JP6946952B2 - 血液ろ過用補充液 - Google Patents

Description

本発明は、血液ろ過用補充液、とりわけ持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）において使用するための長期安定性に優れた補充液または透析液に関する。

持続的腎代替療法とは、腎補助を目的とした血液浄化法であり、血液中の過剰な水分の除去（除水）および不要な代謝産物（老廃物）の除去を持続的に行うことを開始時に設定したものをいう。具体的には、急性腎障害、重症急性膵炎、劇症肝炎、術後肝不全、その他重症な急性肝炎などにより、血液生化学異常、電解質・酸塩基平衡異常、体液バランス異常などが生じ体液の恒常性が著しく損なわれた場合に、緊急に血液・体液を浄化して生体の恒常性を保ち、病態を改善することが求められるため、ＣＲＲＴが実施されている。

持続的腎代替療法は、主に集中治療部や救急部で重症患者、救急患者の治療として実施されている。その実施形式には、持続的血液濾過（ＣＨＦ）、持続的血液透析（ＣＨＤ）および持続的血液濾過透析（ＣＨＤＦ）などがあり、臨床上最も多く施行されているのは、ＣＨＤＦである。短時間で除去効率を向上させるため高流量持続的血液透析濾過（ＨＦＶＣＨＤＦ）、高流量持続的血液濾過（ＨＶＣＨＦ）も施行されている。これらのＣＲＲＴには、その実施形式により、補充液または透析液が必要となるが、現在のところ、ＣＲＲＴ専用の補充液や透析液は市販されておらず、従来の血液ろ過用補充液で代用している。

しかしながら、従来の血液ろ過用補充液は、慢性腎不全患者を対象とした間歇的、短時間の治療を目的に処方設計されている。このため、ＣＲＲＴに使用する場合、（１）カリウム濃度が生理的濃度に対して低く、血清Ｋ＋濃度が低下する、（２）リンを含まないため、血清リン濃度が低下する、（３）カルシウム濃度、重炭酸濃度は生理的濃度に対して高いため、投与量の調節が必要になる、（４）対象が重症患者であり、緩徐に長時間、持続的治療を実施するため、老廃物、過剰産生物質、水分の除去、濃度の是正を行うには、既存の補充液では十分な投与量が確保できない、といった問題がある。

つまり、現状は上記問題を解決するために、使用の際に濃度補正のための混合操作や追加成分の添加のための補給が行われているが、この混合操作や補給操作は、医療安全性（汚染、異物混入、誤操作、針刺し事故）や混合後の薬液安定性に問題がある。

一方、特許文献１は、このような問題を解決するため、従来の補充液のカリウムイオン濃度を高め、リン酸イオンを配合した急性血液浄化療法に使用するための透析液・補充液の開発に当たり、単なる成分濃度の調整により解決できるものではなく、カルシウムイオンやマグネシウムイオンと反応してリン酸塩の不溶性沈殿が形成されることによるリン酸イオンの追加の困難性、炭酸水素イオンとカルシウムイオンやマグネシウムイオンとを長時間共存させた場合の安定性や、炭酸カルシウムや炭酸マグネシウムなどの不溶微粒子や沈殿の発生という問題等、具体的な処方開発の難しさを示したうえで、特定の処方を開示している。

国際公開第２００９／０４４９１９号

しかしながら、特許文献１には、上述の困難性を指摘しつつも、その具体的な製剤例は二種類しか示されていない。また、ＣＲＲＴは、緊急時の処置であるため、一施設において頻繁に行われない可能性もあり、保管形態での長期間の安定性が望まれるが、製剤の長期安定性については触れられておらず、検討の余地がある。

