KR20140021726A

KR20140021726A - 아파데노손의 단위 용량

Info

Publication number: KR20140021726A
Application number: KR1020147003142A
Authority: KR
Inventors: 로버트 헨델; 윌리암 비. 스틸리; 샤논 피. 윌리암스
Original assignee: 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션
Priority date: 2008-07-03
Filing date: 2009-07-02
Publication date: 2014-02-20
Also published as: US20100003193A1; CY1116283T1; HRP20150454T1; US20190022253A1; JP2013237702A; EP2306971A1; PT2306971E; EA022348B1; SI2306971T1; US20170007722A1; CA2729819A1; ES2537069T3; US20170252463A1; WO2010002473A1; US20130017153A1; SMT201500123B; CN102119023A; US20140100185A1; US9662406B2; AU2009266317A1

Abstract

본 발명은 약리학적 스트레스제(pharmacological stress agent)인 아파데노손의 단위 용량 및 심근관류 영상용 약리학제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

아파데노손의 단위 용량{UNIT DOSAGE OF APADENOSON}

본 출원은 2008년 7월 3일자 미국 가출원 제 61/078,169호와 2009년 2월 27일자 미국 가출원 제 61/155,937호에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명은 약리학적 스트레스제(pharmacological stress agent)인 아파데노손의 단위 용량 및 심근 관류 영상용 약학제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

하기 식으로 표시된 아파데노손은, 미국 특허 제 6,322,771호에서 처음으로 임상적인 관류 영상 기법(예, 관상 동맥 질환의 정도를 진단하고 판단하기 위한 용도)에 사용가능한 약리학적 스트레스제로 언급되었다.

이 제제는 이 후 임상 시험 제1상과 제2상에 돌입하였다. 2005년에 헨델 박사 등은 미국 심장 학회에서, 아파데노손을 1 ㎍/kg 또는 2 ㎍/kg 정맥내 볼루스로 사용하여 아데노신과 아파데노손을 비교한, 127명의 환자를 대상으로 한 SPECT Tc^99m 세스타미비(sestamibi) 영상 시험의 예비 실험 결과들을 보고하였다. 이 보고서에서는, 아파데노손이 제3상 임상 시험에 안전하고, 허용성이 우수하며, 유효한 것으로 결론내려져 있다. 2006년에는, 케른 박사 등이, 미국 심장 학회에, 제3상 임상 시험에 적합한 용량을 정하는 것이 목적이었던, 아파데노손의 제2상 시험 결과를 보고하였다. 여기에서는 정맥내 볼루스 투여량 0.5, 1.0, 2.0 및 2.5 ㎍/kg에 대해 시험하였다. 환자에서의 관상 혈류의 평균 피크 속도는, 투여량을 0.5에서 2 ㎍/kg으로 높임에 따라 빨라지는 것으로 확인되었다(도 1 참조). 이러한 결과에 비추어, 아파데노손은 단위 용량 기준이 아닌 체중 기준으로 투여되어야 하는 것으로 여겨졌었다.

제약학적 제제를 체중 기준으로 비경구 투여하는 경우, 본질적인 한계점과 수행자가 실수할 여지가 생긴다. 이러한 유형의 투약을 수행하는데에는 환자의 체중을 기준으로 투여할 제제의 양을 계산하고, 계산한 양을 보다 큰 용량으로부터 투여하고, 남는 제제를 처분하는 과정이 요구된다. 따라서, 제약학적 제제는 단위 용량으로 제공하는 것이 바람직하고 유익하다.

본 발명은 약리학적 스트레스제(pharmacological stress agent)인 아파데노손의 단위 용량 및 심근관류 영상용 약리학제로서의 이의 용도를 제공한다.

본 발명은 비경구 투여에 적합한 신규한 아파데노손의 단위 용량을 제공한다.

