CN101888846B - 稳定的含碳酸氢根离子的药物溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的含碳酸氢根离子的药物溶液、特别是通过磷酸根离子的存在而使稳定性得到提高的含碳酸氢盐的透析用药物溶液。此外，本发明涉及包含该药物溶液的急性血液净化用药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液和补充液。此外，本发明涉及即使在混合后也能长时间抑制不溶性微粒或沉淀的生成、且不引发低钾血症和低磷血症的即用即混型急性血液净化用透析液和补充液。

Description

稳定的含碳酸氢根离子的药物溶液
技术领域
本发明涉及稳定的含碳酸氢根离子的药物溶液，特别是在磷酸根离子的存在下稳定性得以进一步提高的含碳酸氢盐的透析用药物溶液。此外，本发明涉及包含该药物溶液的急性血液净化用药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液和补充液。而且，本发明还涉及即用即混型急性血液净化用透析液和补充液，其在混合后可长时间抑制不溶性微粒和沉淀的发生，从而不会引发低钾血症和低磷血症。 
背景技术
如果因急性心衰竭、急性肾衰竭、急性肝衰竭、术后肝衰竭、败血症、烧伤、中毒、暴发性肝炎、急性胰腺炎等引起有毒物质、病原物质急剧地在体内蓄积，则会显著损害体液的内环境稳定性。对于这样的急性疾病或者慢性疾病的急性恶化(exacerbation)，需要紧急地对血液/体液进行净化，来保持生物体内环境稳定性，改善病况，因而尝试了急性血液净化疗法。 
急性血液净化疗法是一种主要在救命救急/重症监护治疗领域经验地发展起来的血液净化方法，该疗法中通过透析、过滤、吸附或分离来从血液中除去不需要或有毒的物质(非专利文献1)。 
作为急性血液净化疗法的具体治疗方法，可以列举出连续血液透析(CHD)、连续血液过滤(CHF)、连续血液透析过滤(CHDF)、血液透析(HD)、血液吸附(HA)、血浆吸附(PA)、血浆交换(PE)、白血球除去疗法(LC)等基于血液体外循环的血液净化方法。近年来，由于应用的扩大以及病理机制的发展等，CHDF、PE成为主流(非专利文献2)。 
在急性血液净化疗法中，利用扩散、超滤、精密过滤、吸附的原理来除去有害物质，因而使用大量的透析液、补充液。 
作为急性血液净化疗法中使用的透析液/补充液的必要条件，可以列举出：(1)能够减少不需要的物质、剩余物质，(2)能够补充必要物质、不足物质，(3)不含有害物质，或者有害物质浓度要低至不至于出现问题的程度， (4)不会将生物体内某种必要物质降低至低于正常值下限浓度，(5)会被生物体内摄取并代谢的物质的量，应是不会给代谢系统造成负担的量，(6)渗透压值与血液相近的值，(7)稳定且操作简便，等等。市售的用于治疗慢性肾衰竭的人工肾脏用透析液(キンダリ一(Kindaly)(注册商标)液：扶桑药品工业)、过滤型人工肾脏用补充液(SUBLOOD(注册商标)-B、SUBLOOD(注册商标)-BS：扶桑药品工业)满足上述条件且容易获得，因而也被用作急性血液净化疗法时的透析液/补充液。 
这些透析液/补充液中的大多配合有碳酸氢钠。因此，随着时间进程，补充液中的钙离子和镁离子会与碳酸氢根离子反应，生成不溶性的碳酸盐微粒或沉淀。为此，提供了一种将含有钙离子(Ca2+)和镁离子(Mg2+)的溶液(本说明书中称为“B液”)，和含有碳酸氢根离子(HCO3 -)的溶液(本说明书称为“A液”)分别收纳的即用即混型的制剂(专利文献1)。 
专利文献1：日本特开2005-28108 
非专利文献1：救急·集中治療，第18卷，第1·2号：3-4，2006 
非专利文献2：日本臨牀，第62卷(增刊)：397-402，2004 
市售透析液/补充液的成分组成的一例中包含钠离子(Na+)：132～143mEq/L、钾离子(K+)：2.0～2.5mEq/L、钙离子(Ca2+)：2.5～3.5mEq/L、镁离子(Mg2+)：1.0～1.5mEq/L、氯离子(Cl-)：104～114.5mEq/L、碳酸氢根离子(HCO3 -)：0～35.0mEq/L、乙酸根离子(CH3COO-)：3.5～40mEq/L、葡萄糖：0～200mg/dL。 
例如，上述的SUBLOOD(注册商标)-BS包括具有通过隔板连接起来的上下二室的多室容器，其中收纳有B液和A液，B液(上室)为1010mL，包含 
氯化钠(NaCl)7.88g 
氯化钙(CaCl2·2H2O)519.8mg 
氯化镁(MgCl2·6H2O)205.4mg 
乙酸钠(CH3COONa)82.8mg 
葡萄糖(C6H12O6)2.02g和 
冰乙酸(CH3COOH)360.0mg 
(pH：3.8～3.9、渗透压比：0.9～1.0)；而A液(下室)为1010mL，包含氯化钠(NaCl)4.460g 
氯化钾(KCl)0.30g和 
碳酸氢钠(NaHCO3)5.940g 
(pH：7.9～8.5、渗透压比：0.9～1.0)。 
使用前，开通上下室间的隔板使A液与B液混合，并从下室侧进行施用。使用这样的多室容器是为了分别收纳预计同时配合会发生变质的药剂，即钙离子、镁离子与碳酸氢根离子。 
此外，作为配合有碳酸氢根离子的药物溶液，还有腹膜透析液、碳酸氢盐林格液、和高卡路里输液等，其中的多数为了避免碳酸氢根离子与钙离子、镁离子之间的反应，而采用多室容器将其分区收纳(参照例如日本特开平11-197240号公报)。 
发明内容
发明所要解决的问题 
然而，这些透析液/补充液的电解质浓度是以慢性肾衰竭患者为对象进行调节的，该处方并不适于需要急性血液净化的患者，因此在急性血液净化疗法中有时会产生不适情况。 
例如，为了治疗高钾血症，市售透析液/补充液中的钾离子浓度被设定低至2.0～2.5mEq/L，而对于透析前血清钾离子值小于4.0mEq/L这样的急性血液净化病例的情况，钾被除去加之酸中毒得以改善，因而会造成血清钾离子值迅速降低，存在诱发心律失常或洋地黄中毒的危险。 
