KR101554366B1 - 방사성 의약품 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 용기 밀폐부가 ETFE (에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체) 코팅을 갖는 밀봉된 용기 내 향상된 방사성 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원은 밀봉된 용기를 사용하는 방사성 의약의 제조 방법 뿐만 아니라 밀봉된 용기를 사용하는 방사성 의약 제조용 키트를 기재한다.
용기 밀폐부, ETFE, 방사성 의약, 밀봉된 용기

Description

방사성 의약품 {RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCTS}
본 발명은 밀봉된 용기 중 향상된 방사성 의약 조성물에 관한 것인데, 상기 용기 밀폐부는 ETFE (에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체) 코팅을 갖는다.
제약 등급의 밀봉부와 꼭 맞고 이에 따라 용기로부터 환자에게 투여하기 위한 하나 이상의 용량을 빼낼 수 있게 하는 밀봉된 용기 중에 방사성 의약 조성물을 제공하는 것이 알려져 있다.
다양한 물질을 포함하는 임의선택적 코팅과 함께 넓은 범위의 물질, 모양 및 크기로 상당히 다양한 제약 등급 밀폐부가 상업적으로 입수가능하다 [Hencken & Petersen, Pharm.Ind., 65(9a), 966-976 (2003)]. 따라서, 주어진 유형의 생성물에 있어서 최적의 특성을 갖는 밀폐부의 특정 등급 또는 유형의 선택은 수월하지 않다.
US 6162648은 방사성 의약 용도를 위한 방사성 동위원소 111In의 정제 방법을 제시한다. US 6162648 (문단 2)은 밀폐부로 밀봉된 바이알이 111In에 대해 사용될 때, 용액과 접하는 표면을 PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌)로 코팅한 고무 마개가 바람직하다고 한다. 코팅은 마개의 고무로부터의 불순물이 방사성 용액 내로 침출 되는 것을 방지한다고 말해진다. US 6162648의 바람직한 마개는 바람직하게는 PTFE 상품인 테플론(Teflon)TM인 코팅을 갖는 비닐 부틸 고무로 만들어진다.
WO 2006/026603은 방사성 동위원소 생성기, 특히 양전자-방출 방사성 동위원소 82Rb에 대한 방사성 의약 생성기에 대한 향상된 용기를 기술한다. 방사선에 내성이거나 잘 견디고 팽창되지 않으면서 압력을 견딜 수 있는 물질로 만들어진 향상된 크림프-온(crimped-on) 마개 밀봉을 기술한다. 일정 범위의 코팅된 및 코팅되지 않은 마개 물질을 적합성의 측면, 특히 발생기의 작동수명 동안 만연하는 양과 비견할만한 방사선량에 대한 내성에 대해 연구하였다. 3개의 코팅되지 않은 엘라스토머성 마개 물질인 4588/40 이소프렌/클로로부틸; 6720 브로모부틸 및 140/0 클로로부틸이 바람직한 것으로 확인되었다. 가장 바람직한 마개 물질은 4588/40 이소프렌/클로로부틸이라고 말해진다.
다이쿄 세이코(Daikyo Seiko)의 플루로텍(Flurotec)TM-코팅된 마개 (플루로텍TM은 다이쿄의 ETFE 상품명) (D21 제형)에 대한 기술적 정보지는 적층된 플루오로 수지 필름 밀폐부에 대한 다양한 장점을 열거하고 있다:
(i) 약물-밀폐부 상호작용에 대한 효율적인 차단벽으로 약물 제품의 열화를 방지하고, 이에 따라 안정성을 향상시키고, 효능을 유지하고 저장 수명을 연장한다. 매우 낮거나 매우 높은 pH에서 포장된 약물에 적용가능;
(ii) 고무 마개의 내인성 입자를 제거;
(iii) 약물-밀폐부 흡착에 대한 우수한 내성, 이에 따라 저용량 및 저체적으로 채운 약물과 양립가능;
(iv) 적층된 코팅은 우수한 윤활성을 제공하여, 배치(batch)로 제조하는 동안 밀폐부가 점착하거나 응집하는 문제를 제거하고 밀폐부의 실리콘 처리의 필요성을 제거하였다.
다이쿄 세이코의 카탈로그는 상기 밀폐부가 동결-건조 제제, 분말 제제, 액체 제제 및 주입 제제에 대해 유용하다고 제안한다. 카탈로그는 상기 밀폐부가 직사태양광 또는 강한 자외선에 노출되지 않아야 하고, 멸균되지 않고 (즉, 제약 용도의 경우 사용하기 전에 멸균되어야만 함) 제공되었다고 언급한다. 기술적 정보지 및 카탈로그 모두는 방사성 의약에의 응용 및/또는 밀폐부가 내방사선성 (즉, 방사선량을 견딜 수 있는지)인지 여부는 언급하지 않는다.
본 발명은 밀봉된 용기 중 향상된 방사성 의약품 용기 조성물을 제시하는데, 상기 용기 밀폐부는 ETFE (에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체) 코팅을 갖는다. 넓은 범위의 입수가능한 제약 등급의 밀폐부에서 상기 밀폐부를 선택하는 것은 방사성 의약 제제에 대해 특별한 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다.
방사성 의약은 전형적으로 극히 낮은 (전형적으로 마이크로몰, 나노몰 또는 그 미만) 화학적 농도로 존재한다. 따라서, 화학적 함량은 가장 낮은 약물 제형보다도 더욱 낮다. 결론적으로, 밀폐부로부터 침출된 불순물 (예를 들면, 금속이온 또는 유기물)의 적은 양으로도 방사화학 순도에 중대한 영향을 줄 수 있다. 이는 예를 들면 침출된 비-방사성 금속이온이 방사성 금속 착물의 방사성 금속을 대체하고, 이에 따라 유리 방사성 금속 불순물의 양이 증가됨으로써 일어날 수 있다. 그 다음, 상기 유리 방사성 금속은 예를 들면 산화환원 반응, 또는 기타 입수가능한 리간드와 착물화를 행하여 추가적인 방사성 불순물을 생성할 수 있다. 유사하게, 상층부의 공간 가스로 극소량의 산소가 침투하는 것은 방사성 의약이 극히 낮은 화학 농도로 존재하기 때문에 매우 큰 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 ETFE로 코팅된 밀폐부를 갖는 밀봉된 용기는 방사성 의약에 대해 특히 적합한 것으로 보인다. 본 발명은 또한 본 발명의 용기가 또한 방사성 의약, 특히 동결 건조된 전구체를 갖는 것의 제조를 위한 키트와 함께 사용되는 것이 바람직하다는 것을 보인다.
제1 측면에서, 본 발명은 밀봉된 용기내에 공급된 방사성 의약 조성물을 포함하는 영상화제 제품을 제공하는데, 여기서,
(i) 상기 방사성 의약 조성물은 포유류 투여에 적합한 형태로 생체적합성 담체 중에 제공된 의료용 영상화에 적합한 방사성 동위원소를 포함하고;
(ii) 상기 밀봉된 용기에는 밀봉을 그대로 유지한 채로 피하주사 바늘로 구멍을 내기에 적합한 밀폐부가 제공되고, 상기 밀폐부는 용기 내용물과 접촉하는 표면(들)이 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체 (ETFE) 또는 그의 개질된 변형을 포함하는 코팅으로 코팅되었다.
"방사성 의약"은 그의 전통적인 의미, 즉, 포유류, 특히 인간의 신체에 투여하기에 적합한 형태의 방사성 의약 또는 화합물이라는 의미를 갖는다. 방사성 의약은 진단 영상화 또는 방사선 치료에 사용된다. 본 발명의 방사성 의약은 바람직하게는 진단 영상화에 사용된다.
본 발명의 밀봉된 용기는 멸균 상태를 유지한 채 방사성 의약을 저장 및 수송하는데 있어서 적합한 제약 등급의 용기이다. 상기 용기는 1회 또는 수 회의 환자 용량의 방사성 의약 조성물을 함유할 수 있다. 바람직한 다회 용량의 용기는 여러 회의 환자 용량을 함유하는 하나의 벌크 바이알 (예를 들면 체적 10 내지 30 cm3)을 포함하고, 이에 의해 임상적 상황에 적합하게 제제의 가능한 수명 동안 다양한 시간 간격으로 1회 환자 용량을 의료용 등급의 주사기로 빼낼 수 있다. 바람직한 상기 용기는 제약 등급의 바이알이다. 상기 바이알은 제약 등급 물질, 전형적으로 유리 또는 플라스틱, 바람직하게는 유리로 만들어지는 것이 적합하다. 선행기술에서 공지된 바와 같이, 용기의 유리는 임의로 유리로부터의 침출이 일어나는 것을 억제하도록 코팅될 수 있다. 바람직한 상기 코팅은 실리카 (SiO2)이다. 고순도 실리카로 코팅된 제약 등급 유리 바이알은 스콧 글라스베르케 AG (Schott Glaswerke AG) 및 기타 공급자로부터 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 방사성 의약 조성물은 포유류, 특히 인간에게 투여하기 적합한 멸균 형태이다. 따라서 상기 조성물은 원하는 멸균 제품을 얻기 위해 무균 제조 조건하에서 생성될 수 있다. 상기 방사성 의약 조성물은 또한 비-멸균 조건하에서 제조된 후, 예를 들면 감마선-조사, 오토클래이빙, 건조 가열 또는 화학적 처리 (예를 들면, 에틸렌 옥시드로)를 사용하여 최종적으로 멸균시킬 수 있다. 오토클래이빙이 전통적인 제약상 관행에서 사용되지만, 본 발명의 밀폐부는 바람직하게는 감마선-조사에 의해 멸균된다. 이는 오토클래이빙이 밀폐부 내에 흔적량의 잔여 습기를 남기고, 몇몇 방사성 의약은 습기-민감성이기 때문이다. 미오뷰(Myoview)TM (99mTc-테트로포스민)은 밀폐부의 습기 함량을 억제하는 것이 매우 바람직한 중요한 예이다.
밀봉된 용기 중 방사성 의약 조성물 위의 상층부 공간 가스는 적합하게는 화학적으로 반응성이 없는 가스이다. 용어 "화학적으로 반응성이 없는 가스"는 당업계에서 알려진 바와 같이 "불활성 대기"를 제공하기 위해 화학에서 사용되는 가스를 의미한다. 상기 가스는, 쉽게 일어나는 산화 또는 환원 반응 (예를 들면 각각 산소 및 수소가 행함), 또는 유기 화합물과의 다른 화학 반응 (예를 들면 염소가 행함)을 겪지 않으므로, 가스와 접촉하는 많은 시간 또는 심지어 수 주에 걸친 연장된 저장기간에도 합성 화합물과 반응하지 않은 채로 넓은 범위의 합성 화합물과 양립하는 것이 가능하다. 적합한 상기 가스는 질소 또는 불활성 기체, 예를 들면 헬륨 또는 아르곤을 포함한다. 바람직하게는, 화학적으로 반응성이 없는 가스는 질소 또는 아르곤이다. 제약 등급의 화학적으로 반응성이 없는 가스는 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 방사성 의약의 "의료용 영상화에 적합한 방사성 동위원소"는 다양한 화학적 형태로 존재할 수 있다. 하나의 가능성은 방사성 동위원소가 생체적합성 담체 중에 용해된 이온성 형태라는 점이다. 이러한 예로는 탈륨 클로라이드로서의 201Tl, 시트레이트산 갈륨(67Ga) 또는 요오드(123I)화 나트륨이 있다. 방사성 금속인 방사성 동위원소는 하기에 기술한 바와 같이 또한 리간드의 금속 착물로서 공유의 형태로 존재할 수 있다. 방사성 의약은 또한 방사성 동위원소로 표지된 생물학적 표적 분자를 포함할 수 있다. 용어 "표지된"은 관능기가 방사성 동위원소를 포함하거나 또는 방사성 동위원소를 추가적인 종으로 붙이는 것을 의미한다. 관능기가 방사성 동위원소를 포함할 때, 이것은 방사성 동위원소가 화학적 구조의 일부를 형성하고, 방사성 동위원소가 상기 동위원소의 자연 존재량을 상당히 넘어서는 양으로 존재하는 것을 의미한다. 상기 동위원소의 상승된 또는 농축된 양은 적합하게는 당해 동위원소 자연 존재량의 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 가장 바람직하게는 20배 이상이고; 이상적으로는 50배 이상이거나, 당해 동위원소의 농축 정도가 90 내지 100% 정도로 존재한다. 상기 관능기의 예는 11C의 양이 상승한 CH3기, 및 18F의 양이 상승한 플루오로알킬기를 포함하고, 이에 따라 영상화 방사성 동위원소는 화학적 구조내에 동위원소상으로 표지된 11C 또는 18F 원자이다. 방사성 동위원소 3H 및 14C는 방사성 의약 영상화에 있어서 적합하지 않다.