そこで、本発明は、ＣＲＲＴにおける補充液、透析液への使用に適した良好な長期安定性を有するさらなる血液ろ過用補充液を提供することを課題とする。

本発明者らは、Ａ液およびＢ液に各成分を振り分け、特定の処方の用時混合型製剤とすることにより、ＣＲＲＴにおける補充液、透析液への使用に適した良好な長期安定性を有する血液ろ過用補充液が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
［１］塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含むＡ液、ならびに塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびブドウ糖を含むＢ液からなる用時混合型血液ろ過用補充液であり、Ａ液またはＢ液の少なくとも一方にリン酸イオンを含有しかつ酢酸イオンをいずれにも含有せず、Ａ液およびＢ液が同容量である血液ろ過用補充液であって、
Ａ液およびＢ液を混合した混合液において、ナトリウムイオン濃度が１３５〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１３８〜１４２ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン濃度が３．０〜５．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３．５〜４．０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは３．７ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度が２．０〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２．５〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２．６ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度が１．０〜１．１ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．１ｍＥｑ／Ｌ、無機リン濃度が２．２〜４．１ｍｇ／ｄＬ、好ましくは３．７ｍｇ／ｄＬ、炭酸水素イオン濃度が２６〜３０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３０ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖濃度が１１０〜１８０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは１５０ｍｇ／ｄＬである血液ろ過用補充液、
［２］塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含むＡ液、ならびに塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびブドウ糖を含むＢ液からなる用時混合型血液ろ過用補充液であり、Ａ液またはＢ液の少なくとも一方にリン酸イオンを含有しかつ酢酸イオンをいずれにも含有せず、Ａ液およびＢ液が同容量である血液ろ過用補充液であって、
Ａ液およびＢ液を混合した混合液において、ナトリウムイオン濃度が１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン濃度が３．７ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度が２．６ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度が１．１ｍＥｑ／Ｌ、無機リン濃度が３．７ｍｇ／ｄＬ、炭酸水素イオン濃度が３０ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖濃度が１１０〜１８０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは１５０ｍｇ／ｄＬである上記［１］記載の血液ろ過用補充液、
［３］Ａ液が、塩化ナトリウム５．０９ｇ／Ｌ、塩化カリウム２７５．８ｍｇ／Ｌ、炭酸水素ナトリウム５．０４ｇ／Ｌおよび無水リン酸二水素ナトリウム２８６．７ｍｇ／Ｌを含有する水溶液であり、
Ｂ液が、塩化ナトリウム７．６３ｇ／Ｌ、塩化カリウム２７５．８ｍｇ／Ｌ、塩化カルシウム二水和物３８２．２ｍｇ／Ｌ、塩化マグネシウム六水和物２２３．６ｍｇ／Ｌおよびブドウ糖２．２０〜３．６０ｇ／Ｌ、好ましくは３．００ｇ／Ｌを含有する水溶液である
上記［１］または［２］記載の血液ろ過用補充液、
［４］Ａ液およびＢ液の容量がいずれも１０００ｍＬである上記［１］〜［３］のいずれかに記載の血液ろ過用補充液、
［５］連通可能な隔離手段で区画された少なくとも２室を有する複室容器製剤であって、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の血液ろ過用補充液のＡ液およびＢ液をそれぞれ第１室および第２室に収容してなる複室容器製剤、
［６］複室容器がプラスチック製ダブルバッグである上記［５］記載の複室容器製剤、
［７］複室容器を脱酸素剤と共にガスバリア性フィルムによりさらに包装した上記［５］または［６］記載の複室容器製剤、ならびに
［８］さらに複室容器外側かつガスバリア性フィルム内側に酸素検知剤を含む上記［７］記載の複室容器製剤
に関する。

本発明によれば、Ａ液およびＢ液に各成分を振り分け、特定の処方の用時混合型製剤とすることにより、ＣＲＲＴの補充液および透析液に適した良好な長期安定性を有する血液ろ過用補充液を得ることができる。

本発明の血液ろ過用補充液は、従来の血液ろ過用補充液よりも、（１）カリウム濃度が高く、（２）リンを含有し、（３）カルシウム濃度および重炭酸濃度が低く、そして（４）重症患者に合わせた濃度範囲にブドウ糖を設定した、よりＣＲＲＴにおける使用に適した血液ろ過用補充液であることを特徴とする。これにより、ＣＲＲＴに用いる際に低カリウム血症、低リン血症への特別な補正を必要とせず、高カルシウム血症やアルカローシスの危険のない補充液または透析液を提供することができる。また、酢酸イオンを含有しないことから、酢酸不耐症においても使用することができる。

本明細書において、「血液ろ過用補充液」は、補充液として使用することも透析液として使用することもできる薬液を意味する。したがって、本発明の血液ろ過用補充液は、例えば、持続的血液濾過（ＣＨＦ）の補充液、持続的血液透析（ＣＨＤ）の透析液、および持続的血液濾過透析（ＣＨＤＦ）の補充液および透析液などに使用することができる。

