JP2013224327A - 安定な炭酸水素イオン含有薬液 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】リン酸イオンを配合し、さらにカリウムイオン濃度を高めることにより、上記課題を解決し、炭酸水素イオンとカルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンが長時間にわたって共存可能で、低カリウム血症や低リン血症を防ぎ、かつ酢酸不耐症状を生じない、安定な急性血液浄化用透析液および補充液を提供することができた。
【選択図】なし
Description
塩化ナトリウム(NaCl) 7.88g
塩化カルシウム(CaCl2・2H2O) 519.8mg
塩化マグネシウム(MgCl2・6H2O)205.4mg
酢酸ナトリウム(CH3COONa) 82.8mg
ブドウ糖(C6H12O6) 2.02g および
氷酢酸(CH3COOH) 360.0mg
を含み(pH:3.8〜3.9、浸透圧比:0.9〜1.0)、そしてA液(下室)は1010mL中に
塩化ナトリウム(NaCl) 4.460g
塩化カリウム(KCl) 0.30g および
炭酸水素ナトリウム(NaHCO3) 5.940g
を含んでいる(pH:7.9〜8.5、浸透圧比:0.9〜1.0)。
本発明はまた、従来の透析液・補充液と比較して、カリウムイオン濃度が高く、リン酸イオンを含有することを特徴とする、長時間にわたり不溶性微粒子や沈澱の生成が抑制された安定な急性血液浄化用薬液を提供する。
上記急性血液浄化用薬液中のカリウムイオン濃度は3.5〜5.0mEq/Lに保持され、リン酸イオン濃度は2.3〜4.5mg/dLの範囲に保持されることが好ましい。カリウムイオン濃度を上記の範囲に保持するのは、低カリウム血症の発症を防ぐためである。リン酸イオン濃度を上記の範囲に保持するのは、低リン血症の発症を防ぐと同時に、薬液の安定性を維持するためである。少なくとも上記の範囲では、リン酸イオン濃度が高いほど、長時間にわたって薬液の安定性が維持される傾向が認められる。また、当該薬液において、酢酸イオンを含有しないものとすることが酢酸不耐症の防止のために好ましい。
2 破壊もしくは剥離可能な連通可能な隔壁、
3 下室(A室:投与側)、
3’上室(B室)、
4 加熱溶着部、
5 ゴム製等の密栓を備えた投与用口部、
6 薬剤投入用の口部。
また、「用時混合型急性血液浄化用薬液」なる用語は、用時混合型薬液のうち、急性血液浄化療法において使用される透析液または補充液を意味する。
なお、「A液」、「B液」は、用時溶解して液剤とするような固形剤でもよい。
・ダイアライザー(APS-08MD、膜面積0.7m2、Lot No.01Z182082、旭化成メディカル)
・持続濾過用血液回路(JCH-26S、Lot No.012942、ウベ循研)
・血液浄化装置(JUN-505、シリアルNo.UA034、ウベ循研)
・送液ポンプ(Masterflex L/S、コール・パーマー)
・送液ポンプ(Watson Marlow 505Di、シリアルNo.B00005470、B00005471、ワトソン・モーロー)
・シリンジポンプ(テルフュージョンシリンジポンプSTC-521、シリアルNo.8063084、テルモ)
・ポリグラフシステム(RM-7000、日本光電)
血圧測定用アンプAP-641G
血圧トランスジューサ(ライフキット、DX-312、Lot No.107087)
生体電気用アンプAB-621G
生体電気用入力箱JB-640G
カプラ用アンプAA-601H
呼吸/脈波カプラAR-650H
温度測定ユニットAW-601H
温度カプラAW-650H
・吸入麻酔器
・汎用血液ガス分析装置(アイ・スタット アナライザー300F、扶桑薬品工業)
・汎用血液ガス分析装置(アイ・スタット カートリッジEG7+、Lot No.M02164B、扶桑薬品工業)
・乾式臨床化学分析装置(富士ドライケム3030、富士メディカルシステム)
・乾式臨床化学分析装置(富士ドライケム800、富士メディカルシステム)
・微量高速遠心機(MX-150、トミー精工)
・濾過型人工腎臓用補液(サブラッド-BS、Lot No.02D11A、扶桑薬品工業)
・乳酸リンゲル液(ラクトリンゲル液“フソー”、扶桑薬品)
・イソフルラン
