PT2306971E

PT2306971E - Dosagem unitária de apadenoson

Info

Publication number: PT2306971E
Application number: PT97739262T
Authority: PT
Inventors: Robert Hendel; William B Stilley; Shannon P Williams
Original assignee: Univ Virginia Patent Found
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2015-06-18
Also published as: KR20140021726A; JP2011526894A; US20170007722A1; BRPI0913939A2; US20190022253A1; SI2306971T1; AU2009266317A1; CA2729819C; IL245577B; US20100003193A1; US9662406B2; US20140100185A1; JP2013237702A; NZ590489A; IL210428A; KR20110028531A; IL245577A0; AU2009266317B2; ZA201100163B; SMT201500123B

Description

DESCRIQÁO "DOSAGEM UNITARIA DE APADENOSON"

CAMPO DA INVENQÄO A presente invengäo relaciona-se com urna dosagem unitária de Apadenoson, um agente de stress farmacológico, e a utilizagäo do mesmo como um agente farmacológico para a imagiologia de perfusäo miocárdica.

ANTECEDENTES DA INVENQÄO

Apadenoson, mostrado abaixo, foi descrito pela primeira vez como um agente de stress farmacológico

que pode ser utilizado em técnicas de imagiologia de perfusäo clínica (e.g., para diagnóstico e avaliagäo da extensäo da doenga da artéria coronária) em US 6,322,771. Este agente foi tomado desde a Fase I e II de ensaios clínicos. Em 2005, o Dr. Hendel et al. relataram a American Heart Association os resultados preliminares do estudo de imagiologia sestamibi SPECT Tc99m em 127 pacientes comparando adenosina com Apadenoson usando quer 1 pg / kg ou 2 pg / kg de bólus intravenoso de Apadenoson. O relatório concluiu que o Apadenoson foi seguro e bem tolerado e merecedor de avaliagäo de Fase III. Em 2006, o Dr. Kern et al. relataram á American Heart Association os resultados de um estudo de Fase II de Apadenoson, um objetivo do quäl foi determinar urna dose apropriada para ensaios clínicos de Fase III. Foram estudadas doses de bólus intravenoso de 0,5, 1,0, 2,0, e 2,5 pg / kg. Para urn paciente, foi mostrado que a velocidade de pico média de fluxo sanguíneo coronário aumenta com um aumento correspondente na dosagem de 0,5 a 2 pg / kg (ver Figura 1) . Ä luz destes dados, acreditou-se que o Apadenoson necessitaria ser administrado numa base de peso, e nao numa base de dose unitária. Há limitagóes e oportunidades inerentes ao erro do operador quando se administra parentericamente um agente farmacéutico numa base de peso. Este tipo de dosagem requer o cálculo da quantidade de agente para administrar com base no peso do paciente, administrando a quantidade calculada a partir de urna dose maior, e eliminando qualquer agente de sobre. Assim, é desejável e benéfico que um agente farmacéutico seja providenciado numa dose unitária. A WO 00/78774 e Cerqueira, Current Cardiology Reports, 2006, 8: 119-122, descrevem a utilizagäo de doses em bólus de Apadenoson em imagiologia de stress perfusäo farmacológico. A US 2003/162742 divulga um composto de urna fórmula geral, que pode estar na forma de dosagem unitária, para tratar a resposta inflamatoria. O composto pode ser selecionado para ser Apadenoson.

SUMARIO DA INVENQAO A presente invengáo providencia urna unidade de dosagem de Apadenoson, que compreende: (a) Apadenoson e (b) um veículo farmacéuticamente aceitável, em que a dose unitária é adequada para administragáo parentérica e é para ser administrada a um paciente numa dose única que é independente do peso do paciente, e em que a quantidade de Apadenoson presente é selecionada a partir de 76 - 175 pg. É também revelado um novo método de diagnosticar a disfungáo do miocárdio utilizando urna dose unitária de Apadenoson como um agente de stress farmacológico.

Estes e outros aspetos da presente invengáo foram conseguidos em virtude da descoberta de que nenhuma curva de dose-resposta é observada quando é administrado 1 pg / kg ou 2 pg / kg de Apadenoson.