또한, 본 발명은 약리학적 스트레스제로서 아파데노손의 단위 용량을 이용하여 심근 부전을 진단하는 새로운 방법을 제공한다.

본 발명의 이러한 측면들과 그외 측면들은, 아파데노손을 1 ㎍/kg 또는 2 ㎍/kg으로 투여하였을 때 용량 반응 곡선이 나타나지 않는다는 결과를 토대로 달성된다.

도 1은 제2상 임상 시험 연구에서 환자의 평균 플로우 와이어(flow wire) 피크 속도를 나타낸 것이다. UC 어바인 소재의 독자적인 연구자인 모턴 케른 박사에 의해 수행된, 환자 100명을 대상하는 제2상 시험에서는, 아데노신을 관상 동맥내에 주사하여, 관상 동맥의 혈류 속도를 플로우 와이어를 이용하여 모니터링되었다. 좌측은 아데노신을 3회 주사한 것으로, 잘 특정화되어 있는 아데노신의 약리학적 특성과 일관되게 혈류 속도가 증가되었다. 우측은, 안전한 것으로 확인된 용량으로 아파데노손을 볼루스 용량을 증가시키면서 투여한 것으로, 아데노신과 비슷한 피크 흐름이 확인되었다.
도 2는 도 1에 언급한 실험에서 수득한 환자 33명에 대한 평균 플로우 와이어 피크 속도를 나타낸 것이다.

아파데노손을 0.5에서 2 ㎍/kg으로 함량을 늘이면 그에 따라 관상 동맥내 혈류의 속도도 증가되는 것으로 보고된 종래의 결과는, 제한된 수의 환자에서의 CBFV 증가를 기초로 한 것이었다(도 1 참조). 그러나, 최근에, 도 2에 나타낸 바와 같이 환자의 전체 샘플을 살펴보면, ≥ 1 ㎍/kg, 특히 1 내지 2.5 ㎍/kg에서는 용량 반응이 없다는 것을 알게 되었다. 이런 점에 비추어, 본 출원인은, 도 1에 기록된 결과에 의해 예측된 체중을 기준으로 투여량을 결정하기보다는, 실제 단위 용량으로 아파데노손을 투여할 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하게 되었다.

따라서, 본 발명은, 일 구현예로, (a) 아파데노손 및 (b) 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 비경구 투여에 적합한, 신규한 아파데노손의 단위 용량을 제공한다.

다른 구현예에서, 상기 단위 용량은 정맥내 투여에 적합하다.

다른 구현예에서, 상기 단위 용량에 존재되는 아파데노손의 양은 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 및 175 ㎍ 중에서 선택된다. 다른 예로, 단위 용량에 존재되는 아파데노손의 양은 (a) 100, 110, 120, 130, 140, 및 150 ㎍; (b) 100 ㎍; 및 (c) 150 ㎍이다.

다른 구현예에서, 단위 용량에 존재되는 아파데노손의 양은 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 내지 125 ㎍ 중에서 선택되는 범위이다. 아파데노손의 양의 예로 (a) 115, 120, 및 125 ㎍, 및 (b) 120 ㎍을 들 수 있다.

다른 구현예에서, 제약학적 담체는 사이클로덱스트린을 포함한다. 사이클로덱스트린의 예로는 α-CD 또는 이의 유도체 (예, α-하이드록시프로필-CD (HP-α-CD)), β-CD 또는 이의 유도체 (예, β-하이드록시프로필-CD (HP-β-CD), 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르 β-CD), 및 γ-CD 또는 이의 유도체 (예, γ-하이드록시프로필-CD (HP-γ-CD))를 포함한다

CD (예, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)의 농도의 예는, 최종 제형의 (a) 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10% w/v; (b) 약 0.5, 0.6., 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 내지 4% w/v; (c) 약 1% w/v; 및, (d) 약 2%w/v 중에서 선택되는 범위를 포함한다.