此外，市售的透析液/补充液是面向慢性肾衰竭患者开出的处方，因此为了改善高磷血症，其中完全不含磷成分。因而，对于透析前血清磷酸根离子值呈3.0mg/dL以下的这样的急性血液净化病例，存在造成低磷血症，而使得免疫机能降低、在严重情况下甚至会导致意识消失的危险性。 
因而，存在的问题点是：在使用市售的透析液/补充液的急性血液净化疗法中，为了防止低钾血症、低磷血症，必须对血液回路补给钾离子、磷酸根离子，来修正电解质组成。 
此外，作为透析液的碱化剂(血液缓冲剂)，传统上使用乙酸盐。乙酸根离子通过透析膜转移到血中并被代谢成碳酸氢根离子，但由于透析仪的大面积、高性能化，使得乙酸的量超过了生物体的处理能力而造成负荷，从而引发血压降低、感觉不适(bad feeling)、头痛、恶心等乙酸不耐受症状 (Earnest DL et a1.：Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs 14：434-437，1968)。现在虽然已经使用碳酸氢盐来替代乙酸盐作为碱化剂，但为了稳定pH，还是会包含少量的乙酸。因此，为了避免乙酸不耐受症状，需要完全不含乙酸盐的透析液/补充液。 
可以认为上述课题能够通过下述方法解决：提高现有透析液/补充液的钾离子浓度、并配合磷酸根离子，而且不使用生成乙酸根离子的化合物，但是因为透析液/补充液可能对生物体的生理状态造成微妙且重大的影响，这种变更并非显然能够获得所期望的效果。而且，正如已知的那样，与碳酸氢根离子一样，磷酸根离子也会与钙离子、镁离子反应而形成磷酸盐的不溶性沉淀，因而很难想像，当透析液/补充液中含有磷酸根离子时，能够获得稳定的药物溶液。 
而且正如前面所述，在含有碳酸氢钠的药物溶液中，使碳酸氢根离子与钙离子、镁离子长时间稳定共存是困难的。因而，需要进行下述作业：分别制备包含碳酸氢根离子的药物溶液与包含钙离子、镁离子的药物溶液，并在即将施用给患者前将两药物溶液混合。然而，在混合后，随着时间进程，溶液中的碳酸氢根离子会转变为二氧化碳并释放出来，pH上升，从pH超过7.5时起，就会生成不溶性的微粒、结晶。尤其是，在急性血液净化疗法中，对于使碳酸氢根离子与钙离子、镁离子长时间共存来进行血液净化而言，碳酸钙、碳酸镁这样的不溶性微粒或沉淀的产生是一个大问题。 
最近，公开了涉及使碳酸氢根离子与钙离子、镁离子共存而得到的单剂型药物溶液的发明(专利第3003504号)。该发明中，通过使用柠檬酸和/或柠檬酸根离子作为“pH调节剂”，来将pH调节至7.0～7.8，从而防止不溶性微粒的产生，提供稳定的电解质输液。 
这样，柠檬酸被用作输液制剂的pH调节剂，但应该特别注意的是，使用中应当仅仅使其发挥pH调节作用，而必须避免柠檬酸引起的副作用(柠檬酸中毒，柠檬酸的螯合作用引起的钙离子浓度降低等)。作为柠檬酸中毒的症状，可以观察到血压降低、心机能抑制、心电图异常等，有报道称其原因在于柠檬酸引起的血液中钙离子浓度降低(検査と技術，第19卷，第2号，1991)。特别是，对于直接施用到血管内的输液制剂而言，施用量超过1～2L的情况并不少见，此外，急性血液净化疗法中有时还会伴有采用数十L的液体置换，随着使用量增多，大量的柠檬酸被施用到体内，从而存在引 发柠檬酸中毒、或因柠檬酸的螯合作用而引起血液中钙离子浓度降低等的可能性，在安全性方面存在问题。 
解决问题的方法 
本发明人等为解决上述课题进行了各种研究，结果发现：通过将钾离子和磷酸根离子的浓度分别保持在一定范围，可以提供能够防止低钾血症、低磷血症发病的稳定性良好的急性血液净化用药物溶液。此外，通过不在该药物溶液中使用产生乙酸根离子的乙酸化合物，能够提供不引起乙酸不耐受症状的稳定性良好的急性血液净化用药物溶液。该药物溶液中虽然存在钙离子、镁离子，但即使在含有磷酸根离子的情况下，也不会产生不溶性的磷酸盐。此外，通过磷酸根离子的存在，即使碳酸氢根离子与钙离子、镁离子共存，且pH超过7.5的情况下经历长时间之后，也能够抑制不溶性碳酸盐的生成。这些效果是全然不可预测的。而本发明正是基于这样的认识而完成的。 
因此，本发明提供一种能够长时间抑制不溶性微粒、沉淀的生成的稳定的药物溶液，其中，在碳酸氢根离子与钙离子和/或镁离子共存的药物溶液中包含磷酸根离子。 
此外，本发明提高一种能够长时间抑制不溶性微粒、沉淀的生成的稳定的急性血液净化用药物溶液，与现有透析液/补充液相比，其钾离子浓度高，且含有磷酸根离子。 
优选上述急性血液净化用药物溶液中的钾离子浓度保持在3.5～5.0mEq/L的范围，磷酸根离子浓度保持在2.3～4.5mg/dL的范围。钾离子浓度保持在上述范围是为了防止低钾血症的发病。磷酸根离子浓度保持在上述范围，是为了在防止低磷血症的发病的同时、维持药物溶液的稳定性。已经确认的倾向是，至少在上述范围内，磷酸根离子浓度越高，越能够长时间维持药物溶液的稳定性。此外，优选使该药物溶液中不含有乙酸根离子，这是为了防止乙酸不耐受症。 
本发明的药物溶液中包含碳酸氢根离子与钙离子和/或镁离子作为必要成分，因而，即使存在磷酸根离子，仍存在碳酸氢根离子与钙离子和/或镁离子之间发生反应而形成不溶性微粒、沉淀的可能性。因此，优选将包含碳酸氢根离子的水溶液与包含钙离子和/或镁离子的水溶液彼此独立地收纳，而在使用时将两者合并混合制成混合液。通常，在收纳于多室容器的 下室中的A液中包含碳酸氢根离子，而在收纳于上室中的B液中包含钙离子和/或镁离子。钾离子和磷酸根离子可以两者同时或彼此独立地包含在A液和B液中的任一个或两者中。 
发明效果 
通过本发明获得的急性血液净化用透析液/补充液不会引发低钾血症、低磷血症，因而，没有在急性血液净化疗法施行中对电解质进行修正的必要。此外，在不含有乙酸根离子的情况下，对于乙酸不耐受症病例也可以安全地使用。而且，通过本发明获得的即用即混型的包含碳酸氢根离子的药物溶液即使在混合后，也能够长时间地抑制碳酸钙和/或碳酸镁这样的不溶性微粒、沉淀的生成，能够使用于伴有长时间血液净化的急性血液净化疗法。 
附图说明
图1表示具有可连通的隔板的双室(double bag)型多室容器。 
符号说明 
1收纳本发明的药物溶液的多室容器 
2可破坏或剥离的可连通的隔板 
3下室(A室：施药侧) 
