CN102574085B - 用于灭菌和容纳缓冲溶液药筒的方法和装置 - Google Patents

用于灭菌和容纳缓冲溶液药筒的方法和装置 Download PDF

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Abstract

包括基体的托盘具有多个轴向槽，适应于在槽中收纳缓冲液或其它医用溶液容器。槽底部的弹簧或其它压缩构件设置为衔接当存在于槽中时位于溶液容器底部的活塞，以便向容器的内容物施加压力，从而当将容器在升高的温度灭菌时稳定内容物。

Description

用于灭菌和容纳缓冲溶液药筒的方法和装置
背景技术
1.发明领域
本发明大体上涉及用于对医用缓冲液和其它溶液灭菌的方法和装置。更具体地讲，本发明涉及用于将医用缓冲液和溶液在经历热灭菌的同时保持在压力下的方法和装置。
缓冲溶液是倾向于将与其接触的其它溶液的pH改变为缓冲溶液的pH的溶液。医用缓冲溶液常常含有碳酸氢根离子并且用于许多医学应用，包括解毒剂、透析液、躯体置换液、躯体灌洗液(body irrigatingsolutions)、心脏灌流液和许多其它目的。一种由用水混合的碳酸氢钠(NaHCO3)组成的最常用的医用碳酸氢盐缓冲溶液另外还可以用于将胃肠外注射剂在注射之前缓冲至更接近生理pH。本申请特别有意义的是，碳酸氢盐溶液可以用于缓冲酸性局部麻醉注射剂以增强麻醉效力，减轻注射疼痛和限制组织损伤。为了将碳酸氢钠用于缓冲局部麻醉剂以及其它医学用途(包括但不限于治疗酸中毒)，可取的是将碳酸氢钠溶液精确地维持在或接近特定的已知pH。使用具有已知pH的缓冲溶液允许医师将预定比例的缓冲溶液与胃肠外溶液混合以实现对胃肠外溶液的所得的pH的控制，与使用未控制pH的胃肠外溶液相比，这具有显著的好处。
作为一个例子，当将8.4％的碳酸氢钠缓冲溶液与2％的1∶100,000的利多卡因与肾上腺素的商业上可获得的药筒混合时，缓冲溶液的pH将倾向于推动该组合的pH，几乎专门地推动商业上可获得的麻醉药筒的pH，这样相对小体积的缓冲溶液将对合并的溶液的pH产生不成比例的大的影响。因此，为获得具有可预期的pH的胃肠外溶液，除了了解和控制添加至局部麻醉剂的缓冲溶液的量以外，重要的是准确了解和控制缓冲溶液的pH。只有当要添加的缓冲溶液的pH和要添加的缓冲液的量都是已知的时候，医师才能了解和控制经缓冲的麻醉剂的所得pH。
商业上生产的碳酸氢钠缓冲液不提供具有精确控制的pH的缓冲液包装。例如，发明人对商业上可获得的碳酸氢钠溶液进行的分析显示，许多商业上可获得的碳酸氢盐缓冲液药筒为7.62至8.26的pH范围。据推测，市场上可获得的产品的实际范围甚至比在这种小规模分析中确认的范围更宽。
在本文中必须意识到，具有7.6的实际pH的医用缓冲液可能执行完全不同于具有8.3的实际pH的医用缓冲液的功能。不管是将医用缓冲液设计为缓冲体液的pH，例如在酸中毒的治疗中，还是将医用缓冲液设计为在其使用之前缓冲胃肠外溶液的pH，都是如此。在医师将碳酸氢钠溶液用于缓冲麻醉剂以达到生理pH的例子中，当碳酸氢盐溶液的pH为7.6时与pH为8.3时相比，缓冲溶液比麻醉剂溶液的比例将完全不同。因此，依赖于添加相同比例的缓冲溶液至胃肠外溶液(不管缓冲液的实际pH如何)而将缓冲溶液与胃肠外溶液混合的现有技术的方法，将不会一贯地达到经缓冲的胃肠外溶液所期望的pH。