다른 구현예에서, 제약학적인 담체는 완충화된 염수(buffered saline)를 포함한다. 사용가능한 완충액은 시트르산염 완충액(예, 구연산 나트륨)이다. 시트르산은 단위 용량의 pH를 조절하는데 이용할 수 있다. 예로서, 제약학적인 담체로는, 염수, 구연산 나트륨 및 시트르산을 포함하는, 완충화된 염수를 포함한다. 당업자라면, 시트르산이 이온화로 인해 최종 단위 용량에는 존재하지 않을 수도 있음을 알 수 있을 것이다.

다른 구현예에서, 단위 용량의 pH는 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 내지 5.0에서 선택된다. 단위 용량의 pH의 다른 예는 4.8이다.

다른 구현예에서, 단위 용량의 부피는 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 및 5 mL 중에서 선택된다. 상기 부피의 다른 예는 2, 3, 4, 내지 5 mL이다.

다른 구현예에서, 상기 단위 용량은 하기 성분을 포함한다:

(a) 100 ㎍ 아파데노손;

(b) 하기 성분을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체:

(b_i) 2% w/v HP-β-CD;

(b_ii) 단위 용량을 pH 4.8로 완충화하는 함량의 구연산 나트륨; 및

(b_iii) 단위 용량 1-5 mL의 제조에 필요한 함량의 염수.

다른 구현예에서, 상기 단위 용량은 하기 성분을 포함한다:

(a) 100 ㎍ 아파데노손;

(b) 하기 성분을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체:

(b_i) 1% w/v HP-β-CD;

(b_iii) 단위 용량 1-5 mL의 제조에 필요한 함량의 염수.

다른 구현예에서, 상기 단위 용량은 하기 성분을 포함한다:

(a) 150 ㎍ 아파데노손;

(b) 하기 성분을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체:

(b_i) 2% w/v HP-β-CD;

(b_ii) 단위 용량을 pH 4.8로 완충화하는 함량의 구연산 나트륨; 및,

(b_iii) 단위 용량 1-5 mL의 제조에 필요한 함량의 염수.

다른 구현예에서, 상기 단위 용량은 하기 성분을 포함한다:

(a) 150 ㎍ 아파데노손;

(b) 하기 성분을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체:

(b_i) 2% w/v HP-β-CD;

(b_iii) 단위 용량 1-5 mL의 제조에 필요한 함량의 염수.

본 발명의 단위 용량은 보관, 이송 및 사용에 유용한 임의의 용기에 충전할 수 있다. 유용한 용기의 예로는 시린지 본체가 있다.

다른 구현예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 포유류에서 심근 관류 이상을 진단하는 새로운 방법을 제공한다:

(a) 아파데노손의 단위 용량을 포유류에게 비경구 투여하는 단계; 및

(b) 포유류에서 관상 동맥 협착의 존재를 검출하기 위한 기법, 관상 동맥 협착의 중증도를 평가하기 위한 기법 또는 이의 조합을 수행하는 단계.

다른 구현예에서, 환자의 체중은 40 kg 이상이다.

다른 구현예에서, 상기 투여는 정맥내 투여이다.

다른 구현예에서, 상기 기법은 평면 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(planar 또는 single photon emission computed tomography(SPECT)), 감마 카메라 신티그래피(gamma camera scintigraphy), 양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography), 핵 자기 공명(NMR) 촬영, 자기 공명 영상(MRI) 촬영, 관류 조영 심초음파 검사(perfusion contrast echocardiography), 디지탈 감산 혈관 조영술(DSA: digital subtraction angiography) 및 초고속 X선 컴퓨터 단층 촬영(ultrafast X-ray computed tomography)(CINE CT) 중에서 선택되는 촬영 기법이다.