本発明の血液ろ過用補充液は、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含むＡ液と、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびブドウ糖を含むＢ液とからなる用時混合型血液ろ過用補充液である。このＡ液またはＢ液の少なくとも一方にはリン酸イオンを含有させるものであり、酢酸イオンはいずれにも含有させない。

本発明の血液ろ過用補充液の製造においては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの成分について、無水物のみならず、水和物の形態のものを用いることもできる。また、リン酸イオンを含有させる際には、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどを用いることができ、またそれぞれ、無水物のみならず、各種水和物、例えばリン酸水素二ナトリウム十二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物などを用いることもできる。

本発明の血液ろ過用補充液は、Ａ液およびＢ液を混合した混合液において、ナトリウムイオン濃度が１３５〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１３８〜１４２ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン濃度が３．０〜５．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３．５〜４．０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは３．７ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度が２．０〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２．５〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２．６ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度が１．０〜１．１ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．１ｍＥｑ／Ｌ、無機リン濃度が２．２〜４．１ｍｇ／ｄＬ、好ましくは３．７ｍｇ／ｄＬ、炭酸水素イオン濃度が２６〜３０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３０ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖濃度が１１０〜１８０ｍｇ／ｄＬである。ブドウ糖濃度は、１５０ｍｇ／ｄＬがより好ましい。ナトリウムイオン濃度は、ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウムなどを使用する場合などには、最終的な混合後の血液ろ過用補充液において、上述の好ましい濃度となるように適宜調整される。また、Ａ液およびＢ液を混合した混合液においては、塩素イオン濃度はｐＨの調整や他のイオンとのバランスにより決まることとなるが、１２０ｍＥｑ／Ｌ以下が好ましい。

一実施形態において、本発明の血液ろ過用補充液は、Ａ液が、塩化ナトリウム５．０９ｇ／Ｌ、塩化カリウム２７５．８ｍｇ／Ｌ、炭酸水素ナトリウム５．０４ｇ／Ｌおよび無水リン酸二水素ナトリウム２８６．７ｍｇ／Ｌを含有する水溶液であり、Ｂ液が、塩化ナトリウム７．６３ｇ／Ｌ、塩化カリウム２７５．８ｍｇ／Ｌ、塩化カルシウム二水和物３８２．２ｍｇ／Ｌ、塩化マグネシウム六水和物２２３．６ｍｇ／Ｌおよびブドウ糖２．２０〜３．６０ｇ／Ｌを含有する水溶液である。ブドウ糖は、３．００ｇ／Ｌ含有することがより好ましい。具体的には、Ａ液は、注射用水に各成分、塩化ナトリウム５．０９ｇ、塩化カリウム２７５．８ｍｇ、炭酸水素ナトリウム５．０４ｇおよび無水リン酸二水素ナトリウム２８６．７ｍｇを加え、混合溶解し、全量が１０００ｍＬとなるまで注射用水を加えて混合することにより得ることができる。同様にＢ液は、注射用水に各成分、塩化ナトリウム７．６３ｇ、塩化カリウム２７５．８ｍｇ、塩化カルシウム二水和物３８２．２ｍｇ、塩化マグネシウム六水和物２２３．６ｍｇおよびブドウ糖２．２０〜３．６０ｇを加え、混合溶解し、全量が１０００ｍＬとなるまで注射用水を加えて混合することにより得ることができる。

本実施形態においては、Ａ液のｐＨは、調整時、６．７〜８．５が好ましく、６．９〜７．５がより好ましい。例えば、Ａ液を包装し、酸素検知剤が変色した後の最終ｐＨとしては、７．５〜８．５が好ましく、７．６〜７．９がより好ましい。Ｂ液のｐＨは、２．０〜４．０が好ましく、２．７〜３．０がより好ましい。また、さらなるブドウ糖の安定性や設備への影響を考慮すれば３．４〜４．０としてもよい。それぞれ処方成分を混合した際にｐＨが上記所望の範囲内にない場合には、塩酸または水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤により、あるいは炭酸ガスのバブリングにより調整することができる。

本発明に係る血液ろ過用補充液において、Ａ液およびＢ液の容量は同容量であり、特に限定されるものではないが、Ａ液とＢ液との混合容易性の点からそれぞれ１０００ｍＬが好ましい。