용어 "생물학적 표적 잔기"는 선형 펩티드 또는 고리형 펩티드 또는 이들의 조합; 모노클로날 항체 또는 그의 단편; 또는 효소 기질 또는 억제제; 합성 수용체-결합 화합물; 올리고뉴클레오티드, 또는 올리고-DNA 또는 올리고-RNA 단편일 수도 있는 3-100 mer의 펩티드 또는 펩티드 유사체를 의미한다. 생물학적 표적 잔기는 합성 또는 천연 기원의 것일 수 있지만, 바람직하게는 합성이다. 바람직한 생물학적 표적 잔기는 합성 또는 천연 기원의 것일 수 있지만 바람직하게는 합성일 수 있는 3-20 mer의 펩티드이다. 용어 "고리형 펩티드"는 2개의 말단 아미노산이 펩티드 또는 디술피드 결합 또는 합성 비-펩티드 결합, 예를 들면 티오에테르, 포스포디에스테르, 디실록산 또는 우레탄 결합일 수 있는 공유결합에 의해 서로 결합되는 5 내지 15 개의 아미노산의 서열을 의미한다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 발생하거나 또는 순수하게 합성 기원의 것일 수 있고, 광학적으로 순수한, 즉, 에난티오머가 하나여서 키랄이거나 또는 에난티오머들의 혼합물일 수 있는 L- 또는 D-아미노산, 아미노산 상동체 또는 아미노산 유사체를 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 아미노산은 광학적으로 순수하다. 용어 "아미노산 유사체"는 동배체인, 즉, 자연 화합물의 입체 및 전자 구조를 모방하여 고안된, 자연적으로 발생한 아미노산의 합성 상동체를 의미한다. 상기 동배체는 당업자에게 잘 알려졌고, 뎁시펩티드, 레트로-인벌소 펩티드, 티오아미드, 시클로알칸 또는 1,5-이치환된 테트라졸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다 [M. Goodman, Biopolymers, 24, 137, (1985) 참조].
본 발명에 사용하기 적합한 펩티드는 다음을 포함한다:
- 소마토스타틴(somatostatin), 옥트레오티드(octreotide) 및 유사체,
- ST 수용체에 결합한 펩티드(여기서 ST는 대장균(E.coli) 및 기타 미생물에 의해 제조된 미생물에 의해 생성된 열에 안정한 독소를 말한다),
- 라미닌 단편, 예를 들면 YIGSR, PDSGR, IKVAV, LRE 및 KCQAGTFALRGDPQG,
- 백혈구 축적의 표적 위치에 대한 N-포르밀 펩티드,
- 혈소판 인자 4 (PF4) 및 그의 단편,
- 예를 들면 표적 신생혈관형성일 수 있는 RGD-함유 펩티드
[R.Pasqualini et al., Nat Biotechnol., 15(6):542-6 (1997)]; [E. Ruoslahti, Kidney Int., 51(5):1413-7 (1997)],
- α2-항플라스민의 펩티드 단편, 섬유결합소 또는 베타-카세인, 섬유소원 또는 트롬보스폰딘(thrombospondin). α2-항플라스민, 섬유결합소, 베타-카세인, 섬유소원 및 트롬보스폰딘의 아미노산 서열은 하기의 문헌에서 찾을 수 있다: α2-항플라스민 전구체 [M.Tone et al., J.Biochem, 102, 1033, (1987)]; 베타-카세인 [L.Hansson et al, Gene, 139, 193, (1994)]; 섬유결합소 [A.Gutman et al, FEBS Lett., 207, 145, (1996)]; 트롬보스폰딘-1 전구체 [V.Dixit et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 83, 5449, (1986)]; [R.F.Doolittle, Ann. Rev. Biochem., 53, 195, (1984)].
- 안지오텐신의 기질 또는 억제제인 펩티드, 예를 들면:
안지오텐신 II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (E. C. Jorgensen et al, J. Med. Chem., 1979, Vol 22, 9, 1038-1044)
[Sar, Ile] 안지오텐신 II: Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile (R.K. Turker et al., Science, 1972, 177, 1203).
- 안지오텐신 I: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu.
바람직하게는 본 발명의 펩티드는 RGD 또는 안지오텐신 II 펩티드를 포함한다. 본 발명의 합성 펩티드는 문헌 [P. Lloyd-Williams, F. Albericio and E. Girald; Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, CRC Press, 1997]에 기술된 바와 같이 기존의 고상 합성에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하기 적합한 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 다음을 포함한다: B-세포의 표면상에 발현된 CD-20 항원에 대한 항체; 항-백혈구 또는 항-과립백혈구 항체; 항-미오신 항체 또는 태아성암항원 (CEA)에 대한 항체.
적합한 효소 기질, 길항제 또는 억제제는 글루코스 및 글루코스 유사체, 예를 들면 플루오로디옥시글루코스; 지방산, 또는 엘라스타제, 안지오텐신 II 또는 금속단백분해효소 억제제를 포함한다. 바람직한 비-펩티드 안지오텐신 II 길항제는 로자탄(Losartan)이다.
적합한 합성 수용체-결합 화합물은 에스트라디올, 에스트로겐, 프로게스틴, 프로게스테론 및 다른 스테로이드 호르몬; 도파민 D-1 또는 D-2 수용체를 위한 리간드, 또는 도파민 수송자, 예를 들면 트로판; 및 세로토닌 수용체에 대한 리간드를 포함한다.
생물학적 표적 잔기의 분자량은 바람직하게는 5000 미만, 가장 바람직하게는 4000 미만, 이상적으로는 3000 미만이다.
"의료용 영상화에 있어서 적합한 방사성 동위원소"는 포유류 신체의 외부에서 또는 생체내에서 사용되도록 고안된 검출기, 예를 들면 수술중에 사용하도록 고안된 혈관내 방사선 또는 방사선 검출기의 사용을 통해 검출될 수 있다. 바람직한 상기 방사성 동위원소는 생체내 투여 후에 비침습적 방식으로 외부에서 검출될 수 있는 것이다. 가장 바람직한 상기 방사성 동위원소는 다음으로부터 선택된다: 방사성 금속이온, 감마-방출 방사성 할로겐 및 양전자-방출 방사성 비금속, 특히 SPECT 또는 PET를 사용하는 영상화에 있어서 적합한 것.
방사성 동위원소가 방사성 금속이온, 즉, 방사성 금속일 때, 적합한 방사성 금속은 양전자 방사체, 예를 들면 64Cu, 48V, 52Fe, 55Co, 94mTc 또는 68Ga; γ-방사체 예를 들면 99mTc, 111In, 113mIn, 또는 67Ga일 수 있다. 바람직한 방사성 금속은 99mTc, 64Cu, 68Ga 및 111In이다. 가장 바람직한 방사성 금속은 γ-방사체, 특히 99mTc이다.
방사성 동위원소가 감마-방출 방사성 할로겐일 때, 방사성 할로겐은 123I, 131I 또는 77Br로부터 선택되는 것이 적합하다. 바람직한 감마-방출 방사성 할로겐은 123I이다.
방사성 동위원소가 양전자-방출 방사성 비금속일 때, 적합한 상기 양전자 방사체는 다음을 포함한다: 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br 또는 124I. 바람직한 양전자-방출 방사성 비금속은 11C, 13N, 18F 및 124I이고, 특히 11C 및 18F이고, 가장 특히 18F이다.
방사성 동위원소가 방사성 금속이온일 때, 방사성 의약은 바람직하게는 방사성 금속이온과 합성 리간드의 금속 착물을 포함한다. 용어 "금속 착물"은 하나 이상 리간드와 금속이온의 배위 착물을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "합성 리간드"는 금속, 예를 들면 N, O, S, P 또는 Se, 또는 그의 조합의 배위결합에 있어서 적합한 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 탄소-함유 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 그들의 제조 및 불순물 프로파일이 완전히 조절될 수 있다는 이점을 가진다.
금속 착물이 "트랜스킬레이트화에 내성"인 것이, 즉, 금속 배위 위치에 있어서 잠재적으로 경쟁하는 다른 리간드와 리간드 상호교환을 쉽게 겪지 않는 것이 특히 바람직하다. 잠재적으로 경쟁하는 리간드는 시험관 내의 제제 중 기타 첨가제 (예를 들면 제제 중 사용된 방사성 보호제 또는 항균 방부제), 또는 생체내 내인성 화합물 (예를 들면 글루타티온, 트랜스페린 또는 플라스마 단백질)을 포함한다. 용어 "합성"은 그 기존의 의미, 즉, 예를 들면 포유류 신체로부터 분리된 천연 공급원으로부터 단리되는 것과 상반되게 인공이라는 의미를 갖는다.
트랜스킬레이트화에 내성인 금속 착물을 형성하는 본 발명에 사용하기 바람직한 합성 리간드는 다음을 포함한다: 2-6, 바람직하게는 2-4의 금속 공여체 원자를 배위시에 5- 또는 6-원 킬레이트 고리가 (탄소 원자 또는 금속 공여체 원자를 연결한 비배위 헤테로원자의 비배위 골격을 가짐으로써) 형성되도록 배열된 킬레이트제; 또는 금속이온, 예를 들면 이소니트릴, 포스핀 또는 디아제니드에 강하게 결합하는 공여체 원자를 포함하는 한자리(monodentate) 리간드. 본 발명의 합성 리간드는 바람직하게는 하나 이상의 포스핀, 티올 또는 이소니트릴 금속-결합기를 포함한다.
킬레이트제의 일부로서 금속과 잘 결합하는 공여체 원자 유형의 예는, 아민, 티올, 아미드, 옥심 및 포스핀이 있다. 포스핀, 심지어 한자리 또는 두자리 포스핀도 적합한 금속 착물을 형성하도록 강한 금속 착물을 형성한다. 이소니트릴 및 디아제니드의 선형 기하학은 그들 자신이 쉽게 킬레이트제로 혼입되게 하지 못하며, 이에 따라 전형적으로 한자리 리간드로서 사용되도록 하는 것이다. 적합한 이소니트릴의 예는 단순 알킬 이소니트릴, 예를 들면 tert-부틸이소니트릴, 및 에테르-치환된 이소니트릴, 예를 들면 미비(mibi) (즉, 1-이소시아노-2-메톡시-2-메틸프로판)를 포함한다. 바람직한 포스핀의 예는 테트로포스민(Tetrofosmin), 및 한자리 포스핀, 예를 들면 트리스(3-메톡시프로필)포스핀을 포함한다. 테트로포스민이 특히 바람직한 포스핀이다.
Figure 112008087625415-pct00001
테트로포스민은 첸 외(Chen et al)의 문헌 [Zhong.Heyix.Zazhi, 17(1) 13-15 (1997)] 또는 리드 외(Reid et al)의 문헌 [Synth.Appl.Isotop.Lab.Comp., Vol 7, 252-255 (2000)]에 의해 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 통상적인 합성은 1,2-비스(포스피노)에탄 또는 H2PCH2CH2PH2 ([Inorganic Synthesis, Vol 14, 10])를 우선 제조한 후, 유리 라디칼 개시제를 사용한 과량의 에틸 비닐 에테르의 유리 라디칼 첨가하는 것을 포함한다.