・タウロコール酸ナトリウム(和光純薬工業)
・ベンジルペニシリンカリウム(注射用ペニシリンGカリウム50万単位、Lot No.7QC02P、明治製菓)
・ヘパリンナトリウム(ヘパリンナトリウム注射液、Lot No.02G08A、扶桑薬品工業)
雄性ビーグル犬(体重10kg前後、日本農産)21頭を扶桑薬品工業株式会社内の大動物施設の飼育室(温度23±5℃、湿度50±20%RH、換気15〜20回/hr、照明12時間(7:00〜19:00))においてステンレス飼育ケージに1頭ずつ収容して飼育した。飼料は固形飼料(CREA Dog Diet CD−5M(商標)、日本クレア)を使用し、約300g/日を摂取させた。飲料水は上水道水を使用し、飼育期間中自由に飲水させた。
(i)上室液(B液)の調製・充填・密封
下記の表1に記載の成分分量を量り、日局注射用水にブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸二水素ナトリウムを順次加えて溶解し、粗濾過し、濾液に注射用水を加えて定量とした。得られた液を1000mL/1000mLの無色プラスチック製ダブルバッグの上室に精密フィルターで無菌濾過後充填し、充填口をシール溶着により密封した。本明細書において、表1の処方にて作製された薬液を「実施例1の上室液(B液)」と称する。
表1
下記の表2に記載の成分分量を量り、日局注射用水に塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを順次加えて溶解した後、粗濾過し、濾液に注射用水を加えて定量とした。得られたA液を、(i)において上室液が充填され、そして密封された1000mL/1000mLの無色プラスチック製ダブルバッグの下室に精密フィルターで無菌濾過後充填し、ポート部にゴム栓体を挿入後、閉塞により密封し、ゴム栓体ヘッド部にオーバーシールを溶着した。本明細書において、表2の処方にて作製された薬液を「実施例1の下室液(A液)」と称する。
表2
(i)上室液(B液)の調製・充填・密封
下記の表3に記載の成分分量を量り、日局注射用水にブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムを順次加えて溶解し、塩酸を添加した後、粗濾過し、濾液に注射用水を加えて定量とした。得られた液を1000mL/1000mLの無色プラスチック製ダブルバッグの上室に精密フィルターで無菌濾過後充填し、充填口をシール溶着により密封した。本明細書において、表3の処方にて作製された薬液を「実施例2の上室液(B液)」と称する。
表3
下記の表4に記載の成分分量を量り、日局注射用水に塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを順次加えて溶解した後、粗濾過し、濾液に注射用水を加えて定量とした。得られたA液を、(i)において上室液が充填され、そして密封された1000mL/1000mLの無色プラスチック製ダブルバッグの下室に精密フィルターで無菌濾過後充填し、ポート部にゴム栓体を挿入後、閉塞により密封し、ゴム栓体ヘッド部にオーバーシールを溶着した。本明細書において、表4の処方にて作製された薬液を「実施例2の下室液(A液)」と称する。
表4
(i)上室液(B液)の調製・充填・密封
下記の表5に記載の成分分量を量り、日局注射用水に塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および氷酢酸を順次加えて溶解し、粗濾過後、濾液に注射用水を適量加えて、全量を1010mLとした。得られた液を1010mL/1010mLの無色プラスチック製ダブルバッグの上室に精密フィルターで無菌濾過後充填し、充填口をシール溶着により密封した。本明細書において、表5の処方にて作製された薬液を「比較例の上室液(B液)」と称する。「比較例の上室液」は、濾過型人工腎臓用補液である「サブラッド(登録商標)−BS」(扶桑薬品工業)のB液と同一の組成である。
表5
