JP4984033B2

JP4984033B2 - 重炭酸塩含有薬液を充填した容器収納体

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Application number: JP2006133641A
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Inventors: 彰一北川; 睦夫繁田
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Filing date: 2006-05-12
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Description

本発明は、重炭酸塩を含有する薬液を充填したプラスチック製容器を収納した収納体に関し、詳細には、重炭酸塩を含有する薬液を充填したプラスチック製容器をガス非透過性の外包材からなる収納体に収納させ、当該収納体のピンホールの発生を検知すること、及び重炭酸塩含有薬液の安定性の維持に優れた収納体に関する。

従来から行われている血液透析、血液濾過透析或いは腹膜透析等の人工腎臓療法の最も重要な役割は、水分、代謝産物の除去のほかに、代謝性アシドーシスの矯正である。すなわち、例えば、慢性腎不全（ＣＲＦ：Chronic Renal Failure）患者等に対して行われる血液浄化療法の最も一般的なものとして、血液透析治療法（人工透析療法）があり、この血液透析治療法は、透析により血液中の老廃物の除去、除水などを行うほかに、血清電解質成分の濃度の是正、酸−塩基平衡の是正等を行うことを目的としている。

このために使用する透析液中には大量のアルカリ化剤が必要とされているが、これは主にＣＲＦに伴う重炭酸イオンの減少による代謝性アシドーシスを是正するためである。したがって、このようなアルカリ化剤として重炭酸塩が最適であることは当然のことであり、重炭酸透析液が血液透析療法に使用されている。しかしながら、重炭酸透析液にあっては、含有される重炭酸イオンがカルシウムイオン及びマグネシウムイオンと反応して不溶性化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩化合物）を生成し、不安定であること、また細菌が繁殖しやすいことから、長期間にわたる保存が困難である等の問題があった。

そこで、酢酸が肝臓において代謝され重炭酸に変換されることを利用してアルカリ補充を図る手法が確立され、また安定した透析液を供給することができることから、アルカリ化剤として酢酸塩である酢酸ナトリウムを用いる酢酸透析が行われるようになった。この結果、高いアルカリ濃度が設定できるようになり、十分な量の重炭酸イオンの補充が可能となった。しかしながら、その一方で、酢酸には血管拡張作用あるいは心機能の抑制作用が認められ、血圧低下の一因にもなり、また酢酸の代謝の遅い酢酸不耐症例には酢酸に起因する透析不均衡症候群の悪化や、透析中の血中の二酸化炭素（ＣＯ_２）が大量に失われることで、呼吸抑制が生じる等の問題点が出現した。

その後、透析を必要とする患者の増加や、糖尿病性腎症を原疾患とする対象患者の拡大に伴い、透析不均衡症候群の頻度と重症度が高まり、また通常の透析患者でも透析中の不快感が軽微な無症候透析への要求が増えてきたこと、これらの症状の原因として酢酸の関与が疑われたことから、現在ではアルカリ化剤として酢酸塩を用いる酢酸透析から炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）を用いる重炭酸透析が主流を占めるようになってきている。

この重炭酸塩を含有する薬液は、通常、重炭酸ナトリウムを含有する水溶液であって、その他必要により電解質成分或いは糖類を含有する薬液である。この重炭酸塩を含有する薬液は、一般に重炭酸ナトリウムが分解して炭酸ナトリウムと炭酸ガスになる。この分解反応が進行すると、充填された薬液中の炭酸ガスが放出され、炭酸ナトリウムの生成に伴い、薬液のｐＨは経時的に上昇する。したがって、このようにｐＨが上昇した重炭酸塩を含有した薬液を患者に投与すると、本来の機能である代謝性アシドーシスの矯正が正しく行われず、むしろ副作用の危険性があり、所期の目的が達成されないこととなる。

重炭酸塩を含有する薬液を充填する容器として、ガス非透過性のガラス容器を使用した場合には、分解生成した炭酸ガスが反応系外に放出されることが無く、再び薬液に吸収されることから、薬液のｐＨは安定している。しかしながら、ガラス容器は重く、破損しやすいものであり、また使用し終わったガラス容器の廃棄処分が困難である等、取り扱いが困難であることから、近年ではプラスチック製容器に代替えされてきている。