用于在多个相同的缓冲液药筒或其他容器中将医用缓冲液和其它医用溶液的pH调节至精确控制的值的方法和系统描述于2010年4月23日提交的共同待决的申请第12/766,259号(代理人案号027239-000600US)中，其全部公开内容以引用方式并入本文。该申请教导了在单个容器中的溶液的pH可以通过将那些容器在开放时暴露于具有经控制的温度、湿度、压力和二氧化碳水平的环境而得以调节。在将该pH平衡至目标pH之后，可以以药筒中不留顶部空间的方式密封药筒。一旦将药筒密封，就可以产生具有精确控制的相同pH值的药筒集合(inventory)。然而，对容器及其内容物灭菌的需要可能不利地影响药筒的内容物。典型地，在可导致缓冲液或其它医用溶液沸腾的升高的温度下完成灭菌，所述沸腾可导致密封失败或可另外对溶液和容器发生不利影响。
由于这些原因，希望的是提供用于对药筒和类似包装的缓冲溶液进行灭菌的方法和装置，以防止在热灭菌期间可能发生的沸腾和其它不利变化。尤其希望的是能够同时对多个缓冲液或其它医用溶液包装进行灭菌，同时将包装保持在托盘或其它同样适于随后贮藏和运输缓冲液的容器中。这些目的中的至少一部分将通过下文描述的本发明而得以满足。
2.背景技术描述
用于贮存医用溶液的玻璃小瓶和药筒描述于美国专利第1,757,809；2,484,657；4,259,956；5,062,832；5,137,528；5,149,320；5,226,901；5,330,426；和6,022,337号中。使用药筒的注射笔描述于美国专利第5,984,906号。可以根据本发明装载缓冲溶液的示例性的一次性药筒描述于美国专利第5,603,695号中和共同拥有的共同待决的申请US2009/0292271(USSN12/406,670)中，二者以引用方式并入本文。采用转移针将缓冲剂递送到麻醉剂药筒中的装置描述于美国专利第5,603,695号中。用于将溶解在溶液中的气体保持在袋中的装置描述于美国专利第5,690,215、5,610,170和4,513,015号以及美国专利公开第2007/0265593号中。其它感兴趣的专利和申请包括美国专利第2,604,095、3,993,791、4,154,820、4,630,727、4,654,204、4,756,838、4,959,175、5,296,242、5,383,324、5,603,695、5,609,838、5,779,357号和美国专利公开第2004/0175437号。描述具有很大不同比例的碳酸氢钠溶液的缓冲麻醉剂的文献出版物包括Ridenauer等人，Anesth Prog，vol.48，p.9-15(2000)；Palmon等人，Anesth Analg，vol.86，pp.379-81(1998)；Metzinger等人，Southern Med J，vol.87，no.2(1994)；Nelson，Contracept，vol.55，p.299(1995)；Samdal，Scand J Plast and Recons Surg and HandSurg，vol.28，p.33-37(1993)；Master，Br.J Plast Surg，vol.51，p.385(1998)；Difazio等人，Anesth Analg，vol.65，p.760(1986)；Fitton等人，Br.J Plast Surg，vol.49，pp.404-08(1996)；Peterfreund等人，Region Anesth，vol.14，no.6，p.265(1989)；Momsen等人，Ugeskr Laeger，vol.162，no.33，p.4391(2000)；Schwab等人，Am J Emerg Med，vol.no.3(1996)；McGlone等人，Arch Emerg Med，vol.7，pp.65-68(1990)；和Sapin P，等人，Catheterization and Cardio Diag，vol.23，pp.100-102(1991)。