적합한 디아제니드의 예는 리간드의 HYNIC 시리즈, 즉, 히드라진-치환된 피리딘 또는 니코틴아미드를 포함한다.
트랜스킬레이트화에 내성인 금속 착물을 형성하는 테크네튬을 위한 적합한 킬레이트제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
(i) 하기 화학식의 디아민디옥심:
Figure 112008087625415-pct00002
식 중에서, E1-E6은 각각 독립적으로 R'기이고;
각 R'는 H 또는 C1-10 알킬, C3-10 알킬아릴, C2-10 알콕시알킬, C1-10 히드록시알킬, C1-10 플루오로알킬, C2-10 카르복시알킬 또는 C1-10 아미노알킬, 또는 2 이상의 R'기는 그들이 연결된 원자와 함께 탄소고리형, 헤테로고리형, 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 여기서 하나 이상의 R'기는 생물학적 표적 분자에 컨쥬게이션되고;
Q는 화학식 -(J)f-의 연결기이고;
여기서, f는 3, 4 또는 5이고, 각 J는 독립적으로 -O-, -NR'- 또는 -C(R')2-이며, 단 -(J)f-는 -O- 또는 -NR'-인 최대 하나의 J기를 함유한다.
바람직한 Q 기는 다음과 같다:
Q = -(CH2)(CHR')(CH2)-, 즉, 프로필렌아민 옥심 또는 PnAO 유도체;
Q = -(CH2)2(CHR')(CH2)2-, 즉, 펜틸렌아민 옥심 또는 PentAO 유도체;
Q = -(CH2)2NR'(CH2)2-.
E1 내지 E6은 바람직하게는 C1-3 알킬, 알킬아릴 알콕시알킬, 히드록시알킬, 플루오로알킬, 카르복시알킬 또는 아미노알킬로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 각 E1 내지 E6기가 CH3이다.
표적 분자는 바람직하게는 E1 또는 E6 R'기, 또는 Q 잔기의 R'기에서 컨쥬게이션된다. 가장 바람직하게는, 표적 분자는 Q 잔기의 R'기에 컨쥬게이션된다. 표적 분자가 Q 잔기의 R'기에 컨쥬게이션될 때, 상기 R'기는 바람직하게는 브릿지헤드(bridgehead) 위치에 있다. 이 경우에, Q는 바람직하게는 -(CH2)(CHR')(CH2)-, -(CH2)2(CHR')(CH2)2- 또는 -(CH2)2NR'(CH2)2-, 가장 바람직하게는 -(CH2)2(CHR')(CH2)2-이다. 특히 바람직한 이관능성 디아민디옥심 킬레이트제는 하기의 화학식을 갖는다:
Figure 112008087625415-pct00003
이에 따라, 표적 분자는 브릿지헤드 -CH2CH2NH2기를 통해 컨쥬게이션된다.
(ii) 티올트리아미드 공여체 세트, 예를 들면 MAG3 (머캅토아세틸트리글리신) 및 관련 리간드; 또는 디아미드피리딘티올 공여체 세트, 예를 들면 피카(Pica)를 갖는 N3S 리간드;
(iii) 디아민디티올 공여체 세트, 예를 들면 BAT 또는 ECD (즉, 에틸시스테이네이트 이량체), 또는 아미드아민디티올 공여체 세트, 예를 들면 MAMA를 갖는 N2S2 리간드;
(iv) 테트라아민, 아미드트리아민 또는 디아미드디아민 공여체 세트, 예를 들면 시클람 (cyclam), 모녹소시클람 또는 디옥소시클람을 갖는 개방 쇄(open chain) 또는 거대고리형 리간드인 N4 리간드.
(v) 디아민디페놀 공여체 세트를 갖는 N2O2 리간드.
상술한 리간드는 테크네튬, 예를 들면 94mTc 또는 99mTc을 착물화하기에 특히 적합하고, 주리슨 외 (Jurisson et al)의 문헌 [Chem.Rev., 99, 2205-2218 (1999)]에 의해 더욱 상세하게 기술되었다. 리간드는 또한 다른 방사성 금속, 예를 들어 구리 (64Cu 또는 67Cu), 바나듐 (예를 들면 48V), 철 (예를 들면 52Fe), 또는 코발트 (예를 들면 55Co)에 대해 유용하다. 인듐, 이트륨 및 가돌리늄, 특히 거대고리형 아미노카르복실레이트 및 아미노포스폰산 리간드에 특히 적합한 리간드를 포함하는 다른 적합한 리간드가 산도즈(Sandoz)의 출원 WO 91/01144에 기술되었다. 방사성 금속이온이 테크네튬일 때, 리간드는 바람직하게는 네자리(tetradentate) 킬레이트제이다. 테크네튬을 위한 바람직한 킬레이트제는 디아민디옥심, 또는 상기에 기술된 바와 같은 N2S2 또는 N3S 공여체 세트를 갖는 것이다.
"생체적합성 담체"는 방사성 의약이 현탁되거나 또는 용해될 수 있는 유체, 특히 액체이어서, 이에 따라 생리학적 용인성, 즉, 독성 또는 예기치 못한 불쾌함 없이 상기 조성물을 포유류의 신체에 투여할 수 있다. 생체적합성 담체는, 적합하게는 주사할 수 있는 담체 액체, 예를 들면 주사를 위한 멸균, 무-발열물질 물; 염수와 같은 수용액 (바람직하게는 주사를 위한 최종 생성물이 등장성이도록 균형잡힐 수 있음); 하나 이상의 등장성-조절 물질 (예를 들면 생체적합성 반대이온과 플라스마 양이온의 염)의 수용액, 당 (예를 들면 글루코스 또는 수크로스), 당 알코올 (예를 들면 소르비톨 또는 만니톨), 글리콜 (예를 들면 글리세롤), 또는 기타 비이온성 폴리올 물질 (예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 등)이 있다. 바람직하게는 생체적합성 담체는 주사를 위한 무-발열물질 또는 등장성 염수이다.
본 발명의 밀폐부는 용기를 밀봉하는데, 상기 밀봉의 보존성은 방사성 의약 조성물의 순도 및 멸균을 그대로 유지시키는 정도이다. 밀봉의 보존성은 또한 용기 내의 방사성 의약 조성물 위쪽의 상층부 공간의 가스를 유지하고, 또한 상기 밀봉이 압력 차이, 예를 들면 동결 건조 절차 동안 용기의 내용물을 동결-건조시키기 위한 진공의 적용을 견딜 수 있는 것을 의미한다. 밀봉의 보존성은 또한 제조, 수송 및 임상적 사용 동안 생성물이 멸균된 그대로 유지되는 것을 의미한다.
본 발명의 밀폐부는 밀봉의 보존성을 유지한 채, 피하주사 바늘로 하나의 구멍을 뚫는데 적합하다 (예를 들면 크림프-온 격막 밀봉 밀폐부). 이것은 밀폐부가 천공 구멍이 만들어진 후 필요한 밀봉을 재형성하기 충분한 탄성을 가지는 것을 의미한다. 하나의 천공에 있어서, 용기는 1회 인체 용량, 또는 방사성 의약의 "단위 용량"을 함유하도록 고안될 수 있다. 바람직하게는, 밀폐부가 피하주사 바늘로 복수의 천공을 하기에 적합하여 상기 용기가 그 내에 수 회의 방사성 의약 용량을 가질 수도 있다. 용기로부터 얻어진 각 단위 용량은 환자 1인을 위한 것이고, 따라서, 후속 투여를 위해 임상 등급의 주사기로 빼내는 것이 적절하다. 바람직하게는 임상용으로 적합한 주사기는 1회용이어서, 환자들 사이의 교차오염의 위험이 최소화된다. 채워진 주사기에는 임의로 방사성 용량으로부터 오퍼레이터를 보호하는 주사기 쉴드가 제공될 수 있다. 적합한 상기 방사성 의약 주사기 쉴드가 선행기술에 공지되었고, 바람직하게는 납 또는 텅스텐을 포함한다.
본 발명의 밀폐부는, 즉, 그 위의 코팅과는 구별되는 밀폐부 본체는, 바람직하게는 합성, 엘라스토머성 폴리머로 이루어진다. 상기 폴리머는 낮은 산소 투과성을 갖기 때문에, 밀폐부 본체는 바람직하게는 염소화 또는 브롬화 부틸 고무, 또는 네오프렌으로 이루어진다. 밀폐부 본체는 가장 바람직하게는 염소화 부틸 고무로 이루어진다. 내방사선성은 엘라스토머성 폴리머의 조성에 의존한다. 내방사선성은 방사성 의약 조성물로서의 용도 뿐만 아니라, 감마-조사에 의해 밀폐부를 멸균시키는 가능성과 관련된다. 본원의 발명자는 부틸 폴리머가 약 50 kGy의 방사선량을 견딜 수 있을 것으로 믿는다. PTFE는 단지 5 kGy를 견딜 수 있는데, 이것은 PTFE 필름이 감마선-조사에 적절하지 않다는 것을 의미한다. 감마-조사가 멸균의 바람직한 방법이기 때문에, 25-36 kGy을 견딜 수 있는 본 발명의 ETFE 필름이 특히 본 발명에 있어서 적절하다.
본 발명의 밀폐부는, 에틸렌-테트라플루오로에틸렌 공중합체 (ETFE) 또는 그의 개질된 변형을 포함하는 코팅으로 용기 내용물과 접촉하는 그의 표면(들)이 코팅되었다. "개질된 변형"은 플루로텍TM으로 다이쿄 세이코로부터 입수할 수 있는 것이다. 코팅은 바람직하게는 밀폐부 상에 적층된 필름이다. 마개의 표면을 적층하는데 사용되는 ETFE 필름의 두께는 바람직하게는 0.01 내지 0.2 mm의 범위이다. 필름의 두께가 0.01mm 미만인 경우, 필름은 성형 또는 가공처리 동안 부서지는 경향이 있는 반면, 그 두께가 0.2 mm 초과인 경우, 적층물의 강성이 너무 커서 적합한 자가-밀봉 및 바늘 천공 특성을 유지할 수 없다.
바람직한 ETFE 코팅은 개질된 ETFE 코팅 플루로텍TM이다. 바람직하게는, 코팅은 용기와 밀봉 영역을 형성하는 곳을 제외한 밀폐부의 모든 표면을 덮는다. "밀봉 영역"은 용기 벽을 접촉하는 밀폐부의 일부 (예를 들면 바이알의 유리)이고, 공기가 새어들지 않는 밀봉을 제공하는데 기여한다. 바이알 밀폐부에 있어서, 이 영역은 마개 및 바이알의 접면 사이에 효율적인 밀봉을 달성하기 위해 사용되기 때문에, 코팅이 플랜지의 바닥부에 도포되지 않는 것을 의미한다. 도 1은 입수가능한 플루로텍TM-코팅된 바이알 밀폐부에 대한 밀봉 영역을 보인다. 코팅의 감소된 마찰이 완전-코팅된 밀폐부가 부적합한 밀봉 보존성을 나타내는 것을 의미하기 때문에, 밀봉 영역에 불소화 폴리머 코팅이 없는 것이 중요하다. 이는 바이알 상층부 공간의 가스로 공기가 침투하는 문제점 뿐만 아니라 진공 적용 (예를 들면 동결 건조 조건)하의 어려움을 야기한다.
본 발명의 바람직한 밀폐부는 단일 배출구의 이글루 모양을 갖는다. 특히 바이알을 닫기 전에 동결-건조 장치 중 바이알로부터 물/공기를 제거할 필요가 있는 (때때로, 질소를 다시 채워서) 동결 건조된 생성물에 있어서, 상기 모양이 특히 바람직하다. 단일 배출구의 이글루 모양은 날카로운 또는 직선의 모서리를 갖지 않고, 이것은 모서리가 매우 직선이고 임의의 코팅이 적층동안 부서질 수 있는 양다리를 갖는(two-legged) 마개와 비교하면 적층에 있어서 더욱 적절할 수 있다.