このプラスチック製容器としては、通常、高いガス透過性を有する材質のものが使用されている。そのため、この容器に重炭酸塩を含有する薬液を充填すると、加熱滅菌時や、長期保存時に発生した炭酸ガスを薬液中に再吸収することなく、容器から外部に放出され、薬液のｐＨが変動することとなる。
したがって、重炭酸塩を含有する薬液を充填した容器を、ガス非透過性の外包材（収納体）で包装して、炭酸ガスの放出による薬液の変化を防止することが一般的に行われている。

しかしながら、この収納体にピンホールが発生すると、プラスチック容器から放出された炭酸ガスが、更に収納体の外部に放出されることとなり、その結果、重炭酸イオンの分解及びｐＨの上昇が起こる。このｐＨの上昇が生じた場合には、アルカリ性に傾いた製剤（薬液）が患者に投与されることとなり、アルカローシス発症の危険性があると共に、更には、重炭酸イオンとカルシウ及び／又はマグネシウムなどの金属が一剤化されている製剤（一液製剤）にあっては、炭酸カルシウムなどの不溶性の炭酸塩の結晶が析出することがある。

このように、重炭酸イオンを含有する製剤の収納体におけるピンホールの発生は、製剤の安全性及び安定性に致命的なダメージを与えるため、ピンホール検知システムの導入は必須もののであった（例えば、特許文献１）。
ピンホール検知の代表例としては、ピンホールの発生により、大気中から収納体内部に侵入してきた酸素を検知する酸素検知剤が知られており、実際に使用されている。ただし、酸素検知剤を導入するにあたっては、包装内部を０．１％以下の酸素濃度としておく必要があり、実質的に脱酸素剤の併用が必須である（例えば、特許文献２）。

一般的に脱酸素剤として鉄粉系の脱酸素剤が知られている。しかしながら鉄粉系の脱酸素剤は、主成分である活性炭および鉄粉が酸素吸収をすると共に炭酸ガスまでも吸収するために、重炭酸塩を含有する製剤には使用できなかった。そのため、重炭酸塩含有薬液の安定性を高めるために、前記容器と収納体である外包材との空間部分に一定濃度の炭酸ガスを封入したり（例えば、特許文献３）、酸素吸収に際し、炭酸ガスを放出する脱酸素剤、いわゆる炭酸ガス放出型脱酸素剤が使用したりしている（例えば、特許文献４）。

しかしながら、重炭酸含有薬液を充填した容器とその収納体の空間部に炭酸ガス充填する方法にあっては、充填する際に封入する炭酸ガスの濃度に特に注意する必要がある。すなわち、炭酸ガスの封入量が多すぎると、充填された薬液のｐＨの低下、及び薬液中の重炭酸塩量が増加し、問題となる。また、炭酸ガス発生型脱酸素剤の使用にあっては、発生した炭酸ガスは、薬液中の重炭酸イオンと平衡化し、薬液の安定性に寄与するが、その一方で、薬液中の溶存酸素、容器内空間の酸素及び収納体内の酸素といった製造直後における製剤内の残存酸素によって、発生する炭酸ガス量に差異が生じ、個々の製品の品質がばらつくおそれが指摘されている。

また、薬液のｐＨ、液量及び重炭酸イオン濃度によっても安定化に必要な炭酸ガス量は変化するため、僅かな炭酸ガスの発生でも製剤に与える影響は無視できず、個々の製品に応じて、十分な検討が要求されていた。そのため、脱酸素剤として炭酸ガス量の発生の少ない脱酸素剤を使用する提案（例えば、特許文献５）もなされている。この方法にあっては、重炭酸含有薬液を充填した容器とその収納体の空間部を積極的に炭酸ガス濃度調整を行わない雰囲気とし、その上で、炭酸ガス量の発生の少ない脱酸素剤を使用することにより、薬液の安定性を図ろうとするものであるが、実際の実施例では、保存中の薬液のｐＨに変動が認められているものである。