下記の表6に記載の成分分量を量り、日局注射用水に塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび炭酸水素ナトリウムを順次加えて溶解した後、粗濾過し、濾液に注射用水を加えて定量とした。得られたA液を、(i)において上室液が充填され、そして密封された1010mL/1010mLの無色プラスチック製ダブルバッグの下室に精密フィルターで無菌濾過後充填し、ポート部にゴム栓体を挿入後、閉塞により密封し、ゴム栓体ヘッド部にオーバーシールを溶着した。本明細書において、表6の処方にて作製された薬液を「比較例の下室液(A液)」と称する。「比較例の下室液」は、濾過型人工腎臓用補液である「サブラッド(登録商標)−BS」のA液と同一の組成である。
表6
「実施例1の上室液(B液)」と「実施例1の下室液(A液)」の混合調整液(本明細書において「実施例1の混合液」と呼ぶ。)、「実施例2の上室液(B液)」と「実施例2の下室液(A液)」の混合調整液(本明細書において「実施例2の混合液」と呼ぶ。)、および「比較例の上室液(B液)」と「比較例の下室液(A液)」の混合調整液(本明細書において「比較例の混合液」と呼ぶ。)の糖・電解質濃度(理論値)を表7に示す。
表7
(方法1)
ビーグル犬急性膵炎モデル(3頭)を膵炎惹起2日後に動物の体重を測定し、その後、イソフルランによる吸入麻酔を行った。右大腿動脈に血圧トランスジューサに接続したカニューレを、直腸に直腸温プローブを挿入し、各々血圧および体温をモニターした。心電図の測定は第II誘導で行った。左大腿動脈から右大腿静脈に採血用ポートをつけた動静脈シャント(中央部で取り外し可能)を作製した。血液凝固防止のため適正量のヘパリンナトリウム注射液(ヘパリン)を動静脈シャントの採血部より投与し、その後血液回路内に持続注入した。ヘパリン投与5分後にブラッドアクセスと血液回路(JCH−26S、ウベ循研)およびダイアライザー(APS−08MD、旭化成メディカル)とを接続した。
方法1に続いて、血液流量20mL/min、透析液(実施例1の混合液)流量1200mL/hr、補充液(実施例1の混合液)流量300mL/hr、濾液(実施例1の混合液)流量1500mL/hr、除水量ゼロの条件でCHDFを24時間行った。CHDF開始の0、3、6、9、12、15、18、21および24時間後に、採血用ポートからヘパリン加血液1.5mLを採取した(脱血側静脈血)。採取したヘパリン加血液につき、各種機器分析を行った。
表8
CHDF開始後のカリウム濃度の低下は、実施例1の混合液の方が比較例よりも緩やかであり、低カリウム血症を生じにくいことが示唆された。
また、CHDF開始後の無機リン(iP)濃度の低下も同様に実施例1の混合液の方が比較例よりも緩やかであり、低リン血症を生じにくいことが示唆された。
その他の測定値は両者間で差はなかった。
以上のことから、本発明の急性血液浄化用補充液は低カリウム血症や低リン血症の発生を良好に抑制できることが示唆された。
急性血液浄化用剤の開放系におけるpH及び性状(色調及び澄明性)をリン酸水素二ナトリウムの濃度を変化させて測定した。
1−1.塩化ナトリウム77.0625g、塩化カリウム2.9804g、塩化カルシウム・2水和物3.6827g、塩化マグネシウム・6水和物2.0315g、ブドウ糖20.0015g及び1mol/L塩酸2mLを取り、水を加えて2Lとする。(5倍濃度B原液)
1−2.塩化ナトリウム43.8236g、塩化カリウム2.9797g及び炭酸水素ナトリウム53.7711gを取り、水を加えて2Lとした。(5倍濃度A原液)
1−3.リン酸水素二ナトリウム・12水和物3.5804gを取り、水を加えて100mLとした。(リン酸二水素ナトリウム溶液)
1−4.リン酸二水素ナトリウム・12水和物0.1153gを取り、5倍濃度A原液100mL及び水を加えて500mLとし、炭酸ガスをバブリングしてpHを約7.5にした(A液-1)。5倍濃度B原液100mL及び水を加えて500mLとした(B液-1)。A液-1 及びB液-1各500mLを静かに混合した(P 1mg/dL)炭酸ガスをバブリングして混合後のpHを約7.25にした。
1−5.リン酸水素二ナトリウム・12水和物0.2312gを取り、5倍濃度A原液100mL及び水を加えて500mLとし、炭酸ガスをバブリングしてpHを約7.5にした(A液-2)。5倍濃度B原液100mL及び水を加えて500mLとした(B液-2)。A液-1 及びB液-1各500mLを静かに混合した(P 1mg/dL)。炭酸ガスをバブリングして混合後のpHを約7.25にした。
