NL1016235C2

NL1016235C2 - Vloeistof voor hemofiltratie.

Info

Publication number: NL1016235C2
Application number: NL1016235A
Authority: NL
Inventors: Adrianus Antonius Ma Hollander
Original assignee: Adrianus Antonius Marcus Johan
Priority date: 2000-09-21
Filing date: 2000-09-21
Publication date: 2002-03-22
Also published as: EP1318821B1; AU2002211063A1; WO2002024209A1; ATE397451T1; DE60134327D1; ES2307655T3; PT1318821E; US20040022816A1; EP1318821A1; CY1108251T1; DK1318821T3

Description

Vloeistof voor hemofiltratie

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een vloeistof geschikt voor 5 gebruik bij hemofiltratie, in het bijzonder voor gebruik bij continue veno veneuze hemofiltratie (CWH). De vloeistof omvat een waterige oplossing van fysiologisch aanvaardbare zouten met ten minste de ionen Na+, Cl', Mg2+, K+ en Ca2+ en eventueel glucose, allen in een fysiologische aanvaardbare concentratie.

Dialyse is de aangewezen therapie bij patiënten met een falende nierfunctie. De 10 verwijdering van afvalstoffen uit het bloed wordt bewerkstelligd door afgifte aan een externe vloeistof of vervanging van plasmawater door een externe vloeistof. Er zijn verschillende dialysetechnieken, met bijbehorende dialysevloeistoffen te onderscheiden welke afhankelijk van het type patiënt worden toegepast. Bij patiënten met een langdurig bestaande nierinsufficiëntie wordt als dialysetechniek meestal een 15 intermitterende behandeling enkele malen (2 a 3 keer) per week gedurende enkele uren (3 a 5 uur) toegepast. Bij deze techniek, bekend als hemodialyse, worden afvalstoffen, met name ureum, zouten en ander kleine moleculen onttrokken aan het bloed door middel van diffusie over een semi-permeabele membraan. Een andere vorm van dialyse is peritoneaal dialyse. In tegenstelling tot hemodialyse waarbij het bloed door een 20 dialyse eenheid (kunstnier) buiten het lichaam langs een dialysevloeistof wordt geleid, wordt bij peritoneaal dialyse een dialysevloeistof in de buikholte (peritoneum) van een patiënt gebracht waarbij het buikvlies als semi-permeabele membraan optreedt.

Bij patiënten met een acute nierinsufficiëntie is een continue behandeling, het hele etmaal gedurende meerdere dagen tot weken, de aangewezen behandeling.

25 Hiervoor wordt een andere techniek dan hemodialyse toegepast, namelijk hemofiltratie. Bij hemofiltratie worden afvalstoffen verwijderd uit het bloed door middel van convectieve stroming over een hoogpermeabele membraan. Op deze wijze worden de hierboven genoemde afvalstoffen in grotere hoeveelheden verwijderd en worden ook grote(re) moleculen verwijderd. Daarnaast wordt bij hemofiltratie een aanzienlijke 30 hoeveelheid vocht uit de bloedbaan verwijderd, die kan variëren van 1 tot 5 liter per uur. Dit vereist, anders dan bij hemodialyse, dat bij hemofiltratie in grote hoeveelheden een substitutie vloeistof moet worden teruggegeven aan de patiënt. Eventueel kan een combinatie van dialyse en filtratie worden toegepast. Dit wordt hemodiafiltratie 1016235 2 genoemd. Een specifieke uitvoering van hemofiltratie is continue veno veneuze hemofiltratie, afgekort als CVVH. Deze specifieke uitvoering wordt verderop in de beschrijving besproken.

Als gevolg van de aard en het belang van het toepassingsgebied zijn, gebaseerd 5 op decennia lang onderzoek, vele dialysevloeistoffen bekend.