特開平１１−１３９５６１号公報特開平８−１６４１８５号公報特許第２７５０３７３号公報特許第２５０５３２９号公報特開２００１−１９２０６９号公報

したがって本発明は、上記現状を鑑みて、重炭酸塩を含有する薬液を充填したプラスチック製容器をガス非透過性の外包材からなる収納体に収納させ、当該収納体のピンホールの発生を検知すること、及び重炭酸塩を含有する薬液の安定性の維持に優れた、重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するべく本発明者等は鋭意検討した結果、以下の点に着目した。すなわち、重炭酸塩を含有する薬液の安定性は、基本的には、薬液を充填した容器を収納する収納体（外包材）のガスバリアー性を確保することにより保証可能であることより、薬液充填容器とそれを収納する収納体内部の空間部における炭酸ガスの変動をなくすことによって、重炭酸を含有する薬液のｐＨ、及び重炭酸イオン濃度への影響を回避し得ることに着目した。

その結果、薬液充填容器とそれを収納する収納体の内部空間部を、薬液を充填した容器のヘッドスペースにおける炭酸ガス濃度を薬液のｐＨと平衡状態となるようにし、その上で該空間部に収容する脱酸素剤として、炭酸ガスの発生並びに吸収といった本来の酸素吸収性能以外の性質を排除した脱酸素剤を使用することにより、薬液の液量、重炭酸イオン濃度、包装体内部の残存酸素といった因子に左右されない、安定したピンホール検知システムを有する製剤を製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

したがって本発明は、その基本的態様である請求項１に記載の発明は、重炭酸塩を含有する薬液を充填したガス透過性プラスチック製容器を収納したガス非透過性の外包材からなる収納体であって、収納体内部の前記薬液充填容器と外包材との空間部に、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤及び酸素検知剤を収容したことを特徴とする前記重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体である。

より詳細な請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の発明において、収納体内部の前記薬液充填容器と外包材との空間部に収容する脱酸素剤が、炭素−炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を主成分とするものである重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体である。
かかる脱酸素剤は、炭酸ガスの発生並びに吸収といった本来の酸素吸収性能以外の性質が排除された脱酸素剤である。

さらに請求項３に記載の発明は、前記請求項１又は２に記載の発明において、収納体内部の薬液充填容器と外包材との空間部を、薬液のｐＨと平衡となる炭酸ガス濃度を有するガス雰囲気とすることにより、薬液充填容器の収納前後で、薬液ｐＨ及び前記薬液充填容器内における炭酸ガス量の変動を最小限としたことを特徴とする重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体である。

また、より具体的は請求項４に記載の発明は、上記に記載の発明において、ガス非透過性の外包材における酸素過度率が０．７ｍＬ／ｍ^２／日／１気圧以下であることを特徴とする重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体である。

また、請求項５に記載の発明は、収納体に収納する容器に充填される薬液のｐＨが６．８〜７．８であり、請求項６に記載の発明は、収納体内部の薬液充填容器と外包材との空間部の炭酸ガス濃度が１〜１９ｖ／ｖ％で、且つ酸素濃度が０．１％以下である上記のいずれかに記載の重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体である。

本発明は、重炭酸塩を含有する薬液を充填した容器を収納する非ガス透過性の外包材からなる収納体であって、特に、収納体内部の薬液充填容器と外包材との空間部を、薬液を充填した容器のヘッドスペースにおける炭酸ガス濃度を薬液のｐＨと平衡状態となるようにし、その上で、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤及び酸素検知剤を収容した点に特徴を有するものである。

かくすることにより、薬液充填容器のヘッドスペースと、薬液充填容器を収納した収納体の空間部での炭酸ガス濃度の変動は回避され、その結果、かかる収納体に収納された容器に充填された重炭酸塩を含有する薬液のｐＨは安定したものとなる。
したがって、薬液自体の重炭酸イオン濃度の変動が無く、副作用の発生のない、安定した重炭酸塩を含有する薬液が提供される。

また、本発明にあっては、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤の使用は、重炭酸塩を含有する薬液を充填し、該充填した容器を外包材からなる収納体に収納（包装）する一連の製造工程において、包装前後において薬液のｐＨが変動しないものであり、また、残存酸素の量によって薬液のｐＨが変動されないというメリットを有している。

本発明で使用する重炭酸を含有する薬液とは、炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）をアルカリ化剤として２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２２〜３０ｍＥｑ／Ｌ配合した薬液である。また、同時に電解質として、ナトリウムイオン１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン９０〜１３０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン２〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン０．５〜２．５ｍＥｑ／Ｌ、クエン酸イオン１〜７ｍＥｑ／Ｌ、及びブドウ糖０〜５ｇ／Ｌを含有することが好ましい。