BREVE DESCRIQAO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a velocidade média de fio de fluxo de pico de um paciente a partir de um estudo de ensaio clínico de Fase II. Neste estudo de Fase II em 100 pacientes, conduzido pelo Dr. Morton Kern, um investigador independente na UC Irvine, foi administrada adenosina por injegáo intracoronária, e velocidade do fluxo sanguíneo coronário foi monitorada com um fio fluxo. No lado esquerdo, as tres injegoes de adenosina aumentaram a velocidade de fluxo sanguíneo consistentemente com a farmacología bem caracterizada de adenosina. Ä direita, aumentando as doses de bólus de Apadenoson, em doses que demonstram ser seguras, atingiu-se o pico de fluxo equivalente á adenosina. A Figura 2 mostra a velocidade média de fio de fluxo de pico de 33 pacientes do estudo descrito na Figura 1.

DESCRigÄO DETALHADA DA INVENQAO O aumento anteriormente relatado na velocidade do fluxo sanguíneo coronário (CBFV) correspondente a um aumento na dose de Apadenoson de 0,5 a 2 pg / kg, foi baseado no aumento da CBFV num número limitado de pacientes (ver Figura 1) . No entanto, foi agora descoberto que se se considerar a totalidade da amostra de pacientes, como mostrado na Figura 2, entäo ä dose de b l pg / kg e em particular entre 1 e 2,5 pg / kg nao é observada resposta á dose. Ä luz disto, o Requerente descobriu surpreendentemente que em vez de a dosagem baseada no peso prevista pelos resultados apresentados na Figura 1, o Apadenoson pode realmente ser administrado através de urna dose unitária.

Numa concretizagáo, a dose unitária é adequada para administragáo intravenosa.

Noutra concretizagao, a quantidade de Apadenoson presente na dose unitária é selecionada a partir de 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174 e 175 pg. Exemplos adicionáis de peso de Apadenoson presente incluem (a) 100, 110, 120, 130, 140, e 150 pg; (b) 100 pg; e (c) 150 pg.

Noutra concretizagáo, a quantidade de Apadenoson presente na dose unitária está no intervalo selecionado de entre 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, e 125 pg. Exemplos adicionáis de peso de Apadenoson presente incluem (a) 115, 120, e 125 pg e (b) 120 pg.

Noutra concretizagäo, o veículo farmacéutico, compreende: urna ciclodextrina. Exemplos de ciclodextrinas incluem a-CD ou seus derivados (e.g., a-hidroxipropil-CD (ΗΡ-α-CD)), ß-CD ou seus derivados (e.g., ß-hidroxipropil-CD (HP-ß-CD), ß-ciclodextrina metilada, hidroxietil-ß-ciclodextrina, e sulfobutileter ß-CD), e γ-CD ou seus derivados (e.g., γ-hidroxipropil-CD (ΗΡ-γ-CD)).

Exemplos da concentragäo de CD (e.g., hidroxipropil-ß-ciclodextrina) incluem estar dentro do intervalo selecionado de entre (a) cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, e 10% p / v; (B) cerca de 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4% p / v.; (C) cerca de 1% p / v; e, (d) cerca de 2% p / v da formulagáo final.

Noutra concretizagäo, o veiculo farmacéutico compreende: solugao salina tamponada. Um tampäo útil é um tampäo citrato (e.g., citrato de sodio). O ácido cítrico pode ser útil para ajustar o pH da dose unitária. Como um exemplo, o veículo farmacéutico, compreende: solugao salina tamponada, que compreende: solugao salina, citrato de sodio e ácido cítrico. Reconhecer-se-á que o ácido cítrico poderá nao estar presente na dose unitária final devido a ionizagao.

Noutra concretizagäo, o pH da dose unitária é selecionado a partir de 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, até 5,0. Outro exemplo do pH da dose unitária é de 4,8.

Noutra concretizagäo, o volume da dose unitária é selecionado a partir de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, e 5 mL. Outro exemplo do volume é de 2, 3, 4, até 5 mL.

Noutra concretizagäo, a dose unitária, compreende: (a) 100 μg de Apadenoson; (b) um veículo farmacéuticamente aceitável, que compreende: (bi) 2% p/v de HP-ß-CD; (bü) tampáo de citrato de sodio numa quantidade para a dose unitária de tampao para pH de 4,8; e, (biü) solugáo salina numa quantidade para formar urna dose unitária de 1-5 mL.

Noutra concretizagáo, a dose unitária, compreende: (a) 100 μρ de Apadenoson; (b) um veiculo farmacéuticamente aceitável, que compreende: (bi) 2% p/v de HP-ß-CD; (bu) tampáo de citrato de sodio numa quantidade para a dose unitária de tampáo para pH de 4,8; e, (biü) solugáo salina numa quantidade para formar urna dose unitária de 1-5 mL.