3’上室(B室) 
4加热熔敷部 
5具有橡胶等制的密封栓的施药用口部 
6药剂投入用口部 
发明的具体实施方式 
在本发明的一类实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，在B液中包含磷成分、优选磷酸根离子或磷酸盐。在优选的实施方式中，提供包含A液和B液的即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，A液至少含有钠离子、碳酸氢根离子和水，B液至少含有钠离子、氯离子、磷酸根离子和水。 
在本发明的其它实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用 即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，A液中包含钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子和水，而且B液中包含钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、磷酸根离子、葡萄糖和水。 
在其它实施方式中，提高即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，A液中包含碳酸氢钠、氯化钾、氯化钠和水，而且B液中包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、磷酸二氢钠、葡萄糖和水。 
在其它实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，A液中包含钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子、磷酸根离子和水，而且B液中包含钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、葡萄糖和水。 
在其它实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，A液中包含碳酸氢钠、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠和水，而且B液中包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、葡萄糖和水。 
在其它实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，A液中包含碳酸氢钠、氯化钾、氯化钠和水，B液中包含氯化钠、氯化钙、氯化镁、葡萄糖和水，而且A液、B液中的至少一个中还进一步包含磷酸化合物。 
在其它实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其为上述药物溶液中的任一种，且A液和B液的混合液的钾离子浓度在3.5～5.0mEq/L的范围内。 
在其它实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其为上述药物溶液中的任一种，且A液和B液的混合液的磷酸根离子浓度在2.3～4.5mg/dL的范围内。 
在其它实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，每1000mL A液包含氯化钠(NaCl)4.640g、氯化钾(KCl)0.298g、碳酸氢钠(NaHCO3)5.377g和水；每1000mL B液包含氯化钠(NaCl)7.598g、氯化钾(KCl)0.298g、氯化钙(CaCl2·2H2O)0.368g、氯化镁(MgCl2·6H2O)0.203g、磷酸二氢钠(Na2HPO4·12H2O)0.403g、葡萄糖(C6H12O6)2.00g和水。 
在其它实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，每A液1000mL包含氯化钠(NaCl)4.382g、氯化钾(KCl)0.298g、碳酸氢钠(NaHCO3)5.377g、磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)0.925g和水；每1000mL B液包含氯化钠(NaCl)7.706g、氯化钾(KCl)0.298g、氯化钙(CaCl2·2H2O)0.368g、氯化镁(MgCl2·6H2O)0.203g、葡萄糖(C6H12O6)2.00g和水。 
在本发明的优选实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，当将A液和B液的混合液作为急性血液净化疗法的透析液和/补充液施用于包括人在内的哺乳动物时，在急性血液净化疗法开始后的24小时的期间里，该哺乳动物的血浆中钾离子浓度在正常范围内，且血浆中无机磷酸根离子(iP)浓度的增减与急性血液净化疗法开始时相比较没有明显变化。 
在进一步的实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液，其中，当将A液和B液的混合液作为急性血液净化疗法的透析液和/补充液施用于乙酸不耐受症的哺乳动物(包括人)时，该哺乳动物不出现乙酸不耐受症状。 
在本发明的优选实施方式中，提供即用即混型药物溶液、特别是即用即混型急性血液净化用透析液或补充液用容器，该容器被隔板分隔成上室和下室，且该下室的底部具有密闭的开口部；其中，该下室中充填含有钠离子、钾离子、氯离子和碳酸氢根离子的A液，该上室中充填含有钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子和葡萄糖的B液，上下室中的任一个或两者中含有磷酸根离子，在使用时，破坏或剥离上述隔板，使得A液与B液混合。上述隔板优选具有易剥离性。 
在进一步的实施方式中，提供药物溶液充填容器，其为上述的药物溶液充填容器，其中，上室的顶部设置有容器悬挂装置(suspending means)。这里，容器悬挂装置例如为吊挂(hanging)用孔。 