Fomi en Hilton N. Eng. J. Med. 1997, vol. 236, 1003-1309 beschrijven in een review artikel de basisprincipes van hemofiltratie en vergelijken dit met hemodialyse. Uit dit artikel blijkt duidelijk dat in geval van acuut nierfalen hemofiltratie de voorkeur heeft boven hemodialyse. Ook beschrijven de auteurs een kenmerkende samenstelling 10 van een substitutievloeistof voor hemofiltratie. Deze vloeistof bevat de gangbare componenten Na+, Cl", Mg2+ en glucose en, als buffer, lactaat. Voorts bevat de vloeistof Ca2+ in een concentratie van 1,6 mmol/1. Vooraf is er geen K+ in de vloeistof. Direct voor gebruik dient K+ in de vorm van kaliumchloride te worden toegevoegd in een concentratie tot 4 mmol/1.

15 Enkele voorbeelden van commercieel verkrijgbare hemofiltratievloeistoffen zijn

Sifra BH 504 (Direnco), Schiwa SH21 (Direnco) en Monosol-K B9101 (Baxter). Naast Na+, Cl", Mg2+ en, als buffer, lactaat'bevatten deze hemofiltratie vloeistoffen 1,5 mmol/1 K+, 1,5 mmol/1 Ca2+ en 11,1 mmol/1 glucose (Sifra BH 504), 4 mmol/1 K+, 2 mmol/1 Ca2+ en geen glucose (Schiwa SH21) en 4 mmol/1 K+, 1,75 mmol/1 Ca2+ en 20 ongeveer 5 mmol/1 glucose (Monosol-K B9101).

Uit DE 3917251 is een hemo- of peritoneaaldialysevloeistof bekend, gebufferd door bicarbonaat, die naast de gangbare componenten Na+, Cl+, Mg2+ en glucose de componenten K+ in een concentratie 0-4 mmol/1 en Ca2+ in een concentratie 0,5-5 mmol/1 bevat. Eén specifiek voorbeeld voor peritoneaaldialyse wordt beschreven 25 waarin geen K+ aanwezig is en Ca2+ in een concentratie van 1,5 mmol/1.

In EP 0658353 worden dialysevloeistoffen voor peritoneaaldialyse en substitutievloeistoffen voor hemofiltratie en hemodialyse beschreven die als bufferende verbinding natriumpyruvaat bevatten. De samenstelling voor substitutievloeistoffen die beschreven wordt bevat naast de componenten Na+, Cl", Mg2+ en pyruvaat, K+ in een 30 concentratie van 0-4 mmol/1 en Ca2+ in een concentratie van 1,0-2 mmol/1. Als voorbeeld is een samenstelling met 0 mmol/1 K+ en 1,5 mmol/1 Ca2+ gegeven.

EP 0347274 beschrijft een bicarbonaat en calciumionen bevattende infuus- en dialysevloeistof. Naast bicarbonaat is een waterig zuur of een mengsel van waterige 10162 35 3 zuren aanwezig zodat een bepaalde CO2 druk gehandhaafd blijft waardoor voorkomen wordt dat CaCC>3 neerslaat. Mogelijke dialysevloeistoffen die beschreven worden zijn samenstellingen die naast Na+, Cl', Mg2+, HCO3' en zuren de componenten K+ in een concentratie van 0-5 mmol/1 en Ca2+ in een concentratie van 0,5-2,5 mmol/1 bevatten.

5 Alleen voor peritoneaaldialyse wordt een specifiek voorbeeld beschreven waarin geen K+ aanwezig is en de concentratie Ca2+ 1,75 mmol/1 is. Voorts bevat de vloeistof in dit voorbeeld 15 mmol/1 glucose.

In EP 0613688 worden dialysevloeistoffen voor hemodialyse beschreven die verkregen worden uit een werkwijze waarbij een eerste geconcentreerde oplossing die 10 hoofdzakelijk Na+, Cl' en HCO3' en eventueel acetaat bevat en een tweede geconcentreerde oplossing die hoofdzakelijk Mg2+, K+ en Ca2+ en eventueel glucose bevat, gemengd worden. In de volgens de werkwijze verkrijgbare dialysevloeistoffen wordt als maximaal bereik voor K+ een concentratie van 0-5 mmol/1 en voor Ca2+ van 0,3-2,5 mmol/1 genoemd. Als voorkeursbereik wordt voor K+ 1-4 mmol/1 met als 15 gemiddelde 2 mmol/1 beschreven Voor Ca2+ is het voorkeursbereik 0,75-2 mmol/1 met als gemiddelde 1,6 mmol/1. Enkele voorbeelden in EP 0613688 beschrijven dialysevloeistoffen met een K+ concentratie van 3,4 en 5 mmol/1. Hierbij is de concentratie Ca2+ respectievelijk 1,75,2 en 2 mmol/1. Eén voorbeeld wordt gegeven waarbij een K+ gradiënt wordt toegepast en wel van 4 mmol/1 afnemend tot 1 mmol/1.