Noutra concretizagáo, a dose unitária, compreende: (a) 150 μρ de Apadenoson; (b) um veiculo farmacéuticamente aceitável, que compreende: (bi) 2% p/v de HP-ß-CD; (bü) tampáo de citrato de sodio numa quantidade para a dose unitária de tampáo para pH de 4,8; e, (biü) solugáo salina numa quantidade para formar urna dose unitária de 1-5 mL.

Noutra concretizagáo, a dose unitária, compreende: (a) 150 μρ de Apadenoson; (b) um veiculo farmacéuticamente aceitável, que compreende: (bi) 2% p/v de HP-ß-CD; (bü) tampäo de citrato de sodio numa quantidade para a dose unitária de tampäo para pH de 4,8; e, (biü) solugäo salina numa quantidade para formar urna dose unitária de 1-5 mL. A dose unitária da presente invengäo pode ser embalada em qualquer recipiente útil para armazenamento, transporte e uso. Um exemplo de um recipiente útil é um corpo de seringa. A presente invengäo também providencia urna dose unitária de Apadenoson como definido acima, para utilizar num método de diagnóstico que compreende: (a) administrar parentericamente a um mamífero urna dose unitária de Apadenoson; e (b) realizar urna técnica para detetar a presenga de estenose da artéria coronária num mamífero, para avaliar a gravidade da estenose da artéria coronária num mamífero, ou urna sua combinagáo.

Noutra concretizagáo, os doentes pesam 40 kg, pelo menos.

Noutra concretizagáo, a administragáo é administragáo intravenosa.

Noutra concretizagáo, a técnica é urna técnica de imagiologia selecionada a partir de: tomografia computorizada por emissäo de fotáo único ou planar (SPECT), cintigrafia de cámara gama, tomografia de emissäo de positröes (PET), imagiologia por ressonancia magnética nuclear (RMN), imagiologia por ressonáncia magnética (MRI), ecocardiografia com contraste de perfusáo, angiografia de subtragáo digital (DSA), e tomografia computorizada de raios-X ultrarrápida (CINE CT).

Numa outra concretizagáo, a presente invengäo providencia uma seringa pré-cheia, que compreende: uma seringa e uma dose unitária de Apadenoson como definido acima. A seringa pode ser de qualquer seringa conhecida útil para administragáo parentérica. Por exemplo, a seringa pode compreender: um corpo e um émbolo disposto de modo móvel dentro do corpo. 0 corpo pode ser cilindrico, com uma primeira extremidade aberta para receber o émbolo e uma segunda extremidade oposta á primeira, com a segunda extremidade modificada com uma abertura suficiente para a dose unitária para passar através deste. A seringa pode adicionalmente compreender: uma agulha (e.g., uma agulha de injegáo). A agulha pode ser ligada de forma destacável ou permanentemente fixa ao corpo. Um protetor de agulha também pode estar presente. A dose unitária de Apadenoson da presente invengäo pode ser administrada como um agente de stress farmacológico e utilizado em conjunto com qualquer um dos vários procedimentos de diagnóstico nao invasivos para medir aspetos da perfusáo do miocárdio, coronária e/ou ventricular. Aspetos que podem ser medidos incluem estenoses das artérias coronárias, disfungáo do miocárdio (e.g., isquemia do miocárdio, doenga da artéria coronária, disfungáo ventricular, e as diferengas no fluxo sanguíneo através dos vasos coronários livre de doenga coronária e/ou vasos coronários estenóticos), disfungáo contráctil do miocárdio, a presenga de anormalidades no movimento da parede regional, o significado funcional dos vasos estenóticos coronários, doenga arterial coronária, disfungáo ventricular isquémica e capacidade vasodilatadora (capacidade de reserva) das artérias coronárias em seres humanos. Os radiofármacos sáo normalmente utilizados em métodos de diagnóstico. 0 agente radiofármacéutico poderá compreender, por exemplo, um radionuclídeo selecionado a partir do grupo que consiste em tálio-201, tecnécio-99m, nitrogénio-13, rubidio-82, iodo-123 e oxigénio-15.

Qualquer concretizagáo ou carateristica da presente invengäo quer se caracterize como preferida ou nao caracterizada como preferida poderá ser combinada com qualquer outro aspeto ou característica da presente invengäo, se qualquer outra característica for caracterizada como preferida ou nao caracterizada como preferida, todas dentro do ámbito das reivindicagoes.

Definigoes

Os exemplos providenciados neste pedido sao nao inclusivos, salvo indicagáo contrária. Eies incluem, mas nao estáo limitados aos grupos referidos.