Ａ液とＢ液の混合液において、ｐＨは、７．２〜７．４が好ましい。

上述したように、本発明の血液ろ過用補充液は、Ａ液とＢ液との二液からなる用時混合型であり、例えば本発明の一実施態様として、連通可能な隔離手段で区画された少なくとも２室を有する複室容器に、Ａ液およびＢ液をそれぞれ第１室および第２室に収容してなる複室容器製剤とすることが好ましい。このような複室容器としては、例えばポリプロピレン製などのプラスチック製のダブルバッグ型容器が好ましく、従来の血液ろ過用補充液に使用されているものなどを使用することができ、充填方法、使用方法などについても同様に適用することができる。

例えば、本発明の複室容器製剤は、複室容器にＡ液およびＢ液を充填したのち、それぞれ注入口を密封する。その後、日本薬局方の最終滅菌法の指標に準じ、常法に従って、高圧蒸気滅菌処理を行うことにより最終製品とすることができる。

滅菌後、複室容器は、薬液安定化のため、ガスバリア性の包装材を用いて外装することが好ましい。外装は、ガスバリア性の包装材からなる包装容器に密封収納してもよく、また包装材がフィルムの場合には、密封包装してもよい。ガスバリア性の包装材としては、例えば、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ナイロンなどから構成された包装材、そしてこれらの素材にシリカやアルミナなどのガスバリア性物質の蒸着処理を行った包装材、また、これらの素材を組み合わせた多層フィルムから作製された包装材などが用いられる。

また、複室容器を外装する際には、外装のピンホールを検出する目的で、脱酸素剤を併せて収納したり、窒素ガスや炭酸ガスなどで置換して、外装内を無酸素状態として、酸素検知剤などを併せて収納することができる。脱酸素剤や酸素検知剤としては、一般に市販されているものを用いることができる。

本発明の血液ろ過用補充液は、主に集中治療室（ＩＣＵ）で、持続的に、例えば２４時間持続的に約０．６〜１．５Ｌ／ｈｒ（成人の標準体重を６０ｋｇとして１０〜２５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）で使用することができる。連続的な使用期間は特に限定されるものではなく、必要に応じて短縮および延長することができる。特殊な使用としては、短時間で除去効率を向上させるために、持続的に、例えば２４時間持続的に約１．５〜１．８Ｌ／ｈｒ（成人の標準体重を６０ｋｇとして２５〜３０ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）で使用することもできる。

本発明の血液ろ過用補充液は、持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）においてＡＫＩ（Acute kidney Injury：急性腎障害）の患者に使用することができる。ＡＫＩの患者には、心血管系疾患、敗血症、肝疾患、多臓器不全を併発している患者も含む。

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。

実施例１
表１の組成にしたがい、Ａ液の成分を注射用水に混合・溶解し、ｐＨを炭酸ガスをバブリングすることにより調整し、注射用水で全量１０００ｍＬとした。同様に、表２の組成にしたがい、Ｂ液の有効成分を注射用水に溶解したのち、ｐＨを調整し、最終的に注射用水で全量を１０００ｍＬとした。

得られたＡ液およびＢ液をポリプロピレン製ダブルバッグ（ニプロ（株）製）に充填し密封した。その後、ダブルバッグを高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤（大江化学工業（株）製）および酸素検知剤（三菱ガス化学（株）製のエージレスアイ）と共にガスバリア性フィルム包装材（凸版印刷（株）製）で包装した。

本明細書において、日局とは第十七改正日本薬局方を、局外規とは日本薬局方外医薬品規格２００２を、薬添規とは医薬品添加物規格２００３および同追補を表す。

実施例２
Ｂ液のｐＨを２．８に調整した以外は実施例１と同様にして血液ろ過用補充液を調製し、ダブルバッグに充填し、包装した。

試験例１：貯蔵安定性試験（加速試験）
実施例１および２で得られたダブルバッグを外装のままさらに二次包装として紙箱に収納し、温度４０℃±１℃、湿度７５％ＰＨ±５％ＲＨで保存した。貯蔵安定性の測定は、保存開始時、保存開始から１、３および６ヵ月で、Ａ液、Ｂ液、および混合液（Ａ液およびＢ液の混合は、期間経過後ダブルバッグをフィルム包装の外袋から取り出し、下室を両手で握るように圧縮し、隔壁を開通し、Ａ液（下室）側およびＢ液（上室）側を交互に押して良く混合することにより行った。）についてそれぞれ表３に示す評価項目について実施した（ｎ＝３）。なお、混合液の試験結果は、実施例２のみ示す。