<51 20 In dit voorbeeld is de Ca concentratie 1,65 mmol/1. Op één uitzondering na bevatten alle dialysevloeistoffen in de voorbeelden in EP 0613688 een Ca2+ concentratie die gelijk of hoger is dan 1,65 mmol/1. In de ene uitzondering is de Ca2+ concentratie 1,25 mmol/1, hierbij is echter de K+ concentratie 1 mmol/1.

Zoals uit alle voorbeelden in EP 0613688 blijkt, gaat een hogere K+ concentratie 25 gepaard met een hogere Ca2+ concentratie. Voor de deskundige valt hieruit af te leiden dat relatief lage K+ en Ca2+ concentraties samengaan en evenzo dat relatief hoge K+ en Ca concentraties samengaan. Uit geen enkel specifiek voorbeeld leert de stand der techniek het tegelijkertijd aanwezig zijn van een relatief hoge K+ en een relatief lage Ca2+ concentratie.

30 Nadeel van de tot de stand der techniek behorende dialysevloeistoffen is dat ze als zodanig niet optimaal geschikt zijn om toe te passen in hemofiltratie. Gezien de hoeveelheid vloeistof die bij hemofiltratie moet worden teruggegeven is het van belang dat deze vloeistof fysiologisch aanvaardbare concentraties van gewoonlijk in het bloed 10162 35 4 voorkomende componenten bevat, althans dat fysiologisch aanvaardbare concentraties . van gewoonlijk in het bloed voorkomende componenten worden bereikt bij het toepassen van de vloeistof bij hemofiltratie. Bij de bekende dialysevloeistoffen is dit niet het geval, met als gevolg dat de bekende dialysevloeistoffen aanleiding geven tot 5 metabole stoornissen welke in de toch al zeer zwaar belaste patiënten weer gecorrigeerd moeten worden.

Zo is gevonden dat bij het toepassen van de bekende dialysevloeistoffen in patiënten een tekort aan kalium optreedt, met alle nadelige gevolgen vandien, zoals krachtsverlies en hartritmestoomissen, met het gevaar van een hartstilstand. Om dit 10 tekort op te heffen en de nadelige gevolgen tegen te gaan, wordt extra kalium aan de patiënt toegediend. De extra hoeveelheid die wordt toegediend bedraagt vele grammen per dag. Gewoonlijk vindt toediening intraveneus plaats, wat extra risico en belasting voor de patiënt betekent. Bovendien zijn aan het extra toedienen van dergelijke hoeveelheden kalium risico's verbonden, zoals het optreden van thromboflebitis en 15 hyperkaliëmie, waardoor eveneens hartritmestoomissen kunnen optreden.

Daarnaast is gevonden dat bij hemofiltratie het gebruik van de bekende dialysevloeistoffen in patiënten tot hypercalciëmie leidt. Een te hoog gehalte aan calcium in het bloed kan leiden tot geleidingsstoomissen en ritmestoomissen van het hart. Een voor de patiënt zeer ongunstige situatie ontstaat als de hemofiltratie 20 behandeling noodgedwongen voortijdig gestaakt moet worden als gevolg van hypercalciëmie.

Bij het toepassen van de bekende dialysevloeistoffen voor hemofiltratie ontstaat meestal hyperglycemie, wat er toe leidt dat insuline aan deze patiënten moet worden gegeven. Het risico van insulinetherapie is het ontstaan van hypoglycemie met kans op 25 cerebrale schade. Deels is de hyperglycemie een gevolg van de onderliggende ernstige ziekte, maar vooral wordt het te hoog gehalte aan suiker in het bloed veroorzaakt door een te hoge concentratie aan glucose in de substitutievloeistoffen.