在进一步的实施方式中，提供药物溶液充填容器，其为上述药物溶液充填容器中的任一种，其中，隔板的设置使得上室与下室的容积相同。 
在进一步的实施方式中，提供药物溶液充填容器，其为上述药物溶液充填容器中的任一种，其中，该容器为软质的透明塑料制的。 
在进一步的实施方式中，提供药物溶液充填容器，其为上述药物溶液 充填容器中的任一种，其中，A液由包含碳酸氢钠、氯化钾和氯化钠的水溶液构成，B液由包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和葡萄糖的水溶液构成，且上下室中的任一个或两者中含有磷酸化合物。 
本发明的用于收纳即用即混型药物溶液的容器具有两个以上的药物溶液收纳室。例如，本发明的用于收纳即用即混型药物溶液的容器是在上室(B室)与下室(A室：施药侧)之间用可连通的隔板隔开的容器。上室是施药时配置在上侧的药物溶液收纳室，例如图1中的3’。对于可连通的隔板的形态没有特殊限制，可以列举出例如：通过具有易剥离性的弱熔敷而形成密封的隔板、通过用夹子等夹持而形成的隔板、具有能够因断裂等而开通的连通部件的隔板等。这其中，从简便性的角度考虑，特别适合使用通过隔板部(弱密封部)来密封分区的容器，所述隔板部(弱密封部)是以易剥离的方式热熔敷的。对于具有易剥离性的热熔敷形成的隔板部的容器而言，通过从外部按压其中的一个药物溶液收纳室，密封部会发生剥离，从而能够无菌地混合药物溶液。 
弱密封部的构成是将对置的2张膜片以可剥离的方式接合在一起，因而可以通过在现有多室容器(例如双室)的生产方法中采用的方法来进行接合。可以列举出例如下述方法：在弱密封部的贴合面上使用混合树脂，或在弱密封部的位置上夹入混合树脂片并进行加热熔敷，或将弱密封部的加热温度设定为低于完全熔敷温度，等等。 
图1示出了具备弱密封部的双室型多室容器的例子。在图1中，1为收纳本发明的药物溶液的多室容器，2为可破坏或剥离的弱密封部，3为下室(A室：施药侧)，3’为上室(B室)，4为加热熔敷部。 
容器1的一端具备具有橡胶等制的密封栓的施药用口部5，另一端具备药剂投入用口部6。图示的多室容器1被分成上下2室，但并不限于此，也可以是3室以上。此外，对于多室容器及各药剂收纳室的形状、弱密封部的宽度(width)或形状均没有特殊限制。对于2室或2室以上的分区，通常由1条弱密封部来分隔，但也可以由2根或2根以上的弱密封部来分隔。 
作为在本发明的用于收纳即用即混型药物溶液的多室容器的膜片中使用的原材料，可以使用在通常的医药品用输液容器中使用的合成树脂。可以使用例如低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酯、聚氯乙烯、聚丁二烯、聚酰胺、乙烯-甲基丙 烯酸酯共聚物、乙烯-丙烯类弹性体以及它们的混合物等的单层或叠层膜。这些膜可以采用吹塑成形法、吹胀法、T模头成形法、多层形成法、共挤出法等公知方法来成形。 
多室容器采用在用可连通的隔板隔开的多个药剂收纳室中分别收纳不同药剂的形式，这样的多室容器本身可以采用现有公知的方法来制作。简单说明如下。 
采用共挤出法制作由内层低密度聚乙烯(0.1mm)、中间层乙烯-丙烯类弹性体(0.3mm)、外层高密度聚乙烯(0.1mm)这3层构成的叠层膜片。将两张该叠层膜片剪裁成指定大小，以与药剂收纳室连通的状态夹持口部5，对除去口部6以外的外周部4和可连通的隔板2进行加热熔敷。 
在这样制作的多室容器中充填本发明的即用即混型药物溶液时，也可以采用现有已知的方法来实施。例如，首先从口部5将A液1000mL(含有氯化钠(NaCl)4.640g、氯化钾(KCl)0.298g、碳酸氢钠(NaHCO3)5.377g)注入药剂收纳室3，并用橡胶栓体进行密封。然后，从口部6向药剂收纳室3’中注入B液1000mL(含有氯化钠(NaCl)7.598g、氯化钾(KCl)0.298g、氯化钙(CaCl2·2H2O)0.368g、氯化镁(MgCl2·6H2O)0.203g、磷酸二氢钠(NaH2PO4·2H2O)0.403g、葡萄糖(C6H12O6)2.00g)，然后再对注入口6进行加热熔敷。而且，按照日本药典最终灭菌法的指标，于110℃实施高压蒸气灭菌处理30分钟，得到了最终制品。 
或者，从口部5将A液1000mL(含有氯化钠(NaCl)4.382g、氯化钾(KCl)0.298g、碳酸氢钠(NaHCO3)5.377g、磷酸氢二钠(NaHPO4·12H2O)0.925g)注入，并用橡胶栓体进行密封。然后，从口部6向药剂收纳室3’中注入B液1000mL(含有氯化钠(NaCl)7.706g、氯化钾(KCl)0.298g、氯化钙(CaCl2·2H2O)0.368g、氯化镁(MgCl2·6H2O)0.203g、葡萄糖(C6H12O6)2.00g)，然后再对注入口6进行加热熔敷。而且，按照日本药典最终灭菌法的指标，于110℃实施高压蒸气灭菌处理30分钟，得到了最终制品。 
在图1的多室容器中收纳了药物溶液之后，可以实施加热灭菌。作为加热方法，可以采用高压蒸气灭菌、热水喷雾灭菌、热水喷淋消毒灭菌、热水浸渍灭菌等。灭菌条件可以根据灭菌方法适当选择，一般为100～130℃，优选为105～120℃，加热15～30分钟。 
对于以这样的方式无菌地收纳有药物溶液的多室容器而言，为了避免与外部气体相接触，优选密封收纳于由非透气性的包装材料构成的外包装容器内。作为用于相关目的的非透气性包装材料，已知有乙烯-乙烯醇共聚物膜等多种物质，可以适当地使用这些。而且，为了使外包装内为无氧状态，可以在多室容器中同时收纳脱氧剂或充填氮气、二氧化碳等。而且，出于检测气孔的目的，还可以在外包装容器内设置氧检测剂等。 
本说明书中所称“不溶性微粒、沉淀的生成能够长时间得到抑制”是指：需要适用于施药对象的最终药物溶液在制备后，例如将上述A液和B液混合后，至少在27小时的时间里不溶性微粒、沉淀的生成能够得到抑制，或者即使pH变为7.5以上，不溶性微粒、沉淀的生成仍能得到抑制。 
在本说明书中使用的术语“即用即混型药物溶液”是指：由A液和B液构成、且将A液和B液混合后使用的药物溶液。 
