat mg terfenadin, illetve domperidon, illetve 100 mg ketokonazol szolubilizálásához szükséges ΗΡβ-CDmennyiség (mg) többkomponensű komplex, illetve szokásos szolubilizálószerként való alkalmazás esetén. A komplexnek, illetve a hatóanyagnak az oldatban lévő koncentrációját zárójelben adjuk meg.

	A hatóanyag mennyisége (F) (mg)	Ηβ-CD- tartalom (mg)
Terfenadin ΉΡβCD borkősav többkomponensű komplex (F = 14%)	10	57,3
Terfenadin-10% ΗΡβ-CDoldat (F= 1,23 mg/ml)	10	803
DomperidonHPpCD-borkősav többkomponensű komplex (F = 14%)	10	57,3

HU 218 796 Β

4. táblázat (folytatás)

	A hatóanyag mennyisége (F) (mg)	Ηβ-CD- tartalom (mg)
Domperidon -10% ΗΡβ-CD oldat (F=0,16 mg/ml)	10	6240
Ketokonazol - ΗΡβCD-borkősav többkomponensű komplex (F—20%)	100	375
ΚεΚΛοη8ζο1ΉΡβ-0ϋ oldat* (F=25 mg/ml 60%-os ΗΡβ-CD-ben)	100	2400

* 10% propilénglikol! és hidrogén-kloridot tartalmazó oldatot adagoltunk 2,1 pH-értékig.

F=hatóanyag.

A találmány szerinti komplexek alkalmazásával a hatóanyag szolubilizálásához szükséges ΗΡβ-CD mennyisége lényegesen csökken, és ez előnyös toxikológiai szempontból is, különösen parenterális készítmények esetén.

A találmány szerinti komplexek egyszerű technológiával állíthatók elő, ez további előnyt jelent ipari alkalmazhatóságuk szempontjából.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Többkomponensű zárványkomplex, amely egy bázikus gyógyszerhatóanyagot, egy élettanilag elfogadható savat és valamely ciklodextrint tartalmaz.

2. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplexek, ahol a sav alifás karbonsav, amely az alifás láncban egy vagy több oxigénatomot tartalmazó szubsztituenst, előnyösen ketocsoportot vagy hidroxilcsoportot tartalmaz.

3. A 2. igénypont szerinti zárványkomplexek, ahol a sav citromsav, borkősav, α-ketoglutársav vagy treonin.

4. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplexek, ahol a sav hidrogén-klorid.

5. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplexek, ahol a ciklodextrin α-, β- vagy γ-ciklodextrin, hidroxi-propil-a-CD, dimetil^-CD, RAMEB (RAndom MEthylated β-CD) vagy más ciklodextrinszármazék.

6. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplexek, ahol a bázikus gyógyszerhatóanyag terfenadin, asztemizol, domperidon, ketokonazol, cinnarizin, tamoxifen, klomifen, ciklobenzaprin vagy itrakonazol.

7. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti többkomponensű zárványkomplex előállítására, azzal jellemezve, hogy

1) a bázikus gyógyszerhatóanyagot, ciklodextrint és savat desztillált vízben szuszpendálunk,
2) az 1) lépés szerinti szuszpenziót keveréssel és/vagy ultrahangos kezeléssel homogenizáljuk, így tiszta vagy enyhén opalizáló oldatot állítunk elő,
3) a 2) lépés szerinti oldatot szűrjük, így tiszta oldatot kapunk,
4) a 3) lépés szerinti oldatot dehidratáljuk.

8. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti többkomponensű zárványkomplexet tartalmazzák.