ETFE 코팅은 또한 잠재적인 유기 및 무기의 추출물에 대한 우수한 차단벽을 제공하여 약품 및 밀폐부 사이의 상호작용을 최소화한다. 플루오로탄소 필름은 또한 낮은 표면에너지를 갖고, 규소 오일이 필요하지 않은 양호한 윤활성을 부여하고, 미립자 오염의 한 공급원을 제거한다. 필름은 또한 마개가 배치 생성 절차 도중 동결 건조 챔버 중 선반 또는 클럼프에 접착되지 않는 것을 확실하게 한다.
본 발명의 밀폐부가 밀폐부 물질 및/또는 코팅 내에 용해된 산소 가스를 제거하기 위해 예비 처리되고, 밀폐부는 화학적으로 반응성이 없는 가스 (상기에서 정의한 바와 같이 바람직하게는 질소 또는 아르곤)의 대기하에서 재평형시키는 것이 바람직하다. 이것은 다음을 포함하는 다양한 방법에 의해 실행될 수 있다:
(i) 건조 가열로 공기/산소를 배출시킨 후, 반응성이 없는 가스의 존재 하에 냉각함;
(ii) 고진공을 적용한 후 (예를 들면 동결-건조 장치) 반응성이 없는 가스를 도입함;
(iii) (i)과 (ii)의 병행.
용기의 상층부 공간의 가스 중 산소 함량이 매우 낮게 그리고 안정한 정도로 유지될 수 있기 때문에, 상기 예비-처리는 공기-민감성 방사성 의약에 대해 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 상기 원리는 ETFE 코팅 및/또는 밀폐부 본체 고무 배합물이 산소를 흡수하는 것이 가능하고, 작은 양의 산소 가스가 저장시 바이알로 천천히 방출될 수 있다는 것이다. 산소 가스는 ETFE 필름 코팅 중에 고도로 가용성이고, 가스가 확산 절차를 통해 바이알 내로 방출될 것이라 믿어진다. 이 공정은 용기의 내부 압력이 대기압 미만이라면 (때때로 동결 건조제로) 가속화된다. 바람직한 상기 예비-처리 방법은 방법 (i), 즉, 건조 가열이다.
공기-민감성 방사성 의약제는 상기에 기술한 바와 같다. 본 발명을 위한 바람직한 상기 작용제는 99mTc-테트로포스민이다.
본 발명에서 사용되는 적합한 밀폐부는 웨스트 파머수트칼 서비시스 인크. (West Pharmaceutical Services Inc. (www.westpharma.com, 미국 19341 펜실베니아 라이온빌 우편함 645 골든 드라이브 101 소재)) 또는 다이쿄 세이코 Ltd (일본 131-0031 도쿄 스미다쿠 스미다 3-초메 38-2)로부터 입수가능하고 개질된 ETFE 코팅 플루로텍TM을 갖는다. 바람직한 밀폐부는 다이쿄 세이코의 D21 시리즈이다. 상기 시리즈로부터의 바람직한 바이알 밀폐부는 배열 V10 F451 W을 갖고, 클로로부틸 고무 배합물은 D21-7S라 일컬어진다. 이는 실시예 1 (하기)의 밀폐부 (5)와 일치한다. 본 발명의 부분적으로 코팅된 밀폐부는 2-단계 성형 공정에 의해 제조된다. 우선 플러그가 성형되고, 자르고 세척된 후, 플랜지에 적용된다. 이 기술은 밀폐부의 전 표면 영역이 코팅되는 분무 코팅과는 매우 다르다.
예를 들면 0.5 초과의 옥탄올-물 분리 계수를 갖는 친지성 덕분에, 공기-민감성이거나 또는 밀폐부에 흡착되거나 상호작용하는 문제를 일으키기 쉬운 것들이 본 발명의 제품에 사용하기 바람직한 방사성 의약이다.
방사성 의약이 합성 리간드와 방사성 금속의 금속 착물을 포함할 때, 바람직한 합성 리간드는 포스핀, 티올 또는 이소니트릴 금속-결합기를 포함하는 것이다. 방사성 동위원소가 99mTc 또는 95mTc일 때, 바람직한 금속-결합기는 다음을 포함한다: 테트로포스민; MIBI (1-이소시아노-2-메톡시-2-메틸프로판); BAT (비스 아미노티올 N2S2 킬레이트제) 또는 MAG3 (N3S 머캅토아세틸트리글리신). 본 발명의 제품에 사용하기 특히 바람직한 방사성 의약은 Tc(V) 산화 상태의 99mTc-테트로포스민, 즉 99mTc(O)2(테트로포스민)2 + (미오뷰TM)이다. 99mTc-테트로포스민은 플라스틱 흡착 문제를 겪는 것으로 보고되고 [Rodrigues et al, Nucl.Med.Comm., 22(1) 105-110 (2001); 및 Gunasekera et al., Nucl.Med.Comm., 22(5) 493-497 (2001)], 또한 예를 들면 방사능의 손실을 야기하는 밀폐부의 상호작용 문제의 가능성을 감소 또는 제거하는 것으로부터 이익을 얻을 것으로 기대된다.
방사성 동위원소가 양전자 방사체, 바람직하게는 18F일 때, 제1 실시태양의 밀봉된 용기는 바람직하게는 자동화된 합성기의 일부로 사용된다. 용어 "자동화된 합성기"는 사티머티 외(Satyamurthy et al)의 문헌 [Clin.Positr.Imag., 2(5), 233-253 (1999)]에 의해 기술된 바와 같이 단위 조작의 원리에 기초한 자동화된 모듈을 의미한다. 용어 "단위 조작"은 복잡한 공정들이 다수의 물질에 적용될 수 있는 일련의 간단한 조작 또는 반응으로 감소되는 것을 의미한다. 상기 자동화된 합성기는 제3 측면 (하기)의 방법에 있어서 바람직하고, CTI 인크, 지이 헬스케어(GE Healthcare) 및 이온 빔 어플리케이션 에스.에이 (Ion Beam Applications S.A.(벨기에 B-1348 루바인-라-누베 체민 두 시클로트론 3 소재))를 포함하는 다수의 공급자들로부터 입수가능하다 [사티머티 외, 상기]. 상업적인 자동화된 합성기는 또한 적합한 방사선 쉴딩을 제공하도록 고안되거나, 또는 쉴딩되지는 않았지만 쉴딩된 차폐 구획 (즉, 방사성화학을 수행하기 위해 특별히 고안된 구획을 만듦)에 위치시켜 잠재적인 방사선량으로부터 오퍼레이터를 보호한다. 또한, 상기 상업적 합성기는 방사성 의약 제조의 결과 생성된 액체 방사성 폐기물을 위한 적합한 용기를 포함한다.
바람직한 자동화된 합성기는 방사성 의약의 주어진 배치 제조를 수행하기 위해 필요한 모든 비방사성 시약, 반응 용기 및 장치를 포함하는 1회용 카세트를 포함하는 것이다. 카세트는 카세트를 교체하는 것만으로 자동화된 합성기가 교차-오염의 위험을 최소화한 상이한 방사성 의약을 다양하게 만드는 것을 가능하도록 하는 유연성을 갖는다. 용어 "카세트"는, 합성기의 이동성 부품의 기계적인 움직임이 카세트 외부로부터 카세트를 작동하도록 조절하는, 즉, 외부에서 작동하도록 하는 방식으로, 자동화된 합성기 장치에서 제거하고 상호교환하여 맞추도록 고안된 (상기에 정의된 바와 같음) 장치의 부품을 의미한다. 적합한 카세트는 밸브의 선형 배열을 포함하는데, 각각은 역전된 격막-밀봉된 바이알의 바늘 천공 또는 결합시킨 연결부로 가스가 새어들지 않게 하여 시약 또는 바이알이 부착될 수 있는 포트에 연결된다. 각 밸브는 자동화된 합성기의 상응하는 이동 아암 (arm)과 접하는 웅형-자형 (male-female) 연결부를 갖는다. 따라서, 아암의 외부 회전은 카세트가 자동화된 합성기에 접합될 때 밸브를 개폐하는 것을 조절한다. 자동화된 합성기의 부가적인 이동 부품은 주사기 플런저 끝에 고정되도록 고안하고, 이에 따라 주사기 배럴이 올라오거나 내려간다.
제2 측면에서, 본 발명은 제1 실시태양 중 정의된 바와 같이 밀폐부로 밀봉시킨 용기를 포함하며, 그 내에 제1 실시태양에서 정의된 바와 같이 방사성 의약 조성물의 제조에 적합한 비방사성 전구체를 제공하며, 상기 전구체는 제1 실시태양 중 방사성 동위원소의 공급물과 반응할 수 있는 반응성 치환체 (XR)를 포함하여 상기 방사성 의약 조성물을 제공하는 제1 실시태양의 영상화제 제품의 제조를 위한 키트를 제공한다.
영상화제 제품의 방사성 의약 및 그의 바람직한 측면은 제1 실시태양 (상기)에 기술된 바와 같다.
"전구체"는 적합하게는 원하는 방사성 동위원소의 기존 화학적 형태와의 화학반응이 위치-특이적으로 일어나고; 최소의 단계 (이상적으로는 단일 단계)로 실행될 수 있고; 상당한 정제의 필요성 없이 (이상적으로 추가적인 정제 없이) 원하는 방사성 의약을 제공하도록 고안된 비방사성 유도체를 포함한다. 상기 전구체는 합성이고 양호한 화학적 순도로 편리하게 얻어질 수 있다. "전구체"는 임의의 생물학적 표적 분자에 존재하는 특정 관능기를 위한 보호기 (PGP)를 임의로 포함할 수 있다. 적합한 전구체가 문헌 [Bolton, J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]에 의해 기술되었다.
용어 "보호기" (PGP)는 원하지 않는 화학 반응을 방지 또는 억제하지만, 나머지 분자를 개질하지 않는 충분히 온화한 조건하에서 해당 관능기로부터 분해될 수 있도록 충분히 반응성이 크게 고안된 기를 의미한다. 탈보호 후, 원하는 생성물이 얻어진다. 보호기가 당업자에게 잘 알려져 있고, 아민기를 위한 보호기는 Boc (여기서, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc (여기서 Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐), 트리플루오로아세틸, 알릴옥시카르보닐, Dde [즉, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)에틸] 또는 Npys (즉, 3-니트로-2-피리딘 술페닐)로부터; 및 카르복실기를 위한 보호기는 메틸 에스테르, tert-부틸 에스테르 또는 벤질 에스테르로부터 선택된다. 히드록실기를 위한 적합한 보호기는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸; 알콕시메틸 또는 알콕시에틸; 벤질; 아세틸; 벤조일; 트리틸 (Trt) 또는 트리알킬실릴, 예를 들면 tert-부틸디메틸실릴이다. 티올기를 위한 적합한 보호기는 트리틸 및 4-메톡시벤질이다. 추가적인 보호기의 사용은 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Third Edition, John Wiley & Sons, 1999)]에 기술되었다.
제2 실시태양의 키트는 바람직하게는 멸균, 비-발열성 형태의 전구체를 포함하며, 이에 따라 방사성 동위원소의 멸균 공급원과의 반응은 최소한의 조작으로 원하는 방사성 의약을 제공한다. 상기 고려사항은 방사성 동위원소가 상대적으로 짧은 반감기를 갖는 방사성 의약, 조작의 용이성 및 따라서 방사성제약자를 위한 감소된 방사선량에 있어서 특히 중요하다. 따라서, 상기 키트의 재구성을 위한 반응 매질은 바람직하게는 상기에서 기재된 바와 같이 "생체적합성 담체"이고, 가장 바람직하게는 수성이다.
키트 밀봉된 용기 및 그의 바람직한 실시태양은 제1 실시태양에 기재된 바와 같다.