术语“急性血液净化用药物溶液”是指：在急性血液净化疗法中使用的透析液或补充液。急性血液净化疗法的含义与本领域通常使用的含义相同。而且，“补充液”有时也称“补偿液(rehydration)”、“置换液(replacementfluid)”。 
此外，术语“即用即混型急性血液净化用药物溶液”是指：即用即混型药物溶液中的、用于急性血液净化疗法的透析液或补充液。 
在本说明书中使用的术语“A液”是指：至少包含钠离子、碳酸氢根离子和水的药物溶液。优选A液包含钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子和水。 
术语“B液”是指：至少包含钙离子和/或镁离子、以及水的药物溶液。优选B液包含钠离子、钙离子、镁离子、氯离子、葡萄糖和水。 
而且，“A液”、“B液”也可以是即用即溶解成液体剂型的固体剂型。 
如上所述，本发明的药物溶液的特点是包含钾离子和磷酸根离子，作为钾源，可以从能够在水溶液中提供钾离子的化合物，例如氯化钾这样的无机钾盐，乳酸钾、葡糖酸钾这样的有机酸钾盐等中选择使用。此外，作为磷源，可以从能够在水溶液中提供磷酸根离子的化合物，例如磷酸、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等中选择使用。还可以考虑使用可兼作钾源和磷源的包含钾离子和磷酸根离子的化合物，例如磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等。 
本发明药物溶液中的钾离子浓度通常为3.5～5.0mEq/L，优选为3.5～4.5mEq/L。此外，磷酸根离子浓度通常为2.3～4.5mg/dL，优选为2.5～4.0mg/dL(特别是3.0mg/dL以上)。本发明如上所述，通常分成A液和B液这两种溶液来进行制备，其中的钾离子和磷酸根离子均可以适当调节，使得当混合两液时，混合液中符合上述浓度。 
下面，通过下述实施例对本发明进行更具体的说明，但这些实施例并非意味对本发明技术范围的限定。此外，在下述实施例中，使用了下述仪器和试剂。 
·透析仪(APS-08MD、膜面积0.7m2、Lot No.01Z182082、Asahi KaseiMedical公司) 
·连续过滤用血液回路(JCH-26S、Lot No.012942、UBE循研) 
·血液净化装置(JUN-505、Serial No.UA034、UBE循研) 
·送液泵(Masterflex L/S、Cole-Parmer) 
·送液泵(Watson Marlow 505Di、Serial No.B00005470、B00005471、Watson Marlow) 
·注射器泵(Terufusion syringe pump STC-521、Serial No.8063084、Termo) 
·多导生理记录仪(RM-7000、日本光电) 
血压测定用放大器AP-641G 
血压换能器(Lifekit、DX-312、LotNo.107087) 
生物体电用放大器AB-621G 
生物体电用输入箱JB-640G 
耦合器用放大器AA-601H 
呼吸/脉搏耦合器AR-650H 
温度测定单元AW-601H 
温度耦合器AW-650H 
·吸入麻醉器 
·通用血液气体分析装置(i-STAT ANALYZER 300F、扶桑药品工业) 
·通用血液气体分析装置(i-STAT CARTRIDGE EG7+、Lot No.M02164B、扶桑药品工业) 
·干式临床化学分析装置(FUJI DRI-CHEM 3030、FUJIFILM Medical公司) 
·干式临床化学分析装置(FUJI DRI-CHEM 800、FUJIFILM Medical公司) 
·微量高速离心机(MX-150、TOMY精工) 
·过滤型人工肾脏用补偿液(SUBLOOD-BS、Lot No.02D11A、扶桑药品工业) 
·乳酸林格液(LACTATE Ringer’s Solution“FUSO”、扶桑药品) 
·异氟烷 
·牛磺胆酸钠(和光纯药工业) 
·苄青霉素钾(注射用青霉素G钾50万单位、Lot No.7QC02P、明治制果) 
·肝素钠(肝素钠注射液、Lot No.02G08A、扶桑药品工业) 
实施例
<急性胰腺炎模型动物的制作> 
在扶桑药品工业株式会社内大型动物施设的饲养室(温度23±5℃、湿度50±20％RH、换气15～20次/hr、照明12小时(7:00～19:00))的洁净饲养笼中饲养雄性Beagle犬(体重10kg左右、日本农产)21只，每个洁净饲养笼中饲养1只。饲料使用的是固体饲料(CREA Dog Diet CD-5M(商标)、日本CREA)，喂食约300g/日。饮料水使用的是自来水，饲养期间自由饮水。 
在吸入异氟烷麻醉下，将Beagle犬固定于背位，切开腹部使胆总管露出，并用夹子将其塞闭。切开十二指肠，从小十二指肠乳头将聚乙烯制的管(PE50、BECTON DICKINSON)插入副胰管，逆行性注入3％牛磺胆酸钠生理食盐液溶液1.0mL/kg/5min，诱发了急性胰腺炎。 
在模型制作术中和术后，适量地施用适宜的输液。 
术后，为了防止感染，肌肉内施用苄青霉素钾注射液(50万单位/动物)2日，1日1次，这样制作了急性胰腺炎模型动物。 
实施例1
(i)上室液(B液)的制备·充填·密封 
称量下述表1所述的成分量，在日本药典注射用水中依次加入葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、磷酸二氢钠并进行溶解，然后进行粗过滤，在滤液中添加注射用水来调整为指定量。对于所得溶液，使用精密 滤纸(filter)进行无菌过滤后，将其充填在1000mL/1000mL的无色塑料制双室的上室中，然后通过密封熔敷将充填口密封。在本说明书中，按表1的处方制作的药物溶液称为“实施例1的上室液(B液)”。 
[表1] 
Figure GPA00001151587100141
(ii)下室液(A液)的制备、充填和密封 