Ａ液、Ｂ液および混合液の結果をそれぞれ表４、５および６に示す。

＜試験条件＞
試験例１において、５−ＨＭＦおよび炭酸水素ナトリウムの定量は、つぎの条件で行った。

（１）５−ＨＭＦ
検出器：紫外可視分光光度計（（株）島津製作所製のＵＶ−２７００、測定波長：２８４ｎｍ）
（２）炭酸水素ナトリウム
検液５ｍＬにつき、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析することにより、重炭酸イオン濃度を測定した。
ＨＰＬＣ装置：（株）島津製作所製「ＬＣ２０ＡＤ」
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ社製「ＩＣ ＳＩ−９０ ４Ｅ」（粒径９μｍ、内径４ｍｍ、直径２５０ｍｍ、Ｓｈｏｄｅｘ社製）
移動相：１Ｌの水溶液中にホウ酸０．３７ｇ、Ｄ−マンニトール３．２８ｇ、およびトリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン０．９１ｇを含有させた溶液を水酸化ナトリウム溶液によりｐＨを８．３とした。

Claims (8)

1. 塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含むＡ液、ならびに塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびブドウ糖を含むＢ液からなる用時混合型血液ろ過用補充液であり、Ａ液またはＢ液の少なくとも一方にリン酸イオンを含有しかつ酢酸イオンをいずれにも含有せず、Ａ液およびＢ液が同容量である血液ろ過用補充液であって、
   Ａ液およびＢ液を混合した混合液において、ナトリウムイオン濃度が１３８〜１４２ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン濃度が３．５〜４．０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度が２．５〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度が１．０〜１．１ｍＥｑ／Ｌ、無機リン濃度が２．２〜４．１ｍｇ／ｄＬ、炭酸水素イオン濃度が２６〜３０ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖濃度が１１０〜１８０ｍｇ／ｄＬである血液ろ過用補充液。
2. 塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含むＡ液、ならびに塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびブドウ糖を含むＢ液からなる用時混合型血液ろ過用補充液であり、Ａ液またはＢ液の少なくとも一方にリン酸イオンを含有しかつ酢酸イオンをいずれにも含有せず、Ａ液およびＢ液が同容量である血液ろ過用補充液であって、
   Ａ液およびＢ液を混合した混合液において、ナトリウムイオン濃度が１４０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン濃度が３．７ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度が２．６ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度が１．１ｍＥｑ／Ｌ、無機リン濃度が３．７ｍｇ／ｄＬ、炭酸水素イオン濃度が３０ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖濃度が１１０〜１８０ｍｇ／ｄＬである請求項１記載の血液ろ過用補充液。
3. Ａ液が、塩化ナトリウム５．０９ｇ／Ｌ、塩化カリウム２７５．８ｍｇ／Ｌ、炭酸水素ナトリウム５．０４ｇ／Ｌおよび、無水リン酸二水素ナトリウム２８６．７ｍｇ／Ｌを含有する水溶液であり、
   Ｂ液が、塩化ナトリウム７．６３ｇ／Ｌ、塩化カリウム２７５．８ｍｇ／Ｌ、塩化カルシウム二水和物３８２．２ｍｇ／Ｌ、塩化マグネシウム六水和物２２３．６ｍｇ／Ｌおよびブドウ糖２．２０〜３．６０ｇ／Ｌを含有する水溶液である
   請求項１または２記載の血液ろ過用補充液。
4. Ａ液およびＢ液の容量がいずれも１０００ｍＬである請求項１〜３のいずれか１項に記載の血液ろ過用補充液。
5. 連通可能な隔離手段で区画された少なくとも２室を有する複室容器製剤であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血液ろ過用補充液のＡ液およびＢ液をそれぞれ第１室および第２室に収容してなる複室容器製剤。
6. 複室容器がプラスチック製ダブルバッグである請求項５記載の複室容器製剤。
7. 複室容器を脱酸素剤と共にガスバリア性フィルムによりさらに包装した請求項５または６記載の複室容器製剤。
8. さらに複室容器外側かつガスバリア性フィルム内側に酸素検知剤を含む請求項７記載の複室容器製剤。