これらの電解質成分としては、必要に応じて、特に制限なく使用することができる。具体的に、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、乳酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リンゴ酸カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、グリセロリン酸カルシウム等を用いることができる。

特に好ましい重炭酸塩を含有する薬液としての成分は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及び／又はブドウ糖からなるものである。

重炭酸塩を含有する薬液は、基本的には重炭酸塩である炭酸水素ナトリウムがカルシウムやマグネシウムと反応して、不溶性の炭酸カルシウムや炭酸マグネシウムを析出すること、また炭酸水素ナトリウム水溶液を放置又は加熱することにより炭酸ガスを放出し、液剤のｐＨが上昇する性質を持つことから、製剤的に安定した薬液を得ることは困難なものであり、したがって、用時調製、或いは炭酸水素ナトリウム液と電解質液との２液製剤の組み合わせ、或いは二室容器に充填したものとして調製されていた。

本発明においては、重炭酸塩を含有する薬液は、それを充填した容器が非透過性の外包材からなる収納体に収納し、薬液容器のヘッドスペースと収納体の空間部を、薬液のｐHと平衡となる炭酸ガス濃度とすること、さらにその空間部に、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤及び酸素検知剤を収容したことから、一液製剤として調製得るものである。

重炭酸塩を含有する薬液を充填する容器としては、医療上その使用が許容されているプラスチック容器が使用される。そのようなプラスチック容器としては、液体は通さないガス透過性の容器であれば特に制限されるものではなく、ポリエチレンやポリプロピレン、ポリ塩化ビニルに代表される熱可塑性の合成樹脂フィルムからなるものを挙げることができる。

一方、かかるガス透過性のプラスチック容器を収納する収納体を構成するガス非透過性の外包材としては、特に炭酸ガスの透過をバリアーする熱可塑性プラスチック材質が適当であり、具体的には、ＥＶＯＨ（エチレン−ビニルアルコール共重合体）、ＰＶＤＣ（ポリ塩化ビニリデンクロライド）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、酸化アルミニウムや酸化珪素の蒸着フィルムなどを挙げることができ，また、アルミ箔を使用したラミネートフィルムなども用いることができる。

本発明の重炭酸塩を含有する薬液充填容器を収納した収納体は、重炭酸塩を含有する薬液を充填した容器を収納する際に、その空間部に酸素検知剤と脱酸素剤を収容（封入）する。この場合にあっては、脱酸素剤の酸素吸収能を効果的に発揮しうるように、その周囲にある程度の空間が存在するように収容させるのが好ましい。

酸素検知剤としては酸素の存在によりその物性を変化させるものであれば、特に制限が無く使用することができる。例えば、三菱瓦斯化学社製のエージレスアイ等を挙げることができる。

本発明で使用する脱酸素剤としては、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤である。すなわち、炭酸ガスの発生並びに吸収といった本来の酸素吸収性能以外の性質が排除された脱酸素剤である。
そのような脱酸素剤としては、炭素−炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を主成分とするものであり、例えば、特開平１１−３４７４００号公報に開示されている脱酸素剤を挙げることができる。

なお、薬液のｐＨ値と、炭酸ガス濃度の相関は、ｐＨを変化させた薬液を充填した容器における、平衡状態を保つヘッドスペースにおける炭酸ガス濃度を測定することで得ることができる。
理論的には、平衡状態における薬液のｐＨと炭酸ガス濃度は、ほぼ直線の相関関係を示す。なお、上記ｐＨの範囲内及び炭酸ガス濃度の範囲内であっても、より好ましくは、炭酸ガス濃度との平衡を確保するｐＨが６．８〜７．１で、炭酸ガス濃度が９〜１９ｖ／ｖ％程度であるのがよい。

以下に、本発明が提供する重炭酸塩を含有する薬液を充填したプラスチック製容器を収納した収納体の具体的な製造方法を説明する。

例えば、重炭酸ナトリウムをアルカリ化剤として２０〜３５ｍＥｑ／Ｌ含有し、電解質成分として各種電解質を含有する薬液を調製し、この段階で１００％炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整を行い、一旦薬液のｐＨを６．６程度まで低下させる。
次いで、薬液の濾過を行いガス透過性のプラスチック製容器に所望量の薬液の充填を行うことにより、重炭酸塩を含有する薬液充填容器が調製される。また、別法として、窒素ガスによる加圧・送液により、所望量の薬液の充填を行うことにより、ヘッドスペースの酸素濃度を減らした、重炭酸塩を含有する薬液充填容器が調製される。
なお、この段階において、薬液のｐＨは、若干の上昇をみる。