称量下述表2所述的成分量，在日本药典注射用水中依次加入氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠并进行溶解，然后进行粗过滤，在滤液中添加注射用水来调整为指定量。对于所得A液，使用精密滤纸进行无菌过滤后，将其充填在已在(i)中填充了上室液、并进行了密封的1000mL/1000mL的无色塑料制双室的下室中，在孔部插入橡胶栓体后，通过塞闭进行密封，并在橡胶栓体头部熔敷密封帽。在本说明书中，按表2的处方制作的药物溶液称为“实施例1的下室液(A液)”。 
[表2] 
Figure GPA00001151587100142
实施例2
(i)上室液(B液)的制备、充填和密封 
称量下述表3所述的成分量，在日本药典注射用水中依次加入葡萄糖、氯化钠、氯化镁和氯化钙并进行溶解，添加盐酸，然后进行粗过滤，在滤液中添加注射用水来调整为指定量。对于所得溶液，使用精密滤纸进行无菌过滤后，将其充填在1000mL/1000mL的无色塑料制双室的上室中，并通过密封熔敷将充填口密封。在本说明书中，按表3的处方制作的药物溶液称为“实施例2的上室液(B液)”。 
[表3] 
Figure GPA00001151587100151
(ii)下室液(A液)的制备、充填和密封 
称量下述表4所述的成分量，在日本药典注射用水中依次加入氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠和碳酸氢钠并进行溶解，然后进行粗过滤，在滤液中添加注射用水来调整为指定量。对于所得A液，使用精密滤纸进行无菌过滤后，将其充填在已在(i)中填充了上室液、并进行了密封的1000mL/1000mL的无色塑料制双室的下室中，在孔部插入橡胶栓体后，通过塞闭进行密封，并在橡胶栓体头部熔敷密封帽。在本说明书中，将按表4的处方制作的药物溶液称为“实施例2的下室液(A液)”。 
[表4] 
Figure GPA00001151587100161
比较例
(i)上室液(B液)的制备、充填和密封 
称量下述表5所述的成分量，在日本药典注射用水中依次加入氯化钠、氯化钙、氯化镁、乙酸钠、葡萄糖和冰乙酸并进行溶解，粗过滤后，在滤液中加入适量的注射用水，使得总量为1010mL。对于所得溶液，使用精密滤纸进行无菌过滤后，将其充填在1010mL/1010mL的无色塑料制双室的上室中，并通过密封熔敷密封充填口。在本说明书中，将按表5的处方制作的药物溶液称为“比较例的上室液(B液)”。“比较例的上室液”的组成与作为过滤型人工肾脏用补偿液的“SUBLOOD(注册商标)-BS”(扶桑药品工业)的B液相同。 
[表5] 
(ii)下室液(A液)的制备、充填和密封 
称量下述表6所述的成分量，在日本药典注射用水中依次加入氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠并进行溶解，然后进行粗过滤，在滤液中添加注射用水来调整为指定量。对于所得A液，使用精密滤纸进行无菌过滤后，将其充填在已在(i)中填充了上室液、并进行了密封的1010mL/1010mL的无色塑料制双室的下室中，在孔部插入橡胶栓体后，通过塞闭进行密封，并在橡胶栓体头部熔敷密封帽。在本说明书中，将按表6的处方制作的药物溶液称为“比较例的下室液(A液)”。“比较例的下室液”与作为过滤型人工肾脏用补偿液的“SUBLOOD(注册商标)-BS”的A液组成相同。 
[表6] 
Figure GPA00001151587100171
<定性试验> 
“实施例1的上室液(B液)”和“实施例1的下室液(A液)”的混合调制液(本说明书中称为“实施例1的混合液”)、“实施例2的上室液(B液)”和“实施例2的下室液(A液)”的混合调制液(本说明书中称为“实施例2的混合液”)、以级“比较例的上室液(B液)”和“比较例的下室液(A液)”的混合调制液(本说明书中称为“比较例的混合液”)的糖、电解质浓度(理论值)如表7所示。 
表7 
    体积   Na+   K+   Ca2+   Mg2+   Cl-   HCO3 -   葡萄糖   P   CH3COO-
  混合溶液   (mL)   mEq/L   mEq/L   mEq/L   mEq/L   mEq/L   mEq/L   mg/dL   mg/dL   mEq/L
  实施例1   1000   138.0   4.0   2.5   1.0   112.2   32.0   100.0   4.0   -
  实施例2   1000   138.0   4.0   2.5   1.0   111.0   32.0   100.0   4.0   -
  比较例   1010   140.0   2.0   3.5   1.0   111.0   35.0   100.0   -   3.5
[0154] <CHDF试验> 
(方法1) 
对于Beagle犬急性胰腺炎模型(3只)，在引发胰腺炎2日后测定动物的体重，然后通过吸入异氟烷进行了麻醉。在右大腿动脉插入与血压换能器连接的插管，在直肠插入直肠温度探头，分别监测血压和体温。心电图的测定通过第II诱导(in lead II)进行。制作了从左大腿动脉向右大腿静脉开通采血用孔而成的动静脉分路(可在中央部取出(detachable at center)。为了防止血液凝固，从动静脉分路的采血部施用适量的肝素钠注射液(肝素)，然后向血液回路内进行连续注入。肝素施用5分钟后，将血液出入口与血液回路(JCH-26S、UBE循研)和透析仪(APS-08MD、Asahi Kasei Medical)相连接。 
(方法2) 
采用方法1后，以血液流量20mL/min、透析液(实施例1的混合液)流量1200mL/hr、补充液(实施例1的混合液)流量300mL/hr、滤液(实施例1的混合液)流量1500mL/hr、除水量0的条件下进行24小时CHDF。CHDF开始0、3、6、9、12、15、18、21和24小时后，从采血用孔采集添加肝素的血液1.5mL(出口(outlet)侧静脉血)。对于采集的添加肝素的血液，利用各种仪器进行分析。 