다른 구현예에서, 본 발명은, 시린지, 및 (a) 아파데노손 및 (b) 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 아파데노손의 단위 용량을, 포함하는 사전 충전된 시린지로서, 상기 단위 용량은 비경구 투여에 적합한 것인, 사전 충전된 시린지를 제공한다. 상기 시린지는 비경구 투여용으로 사용가능한 공지된 임의의 시린지일 수 있다. 예컨대, 상기 시린지는 본체와 본체 내부에 배치된 가동성 플런저를 포함할 수 있다. 상기 본체는 플런저를 수용하기 위한 제1 개방 말단과 상기 제1 개방 말단 반대쪽의 제2 말단을 포함하며, 상기 제2 말단은 단위 용량을 통과시키기에 충분한 개구부가 있도록 변경된, 실린더형일 수 있다. 상기 시린지는 추가로 바늘(예, 주사 바늘)을 포함할 수 있다. 바늘은 분리가능하게 본체에 연결되거나 또는 영구적으로 고정될 수 있다. 또한, 바늘 보호대(guard)도 존재할 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명은 의료 요법에 사용하기 위한 새로운 아파데노손의 단위 용량을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 포유류에서 심근 관류 이상을 진단하는데 사용하기 위한 의약제 제조에 있어서의 아파데노손의 단위 용량의 새로운 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 아파데노손의 단위 용량은 약리학적 스트레스제로서 투여할 수 있으며, 심근, 관상 동맥 및/또는 심실 관류 측면을 측정하기 위한 여러가지 비침습적인 진단 시술들 중 임의의 방법과 함께 사용할 수 있다. 측정가능한 측면은, 인간에서의 관상 동맥 협착, 심근 부전(예, 심근 허혈증, 관상 동맥 질환, 심실 부전 및 무질병 상태의 관상 혈관 및/또는 협착이 있는 관상 혈관에서의 혈류 차이), 심근 수축 부전, 국소벽 운동 장애의 존재, 협착성 관상 혈관의 기능적 유의성, 관상 동맥 질환, 허혈성 심실 부전 및 관상 동맥의 확장력(저장력)이다. 방사성 의약품들이 진단 방법에 통상적으로 사용된다. 상기 방사성 의약품으로는, 에컨대 탈륨-201, 테크네튬-99m, 질소-13, 루비듐-82, 요오드-123 및 산소-15로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성 핵종을 포함할 수 있다.

바람직한 것으로 특정되거나 또는 바람직한 것으로 특정되지 않은 본 발명의 임의의 구현예 또는 구성은 바람직한 것으로 특정되거나 바람직한 것으로 특정되지 않은 본 발명의 임의의 다른 측면 또는 구성과 조합될 수 있다.

정의

본 발명에 제공되는 예들은 달리 기재되지 않은 한 비제한적이다. 이러한 예들은 언급된 그룹들로 한정되는 것은 아니다.

단위 용량은 환자에서 1회 투여량으로 투여되는 의약품의 양을 의미한다. 단위 용량은 통상적으로 환자의 체중과는 관계없으며, 또는 특정한 체중 범위(예, ≥ 40kg)와는 관련있을 수 있다.

비제한적인 용어인 "하나(an, a)는 구체적으로 달리 언급되어 있지 않은 한, 청구항을 비롯한 본원에서 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"의 의미를 갖는다.

포유류 및 환자는 일반적으로 의학적 관리 대상이 되는 온혈 포유류(예, 인간 및 가축 동물)를 포괄한다. 포유류의 예로는 (a) 고양이, 개, 말, 소 및 (b) 사람을 포함한다.

비경구는 정맥내, 근육내 및 피하 경로를 포함한다.

투여량 및 제형

주사용 무균 용액은 통상적으로 필수량의 활성 성분을 필요에 따라 전술한 다양한 다른 성분들과 함께 적정 용매 중에서 혼합하여 제조하며, 이를 필터 여과(또는 다른 형태의 멸균화)한다. 주사용 무균 용액을 제조하기 위한 무균 산제의 경우, 조제 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기법을 포함하며, 이를 통해 활성 성분 + 기존 필터 처리한 무균 용액에 존재하는 임의의 부가적인 바람직한 성분의 분말이 수득된다.