Doses unitárias significam a quantidade de medicamento administrada a um paciente numa dose única. Urna dose unitária é, típicamente, independente do peso do paciente, ou poderá estar associada a um intervalo de peso especificado (e.g., h 40 Kg).

Os artigos indefinidos "um" e "urna" significam "pelo menos um" ou "um ou mais" quando utilizados neste pedido, incluindo as reivindicagoes, a menos que específicamente indicado em contrário.

Mamífero e paciente abrange mamíferos de sangue quente que estáo normalmente sob cuidados médicos (e.g., seres humanos e animáis domesticados). Exemplos de mamíferos incluem (a), felino, canino, equino, bovino e (b) ser humano.

Parentérica incluí via intravenosa, intramuscular, e subcutanea.

Dosagem e Formulagao

As solugoes injetáveis estéreis sao típicamente preparadas por incorporagáo do composto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros componentes enumerados acima, como requerido, seguido de esterilizagáo por filtragáo (ou alguma outra forma de esterilizagáo). No caso de pós estéreis para a preparagáo de solugoes injetáveis estéreis, os métodos de preparagáo incluem a secagem em vácuo e as técnicas de liofilizagáo, que originam um pó do componente ativo mais qualquer componente desejado adicional presente ñas solugöes previamente esterilizadas por filtragáo.

Numerosas modificagöes e variagöes da presente invengáo sáo possíveis á luz dos ensinamentos anteriores. É por conseguinte, para ser entendido que no ámbito das reivindicagöes anexas, a invengáo poderá ser praticada de outro modo do que o aquí específicamente descrito.

Claims

REIVINDICALES

1. Urna dose unitária de Apadenoson, que compreende: (a) Apadenoson e (b) um transportador farmacéuticamente aceitável, em que a dose unitária é adequada para administragáo parentérica e é para ser administrada a um paciente numa dose única que é independente do peso do paciente, e em que a quantidade de Apadenoson presente é selecionada a partir de 76-175 μρ.
2. A dose unitária da reivindicagáo 1, em que a quantidade de Apadenoson presente é 100 μρ.
3. A dose unitária da reivindicagáo 1, em que a quantidade de Apadenoson presente é 150 μρ.
4. A dose unitária da reivindicagáo 1, em que o veiculo farmacéutico incluí ß-hidroxipropil-ciclodextrina.
5. A dose unitária da reivindicagáo 1, em que o pH da dose unitária é selecionado a partir de 4,6 - 5,0.
6. A dose unitária da reivindicagáo 5, em que o pH é 4,8.
7. A dose unitária da reivindicagáo 1, em que o volume da dose unitária é selecionado a partir de 1 - 5 mL.
8. A dose unitária da reivindicagáo 1, em que o volume da dose unitária é de 2 mL, 3 mL, 4 mL ou 5 mL.
9. A dose unitária da reivindicagáo 1, em que o Apadenoson é 100 μρ de Apadenoson e em que o veiculo farmacéuticamente aceitável incluí (i) 2% p/v de HP-ß-CD; (ii) tampäo citrato de sodio numa quantidade para tamponar a dose unitária até pH 4,8; e (i i i) solugäo salina numa quantidade para formar urna dose unitária de 1-5 mL.
10. A dose unitária da reivindicagáo 1, em que o Apadenoson é 150 μρ de Apadenoson e em que o veículo farmacéuticamente aceitável incluí (i) 2% p/v de HP-ß-CD; (ii) tampäo citrato de sodio numa quantidade para tamponar a dose unitária até pH 4,8; e (i i i) solugäo salina numa quantidade para formar urna dose unitária de 1-5 mL.
11. A dose unitária da reivindicagáo 9 ou 10, em que o volume da dose unitária é de 2 mL, 3 mL, 4 mL ou 5 mL.
12. A dose unitária da reivindicagáo 1, que é fornecida numa seringa pré-cheia.
13. Urna dose unitária de Apadenoson de acordo com qualquer das reivindicagöes 1 até 12, para utilizar num método de diagnóstico de anormalidades da perfusáo do miocárdio, que compreende: (a) administrar parentericamente a um mamífero urna dose unitária de Apadenoson; e (b) realizar urna técnica para detetar a presenga de estenose da artéria coronária num mamífero, para avaliar a gravidade da estenose da artéria coronária num mamífero, ou urna sua combinagáo.
14. A dose unitária para utilizagáo de acordo com a reivindicagáo 13, em que o doente pesa pelo menos 40 Kg.