此外，将透析液和补充液替换为“比较例的混合液”，同样实施CHDF，并利用各种仪器进行分析。 
检查项目：pH、PCO2(mmHg)、PO2(mmHg)、HCO3 -(mmol/L)、tCO2(mmol/L)、sO2(％)、BE(mmol/L)、Hct(％)、Hb(g/dL)、Na+(mEq/L)、K+(mEq/L)、Cl-(mEq/L)、Ca2+(mEq/L)、Mg2+(mEq/L)、Lac(mEq/L)、Ca(mg/dL)、Mg(mg/dL)、iP(mg/dL)、GPT(U/L)、LDH(U/L)、AMY(U/L)、BUN(mg/dL)、ALB(g/dL)、GLU(mg/dL)。结果如表8所示。所述值表示3只Beagle犬的平均值。 
表8 
Figure GPA00001151587100191
(接表8) 
表9 
(结果) 
在CHDF开始后钾浓度的降低方面，与比较例相比，实施例1的混合液更为缓和，可知不易发生低钾血症。 
此外，相似地，在CHDF开始后无机磷(iP)浓度的降低方面，与比较例相比，实施例1的混合液也更为缓和，可知不易发生低磷血症。 
其它测定值在两者之间没有差异。 
由以上可知：本发明的急性血液净化用补充液能够良好地抑制低钾血症、低磷血症的发生。 
<稳定性试验> 
改变磷酸氢二钠的浓度，测定急性血液净化用剂的开放体系中的pH以及性状(色调及澄清性)。 
(1.受试物(test solutions)) 
1-1.取氯化钠77.0625g、氯化钾2.9804g、二水合氯化钙3.6827g、六水合氯化镁2.0315g、葡萄糖20.0015g以及1mol/L盐酸2mL，加水至2L。(5倍浓度B原液) 
1-2.取氯化钠43.8236g、氯化钾2.9797g以及碳酸氢钠53.7711g，加水至2L。(5倍浓度A原液) 
1-3.取十二水合磷酸氢二钠3.5804g，加水至100mL。(磷酸氢二钠溶液) 
1-4.取十二水合磷酸氢二钠0.1153g，加5倍浓度A原液100mL以及水至500mL，通入二氧化碳使pH为约7.5(A液-1)。取5倍浓度B原液100mL，加水至500mL(B液-1)。静态混合A液-1和B液-1各500mL(P 1mg/dL)，通入二氧化碳使混合后的pH为约7.25。 
1-5.取十二水合磷酸氢二钠0.2312g，加5倍浓度A原液100mL以及水至500mL，通入二氧化碳使pH为约7.5(A液-1)。取5倍浓度B原液100mL，加水至500mL(B液-1)。静态混合A液-1以及B液-1各500mL(P 1mg/dL)。通入二氧化碳，使混合后的pH为约7.25。 
1-6.取磷酸氢二钠液0、1、2.5、5mL，加5倍浓度A原液100mL以及水至500mL，通入二氧化碳使pH为约7.5(A液-2～5)。取5倍浓度B原液100mL，加水至500mL，共准备4份(B液-2)。静态混合A液-2和B液-2各500mL(P 1mg/dL)，通入二氧化碳，使混合后的pH为约7.25。对于A液-3～5，也同样地制备了试验液(磷酸根离子0、0.1、0.25、0.5mEq/L)。 
(2.试验实施日) 
2007年7月9日～12日(磷酸根离子1mg/dL、2mg/dL) 
2007年7月9日～13日(磷酸根离子0、0.1、0.25、0.5mEq/L) 
(3.试验方法) 
3-1.将各受试物静态注入到1L塑料制瓶中，用转子(9mm)平缓进行搅拌。 
3-2.测定pH以及性状(澄清性)。 
(4.试验结果) 
4-1.磷酸根离子1mg/dL(0.32mEq/L)、2mg/dL(0.65mEq/L) 
表10 
Figure GPA00001151587100221
4-2.磷酸根离子0、0.1、0.25、0.5mEq/L 
表11 
Figure GPA00001151587100222
(5.讨论) 
由上述表9和表10的结果可知：通过使药物溶液中含有磷酸根离子，能够显著抑制沉淀生成，即使是0.1mEq/L(0.31mg/dL)的低浓度，也能够确认在一定程度上抑制沉淀生成。 
而且，使用不含有磷酸根离子的药物溶液、以及所含磷酸根离子的浓度为4mg/dL的药物溶液进行对比实验，结果为，7天中pH基本直线式地 从7.23～7.29上升至7.89～7.94，这其间，不含磷酸根离子的药物溶液中不溶性微粒的粒径和数量均显著增加，但含磷酸根离子的药物溶液尽管pH上升，却未确认到不溶性微粒的实质性增加。 
工业实用性
本发明提供配合有磷酸根离子的、含有碳酸氢钠的即用即混型药物溶液。此外，本发明提供急性血液净化用透析液和补充液、特别是不引发低钾血症和低磷血症的急性血液净化用透析液和补充液。此外，本发明提供混合后不溶性微粒、沉淀的生成能够得到长时间抑制的即用即混型急性血液净化用透析液和补充液。 

Claims (22)

1.稳定的包含碳酸氢根离子的即用即混型急性血液净化用药物溶液，该药物溶液包含A液和B液，其中，A液含有钠离子、氯离子、碳酸氢根离子和水，B液含有钠离子、钙离子、镁离子、氯离子、葡萄糖和水，
A液和B液中的至少一个中包含钾离子，A液和B液中的至少一个中包含磷酸根离子，且A液和B液中均不含有醋酸根离子，
其中，在A液和B液的混合液中，磷酸根离子浓度为2.3～4.5mg/dL范围、钾离子浓度为3.5～5.0mEq/L范围。
2.根据权利要求1所述的药物溶液，其中，
A液包含钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子和水，并且
B液包含钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、磷酸根离子、葡萄糖和水。
3.根据权利要求2所述的药物溶液，其中，
A液包含碳酸氢钠、氯化钾、氯化钠和水，并且
B液包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、磷酸二氢钠、葡萄糖和水。
4.根据权利要求1所述的药物溶液，其中，
A液包含钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子、磷酸根离子和水，并且