적합한 반응성 치환체 (XR)는 다음을 포함한다:
(i) 방사성 금속이온을 착물화할 수 있는 합성 리간드;
(ii) 유기금속성 유도체, 예를 들면 트리알킬스탄난 또는 트리알킬실란;
(iii) 친핵성 치환을 위한 할로겐화알킬, 알킬 토실레이트 또는 알킬 메실레이트;
(iv) 친핵성 또는 친전자성 치환에 대해 활성화된 방향족 고리를 함유하는 유도체;
(v) 용이한 알킬화를 겪는 관능기를 함유하는 유도체;
(vi) 티올-함유 화합물을 알킬화하여 티오에테르-함유 생성물을 제공하는 유도체;
(vii) 알데히드 또는 케톤과 축합을 겪는 유도체;
(viii) 활성 에스테르기에 의해 아실화된 유도체.
방사성 동위원소가 방사성 금속이온을 포함할 때, 바람직한 전구체는 XR이 합성 리간드를 포함하는 것이다. 그의 바람직한 측면을 포함하는 적합한 합성 리간드는 제1 실시태양에 기재된 바와 같다. 제1 실시태양에서 주지된 바와 같이, 합성 리간드는 임의로 생물학적 표적 분자와 컨쥬게이션될 수 있다.
방사성 동위원소가 감마-방출 방사성 할로겐 또는 양전자-방출 방사성 비금속을 포함할 때, 바람직한 전구체는 XR이 직접적인 친전자성 또는 친핵성 할로겐화를 겪거나; 알킬 또는 할로겐화 플루오로알킬, 토실레이트, 트리플레이트 (즉, 트리플루오로메탄술포네이트), 메실레이트, 말레이미드 또는 표지된 N-할로아세틸 잔기로부터 선택된 표지된 알킬화제에 의해 용이한 알킬화를 겪거나; 티올 잔기를 알킬화하여 티오에테르 연결을 형성하거나; 또는 표지된 활성 에스테르, 알데히드 또는 케톤과 축합을 겪는 유도체를 포함하는 것이다. 제1 카테고리의 예는 다음과 같다:
(a) 유기금속성 유도체, 예를 들면 트리알킬스탄난 (예를 들면 트리메틸스탄닐 또는 트리부틸스탄닐), 또는 트리알킬실란 (예를 들면 트리메틸실릴);
(b) 할로겐 교환을 위한 비방사성 요오드화 알킬 또는 브롬화 알킬 및 친핵성 할로겐화를 위한 알킬 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트;
(c) 친전자성 할로겐화에 대해 활성화된 방향족 고리 (예를 들면 페놀) 및 친핵성 할로겐화에 대해 활성화된 방향족 고리 (예를 들면 아릴 이오도늄, 아릴 디아조늄, 아릴 트리알킬암모늄 염 또는 니트로아릴 유도체).
용이한 알킬화를 겪는 바람직한 유도체는 알코올, 페놀, 아민 또는 티올기, 특히 티올 및 입체장애가 없는 1차 또는 2차 아민이 있다.
티올-함유 방사성 동위원소 반응물을 알킬화하는 바람직한 유도체는 말레이미드 유도체 또는 N-할로아세틸기가 있다. 후자의 바람직한 예로는 N-클로로아세틸 및 N-브로모아세틸 유도체가 있다.
표지된 활성 에스테르 잔기와 축합을 겪는 바람직한 유도체로는 아민, 특히 입체장애가 없는 1차 또는 2차 아민이 있다.
표지된 알데히드 또는 케톤과 축합을 겪는 바람직한 유도체로는 아미노옥시 및 히드라지드기, 특히 아미노옥시 유도체가 있다.
"전구체"는 임의로 고체 지지체 매트릭스에 공유결합되어 공급될 수 있다. 이 방식에서, 출발 물질 및 불순물이 고상에 연결된 채로 남을 수 있는 반면, 원하는 영상화제 제품은 용액으로 형성된다. 18F-플루오라이드에 의한 고상 친전자성 플루오로화를 위한 전구체가 WO 03/002489에 기술되었다. 18F-플루오라이드에 의한 고상 친핵성 플루오로화를 위한 전구체가 WO 03/002157에 기술되었다. 따라서, 고체 지지체에 결합된 전구체는 적절하게 조정된 자동화된 합성기에 연결될 수 있는 키트 카트리지로 제공될 수 있다. 카트리지는, 고체 지지체에 결합된 전구체와는 다르게, 원하지 않는 플루오로화 이온을 제거하는 칼럼, 및 반응 혼합물이 증발되도록 하고 생성물이 원하는 바와 같이 제형화되게 하기 위해 연결된 적합한 용기를 포함할 수 있다. 합성에 요구되는 시약 및 용매 및 다른 소모품이 또한 합성기가 방사성 농도, 체적, 운송 시간 등에 대한 고객들의 요구를 충족시키는 방식으로 작동하게 만드는 소프트웨어를 담은 컴팩트 디스크와 함께 포함될 수 있다. 전통적으로, 키트의 모든 구성성분은 작업과 작업 사이의 오염의 가능성을 최소화하기 위해 1회용이고, 멸균될 것이며 품질이 보장될 것이다.
방사성 동위원소가 방사성 할로겐일 때, XR는 적합하게는 다음을 포함한다: 비방사성 전구체 할로겐 원자, 예를 들면 요오드화 또는 브롬화 아릴 (방사성 요오드 교환을 허용함); 활성화된 전구체 아릴 고리 (예를 들면 페놀 또는 아닐린기); 이미다졸 고리; 인돌 고리; 유기금속성 전구체 화합물 (예를 들면 트리알킬주석 또는 트리알킬실릴); 또는 유기 전구체, 예를 들면 트리아젠 또는 친핵성 치환을 위한 양호한 이탈기, 예를 들면 이오도늄 염.
방사성 할로겐을 도입하는 방법(123I 및 18F를 포함)은 볼튼(Bolton)의 문헌 [J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]에 기술되었다. 방사성 할로겐, 특히 요오드에 결합될 수 있는 적합한 전구체 아릴기의 예가 하기와 같이 주어진다:
Figure 112008087625415-pct00004
둘 모두 방향족 고리에 방사성 요오드를 치환시키는 것을 용이하게 하는 치환체를 함유한다. 방사성 요오드를 함유하는 대체성 치환체는, 예를 들면 방사성 할로겐 교환을 통한 직접적인 요오드화에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112008087625415-pct00005
포화 지방족계에 결합된 요오드 원자가 생체내 대사를 하기 쉽고, 이에 따라 방사성 요오드를 상실하는 것으로 알려져있기 때문에, 방사성 할로겐이 요오드의 방사성 동위원소를 포함할 때, 방사성 요오드 원자는 바람직하게는 벤젠 고리, 또는 비닐기와 같은 방향족 고리에 직접적인 공유결합을 통해 결합된다. 페놀과 같은 활성화된 아릴 고리에 결합된 요오드 원자는 또한, 특정 환경하에서, 한정된 생체내 안정성을 갖는 것으로 관찰되었다.
방사성 동위원소가 방사성 할로겐, 예를 들면 123I 또는 18F를 포함할 때, XR은 바람직하게는 방사성 표지된 신톤(synthon)과 선택적으로 반응하는 관능기를 포함하고 이에 따라 컨쥬게이션하여 방사성 의약을 제공한다. 용어 "방사성 표지된 신톤"은 작은, 합성 유기 분자를 의미하는데, 여기서
(i) 방사성 표지는 신톤에 안정한 방식으로 결합되어 이미 방사성 표지됨;
(ii) 방사성 표지된 원하는 화합물의 일부인 상응하는 관능기와 선택적으로 및 특이적으로 반응하도록 고안된 관능기를 포함한다. 이 접근법은 직접적인 방사성 표지 접근법에 비해 방사성 표지의 향상된 생체내 안정성을 갖는 방사성 의약을 생성하는 더 나은 기회를 제공한다.
신톤 접근법은 또한 방사성 동위원소의 도입에 사용된 조건에서 더 큰 유연성 갖도록 한다. 이것은, 예를 들면 생물학적 표적 분자가 염기성 조건하에서 상당한 불안정성을 나타낼 때 중요하다. 따라서, 이들은 또한 염기성 조건하에서 친핵성 대체 반응을 통한 기존의 직접적인 표지 접근법에 있어서 적합하지 않다.
본 발명의 영상화제의 생성에 적합한 전구체의 예로는 XR이 아미노옥시기, 티올기, 아민기, 말레이미드기 또는 N-할로아세틸기를 포함하는 것이 있다. 포에트코 외 (Poethko et al)의 문헌 [J.Nuc.Med., 45, 892-902 (2004)]에서 나타낸 바와 같이, 선택적인 표지를 위한 바람직한 방법은 전구체로서 펩티드의 아미노옥시 유도체를 사용하는 것이다. 그 다음, 상기 전구체는 산성 조건 (예를 들면 pH 2 내지 4) 하에서 방사성 할로겐화-벤즈알데히드 신톤으로 농축하여, 안정한 옥심 에테르 연결을 통해 원하는 방사성 할로겐화제 얻는다. XR은, 따라서 바람직하게는 화학식이 -NH(C=O)CH2-O-NH2인 아미노옥시기를 포함한다. 표지의 다른 바람직한 방법에서 XR은, 예를 들면 도요쿠니 외 (Toyokuni et al)의 문헌 [Bioconj. Chem. 14, 1253-1259 (2003)]에서 기술한 바와 같이 중성 조건 (pH 6.5-7.5) 하에서 방사성 할로겐화 말레이미드-함유 신톤에 의해 알킬화하여 티올-함유 펩티드를 표지하는 티올기를 포함한다.
표지의 추가적인 바람직한 방법에서 XR은 pH 7.5-8.5에서 신톤 N-숙신이미딜 4-[123I]요오도벤조에이트로 농축시켜 아미드 결합으로 연결된 생성물을 제공하는 아민기를 포함한다. N-히드록시숙신이미드 에스테르를 펩티드를 표지하는 것에 사용하는 것은 바이디나탄 외 (Vaidyanathan et al)의 문헌 [Nucl.Med.Biol., 19(3), 275-281 (1992)] 및 존스트롬 외 (Johnstrom et al)의 문헌 [Clin.Sci., 103 (Suppl. 48), 45-85 (2002)]에서 기술한다.
플루오로화 알킬이 생체내 대사에 저항성이기 때문에, 방사성 동위원소가 플루오로의 방사성 동위원소를 포함할 때, 방사성 플루오로 원자는 플루오로 알킬기 또는 플루오로알콕시기의 일부를 형성할 수 있다. 방사성플루오로화는 18F-플루오라이드의 양호한 이탈기를 갖는 적합한 전구체, 예를 들면 브롬화 알킬, 알킬 메실레이트 또는 알킬 토실레이트와의 반응을 사용하여 직접적인 표지를 통해 수행될 수 있다. 별법으로, 방사성 불소 원자는 방향족 고리, 예를 들면 벤젠 고리에 직접적으로 공유결합을 통해 연결될 수 있다. 상기 아릴계에 있어서, 전구체는 적합하게는 활성화된 니트로아릴 고리, 아릴 디아조늄염, 또는 아릴 트리알킬암모늄염을 포함한다. 그러나 이들 친핵성 반응을 강한 염기성 조건하에서 극성 비양자성 용매 중 무수 [18F]플루오로화 이온으로 수행하기 때문에, 생체 분자의 직접적인 방사성 플루오로화는 민감성 관능기에 대해 종종 불리하다.
제2 실시태양의 전구체가 염기성 조건하에서 불안정할 때, 직접적인 전구체의 방사성플루오로화는 바람직한 표지 방법이 아니다. 일반적으로 방사성 할로겐에 의한 표지는 상기에서 논의한 바와 같이, 방사성플루오로화를 위한 바람직한 방법은 상기 환경에서 전구체에 선택적으로 컨쥬게이션된 방사성 표지된 신톤을 사용하는 것을 포함한다.