发明简述
本发明提供了用于灭菌、运输和贮存医用溶液容器的方法和装置，该医用溶液容器例如是容纳可注射的医用溶液，诸如缓冲溶液的药筒和卡普耳(carpule)。在灭菌时采用的升高的温度下，缓冲液和其它医用溶液通常是不稳定的，并且有沸腾的风险。尤其是碳酸氢钠缓冲溶液易于从溶液中释放出二氧化碳(CO2)，如果在冷却时所有释放出的CO2没有返回溶液，则其可以影响缓冲液的pH。尽管以下公开内容特别涉及用于对碳酸氢钠缓冲液和其它含有在接近饱和时具有可逆平衡的盐的医用溶液进行灭菌的方法和装置，但是本发明扩展到当在药筒中于升高的温度灭菌时易于沸腾或部分蒸发的容纳在容器或卡普耳中的任何医用溶液。
本发明特别预期对有时被称为卡普耳的小型医用药筒进行灭菌和贮存，所述卡普耳包括小型玻璃或塑料小瓶，其在顶部具有针头可穿透的隔膜且在其底部具有可移除的活塞。这样的药筒可以放置于注射器或其它递送系统中，该系统中针头穿透隔膜以进入缓冲液或其它内容物，并且系统的轴推动活塞以将溶液通过针头递送。采用通过本发明制备的缓冲液来缓冲麻醉剂药筒的计量笔系统描述于2009年3月18日提交的共同待决的申请第12/406,670号中，其全部公开内容以引用方式并入本文。
医用碳酸氢盐缓冲溶液是依赖于二氧化碳(CO2)与水结合以形成解离为氢离子(H+)和碳酸氢根离子(HCO3 -)的碳酸(H2CO3)的缓冲液。在使用这类碳酸氢盐溶液缓冲医用溶液，包括局部麻醉剂，诸如利多卡因、阿替卡因、丙胺卡因和甲哌卡因的过程中，所使用的碳酸氢盐溶液的量和碳酸氢盐溶液的pH和所使用的碳酸氢盐溶液的pH二者对于两种溶液合并之后医用溶液的pH都是决定性的。从不同的角度来看，将医用溶液稳定在特定的目标pH所必需的缓冲溶液的量将取决于缓冲溶液的pH本身。因此，当缓冲溶液的实际pH显著地不同于其标称pH时，不能依赖经测量的缓冲溶液体积将医用溶液的pH调节到目标pH，所述的标称pH将导致经缓冲的医用溶液的稳定后的pH显著地不同于目标值。因此，由缓冲溶液药筒的灭菌引起的缓冲溶液的pH方面的任何不确定性或改变可以显著地影响麻醉剂在与缓冲液合并时的pH，使得对于医生而言非常难于精确地控制递送到患者的麻醉剂的经缓冲的pH。
本发明提供了在热灭菌期间可以稳定密封于药筒中的缓冲液或其它医用溶液的pH的方法和装置。本发明尤其提供了能够将外部压力(高于大气压)施加于容器内的医用溶液以将溶液的压力升高至足以在灭菌期间抑制或防止沸腾的水平的方法和容纳或贮存托盘。尽管在某些防止碳酸氢盐溶液沸腾的情况下，可能暂时引发或形成若干二氧化碳气泡，本发明将防止不可逆的二氧化碳气泡的形成或在头部灭菌之后冷却溶液期间不返回溶液的气泡的形成。通过施加压力和防止不可逆的气泡形成，已发现可以防止医用溶液的pH的有害变化。
令人惊讶地，发明人进一步发现，施加过高的压力(高于上阈值或上限)可以导致盐在缓冲液或其它医用溶液中不可逆的结晶，这可能使溶液不能使用。在本发明的示例性碳酸氢钠缓冲液的情况下，发现高于上阈值施加的压力导致缓冲盐以不可逆的方式结晶，从而变成使溶液不适合于缓冲胃肠外溶液和不适合于许多其它医学目的的沉淀。