B液包含钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、葡萄糖和水。
5.根据权利要求4所述的药物溶液，其中，
A液包含碳酸氢钠、氯化钾、氯化钠、磷酸氢二钠和水，并且
B液包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、葡萄糖和水。
6.根据权利要求1所述的药物溶液，其中，
每1000mL A液中含有氯化钠(NaCl)4.640g、氯化钾(KCl)0.298g、碳酸氢钠(NaHCO3)5.377g和水，并且
每1000mL B液中含有氯化钠(NaCl)7.598g、氯化钾(KCl)0.298g、氯化钙二水合物(CaCl2·2H2O)0.368g、氯化镁六水合物(MgCl2·6H2O)0.203g、磷酸二氢钠二水合物(NaH2PO4·2H20)0.403g、葡萄糖(C6H12O6)2.00g和水，且A液和B液中均不含有醋酸根离子。
7.根据权利要求1所述的药物溶液，其中，
每1000mL A液中含有氯化钠(NaCl)4.382g、氯化钾(KCl)0.298g、碳酸氢钠(NaHCO3)5.377g、磷酸氢二钠十二水合物(Na2HPO4·12H2O)0.925g和水，并且
每1000mL B液中含有氯化钠(NaCl)7.706g、氯化钾(KCl)0.298g、氯化钙二水合物(CaCl2·2H2O)0.368g、氯化镁六水合物(MgCl2·6H2O)0.203g、葡萄糖(C6H12O6)2.00g和水，且A液和B液中均不含有醋酸根离子。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物溶液，其中，
当将A液和B液的混合液作为急性血液净化疗法的透析液或补充液施用于包括人在内的哺乳动物时，在急性血液净化疗法开始后的24小时期间，该哺乳动物的血浆中钾离子浓度在正常范围内，并且血浆中磷酸根离子浓度的增减没有显著变化。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的药物溶液，其中，
当将A液和B液的混合液作为急性血液净化疗法的透析液或补充液施用于乙酸不耐受症的包括人在内的哺乳动物时，不引起乙酸不耐受症状。
10.一种即用即混型急性血液净化用药物溶液充填容器，该容器被隔板分隔成上室和下室，且该下室的底部具有密闭的开口部；其中，该下室中充填含有钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子和水的A液，该上室中充填含有钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、葡萄糖和水的B液，A液和B液中的至少一个中还含有磷酸根离子，A液和B液中均不含有醋酸根离子，且在使用时，通过破坏或剥离上述隔板来混合A液和B液，在A液和B液的混合液中，磷酸根离子浓度为2.3～4.5mg/dL范围、钾离子浓度为3.5～5.0mEq/L范围。
11.根据权利要求10所述的药物溶液充填容器，其中，上室的顶部设置有容器悬挂装置。
12.根据权利要求10所述的药物溶液充填容器，其中，设置隔板使得上室与下室的容积相同或基本相同。
13.根据权利要求10所述的药物溶液充填容器，其中，容器为软质的透明塑料制的。
14.根据权利要求10～13中任一项所述的药物溶液充填容器，其中，
A液为含有碳酸氢钠、氯化钾和氯化钠的水溶液，B液为含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和葡萄糖的水溶液，A液和B液中的至少一个中还含有磷酸根离子。
15.一种稳定的急性血液净化用药物溶液，其含有钠离子、钾离子、氧离子、碳酸氢根离子、钙离子、镁离子和葡萄糖，但不含有乙酸根离子，所述药物溶液通过进一步包含磷酸根离子使不溶性微粒或沉淀的生成得到长时间抑制，
其中，磷酸根离子浓度为2.3～4.5mg/dL范围、钾离子浓度为3.5～5.0mEq/L范围。
16.根据权利要求15所述的药物溶液，该药物溶液是彼此独立地含有碳酸氢根离子与钙离子和镁离子的、且以即用即混方式使用的药物溶液，所述药物溶液使不溶性微粒或沉淀的生成得到长时间抑制。
17.根据权利要求15所述的药物溶液，该药物溶液不引发低钾血症和低磷血症。
18.根据权利要求15所述的药物溶液，该药物溶液适用于乙酸不耐受症患者。
19.根据权利要求15～18中任一项所述的药物溶液，其由A液和B液混合而成，其中，
A液包含钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子和水，并且
B液包含钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、磷酸根离子、葡萄糖和水。
20.根据权利要求15～18中任一项所述的药物溶液，其由A液和B液混合而成，其中，
A液包含钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子、磷酸根离子和水，并且
B液包含钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、葡萄糖和水。
21.根据权利要求19所述的药物溶液，其中，
当将A液和B液的混合液作为急性血液净化疗法的透析液或补充液施用于包括人在内的哺乳动物时，在急性血液净化疗法开始后的24小时期间，该哺乳动物的血浆中钾离子浓度在正常范围内，并且血浆中磷酸根离子浓度的增减没有明显变化。
22.根据权利要求20所述的药物溶液，其中，
当将A液和B液的混合液作为急性血液净化疗法的透析液或补充液施用于包括人在内的哺乳动物时，在急性血液净化疗法开始后的24小时期间，该哺乳动物的血浆中钾离子浓度在正常范围内，并且血浆中磷酸根离子浓度的增减没有明显变化。
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