18F는 또한 알킬화제, 예를 들면 18F(CH2)3OMs (여기서 Ms는 메실레이트)로 아민 전구체를 N-알킬화하여 N-(CH2)3 18F을 제공하거나, 18F(CH2)3OMs, 18F(CH2)3OTs 또는 18F(CH2)3Br로 히드록실기를 O-알킬화하거나 또는 18F(CH2)3OMs 또는 18F(CH2)3Br로 티올기를 S-알킬화하여 도입될 수 있다. 18F는 또한 N-할로아세틸기를 18F(CH2)3OH 반응물로 알킬화하여 -NH(CO)CH2O(CH2)3 18F 유도체를 제공하거나 18F(CH2)3SH 반응물로 알킬화하여 -NH(CO)CH2S(CH2)3 18F 유도체를 제공하여 도입될 수 있다. 18F는 또한 말레이미드-함유 전구체와 18F(CH2)3SH를 반응시켜 도입될 수 있다. 아릴계에 대해, 아릴 디아조늄염, 아릴 니트로 화합물 또는 아릴 4차 암모늄염으로부터 18F-플루오라이드 친핵성 대체는 전구체와의 컨쥬게이션에 있어서 유용한 아릴-18F 표지된 신톤으로의 적합한 경로이다.
XR이 1차 아민기를 포함하는 전구체는 또한 칸 외 (Kahn et al)의 문헌 [J.Lab.Comp.Radiopharm. 45, 1045-1053 (2002)] 및 보쉬 외 (Borch et al)의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)]에 기술된 바와 같이 18F-C6H4-CHO를 사용하여 환원성 아민화하여 18F로 표지될 수 있다. 이 접근법은 또한 아릴 1차 아민, 예를 들면 페닐-NH2 또는 페닐-CH2NH2기를 포함하는 화합물에 유용하게 적용될 수 있다.
펩티드-기재의 전구체의 18F-표지를 위한 특별히 바람직한 방법에서, XR은 산성 조건 (예를 들면 pH 2 내지 4) 하에서 18F-C6H4-CHO로 농축시킨 화학식 -NH(C=O)CH2-O-NH2의 아미노옥시기를 포함한다. 이 방법은 염기-민감성인 전구체에 대해 특히 유용하다.
18F-표지된 유도체에 대한 합성 경로의 추가적인 상세한 사항은 문헌 [Bolton, J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]에 기술되었다.
제2 실시태양의 비방사성 키트는 부가적인 성분, 예를 들면 방사성 보호제, 항균성 방부제, pH-조절제 또는 충전제를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "방사성 보호제"는 고도로 반응성인 유리 라디칼, 예를 들면 물의 방사선 분해로부터 생겨나는 산소-함유 유리 라디칼을 포획하여 분해 반응, 예를 들면 산화-환원 반응을 억제하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 방사성 보호제는 적합하게는 다음으로부터 선택된다: 아스코르브산, 파라-아미노벤조산 (즉, 4-아미노벤조산), 젠티스산 (즉, 2,5-디히드록시벤조산) 및 그의 생체적합성 양이온과의 염. 용어 "생체적합성 양이온"은 이온화된 음으로 하전된 기와 염을 형성하는 양으로 하전된 반대 이온을 의미하는데, 상기 양으로 하전된 반대 이온은 또한 비독성이고 이에 따라 포유류 신체, 특히 인간 신체에 투여하는 것이 적합할 수 있다. 적합한 생체적합성 양이온의 예는 다음을 포함한다: 알칼리 금속 나트륨 또는 칼륨; 알칼리성 토금속 칼슘 및 마그네슘; 및 암모늄 이온. 바람직한 생체적합성 양이온은 나트륨 및 칼륨, 가장 바람직하게는 나트륨이다.
용어 "항균성 방부제"는 잠재적으로 해로운 미생물, 예를 들면 세균, 효모 또는 곰팡이의 성장을 억제하는 작용제를 의미한다. 항균성 방부제는 용량에 따라 또한 약간의 살균 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 항균성 방부제(들)의 주요 역할은 재구성 후 방사성 의약 조성물, 즉 방사성 진료용 생성물 그 자체에서 임의의 상기 미생물의 성장을 억제하는 것이다. 그러나, 항균성 방부제는 또한 재구성 이전에 본 발명의 비방사성 키트의 하나 이상의 구성성분에서의 잠재적으로 유해한 미생물의 성장을 억제하는데 임의로 선택될 수 있다. 적합한 항균성 방부제(들)는 다음을 포함한다: 파라벤, 즉 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 또는 그의 혼합물; 벤질 알코올; 페놀; 크레졸; 세트리미드 및 티오머살. 바람직한 항균성 방부제(들)은 파라벤이다.
용어 "pH-조절제"는 재구성된 키트의 pH가 인간 또는 포유류에게 투여하기 위해 허용할 수 있는 한계 (대략 pH 4.0 내지 10.5) 내에 있다는 것을 확실하게 하는데 유용한 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다. 적합한 상기 pH-조절제는 제약학상 허용가능한 완충액, 예를 들면 트리신, 포스페이트 또는 TRIS [즉, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄], 및 제약학상 허용가능한 염기, 예를 들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨 또는 그의 혼합물을 포함한다. 산성염 형태로 사용될 수 있을 때, pH 조절제는 임의로 별도의 바이알 또는 용기에 제공될 수 있어서, 키트의 사용자는 다단계의 절차의 일부로 pH를 조절할 수 있다.
용어 "충전제"는 제조 및 동결 건조 동안 물질의 취급을 용이하게 할 수 있는 제약학상 허용가능한 증량제를 의미한다. 적합한 충전제는 무기염, 예를 들면 염화나트륨, 및 수용성 당 또는 당 알코올, 예를 들면 수크로스, 말토스, 만니톨 또는 트레할로스를 포함한다.
본 발명의 바람직한 키트는 방사성 동위원소, 즉 방사성 금속이온, 감마-방출 방사성 할로겐 또는 양전자-방출 방사성 비금속의 각 분류에 대해 상술한 바람직한 전구체를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 키트는 동결건조되고 멸균, 무-발열물질 제제를 제공하도록 고안된 전구체에 대해 특히 유용하다. 상기 키트는 수개월의 충분한 저장 수명을 가질 것이 요구될 수 있고, 이에 따라 임의의 공기-민감성 또는 흡착 문제는 악화될 가능성이 있다. 방사성 금속의 합성 리간드와의 금속 착물을 포함하는 방사성 의약의 제조를 위한 것일 때, 바람직한 합성 리간드 전구체는 포스핀, 티올 또는 이소니트릴 금속-결합기를 포함하는 것이다. 방사성 동위원소가 99mTc 또는 95mTc일 때, 바람직한 금속-결합기는 다음을 포함한다: 테트로포스민; MIBI (1-이소시아노-2-메톡시-2-메틸프로판); BAT (비스 아미노티올 N2S2 킬레이트제), 예를 들면 트로판 킬레이트제 컨쥬게이트 TRODAT-1 [Meegalla et al, J.Med.Chem., 40, 9-17 (1997)]; 또는 MAG3 (N3S 머캅토아세틸트리글리신). 특히 바람직한 금속-결합기는 테트로포스민이다.
제2 실시태양의 키트는 임의로 다회-용량 키트로서 제형화될 수 있고, 상기 키트는 방사성 의약을 4 내지 30 단위 환자 용량을 단일 키트로부터 얻을 수 있도록 제형화하였다. 다회-용량 키트는 상당히 더 큰 양의 방사능을 견딜 수 있도록 충분히 강해야하고, 또한 기존의 키트보다 더 큰 체적이어야 한다. 다회-용량 바이알의 용기는 적합하게는 20 내지 50 cm3의 체적, 바람직하게는 20 내지 40 cm3, 가장 바람직하게는 30 cm3 체적이다. 다회-용량 키트는 수 회의 환자 용량 (예를 들면 바이알 당 100 GBq 이하의 99mTc)을 위해 충분한 물질을 포함하고, 이에 따라 단위 환자 용량을 임상적 상황에 맞게 안정화된 제제의 가용 수명 동안 다양한 시간 간격으로 의료 등급 주사기로 빼낸다. 본 발명의 다회-용량 키트는 재현가능한 방식으로 방사성 의약의 4 내지 30, 바람직하게는 6 내지 24의 단위 용량을 얻는데 적합할 수 있도록 제형화된다.
정의상, 상기 다회-용량 키트는, 멸균 보존성을 유지하고, 헐거워져서 방사성 의약 조성물로 들어갈 수 있는 원하지 않는 밀폐부 미립자 ("코링(coring)")가 생성되지 않으면서, 상당수의 밀폐부 천공을 견딜 수 있을 필요가 있다. 본 발명의 밀폐부는 다수의 천공을 성공적으로 견디는 것이 가능한 것으로 보인다.
본 발명의 키트에 사용하기 특히 바람직한 합성 리간드 전구체는 테트로포스민이다. 특히 바람직한 테트로포스민 키트 제형은 GE 헬스케어의 심장 영상화제 미오뷰TM의 것, 즉, 10 ml의 유리 바이알에 질소 가스 (USP/NF) 하에서 밀봉되고, 멸균 (99mTc) 과테크네튬산 나트륨 주사액 (USP/Ph.Eur.)으로 재구성시, 심장 영상화 방사성 의약 99mTc-테트로포스민을 함유하는 용액을 생성시키는 동결 건조된 제형과 일치한다:
테트로포스민 0.23 mg
염화주석 이수화물 30 ㎍
술포살리실산 이나트륨 0.32 mg
나트륨-D-글루코네이트 1.0 mg
탄산수소나트륨 1.8 mg
재구성시 pH 8.3 - 9.1.
테트로포스민 키트는 상기에서 정의한 바와 같이 임의로 방사성 보호제를 포함할 수 있다. 상기 키트 중에 아스코르브산 방사성 보호제를 혼입하는 것은 선행 기술 [Murray et al, Nucl.Med.Comm., 21, 845-849 (2000)] 및 미오뷰TM 패키지 지시사항 모두에서 기술하는 공기 첨가 단계 필요 없이 99mTc-테트로포스민 착물이 제조 후 12시간 이하 동안 양호한 방사화학 순도 (RCP) 및 재구성-후 양호한 안정성을 갖도록 제조되는 이점을 가져다 주는 것으로 밝혀졌다. 조작을 하나 덜 하고 그 결과 오퍼레이터에 대해 감소된 방사선량을 가져올 뿐만 아니라 더 빠르게 그리고 더 쉽게 수행하는 것을 의미하는 공정 단계를 제거하기 때문에, 이것은 유용한 단순화이다. 공기 첨가 단계는 또한 다소 방사성 제약의 실무에서 흔하지 않고, 이에 따라 무의식적으로 생략되어 결과적으로 RCP에 역효과를 가져올 위험이 있다.
본 발명의 테트로포스민-함유 키트에서 사용되는 방사성 보호제의 농도는 적합하게는 0.0003 내지 0.7 몰농도, 바람직하게는 0.001 내지 0.07 몰농도, 가장 바람직하게는 0.0025 내지 0.01 몰농도이다. 아스코르브산의 경우, 이는 적합하게는 0.05 내지 100 mg/cm3, 바람직하게는 0.2 내지 10 mg/cm3, 가장 바람직하게는 0.4 내지 1.5 mg/cm3의 농도에 해당한다.
본 발명의 테트로포스민-함유 키트는 바람직하게는 물 또는 염수로 재구성할 때 용액의 pH가 8.0 내지 9.2, 가장 바람직하게는 8.0 내지 8.6이도록 제형화된다. 이것은, 방사성 보호제가 아스코르브산일 때, 즉 산일 때, pH 조절제의 양이 조절되어야 함을 의미한다. 이것은 테트로포스민의 99mTc 방사성 표지; 환자 투여에 있어서 재구성-후 안정성 및 적합성을 위한 키트의 최적 pH가 유지되도록 보장하는데 필수적이다. 30ml의 다회-용량 바이알 포장에 있어서 바람직한 상기 키트 제형은 다음과 같다:
테트로포스민 0.69 mg,
염화주석 이수화물 90 ㎍,
술포살리실산 이나트륨 0.96 mg,
나트륨-D-글루코네이트 3.0 mg,
아스코르브산 5.0 mg,
탄산수소나트륨 11.0 mg,
염수로 재구성시 pH 8.3 내지 9.1.