Het doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in een meer fysiologische hemofiltratievloeistof. De vloeistof dient de gewoonlijk in het bloed voorkomende 30 componenten, waaronder Na+, Cl', Mg2+, als fysiologisch aanvaardbare zouten, en glucose in dusdanige concentraties te bevatten welke fysiologisch aanvaardbaar zijn, resulterend in een optimale vloeistof voor hemofiltratie.

1016235 5

De onderhavige uitvinding voorziet hierin door een hemofiltratievloeistof met het kenmerk dat de hemofiltratievloeistof de ionen K+ in een concentratie groter dan 3 mmol/1 en kleiner dan 5,5 mmol/1 en Ca2+ in een concentratie kleiner dan 1,5 mmol/1 omvat.

5 Met de dialysevloeistof volgens onderhavige uitvinding is het optreden van de nadelige gevolgen van kalium depletie vermijdbaar. Bovendien kan volgens de uitvinding het toedienen van kalium achterwege blijven, waardoor de extra belasting die dit met zich meebrengt vermeden wordt, evenals het optreden van de nadelige gevolgen van het toedienen van extra kalium.

10 Met de dialysevloeistof volgens onderhavige uitvinding kan ook het optreden van de nadelige verschijnselen van hypercalciëmie worden vermeden en kan eveneens het voortijdig staken van de behandeling als gevolg van hypercalciëmie worden voorkomen.

De hemofiltratievloeistof volgens de uitvinding bevat voor dialyse gangbare 15 componenten waaronder Na , Cl' en Mg . Het is voor de deskundige bekend wat voor hemofiltratie gangbare componenten zijn. Bij voorbeeld is naast genoemde componenten glucose van belang. De hemofiltratievloeistof kan eventueel hiermee aangevuld worden. Verdere componenten die in de vloeistof opgenomen zouden kunnen worden zijn verbindingen die de pH van de vloeistof kunnen beïnvloeden en 20 verbindingen die de stolling van bloed kunnen beïnvloeden. Ook kunnen aan glucose verwante verbindingen of verbindingen die de functie van glucose in het bloed kunnen vervangen in de hemofiltratievloeistof opgenomen worden. De deskundige zal kunnen vaststellen of en in welke mate dergelijke componenten dienen te worden opgenomen in de hemofiltratievloeistof. Volgens de uitvinding zijn K+ en Ca2+ eveneens als 25 gangbare componenten aanwezig in hemofiltratievloeistoffen.

De componenten Na+, Cl", Mg2+, K+ en Ca2+ en eventueel nog verder door de deskundige vastgestelde componenten zijn aanwezig in de hemofiltratievloeistof als een oplossing, in water, van fysiologisch aanvaardbare zouten. Het is voor de deskundige bekend wat fysiologisch aanvaardbare zouten zijn. Om op een praktische 30 manier tot de samenstelling volgens de uitvinding te komen heeft het de voorkeur om als fysiologisch aanvaardbare zouten NaCl, MgCl2, KC1 en CaCb, al dan niet als hydraat, toe te passen. Het is evenwel mogelijk andere fysiologisch aanvaardbare 1016235 6 zouten toe te passen, in het bijzonder indien het gewenst is om andere dan de genoemde componenten in de hemofiltratievloeistof aanwezig te hebben.

Met betrekking tot de concentraties van de aanwezige componenten in de vloeistof is het voor de deskundige duidelijk wat fysiologisch aanvaardbare 5 concentraties zijn. De concentraties van de componenten liggen zo dicht mogelijk in de buurt van de concentraties zoals deze in het bloed voorkomen. Uiteraard is hierbij enige spreiding mogelijk zoals deze van individu tot individu voorkomen. De deskundige zal uit de voorkomende concentraties van componenten in bloed een concentratiebereik kunnen afleiden waarbinnen het gewenst is dat de concentraties van de gangbare 10 componenten in de hemofiltratievloeistof zullen liggen. Bijvoorbeeld zullen de concentraties van de eerder genoemde gangbare componenten Na+, Cl', Mg2+ in het volgende fysiologisch aanvaardbare bereik liggen:

Na+_135-145 mmol/1_

Mg2+ 0,6-1,0 mmol/1

Cl'_95-120 mmol/1_

Het gebruik van bekende dialysevloeistoffen voor hemofiltratie blijkt niet te 15 resulteren in fysiologisch aanvaardbare concentraties van de in het bloed aanwezige K+ en Ca2+ ionen.