1−6.リン酸二水素ナトリウム液0、1、2.5、5mLを取り、5倍濃度A原液100mL及び水を加えて500mLとし、炭酸ガスをバブリングしてpHを約7.5にした(A液-2〜5)。5倍濃度B原液100mL及び水を加えて500mLとしたものを4個用意した(B液-2)。A液-2 及びB液-2各500mLを静かに混合した(P 1mg/dL)炭酸ガスをバブリングして混合後のpHを約7.25にした。A液-3〜5も同様に試験液を調製した。(リン酸イオン 0、0.1、0.25、0.5mEq/L)
2007年7月9日〜12日(リン酸イオン 1mg/dL、2mg/dL)
2007年7月9日〜13日(リン酸イオン 0、0.1、0.25、0.5mEq/L)
3−1.それぞれの試験検体を1Lプラスチック製ボトルに静かに注ぎ、回転子(9mm)で緩やかに攪拌した。
3−2.pH及び性状(澄明性)を測定した。
上記表9および表10の結果から、薬液にリン酸イオンを含有させることにより、沈澱の生成が顕著に抑制され、0.1mEq/L(0.31mg/dL)の低濃度であっても、ある程度の沈澱生成の抑制が認められることが理解できる。
Claims (11)
- 炭酸水素イオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含有する血液浄化用薬液にリン酸イオンを配合したことを特徴とする、当該薬液における不溶性微粒子や沈殿の形成を実質的に抑制する方法。
- 血液浄化用薬液中に配合されたリン酸イオン濃度が、0.31mg/dL(無機リン濃度換算)以上である、請求項1記載の方法。
- 不溶性微粒子や沈殿の形成が、リン酸イオンを配合した血液浄化用薬液の調製後、少なくとも27時間にわたって実質的に抑制される、請求項1または2記載の方法。
- リン酸イオンを配合した血液浄化用薬液が下記A液とB液を合して調製される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法:
A液:ナトリウムイオン、炭酸水素イオンおよび水を含有する溶液;
B液:カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび水を含有する溶液;
ただし、A液とB液の少なくとも一方がさらにカリウムイオンを含有し、A液とB液の少なくとも一方がリン酸イオンを含有し、かつA液とB液のいずれもが酢酸イオンを含有しない。 - 炭酸水素イオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよびリン酸イオンを配合する工程を含む、不溶性微粒子や沈殿の形成を実質的に抑制した血液浄化用薬液の製造方法。
- 血液浄化用薬液中に配合されたリン酸イオン濃度が、0.31mg/dL(無機リン濃度換算)以上である、請求項5記載の製造方法。
- 不溶性微粒子や沈殿の形成が、血液浄化用薬液の製造後、少なくとも27時間にわたって実質的に抑制される、請求項5または6記載の製造方法。
- 配合工程が、下記A液とB液を合する工程である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の製造方法:
A液:ナトリウムイオン、炭酸水素イオンおよび水を含有する溶液;
B液:カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび水を含有する溶液;
ただし、A液とB液の少なくとも一方がさらにカリウムイオンを含有し、A液とB液の少なくとも一方がリン酸イオンを含有し、かつA液とB液のいずれもが酢酸イオンを含有しない。 - A液:ナトリウムイオン、炭酸水素イオンおよび水を含有する溶液;および
B液:カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび水を含有する溶液を含み、A液およびB液の少なくとも一方がリン酸イオンを含有する、血液浄化用薬液。 - 前記血液浄化用薬液中のリン酸イオン濃度が0.31mg/dL(無機リン濃度換算)以上である、請求項9記載の薬液。
- 不溶性微粒子や沈殿の形成が、血液浄化用薬液の調製後、少なくとも27時間にわたって実質的に抑制される、請求項9または10に記載の薬液。
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