在本发明的第一方面，将填充医用溶液的密封容器以向容器中的溶液施加力的方式进行热灭菌，例如通过向在填充医用溶液的药筒中设置的胶塞或活塞施加力。将容器暴露于足以对容器和医用溶液灭菌的升高的温度。施加给塞子的力足以在溶液中产生抑制医用溶液中含有的水沸腾的压力，以及足以抑制除水以外的蒸气(例如二氧化碳气体)逸出溶液。“足以抑制除水以外的蒸气逸出溶液”是指当将溶液保持在升高的灭菌温度时，所述压力会防止在溶液内部不可逆地形成这类蒸气气泡。在某些情况下，可能短暂地产生小的蒸气气泡，但是这样的蒸气气泡在冷却时会快速消失，并且这样的小的蒸气气泡的产生不会不利地影响医用溶液的pH或其它期望的特性。防止这种蒸气形成的外部压力必须不能高到防止流体热膨胀，这能够引起容器或其密封失灵。同样令人惊讶的是，外部压力必须保持在低于这样的上限，如果溶液压力超出该限值则可能在医用溶液中发生缓冲液或其它物质的结晶。
该方法特别可用于对医用缓冲液灭菌，更加特别地可用于对碳酸氢钠缓冲液灭菌。对于这样的碳酸氢盐缓冲液而言，灭菌温度通常在100℃至140℃的范围内，且在热灭菌之前、期间和之后的内部压力将在0.7kPa(14.7psig)至8.3kPa(175psig)的范围内。通常将保持在该范围内的压力下的容器暴露于热灭菌器的升高的温度维持3分钟至60分钟的持续时间，在较低的灭菌温度下通常采用更长的时间。
在特定的实施方式中，待灭菌的容器将是具有填充医用溶液的开放式内部、针头可穿透的隔膜和活塞的药筒。可以通过相对于活塞衔接压缩构件，诸如线圈或其它弹簧，在溶液上施加压力。在某些实施方式中，将容器容纳在托盘中，该托盘具有多个布置为衔接活塞以在将所述容器置于托盘中时施加压力的弹簧或其它压缩构件。通常，托盘包括多个槽，弹簧位于该槽的一端。为了在蒸汽灭菌过程之前和之后以足以达到期望的升高的压力的期望的力(取决于弹簧常数、弹簧被压缩的程度和活塞的面积)按压或挤压容器内的活塞，一般使用固位体(retainer)来将容器的顶部容纳在槽中。在灭菌过程本身期间，弹簧特性必须是这样，即弹簧可以吸收流体的热膨胀，而不吸收则容器可能碎裂。值得注意的是，弹簧也必须足够柔软以吸收溶液的热膨胀并防止膨胀。
在本发明的第二方面，托盘包括具有多个排列成行的槽的基体。每个槽排列好以接纳容纳医用溶液，诸如缓冲液的容器。将压缩构件，诸如弹簧设置在每个槽的底部并且当将容器容纳在槽内时适应于衔接医用溶液容器底部的活塞。将固位体设置在每个槽的顶部并定位以衔接容器顶部，以将容器轴向定位在槽内，从而使容器上的活塞以这样的力抵靠槽底部的压缩构件，所述力足以将医用溶液的压力提升至当将容器暴露于足以对溶液灭菌的升高的温度时抑制容器内蒸气释放的水平的力(视弹簧或其它压缩构件的压缩程度而定)。
托盘典型地用于对容器灭菌以及运输或贮存容器。因此，本发明进一步包括其中具有多个容器的托盘，其中所述容器在容纳在托盘中时各自包含已灭菌的医用溶液。典型地，各容器中的医用溶液在具有相同的性质方面将是相同的。例如，在每个容器之内，所述容器可以各自包含具有相同或接近相同的pH和其它性质的碳酸氢钠缓冲液。
当意图使托盘容纳具有医用缓冲液，特别是碳酸氢钠缓冲液的容器时，压缩构件将被设定为当将容器容纳在槽内时将压力升高到至少0.7kPa(14.7psig)，典型地在热灭菌期间将压力升高到0.7kPa至8.3kPa(175psig)范围内的值。在示例性的实施方式中，压缩构件是轴向可压缩的弹簧，典型地是螺旋弹簧，具有1.1Nm至11Nm范围内的弹簧常数，并且其中当活塞具有20mm2的面积时，放置固位体以将弹簧压缩0.5mm至5mm范围内的距离。