Teneinde fysiologisch aanvaardbare concentraties te bewerkstelligen ligt in de dialysevloeistof volgens de uitvinding de concentratie K+ tussen 3 en 5,5 mmol/1, bij voorkeur tussen 3,5 en 5 mmol/1. Volgens de uitvinding ligt in de dialysevloeistof de 20 concentratie Ca2+ tussen 0,5 en 1,5 mmol/1, bij voorkeur tussen 0,8 en 1,3 mmol/1.

Zoals hierboven reeds genoemd is, in verband met het veelvuldig optreden van hyperglycemie in patiënten, het van belang het glucose gehalte in de hemofiltratievloeistof op een geschikte waarde in te stellen. In een uitvoeringsvorm van onderhavige uitvinding die de voorkeur heeft, ligt de glucose concentratie tussen 0 en 25 15 mmol/1, bij voorkeur tussen 2 en 10 mmol/1 en met de meeste voorkeur tussen 3,5 en 8 mmol/1.

Gecombineerd met overige in het bloed gewoonlijk aanwezige bestanddelen omvat in een voorkeursuitvoeringsvorm de hemofiltratievloeistof volgens de uitvinding de volgende componenten in een fysiologisch aanvaardbare bereik, bijvoorbeeld: 30 A Λ S'- r, '\ ~-1 ·; · . . ; 1 *> V*/ * ·· ··" 7

Na+_135-145 mmol/1_

Mg2+_0,6-1,0 mmol/1_ er_95-120 mmol/1_

Glucose 3,5-8 mmol/1_ K+_3,5-5 mmol/1_

Ca2+_0,8-1,3 mmol/1_

Bovenstaande vloeistof is bijvoorbeeld geschikt om toe te passen indien de hemofiltratie wordt uitgevoerd onder toepassing van citraat als antistollingsmiddel. In deze uitvoeringsvorm wordt bloed voor het filter behandeld met citraat en kan de 5 substitutievloeistof na het filter worden toegediend. Niet alleen voorkomt citraat dat stolling van het bloed optreedt waardoor het filter verstopt kan raken, maar ook heeft citraat een bufferende werking. Bij gebruik van citraat bij hemofiltratie heeft het derhalve de voorkeur dat de hemofiltratievloeistof volgens de uitvinding geen of een lage concentratie buffer bevat. Uiteraard verdient het aanbeveling om de pH van de 10 vloeistof die aan de patiënt wordt teruggeven te controleren, waarbij het voor de deskundige duidelijk zal zijn of en hoe de pH van de vloeistof gecorrigeerd moet worden, bijvoorbeeld door het toedienen van bicarbonaat oplossing of bijvoorbeeld een verdunde waterstofchloride oplossing.

Afhankelijk van de vorm waarin citraat wordt toegediend dient rekening te 15 worden gehouden dat de concentraties van bovenstaande componenten in het fysiologische bereik blijven. Het is bijvoorbeeld zeer wel mogelijk een waterige oplossing van trinatriumcitraat voor antistolling toe te passen. In dit geval dient de substitutievloeistof aangepast te worden en minder natrium ionen te bevatten zodanig dat de concentratie Na+ die uiteindelijk wordt teruggegeven aan de patiënt in het 20 bovenstaande bereik ligt. Een geschikte concentratie trinatriumcitraat om toe te passen ligt bijvoorbeeld tussen 10 en 15 mmol/1. De hemofiltratievloeistof volgens de uitvinding dient dan 30-45 mmo/1 minder Na+ te bevatten. De deskundige zal kunnen vaststellen hoe de hemofiltratievloeistof aangepast dient te worden afhankelijk van de gebruikte vorm en concentratie citraat.