得られた薬液充填容器を、例えば、１０５℃前後で１５〜３０分程度の加熱滅菌を行う。この加熱により重炭酸塩を含有する薬液は、所望のｐＨ値を有し、容器のヘッドスペースの炭酸ガス濃度との間で平衡状態が確保される。

次いで、この薬液充填容器を、ガス非透過性の外装材からなる収納体に収納し、空間部に、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤及び酸素検知剤を封入し、その上で薬液収納容器のヘッドスペースの炭酸ガス濃度と平衡となる炭酸ガス／窒素ガスを封入し、密閉することで、所望の重炭酸塩を含有する薬液を充填した容器を収納した収納体が調製される。

重炭酸塩を含有する薬液にあっては、薬液中に溶け込んでいる残存酸素量を０％とすることは不可能である。したがって、これまで提案されていた製剤は、薬液を充填した容器を収納した収納体の空間部に脱酸素剤を収納し、その残存酸素を吸収しようとするものであったが、その酸素の吸収に伴い、炭酸ガス濃度の変動が生じ、結果として薬液のｐＨが変動してしまう欠点があった。

本発明にあっては、脱酸素剤を使用しているにも拘わらず、薬液を充填した容器、及びその充填容器を収納する収納体の内部を、薬液のｐＨに変動を与えない平衡状態の炭酸ガス濃度とすることにより、薬液充填容器の収納体への収納前後で、薬液のｐＨの変動が観察されず、また、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤を使用したことにより、薬液を充填した容器を収納した直後の収納体内に残存する酸素量で薬液のｐＨが影響されない利点を有しているのである。

以下に本発明を、実施例により詳細に説明する。
実施例１：
下記表１に記載の組成に従って、各成分を常温で適量の蒸留水に溶解し、溶液中に炭酸ガスをバブリングし、ｐＨを６．５とし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過した。濾液をポリエチレン製のプラスチック容器に５００ｍＬずつ充填し、当該容器内の空間部（ヘッドスペース）を約５０ｍＬにして閉塞し、１０５℃／２５分で高圧蒸気滅菌を行った。
得られた薬液を充填した容器を、ガス不透過性外包材からなる二次包材である収納体に入れ、炭素−炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を主成分とする脱酸素剤［エージレス（登録商標）ＧＰ：三菱瓦斯化学社製］及び酸素検知剤を封入した後、この薬液充填容器と二次包材の空間部を窒素で置換して、収納体を製造した。

比較例１：
上記実施例１において、脱酸素剤をエージレスＧＰに代えて炭酸ガスを吸収する鉄粉系の脱酸素剤であるエージレス（登録商標）ＺＰ（三菱瓦斯化学社製）を使用した点を除き、実施例１と同様にして、比較例１の収納体を製造した。

比較例２：
上記実施例１において、脱酸素剤及び酸素検知剤を使用しなかった点を除き、実施例１と同様にして、比較例２の収納体を製造した。

実施例２：
上記実施例１において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．８とした点を除き、実施例１と同様にして、実施例２の収納体を製造した。

比較例３：
上記実施例１において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．８とした点、及び脱酸素剤をエージレスＧＰに代えて炭酸ガスを放出する脱酸素剤であるエージレス（登録商標）ＧT（三菱瓦斯化学社製）を使用した点を除き、実施例１と同様にして、比較例３の収納体を製造した。

比較例４：
上記実施例１において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．８とし、脱酸素剤及び酸素検知剤を用いなかった点を除き、実施例１と同様にして、比較例４の収納体を製造した。

試験例１：長期保存による薬液のｐＨの変動
上記の各実施例１及び２、比較例１〜４の収納体を、４０℃にて６ヶ月間保存し、保存開始１、２および６ヶ月後における薬液のｐＨの変動を観察した。
その結果を下記表２に示した。