附图简述
图1是根据本发明的原理构成的灭菌和贮存托盘的透视图。
图2是移除一个容器、一个容器部分插入槽中和两个容器完全插入槽中的图1所示的贮存和灭菌托盘的正视图。
图3图解了通过将开盖的药筒放置于位于pH平衡室内的托架中制备稳定pH的缓冲液药筒的方法。
图4图解了根据本发明的原理在热压灭菌器中进行灭菌的多个贮存和灭菌托盘。
发明详述
参见图1和2，根据本发明的原理构成的贮存和灭菌托盘80包括限定多个轴向槽86的基体84，其中每个槽在底端具有压缩构件，诸如螺旋弹簧82，且在上端具有可移除的固位体90。固位体90可移动地接纳在每个轴向槽顶部的开口92中，最好参见图2。通过将容器向下穿过开口92使得容器底部的可移动活塞24衔接弹簧82，将单独的容器10收纳在每个槽86中，如图2所示。尤其是将药筒10插入轴向槽86，以便首先使活塞24衔接弹簧的顶端83，并且之后部分地压缩弹簧，如托盘80的两个中间的槽中所示。一旦完全将药筒10插入，可以将固位体90放置在开口92中以适当地保持药筒的位置，以便使弹簧保持压缩以对药筒24的内容物施加期望的压力，如图2中的托盘80右侧的两个槽所示。弹簧不会被完全压缩，因而允许在热灭菌期间发生热膨胀，从而使热膨胀不产生足够的压力来使容器爆裂或导致溶液的成分结晶。
现在参见图3，托盘80特别可用于对已填充碳酸氢钠缓冲液的缓冲液药筒10进行灭菌，所述碳酸氢钠缓冲液之后被稳定至精确的和可重现的pH，如目前通过引用而全文并入本文的共同待决的申请第12/766,259号中更详细地描述的那样。在开始时将单独的缓冲液容器10填充碳酸氢盐水溶液B至指定的接近弯液面M。通常，选择导入的缓冲液B的体积，以使缓冲液的弯液面M的上表面位于直径缩小的颈16之下，从而使弯液面M的面积大于它如果存在于颈中时所具有的面积。与缩小面积相比，这种更大的面积允许缓冲液中的碳酸更快地与腔室40内的气氛中的二氧化碳达到平衡。然后典型地在放置在托架上之后将容器10引入处理室40。在将容器10装载在支架50上之后，使它们与在上文描述的条件下连续补充二氧化碳气体数小时的二氧化碳环境平衡。在经过了足以使容器内的缓冲液与处理室40内的二氧化碳平衡的时间之后，移除容器并推进活塞24以将缓冲液水平面提升到颈16内的开口18。然后将帽20放置在颈16之上，留下少许或不留顶部空间，然后将单独密封的容器10放置于贮存托盘80中，在所述托盘中弹簧82可以衔接活塞24以对缓冲液施加压力来抑制从缓冲溶液中释放二氧化碳气体。通过限制这样的释放，将更稳定地保持缓冲液的pH。处理托盘80也适合于对容器热压灭菌以确保下文描述的无菌状态。然后可以将容器贮存和分配在托盘80内或者可以贮存和分布在分离的容器中。
参见图4，可以在设计为将其中的托盘80和药筒10暴露于100℃至150℃范围内的温度的过热蒸汽的热压灭菌器100中进行灭菌。热压灭菌器典型地携带水，使水经过加热器102，加热器102将蒸汽释放到热压灭菌器100的腔室内。蒸汽和/或冷凝水可以通过上或下阀门104除去以保持热压灭菌器100内期望的压力(如果有的话)和温度。合适的热压灭菌器可购自许多商业供应商，诸如Steris Corp.，Mentor，Ohio44060市售的AMSCO Eagle Model 3000 SL Sterilizer。