JP4863345B2 - 心筋用放射性画像診断剤又は放射性治療薬 - Google Patents
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しかし、塩化タリウム(201TlCl)注射液は、放出する放射線のエネルギーが約70 keVと低く、また、半減期が約73時間と長いために大量投与ができないという、放射性診断剤として用いるには好ましくない性質を有している。そのため、得られた画像が不鮮明となりやすいという欠点を有している。また、タリウム−201は、サイクロトロンによって生成される核種であり、利便性に劣るという欠点もある。
そこで、放射線のエネルギーが約140keVと高く、半減期が約6時間と比較的短いために放射性医薬品に用いる核種としてより好ましい性質を有し、より安価で、かつ利便性に優れた、テクネチウム−99mを用いた化合物が開発されている。
99mTc-TF注射液はこのように有用な心筋画像診断剤であるが、99mTc-TF注射液の心筋集積を増加させることができれば、放射線被曝を抑えつつより鮮明な画像が得られるので、心臓核医学検査における99mTc-TF注射液の有用性が更に増すものと考えられた。
本発明者は先に、腎臓トランスポーター阻害剤を用いることにより、ある薬剤の腎臓排泄を制御する方法を提案している。腎臓トランスポーターのうち、有機酸輸送系(OAT)の阻害剤としては、プロベネシド(PBC)、N-ベンゾイル-β-アラニン(BBA)、セファゾリン(CFZ)などが挙げられている。例えば、放射性ヨウ素標識アミノ酸にPBC、BBA又はCFZを負荷すると、腎臓を介する排泄が抑制されることにより、アミノ酸が高く集積する脳や膵臓への放射能成分の集積が増加することが示されている(特許文献3)。
しかしながら、心筋診断用放射性医薬品の体内動態を最適化することを目的として成分組成を改良し、これによって心筋集積を増加させた実例はまだない。また、特許第2690142号公報(特許文献1)には、99mTc-TF注射液の製剤組成例とともに、その体内分布試験結果が示されているが、それらの数値は塩化タリウム(201TlCl)注射液の心臓集積の結果を上回るものではない。
そこで、99mTc-TF注射液の心臓集積を増加させつつ、それ以外の成分の体内動態を大きく変えることのない成分組成を有するような製剤の改良が望まれた。さらに、改良に際し、新たな成分を添加する場合は、できるだけ単一の成分であって、生体認容性の高い安全な物質を添加することが好ましく、かつ、その添加量はできるだけ少なくする必要がある。
本発明は、放射性金属標識化合物を有効成分とする放射性画像診断剤又は放射性治療薬において、生体認容性の高い有機酸輸送系(OAT)阻害剤又は中性アミノ酸輸送系(LAT)阻害剤を、有効成分の腎排泄を抑制することによって心臓集積を増加させるために有効量配合してなる、心筋用放射性画像診断剤又は放射性治療薬を提供する。すなわち、有機酸輸送系(OAT)阻害剤又は中性アミノ酸輸送系(LAT)阻害剤は、有効成分である放射性金属標識化合物の腎排泄を抑制することによって、有効成分の心臓集積を増加させる。
また、中性アミノ酸輸送系(LAT)阻害剤としては、L-チロシン(L-Tyrosine, Tyr)又はL-フェニルアラニン(L-phenylalanine, Phe)を例示できる。これらも安全性や薬理作用の観点から許容投与量が比較的高いので有用である。
本発明に係る心筋用放射性画像診断剤又は放射性治療薬の製造においては、まず、有効成分となる放射性金属標識用のリガンド化合物の合成を行う。放射性金属標識用のリガンド化合物の合成は、化合物毎に開示された公知の方法を用いることができる。
市販のテトロホスミン凍結乾燥キット(テトロホスミン0.23mg、スルホサリチル酸二ナトリウム0.32mg、塩化第一スズ0.03mg、及びグルコン酸ナトリウム1.0mgを含有する、GEヘルスケア社製)に過テクネチウム酸ナトリウム(99mTc)注射液2mL(37〜111MBq)を加えて常温で15分間放置し、テトロホスミンテクネチウム(99mTc-TF)注射液を調製した。別にL-チロシン(Tyr)50mgを生理食塩液10mLに溶解し、Tyr生理食塩液(5mg/mL)を調製した。このTyr生理食塩液50μLにテトロホスミンテクネチウム(99mTc-TF)注射液50μL(185〜370kBq)を添加してよく混ぜた後、この溶液約100μLをマウス(ddY、雄、6週齢)の尾静脈から投与した。
マウスは、投与後5、10、15、30、及び60分後にエーテル麻酔下、心臓採血により脱血して屠殺した。その後、解剖により心臓、脳、肝臓、肺及び腎臓等の臓器を摘出し、湿重量を秤量するとともに放射能量を測定した(表1)。なお、数値はマウス4匹の平均値±標準偏差(SD)で示し、単位は臓器g湿重量あたりの集積放射能の投与量に対する割合(%ID/g)である。