테트로포스민-함유 키트를 위한 방사성 보호제는 바람직하게는 아스코르브산 및 그의 생체적합성 양이온과의 염으로부터 선택된다. 본 발명의 방사성 보호제는 여러 공급자로부터 입수가능하다.
테트로포스민은 3차 포스핀이고, 적당히 공기-민감성이다. 따라서, 테트로포스민-함유 키트는 상층부 공간으로 임의의 산소가 침투하는 것에 특히 민감하다. 포스핀 옥시드로의 산화는 본질적으로 비가역적이고, 키트의 비방사성 가용 저장 수명에 영향을 준다. 본원의 발명자는 상층부 공간의 산소 함량이 단순히 밀폐부 다공도의 함수가 아니라는 것을 주지하였다. 따라서, 동결-건조 공정 동안의 밀폐부-용기 밀봉의 효율성은 또한 동결 건조된 키트에 있어서 극히 중요하다. 다수의 플루오로탄소-코팅된 밀폐부가 동결 건조된 제품에 대해 항상 적합한 것이 아닌 반면, 본 발명의 밀폐부는 양 기능을 충족한다. ETFE 코팅은 또한 전구체가 밀폐부로 흡착되는 것을 억제하는 것을 돕고, 이것은 테트로포스민에 대해 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다.
이는 상당한 이익을 가져온다. 첫째, 비방사성 키트의 충분한 저장 수명은 35 내지 52주 (예비-처리된 밀폐부가 사용될 때)로 연장될 수 있다. 둘째로, 미오뷰TM 키트는 현재 2 내지 약 8 ℃에서 운송하여 키트의 기능을 보존하였다. 이것은 키트를 단열 용기 내의 아이스팩에 패킹함으로써 달성된다. 본 발명의 향상된 밀폐부 및 예비-처리 공정으로 키트는 상온 (약 25 ℃)에서 운송될 때 충분히 안정적일 것으로 기대되고, 이에 따라 냉각을 유지하기 위한 추가적인 패킹의 필요성이 제거된다.
전구체와 함께 사용되는 광범위한 방사성 동위원소는 방사성 동위원소 그자체 또는 다수의 공급자로부터의 방사성 동위원소 발생기로서 상업적으로 입수가능하다. 이들은 할로겐화 이온, 예를 들면 123I-요오다이드 또는 18F-플루오라이드; 또는 방사성 금속이온, 예를 들면 111In-인듐 클로라이드 또는 99mTc-과테크네튬산염 포함한다. 방사성 동위원소가 테크네튬일 때, 통상적인 테크네튬 출발 물질로는 과테크네튬산염, 즉, Tc(VII) 산화 상태에서의 테크네튬인 TcO4 -이 있다. 과테크네튬산염 그 자체는 용이하게 금속 착물을 형성하지 않고, 이에 따라 테크네튬 착물의 제조는 통상적으로 테크네튬의 산화 상태를 더 낮은 산화 상태로 환원시켜 (보통 Tc(I)에서 Tc(V)로) 착물화를 용이하게 하는 적합한 환원제, 예를 들면 (제1) 주석 이온의 첨가를 필요로 한다. 용매는 유기 또는 수성, 또는 그의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 생체적합성 담체이다. 생체적합성 담체 및 그의 바람직한 측면은 상기에 기재된 바와 같다.
다른 방사성 동위원소는 표준 방법 ([McQuade et al, Curr.Med.Chem., 12(7), 807-818 (1995); Finn et al in "Principles & Practice of Positron Emission Tomography" R.L.Wahl et al (Eds), Chapter 1 pages 1-15 (2002) and Elliott et al in "Textbook of Radiopharmacy", 3rd edition, C.B.Sampson (Ed), Chapter 2 pages 19-29 (1999)])을 통해 입수가능하다.
제3 측면에서, 본 발명은 제1 실시태양의 영상화제 제품의 제조 방법을 제공하는데, 여기서
(i) 제2 실시태양의 전구체와
(ii) 제1 실시태양의 방사성 동위원소의 공급물
을 제1 실시태양의 밀봉된 용기에서 반응시키거나, 또는 별도의 반응 용기에서 반응시킨 후, 반응 생성물을 제1 실시태양의 밀봉된 용기로 운송하는 것을 포함한다.
상기 방법의 반응물 (i)의 전구체의 바람직한 측면은 제2 실시태양에 기재된 바와 같다. 상기 방법의 반응물 (ii) 방사성 동위원소의 공급원은 제1 및 제2 실시태양 (상기)에 기재된 바와 같다. 바람직하게는, 상기 방법은 전구체가 제2 실시태양의 키트로서 공급되도록 수행된다. 제1 실시태양에서 기재된 바와 같이 방사성 동위원소의 공급물은 바람직하게는 생체적합성 담체 내에서 공급된다. 바람직하게는, 제조 방법은 청구항 1 내지 6의 밀봉된 용기 내에서 수행되어, 운송 단계가 필요하지 않다.
방사성 동위원소가 양전자 방사체일 때, 제조 방법 (즉, 반응 및/또는 반응 생성물의 운송)을 자동화된 합성기 장치를 사용하여 수행하였다.
가열이 밀폐부 상호작용 및/또는 밀폐부로부터의 불순물의 침출 가능성을 높이기 때문에, 영상화제 제품을 제조하기 위해 가열을 필요로 하는 방사성 의약 제제에 대해 특히 본 발명의 키트의 밀폐부의 사용하는 것이 유리한 것으로 기대된다.
제4 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 용기를 밀봉하는데 사용되는 제1 실시태양에 정의된 바와 같은 밀폐부의 용도를 제공한다:
(i) 제1 실시태양의 방사성 의약 조성물; 또는
(ii) 제2 실시태양의 키트.
바람직한 방사성 의약 및 키트는 제1 및 제2 실시태양 각각에서 기술된 바와 같다. 바람직한 밀폐부는 제1 실시태양에 기술된 바와 같다. 방사성 의약 조성물의 방사성 동위원소가 양전자 방사체일 때, 용기는 바람직하게는 자동화된 합성기 장치의 일부를 형성한다. 자동화된 합성기 장치의 바람직한 측면은 상기에 기술된 바와 같다. 방사성 의약 분야에 있어서 상기 밀폐부를 사용하는 이점이 이전에는 인식되지 못한 것으로 생각된다.
본 발명은 하기에 기술된 비한정적인 실시예에 의해 상세하게 설명된다. 실시예 1은, 테트로포스민-함유 키트의 경우, 다수의 밀폐부가 이상적인 특성에 못 미치며, 본 발명의 밀폐부가 중요한 발전을 제공한다는 것을 보인다. 실시예 2는 본 발명의 밀폐부가 용해된 산소 가스를 제거하고 질소로 대체하는 예비-처리에 의해 추가적으로 얼마나 향상될 수 있는가를 보여준다. 실시예 3은 본 발명의 밀폐부를 사용하여 제조된 동결 건조된 테트로포스민-함유 키트의 RCP 프로파일이 대조용 미오뷰TM 키트 (코팅되지 않은 마개)의 그것과 동일하다는 것을 보인다. 이는 ETFE-코팅된 밀폐부 때문에, 새로운 방사성 불순물이 없음을 나타낸다. 실시예 4는 본 발명의 밀폐부의 조합이 다회-용량 방사성 의약 바이알과 함께 사용하기 적합하다는 것을 보인다. 실시예 5는 저장 수명에 있어서 본 발명의 밀봉된 바이알의 상층부 공간 가스 중 산소 양을 최소화하는 향상된 예비-처리 공정을 제공한다. 실시예 6은 본 발명의 밀폐부가 동결 건조된 방사성 의약 키트와의 사용에 이점을 나타낸다는 것을 보인다.
도 1은 상업적으로 입수가능한 플루로텍TM-코팅된 바이알 밀폐부에 대한 밀 봉 영역을 보인다. 도 2는 상층부 공간 가스 중 산소를 제조후 저장 시간의 함수로 얻은 것을 보인다.
실시예 1: 동결 건조된 테트로포스민-함유 키트를 위한 밀폐부.
하기의 밀폐부를 평가하였다:
Figure 112012040297706-pct00010
테트로포스민 키트 동결 건조된 제형 (제2 실시태양 중 언급된 미오뷰TM 제형에 따라)을 표 1의 밀폐부 1 내지 14를 사용하여 제조하였다. 테트로포스민 함량, 및 상층부 공간 가스의 산소 함량은 키트의 제조 후 시간 간격을 두고 분석하였다. 순수 질소로 바이알을 퍼징하고, 전기화학적 산소 검출기를 통해 방출 가스를 통과시켜 상층부 공간의 산소 함량을 측정하였다. 통합된 신호는 총 산소 함량을 나타낸다. 현재의 시판되는 미오뷰TM 상품 (코팅되지 않은 클로로부틸 밀폐부 웨스트 제형 PH701/45 적갈색, 모양 1178을 가짐)과 비교하여 그 결과를 표 2에 요약하였다:
Figure 112008087625415-pct00007
실시예 2: 밀폐부의 예비-처리.
ETFE-코팅된 밀폐부 (실시예 1의 밀폐부 #5)를 2개의 상이한 조건으로 건조 가열 오븐에서 가열하여 예비처리하였다. 조건은 123 ℃에서 15 시간 및 80 ℃에서 20 시간이다. 상기 밀폐부는 냉각시킨 후, 폴리텐 백으로 포장하고 멸균시켰다 (감마선-조사를 사용). 1 내지 2일 내에 빈 유리 바이알을 밀봉하기 위해 마개를 사용하였다 (마개로의 산소 가스의 재흡착을 막기 위해). 바이알의 상층부 공간 가스 중 산소 함량을 간격을 두고 측정하였고, 매우 낮고 안정한 정도 (밀봉 후 11주까지 2 ㎕ 미만) 인 것이 밝혀졌다.
실시예 3: 방사성 의약 용도를 위한 밀폐부의 적합성.
밀폐부 #5를 갖는 실시예 1의 동결 건조된 키트를 사용하였다. 키트를 염수 (1.1 GBq/ml에서 8 ml) 중 99mTc 과테크네튬산염으로 재구성하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 12시간의 기간 동안 HPLC 분석을 수행하여 현재의 코팅되지 않은 마개를 갖는 미오뷰와 비교하여 새로운 마개로 만들어진 미오뷰 10ml의 제품에 임의의 새롭고/새롭거나 상이한 방사화학의 피크가 있는지를 조사하였다. 피크의 양 또는 피크의 크기에서 어떠한 차이도 관찰되지 않았다. 마개의 기계적 특성 또는 물리적 외관은 재구성에 의해 영향받지 않았다.
실시예 4: 다회 사용 방사성 의약 바이알을 위한 밀폐부의 적합성.
실시예 1의 밀폐부 #5의 3개의 상이한 배치 (배치 당 12개의 바이알)로부터 36개의 빈 바이알에 밀폐부를 끼워넣었다. 밀폐부의 각 배치는 4개의 상이한 천공 위치에서 피하주사 바늘 (0.8 mm의 외부 직경)로 구멍을 내는 것을 포함하는 유럽 약전 단편화 시험 (European Pharmacopoeia Fragmentation test)을 받았다. 모든 밀폐부가 통과하였다. 추가적인 실험에서, 밀폐부 #5에 끼운 6개의 바이알을 바늘 (게이지 21 G)로 35차례 구멍을 냈다. 느슨해진 단편의 수는 여전히 유럽 약전의 요구 조건 (European Pharmacopoeia requirements) 내에 있었다.