実施例３：
上記した表１に記載の組成に従って、各成分を常温で適量の蒸留水に溶解し、溶液中に炭酸ガスをバブリングし、ｐＨを６．６とし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過した。濾液をポリエチレン製のプラスチック容器に５００ｍＬずつ充填し、当該容器のヘッドスペースについて窒素ガス置換を行って閉塞し、１０５℃／２３分で高圧蒸気滅菌を行った。得られた薬液充填容器を、ガス不透過性外包材からなる二次包材である収納体に収納し、脱酸素剤（エージレスＧＰ）及び酸素検知剤を同封した後、薬液充填容器と収納体の空間部を、窒素によって置換し、包装し、２週間室温に保存し、ｐＨが７．１であり、ヘッドスペースの炭酸ガス濃度が１０ｖ／ｖ％である包装体内部が完全に脱酸素された包装体を得た。

この包装体を開封し、ヘッドスペースを酸素１８％、炭酸ガス１０ｖ／ｖ％、残部を窒素とする混合ガス８５ｍＬで置換した。この薬液充填容器をガス不透過性外包材からなる二次包材である収納体に収納し、脱酸素剤（エージレスＧＰ）及び酸素検知剤を同封した後、薬液充填容器と収納体の空間部を酸素５％、炭酸ガス１０％、残部を窒素とする混合ガスを約４００ｍＬ封入し、実施例３の包装体を製造した。

比較例５：
上記実施例３において、２回目の包装時に同封するエージレスＧＰに代えて、エージレス（登録商標）ＺＰ（三菱瓦斯化学社製）とした点以外、実施例３と同様にして、比較例５の収納体を製造した。

比較例６：
上記実施例３において、２回目の包装時に同封するエージレスＧＰに代えて、エージレスＧＴとした点以外、実施例３と同様にして、比較例６の収納体を製造した。

比較例７：
上記実施例３において、２回目の包装時に同封するエージレスＧＰを同封しなかった点以外、実施例３と同様にして、比較例７の収納体を製造した。

試験例２：保存による薬液のｐＨの変動
上記の実施例３、及び比較例５〜７の収納体を、４０℃にて２週間保存し、薬液のｐＨ、薬液充填容器と収納体の空間部の炭酸ガス及び酸素濃度及び薬液充填容器のヘッドスペースの炭酸ガス及び酸素濃度を測定した。
その結果を下記表３に示した。

実施例４：
上記した表１に記載の組成に従って、各成分を常温で適量の蒸留水に溶解し、溶液中に炭酸ガスをバブリングし、ｐＨを６．６とし、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過した。濾液をポリエチレン製のプラスチック容器に５００ｍＬずつ充填し、当該容器のヘッドスペースについて窒素ガス置換を行って閉塞し、１０５℃／２５分で高圧蒸気滅菌を行った。
該薬液を充填した容器を、ガス不透過性外包材からなる二次包材である収納体に収納し、脱酸素剤（エージレスＧＰ）及び酸素検知剤を同封した後、薬液充填容器と収納体の空間部を、当該薬液充填容器のヘッドスペースと同じ二酸化炭素濃度を有する二酸化炭素と窒素の混合ガスによって置換し、包装し、実施例４の収納体を製造した。

実施例５：
上記実施例４において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．５とした点を除き、実施例４と同様にして、実施例５の収納体を製造した。

実施例６：
上記実施例４において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．６とした点を除き、実施例４と同様にして、実施例６の収納体を製造した。

実施例７：
上記実施例４において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．７とした点を除き、実施例４と同様にして、実施例７の収納体を製造した。

比較例８：
上記実施例４において、脱酸素剤（エージレスＧＰ）及び酸素検知剤を同封せず、この薬液充填容器と収納体の空間部を抜気して包装（脱気包装）した点を除き、実施例４と同様にして、比較例８の収納体を製造した。

比較例９：
上記実施例４において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．５とした点、及び脱酸素剤（エージレスＧＰ）及び酸素検知剤を同封せず、この薬液充填容器と収納体の空間部を抜気して包装（脱気包装）した点を除き、実施例４と同様にして、比較例９の収納体を製造した。

比較例１０：
上記実施例４において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．６とした点、及び脱酸素剤（エージレスＧＰ）及び酸素検知剤を同封せず、この薬液充填容器と収納体の空間部を抜気して包装（脱気包装）した点を除き、実施例４と同様にして、比較例１０の収納体を製造した。