市販のテトロホスミン凍結乾燥キット(テトロホスミン0.23mg、スルホサリチル酸二ナトリウム0.32mg、塩化第一スズ0.03mg、及びグルコン酸ナトリウム1.0mgを含有する、GEヘルスケア社製)に過テクネチウム酸ナトリウム(99mTc)注射液2mL(370MBq)を加えて常温で15分間放置し、テトロホスミンテクネチウム(99mTc-TF)注射液を調製した。別にN-ベンゾイル-β-アラニン(N-benzoyl-β-alanine, BBA) 50mgを生理食塩液10mLに溶解し、BBA生理食塩液(5mg/mL)を調製した。このBBA生理食塩液50μLにテトロホスミンテクネチウム(99mTc-TF)注射液(185〜370kBq)を添加してよく混ぜた後、この溶液約100μLをマウスの尾静脈から投与した。
マウスは、投与後5、10、15、30、及び60分後にエーテル麻酔下、心臓採血により脱血して屠殺した。その後、解剖により心臓、脳、肝臓、肺及び腎臓等の臓器を摘出し、湿重量を秤量するとともに放射能量を測定した(表2)。なお、数値はマウス4匹の平均値±標準偏差(SD)で示し、単位は臓器g湿重量あたりの集積放射能の投与量に対する割合(%ID/g)である。
比較例として生理食塩液50μLにテトロホスミンテクネチウム(99mTc-TF)注射液50μL(185〜370kBq)を添加した溶液について、実施例と同様にマウスに投与し、各臓器の湿重量及び放射能を測定した(表3)。
比較例としてTyr生理食塩液50μLに塩化タリウム(201TlCl)注射液50μL(18.5〜37kBq)を添加した溶液について、実施例と同様にマウスに投与し、各臓器の湿重量及び放射能を測定した(表4)。
比較例としてBBA生理食塩液50μLに塩化タリウム(201TlCl)注射液50μL(18.5〜37kBq)を添加した溶液について、実施例と同様にマウスに投与し、各臓器の湿重量及び放射能を測定した(表5)。
比較例として生理食塩液50μLに塩化タリウム(201TlCl)注射液50μL(18.5〜37kBq)を添加した溶液について同様にマウスに投与し、各臓器の湿重量及び放射能を測定した(表6)。
同様に、Tyr添加99mTc-TF(実施例1、表1)対阻害剤無添加時の201TlCl(比較例4、表6)の心臓集積比は、その後も60分点まで2.60、3.33、5.70倍と増加した。
加えて、心臓の画像診断において重要な因子である、集積放射能の心臓対血液比は、阻害剤無添加時の201TlCl(比較例4、表6)が5分点の10.7(6.4/0.6)から60分点の2.0(1.0/0.5)と減少するのに対して、Tyr添加99mTc-TF(実施例1、表1)では有機酸輸送系(OAT)阻害剤の消失による99mTc-TFの血液濃度低下にともない、5分点の9.4(7.5/0.8)から60分点の28.5(5.7/0.2)まで顕著に増加した。すなわち、Tyr添加99mTc-TFは、201TlClと同等か又はそれ以上の心筋診断性能を有することが示唆された。
Claims (3)
- 放射性金属標識化合物を有効成分とする放射性画像診断剤において、生体認容性の高い有機酸輸送系(OAT)阻害剤又は中性アミノ酸輸送系(LAT)阻害剤を有効量配合してなる心筋用放射性画像診断剤であって、
放射性金属標識化合物が、94Tc、99mTc、186Re、及び188Reからなる群より選ばれた金属とテトロホスミンの化合物である;
有機酸輸送系(OAT)阻害剤が、プロベネシド(probenecid, PBC);N-ベンゾイル-β-アラニン(N-benzoyl-β-alanine, BBA);フロセミド;エタクリン酸;セファゾリン(cefazolin, CFZ)、セファレキシン、セフチゾキシム、若しくはセフトリアキソンから選ばれる抗生剤;又はスルファメチゾール、若しくはスルフイソキサゾールから選ばれるサルファ剤である;並びに
中性アミノ酸輸送系(LAT)阻害剤が、L-チロシン(L-tyrosine, Tyr)である、心筋用放射性画像診断剤。 - 有機酸輸送系(OAT)阻害剤又は中性アミノ酸輸送系(LAT)阻害剤が、1回分の体重あたり投与量に換算して、0.1mg/kg〜100mg/kg含まれていることを特徴とする、請求項1記載の心筋用放射性画像診断剤。
- 有機酸輸送系(OAT)阻害剤又は中性アミノ酸輸送系(LAT)阻害剤が、1回分の体重あたり投与量に換算して、0.1mg/kg〜10mg/kg含まれていることを特徴とする、請求項1又は2に記載の心筋用放射性画像診断剤。
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