托盘80通常叠放在热压灭菌器100内的搁板106上并在升高的温度和压力下保持本申请上文描述的灭菌时间。弹簧82将随时向容器内的缓冲液或其它医用溶液施加(再次在上文所详细解释的范围内)升高的压力以抑制蒸发，但允许热膨胀而不引起结晶。在处理时间之后，关闭通至热压灭菌器的蒸汽并将温度恢复到环境温度。当从热压灭菌器移除托盘80时，单独的容器10内的缓冲液或其它医用溶液已经是pH稳定的。通常，为了贮存、运输和库存，可以将药筒10维持在托盘80内，进一步降低容器或医用溶液内容物损坏或降解的风险。
虽然上文是本发明优选实施方式的完整描述，但可以使用各种可选择的方式、变型和等价方案。因此，上述描述不应当作为由所附加的权利要求书所限定的本发明范围的限制。

Claims (13)

1.用于对填充有在加热时释放蒸气的医用溶液的容器进行灭菌的方法，所述方法包括：
提供填充有医用溶液的密封容器；
用弹簧向密封容器底部的活塞施加力；
衔接容器顶部，使得容器上的活塞抵靠密封容器底部的弹簧，以将密封容器内的医用溶液的压力提升至高于大气压；和
将容器暴露于足以对容器内的医用溶液进行灭菌的升高的温度，其中，所述温度足以在大气压下释放蒸气，和
所施加的压力足以抑制容器内的蒸气的释放而不使缓冲液产生沉淀。
2.如权利要求1的方法，其中所施加的压力允许溶液在灭菌期间热膨胀，从而溶液不达到足以导致溶液的组分转化为固体形式的压力。
3.如权利要求1的方法，其中所述缓冲液是碳酸氢钠，灭菌温度在100℃至150℃的范围内，在热压灭菌之前、期间和之后施加给缓冲液的压力为至少0.7kPa(14.7psig)但不超过8.3kPa(175psig)。
4.如权利要求3的方法，其中所述容器暴露于升高的温度和施加的压力下维持3分钟至60分钟范围内的时间。
5.如权利要求1的方法，其中所述容器具有填充有医用溶液的开放式内部、针头可穿透的隔膜和活塞，其中，通过使压缩构件抵靠活塞衔接来施加压力。
6.如权利要求5的方法，其中多个容器容纳在具有多个布置为衔接活塞以施加所述压力的弹簧的托盘中。
7.用于容纳多个用于灭菌和贮存的医用溶液药筒的托盘，所述托盘包括：
具有多个排列的槽的基体，每个槽排列以接纳单个容器；
设置在每个槽的底部的包含弹簧的压缩构件，所述弹簧在容器在槽内时适应于衔接容器底部的活塞并向活塞施加力；和
设置在每个槽的顶部的固位体，所述固位体定位为衔接容器顶部以将容器轴向定位在槽内，从而使所述容器上的活塞以所述施加的力抵靠槽底部的弹簧，其中所述施加的力足以将容器内的医用溶液的压力提升至当将容器暴露于足以对溶液灭菌的升高的温度时足以抑制溶液内蒸气释放的力。
8.如权利要求7的托盘，进一步包括多个容器，各容器位于槽内。
9.如权利要求7的托盘，其中所述医用溶液包括缓冲液。
10.如权利要求8的托盘，其中所述缓冲液是碳酸氢钠缓冲液。
11.如权利要求9的托盘，其中所述弹簧将压力提升至至少0.7kPa。
12.如权利要求10的托盘，其中压力在0.7kPa(14.7psig)至8.3kPa(175psig)的范围内。
13.如权利要求12的托盘，其中活塞具有20mm2的面积，弹簧是具有1.1Nm(10lb/in)至11Nm(100lb/in)范围内的弹簧常数的螺旋弹簧，且其中固位体将容器定位至将弹簧压缩0.5mm至5mm范围内的距离。
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