본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 문헌 및 논문들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 서로 부합되지 않는 경우에는 본 발명의 상세한 설명 및 여기에 기재된 정의에 따른다.

본 발명의 내용을 기초로 본 발명에 대한 다양한 수정 및 변형을 가할 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항의 범위 내에서, 본원에 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 수 있는 것으로 이해된다.

Claims

아파데노손의 단위 용량으로서,
(a) 아파데노손 및 (b) 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며,
상기 단위 투여량은 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는, 아파데노손의 단위 용량.
제1항에 있어서, 상기 아파데노손의 함량은 76 - 175 ㎍ 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제2항에 있어서, 상기 아파데노손의 함량은 100 - 150 ㎍ 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제3항에 있어서, 상기 아파데노손의 함량은 100 ㎍인 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제3항에 있어서, 상기 아파데노손의 함량은 150 ㎍인 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제1항에 있어서, 상기 제약학적 담체는 사이클로덱스트린(CD)을 포함하는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제6항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 β-하이드록시프로필-CD인 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제6항에 있어서, 상기 CD의 농도는 최종 제형의 0.1-10% w/v 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제8항에 있어서, 상기 CD의 농도는 1% w/v인 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제8항에 있어서, 상기 CD의 농도는 2% w/v인 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제1항에 있어서, 상기 제약학적인 담체는 완충화된 염수를 포함하는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제11항에 있어서, 상기 제약학적 담체는 염수와 구연산 나트륨을 포함하는 완충화된 염수를 포함하는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제1항에 있어서, 상기 단위 용량의 pH는 4.6 - 5.0 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제13항에 있어서, 상기 pH는 4.8인 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제1항에 있어서, 상기 단위 용량의 부피는 1 - 5 mL 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량.
제1항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량:
(a) 100 ㎍ 아파데노손;
(b) 하기 성분을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체:
(b_i) 2% w/v HP-β-CD;
(b_ii) 단위 용량을 pH 4.8로 완충화하는 함량의 구연산 나트륨; 및,
(b_iii) 단위 용량 1-5 mL의 제조에 필요한 함량의 염수.
제1항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량:
(a) 100 ㎍ 아파데노손;
(b) 하기 성분을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체:
(b_i) 1% w/v HP-β-CD;
(b_ii) 단위 용량을 pH 4.8로 완충화하는 함량의 구연산 나트륨; 및,
(b_iii) 단위 용량 1-5 mL의 제조에 필요한 함량의 염수.
제1항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량:
(a) 150 ㎍ 아파데노손;
(b) 하기 성분을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체:
(b_i) 2% w/v HP-β-CD;
(b_ii) 단위 용량을 pH 4.8로 완충화하는 함량의 구연산 나트륨; 및,
(b_iii) 단위 용량 1-5 mL의 제조에 필요한 함량의 염수.
제1항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 아파데노손의 단위 용량:
(a) 150 ㎍ 아파데노손;
(b) 하기 성분을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 담체:
(b_i) 2% w/v HP-β-CD;
(b_ii) 단위 용량을 pH 4.8로 완충화하는 함량의 구연산 나트륨; 및,
(b_iii) 단위 용량 1-5 mL의 제조에 필요한 함량의 염수.
포유류에서의 심근 관류 이상의 진단 방법으로서,
(a) 아파데노손의 단위 용량을 포유류에게 비경구 투여하는 단계; 및
(b) 상기 포유류에서, 관상 동맥 협착의 존재를 검출하기 위한 기법, 관상 동맥 협착의 중증도를 평가하기 위한 기법 또는 이의 조합을 수행하는 단계를 포함하는, 진단 방법.
제20항에 있어서, 상기 환자의 체중이 40 kg 이상인 것을 특징으로 하는 진단 방법.