실시예 5: 밀폐부의 다른 예비-처리.
ETFE-코팅된 밀폐부 (실시예 1의 밀폐부 #5)는 페데가리 오토클레이브(Fedegari Autoclave)에서 세척 및 건조 공정을 받았다. 주기 중 세척 파트 이후, 2분간 증기 주사하고 10분 동안 105℃에서 가열하였다. 주기의 다음 파트는 온도가 105℃에서 약 60℃로 떨어지는 시간인 10분 동안 200 mbar의 진공하에서 건조시키는 것이다. 모든 밀폐부를 오토클레이브 챔버로부터 제거할 때 건조시켰다. 실시예 2에 기재된 바와 같이, 밀폐부를 빈 유리 바이알을 밀봉시키는데 사용하였다. 그 결과를 도 2에서 보였다.
실시예 6: 동결 건조된 방사성 의약 키트를 위한 밀폐부의 적합성.
제2 측면에서 기술한 바와 같이, 동결 건조된 미오뷰TM 30ml의 키트 조성물을 실시예 1의 밀폐부 #5를 사용하여 제조하였다. 100 % 시각에 의한 검사를 각각 바이알이 대략 21,500인 2개의 배치에서 수행하였다. 바이알을 동결 건조 분말이 밀폐부 주변에 보이는 경우 불합격시켰다. 밀폐부의 결함에 따라 불합격된 바이알의 수는 미오뷰TM 10 ml의 키트 배치에서 사용된 기존의 코팅되지 않은 밀폐부 (PH 701/45 적갈색)보다 상당히 더 적었다. 밀폐부 #5를 사용한 불합격된 바이알의 수는 제1 배치에서 73이고 제2 배치에서 103이었다. 이는 불합격률이 대략 0.3 내지 0.5%인 것을 나타낸다. 기존의 코팅되지 않은 밀폐부에 있어서, 마개 불량에 따른 불합격률은 약 2 %이다.

Claims (28)

  1. 밀봉된 용기내에 공급된 방사성 의약 조성물을 포함하고, 여기서
    (i) 상기 방사성 의약 조성물이 포유류 투여에 적합한 형태로 생체적합성 담체 중에 제공된 의료용 영상화에 적합한 방사성 동위원소를 포함하고;
    (ii) 상기 밀봉된 용기에는 밀봉을 그대로 유지한 채로 피하주사 바늘로 구멍을 내기에 적합한 밀폐부가 제공되고, 상기 밀폐부는 용기 내용물과 접촉하는 표면(들)이 플루로텍(Flurotec)TM을 포함하는 코팅으로 코팅된 것이며,
    상기 의료용 영상화에 적합한 방사성 동위원소가
    (i) 방사성 금속이온 99mTc;
    (ii) 감마-방출 방사성 할로겐 123I;
    (iii) 18F, 11C, 13N 또는 124I로부터 선택된 양전자-방출 방사성 비금속
    으로부터 선택된 것인,
    영상화제 제품.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코팅이 밀폐부에 적층된 영상화제 제품.
  3. 제1항에 있어서, 상기 코팅이, 용기와 밀봉 영역을 형성하는 곳을 제외한 밀폐부의 모든 표면을 덮는 것인 영상화제 제품.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 밀폐부가 염소화 부틸 고무로 만들어진 것인 영상화제 제품.
  6. 제1항에 있어서, 상기 용기가 제약 등급의 바이알인 영상화제 제품.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 방사성 금속이온 99mTc이고, 방사성 의약이 99mTc와 합성 리간드의 금속 착물을 포함하는 것인 영상화제 제품.
  9. 제8항에 있어서, 상기 합성 리간드가 하나 이상의 포스핀, 티올 또는 이소니트릴 금속-결합기를 포함하는 것인 영상화제 제품.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 방사성 의약이 테트로포스민의 99mTc 착물을 포함하는 것인 영상화제 제품.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, 여러 회의 환자 용량에 적합한 방사성 함량을 갖는 영상화제 제품.
  16. 제1항에 있어서, 1회 환자 용량에 적합한 방사성 함량을 갖는 영상화제 제품.
  17. 제1항에 정의된 바와 같은 밀폐부로 밀봉시킨 용기를 포함하며, 그 내에 제1항에 정의된 바와 같은 방사성 의약 조성물의 제조에 적합한 멸균, 비발열성 형태의 비방사성 전구체를 제공하며, 상기 전구체는 제1항에 정의된 바와 같은 의료용 영상화에 적합한 방사성 동위원소의 공급물과 반응할 수 있는 반응성 치환체 (XR)를 포함하여 상기 방사성 의약 조성물을 제공하며,
    여기서, 상기 XR이
    (i) 방사성 금속이온 99mTc를 착물화할 수 있는 합성 리간드;
    (ii) 트리알킬스탄난 또는 트리알킬실란으로부터 선택된 유기금속성 유도체;
    (iii) 친핵성 치환을 위한 할로겐화알킬, 알킬 토실레이트 또는 알킬 메실레이트;
    (iv) 친핵성 또는 친전자성 치환에 대해 활성화된 방향족 고리를 함유하는 유도체;
    (v) 용이한 알킬화를 겪는 관능기를 함유하는 유도체;
    (vi) 티올-함유 화합물을 알킬화하여 티오에테르-함유 생성물을 제공하는 유도체;
    (vii) 알데히드 또는 케톤과 축합을 겪는 유도체; 또는
    (viii) 활성 에스테르기에 의해 아실화된 유도체
    를 포함하는 것인,
    제1항의 영상화제 제품의 제조를 위한 키트.
  18. 제17항에 있어서, 상기 전구체가 동결 건조된 것인 키트.
  19. 제17항에 있어서, 상기 전구체가, 방사성 금속이온을 착물화할 수 있는 합성 리간드인 키트.
  20. 제19항에 있어서, 상기 전구체가 테트로포스민을 포함하는 것인 키트.
  21. (i) 제17항에 정의된 반응성 치환체 (XR)를 포함하는 전구체를
    (ii) 제1항의 방사성 동위원소의 공급물
    과 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항의 밀봉된 용기에서 반응시키거나, 또는 별도의 반응 용기에서 반응시킨 후 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항의 밀봉된 용기로 반응 생성물을 운송하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항의 영상화제 제품의 제조 방법.
  22. (i) 제17항에 정의된 반응성 치환체 (XR)를 포함하는 전구체를
    (ii) 제1항의 방사성 동위원소의 공급물
    과 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항의 밀봉된 용기에서 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항의 영상화제 제품의 제조 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 양전자 방사체이고, 반응 및/또는 반응 생성물의 운송을 자동화된 합성기 장치를 사용하여 행하는 방법.
  24. (i) 제17항에 정의된 반응성 치환체 (XR)를 포함하는 전구체를
    (ii) 제1항의 방사성 동위원소의 공급물
    과 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항의 밀봉된 용기에서 반응시키거나, 또는 별도의 반응 용기에서 반응시킨 후 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항의 밀봉된 용기로 반응 생성물을 운송하는 것을 포함하며, 상기 전구체를 제17항의 키트로서 공급하는, 제1항 또는 제2항의 영상화제 제품의 제조 방법.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US7485283B2 (en) * 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
GB0718386D0 (en) * 2007-09-21 2007-10-31 Ge Healthcare As Improved radiopharmaceutical formulation
EP2053033A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
GB0803729D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Ge Healthcare Ltd Imaging the central nervous system
PT2257315T (pt) * 2008-02-29 2020-01-27 Lantheus Medical Imaging Inc Agentes de contraste para aplicações incluindo imagiologia de perfusão
US8162917B2 (en) * 2008-05-21 2012-04-24 Onpharma, Inc. Methods and apparatus for buffering anesthetics
WO2010015340A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment
PT2419096T (pt) 2009-04-15 2020-02-19 Lantheus Medical Imaging Inc Estabilização de composições radiofarmacêuticas utilizando ácido ascórbico
CN102574085B (zh) * 2009-07-09 2015-04-15 昂法玛公司 用于灭菌和容纳缓冲溶液药筒的方法和装置
PT2534136T (pt) 2010-02-08 2017-12-15 Lantheus Medical Imaging Inc Métodos para sintetizar agentes de imagiologia, e seus intermediários
US11504430B2 (en) * 2010-12-29 2022-11-22 Ge Healthcare Limited Eluent solution
DE102012208375B4 (de) * 2012-05-18 2015-07-23 Zentralklinik Bad Berka Gmbh Satz und Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
TWI515010B (zh) * 2013-10-11 2016-01-01 行政院原子能委員會核能研究所 用以攜載放射性同位素之生物分解性載體及含其之套組
EP2899195A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 ROTOP Pharmaka AG Stabilized form of Tetrofosmin and its use
US20220370648A1 (en) * 2021-05-07 2022-11-24 Cellsight Technologies Inc. Methods and materials for making pet radiotracers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119200A1 (en) 2000-12-06 2002-08-29 Haskell Royal J. Laboratory scale milling process

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3811591A (en) 1971-10-19 1974-05-21 New England Nuclear Corp Dually sealable, non-leaking vial for shipping radioactive materials
JPS60248710A (ja) 1984-05-22 1985-12-09 Daikin Ind Ltd 新規エチレン／テトラフルオロエチレン系共重合体
JP2545540B2 (ja) 1987-05-29 1996-10-23 株式会社 大協精工 両面ラミネ−トゴム栓
GB8808414D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Amersham Int Plc Ligands & cationic complexes thereof with technetium-99m
US6162648A (en) * 1998-09-25 2000-12-19 Iso-Tex Diagnostics, Inc. Purification of Indium 111
JP2001135630A (ja) * 1999-11-10 2001-05-18 Matsushita Electronics Industry Corp 半導体装置の製造方法
AUPR018900A0 (en) * 2000-09-18 2000-10-12 Fh Faulding Pty Limited Pamidronate solution
WO2001084530A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Texas Tech University Haptic virtual environments
GB0031592D0 (en) * 2000-12-28 2001-02-07 Nycomed Amersham Plc Stabilised radiopharmaceutical compositions
AU2002253999A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Ascorbic acid analogs for metalloradiopharmaceuticals
US20030148030A1 (en) * 2001-06-12 2003-08-07 Vernon Paul M. Barrier coatings for elastomeric materials
US6818178B2 (en) * 2001-08-16 2004-11-16 Environmental Tectonics Corporation Method for high vacuum sterilization of closures
AU2002359327A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Thomas Jefferson University Method of treating viral infections
US7011816B2 (en) 2001-12-26 2006-03-14 Immunomedics, Inc. Labeling targeting agents with gallium-68 and gallium-67
AU2003265361A1 (en) 2002-08-28 2004-03-19 Pharmacia Corporation Stable ph optimized formulation of a modified antibody
GB0223249D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Amersham Plc Improved imaging agents
JP4324844B2 (ja) * 2003-04-25 2009-09-02 ソニー株式会社 画像復号化装置及び画像復号化方法
GB0327494D0 (en) * 2003-11-26 2003-12-31 Amersham Plc Novel imaging agents
ATE556775T1 (de) 2004-08-30 2012-05-15 Bracco Diagnostics Inc Verbesserte behälter für pharmazeutika, insbesondere zur verwendung für radioisotopgeneratoren
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
GB0427392D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Amersham Plc Stabilised 99mTc compositions
JP4863345B2 (ja) 2005-03-18 2012-01-25 国立大学法人金沢大学 心筋用放射性画像診断剤又は放射性治療薬
US7947308B2 (en) * 2005-07-20 2011-05-24 Raimar Loebenberg Effervescent powders for inhalation
GB0520527D0 (en) 2005-10-10 2005-11-16 Ge Healthcare Ltd Automated method
US20070166187A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Song Jing F Stabilization of paricalcitol using chlorobutyl or chlorinated butyl stoppers

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119200A1 (en) 2000-12-06 2002-08-29 Haskell Royal J. Laboratory scale milling process

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