比較例１１：
上記実施例４において、炭酸ガスのバブリングによるｐＨ調整でｐＨを６．７とした点、及び脱酸素剤及び酸素検知剤を使用せず、薬液充填容器をガス不透過性の収納体に収納した後脱気包装した点を除き、実施例４と同様にして、比較例１１の収納体を製造した。

試験例３：保存による薬液のｐＨの変動
上記の各実施例４〜７、及び比較例８〜１１の収納体を、２５℃にて２週間保存し、薬液のｐＨおよび薬液充填容器のヘッドスペースの炭酸ガス及び酸素濃度を測定した。
その結果を下記表３に示した。

以上の各実施例、比較例及びその試験例の結果から、以下の点を明らかにすることができた。
すなわち、試験例１の長期保存による安定性試験では、実施例及び比較例の収納体は、共に薬液中より収納体内部への炭酸ガスの放出が起こるため、保存開始直後にｐＨ上昇が認められる。しかしながら、１ヶ月以降、エージレスＧＰの使用は他の脱酸素剤と異なり、ｐＨの変動は、脱酸素剤を封入していない比較例にほぼ一致していた。これは、エージレスＧＰが他の脱酸素剤と異なり、炭酸ガスを吸収又は放出しない特徴を有するため、脱酸素剤が原因となるｐＨの変動を起こさず、また、長期的な安定性も高いことを示している。

試験例２の保存安定性試験では、包装直後において包装体内部に一定量の酸素が存在する場合の検討を行ったが、エージレスＧＰの使用は他の脱酸素剤と異なり、脱酸素剤が包装体内を脱酸素していく過程で炭酸ガスの吸収又は放出が起こらないため、ｐＨが一定のまま包装体内を脱酸素することが可能であった。
なお、酸素と共に炭酸ガスを吸収するエージレスＺＰの使用ではｐＨは上昇し、炭酸ガスを放出するエージレスＧTの使用では、ｐＨが低下しており、その違いは明確であった。

また、試験例３の保存安定性試験では、ｐＨが異なる製剤にエージレスＧＰを封入した場合の効果について検討を行った結果、全ての実施例について、包装前後でｐＨの変化が認められなかった。したがって、薬液のｐＨに対応する炭酸ガス濃度を有する混合ガスとエージレスＧＰを包装体内に封入することで包装前のｐＨと変化することなく、且つ脱酸素された包装体とすることができた。

以上記載のように、本発明は、重炭酸塩を含有する薬液を充填した容器を収納する非ガス透過性の外包材からなる収納体であって、特に、収納体内部の薬液充填容器と外包材との空間部を、薬液を充填した容器のヘッドスペースにおける炭酸ガス濃度を、薬液のｐＨと平衡状態となるようにし、その上で、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤及び酸素検知剤を収容したものである。

したがって、薬液充填容器のヘッドスペースと、薬液充填容器を収納した収納体の空間部での炭酸ガス濃度の変動は回避され、その結果、かかる収納体に収納された容器に充填された重炭酸塩を含有する薬液のｐＨは安定したものとなり、薬液自体の重炭酸イオン濃度の変動が無く、副作用の発生のない、安定した重炭酸塩を含有する薬液が提供される点で、医療上の価値は多大なものである。

Claims

重炭酸塩を含有するｐＨが６．８〜７．８である薬液を充填したガス透過性プラスチック製容器を収納したガス非透過性の外包材からなる収納体であって、収納体内部の前記薬液充填容器と外包材との空間部を、薬液のｐＨと平衡となる炭酸ガス濃度を有するガス雰囲気とすることにより、薬液充填容器の収納前後で、薬液ｐＨ及び前記薬液充填容器内における炭酸ガス量の変動を最小限とし、該空間部に、薬液のｐＨ及び重炭酸イオン濃度に影響を与えない脱酸素剤及び酸素探知機を収容したことを特徴とする前記重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体。
前記脱酸素剤が、炭素−炭素不飽和結合を有する架橋高分子化合物を主成分とするものである請求項１に記載の重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体。
ガス非透過性の外包材における酸素透過率が０．７ｍＬ／ｍ^２／日／１気圧以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載の重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体。
収納体内部の薬液充填容器と外包材との空間部の炭酸ガス濃度が１〜１９ｖ／ｖ％で、且つ酸素濃度が０．１％以下である請求項１〜３のいずれかに記載の重炭酸塩を含有する薬液充填容器収納体。