25 In een andere uitvoeringsvorm is het mogelijk om het citraat voor antistolling reeds op te nemen in de hemofiltratievloeistof. Deze substitutievloeistof wordt voor het filter toegediend. Zoals hierboven reeds vermeld is een geschikte concentratie citraat 10162 35 8 tussen 10 en 15 mmol/1. Ook op deze wijze heeft het citraat een bufferende werking. Aangezien citraat een calcium bindende werking heeft is het gewenst de hoeveelheid opgelost calcium in de vorm van Ca2+ ionen te controleren. Op basis van de gevonden waarden voor pH en Ca2+ concentratie na het filter zal de deskundige deze kunnen 5 corrigeren door het toedienen van hierboven vermelde pH corrigerende oplossingen en/of een verdere calcium concentratie corrigerende vloeistof, zoals bijvoorbeeld hemofiltratievloeistof volgens de uitvinding, zodat de concentratie calcium die aan de patiënt wordt teruggegeven binnen het hierboven vermelde fysiologisch aanvaardbare bereik ligt.

10 In een groter deel van de patiënten zal heparine als antistollingsmiddel toegepast kunnen worden. In dit geval is het gewenst dat de hemofiltratievloeistof een bufferende verbinding bevat. Derhalve kan de vloeistof volgens de uitvinding, naast de componenten Na+, Cl", Mg2+, K+, Ca2+ en eventueel glucose tevens een of meer bufferende verbindingen bevatten. Deze bufferende verbindingen houden de vloeistof 15 bij voorkeur op fysiologische pH tussen 7,2 en 7,6. Als bufferende verbinding wordt gewoonlijk een zwak zuur toegepast. Voorbeelden van geschikte zwakke zuren zijn lactaat, acetaat, pyruvaat, succinaat,'fumaraat, malaat, oxaalacetaat, oxaalsuccinaat, a-ketoglutaraat en cis-aconitase. Ook wordt vaak gebruik gemaakt van bicarbonaat (HCO3') als bufferende verbinding. Tevens is het mogelijk een combinatie van een 20 zwak zuur en bicarbonaat toe te passen. In een uitvoeringsvorm van de hemofiltratievloeistof volgens de uitvinding is de ten minste een bufferende verbinding een zwak zuur of bicarbonaat of een mengsel daarvan. Bij voorkeur wordt volgens de uitvinding als bufferende verbinding lactaat of bicarbonaat toegepast. Bij patiënten met ernstig leverfalen kan een lactaat bevattende substitutievloeistof lactaat acidose geven. 25 In dit geval heeft als bufferende verbinding bicarbonaat de voorkeur. Ook kan als vervanging van lactaat, pyruvaat of acetaat gebruikt worden.

Afhankelijk van de toegepaste buffer hebben volgens de uitvinding in de hieronder beschreven voorkeursuitvoeringsvormen hemofiltratievloeistoffen bijvoorbeeld de volgende samenstelling: 30 10162 35 9

Na+_140 mmol/1_

Mg2+_0,8 mmol/1_

Cl'_108 mmol/1_ K+_4 mmol/1_

Ca2+ 1,2 mmol/1_

Glucose 6 mmol/1_

Lactaat 40 mmol/1_ en:

Na+ 140 mmol/1

Mg2*_0,8 mmol/1_

Cl’ 118 mmol/1 K+_4 mmol/1_

Ca2+ 1,2 mmol/1

Glucose 6 mmol/1

Bicarbonaat 30 mmol/1_

De gehaltes aan lactaat en bicarbonaat in bovenstaande voorbeelden zorgen 5 ervoor dat de pH van de vloeistoffen in het fysiologisch bereik tussen 7,2 en 7,6 ligt. Uiteraard is het mogelijk om met enigszins van de gegeven waarden afwijkende concentraties eveneens een pH binnen het fysiologische bereik te bewerkstelligen. Het is voor de deskundige duidelijk welke concentraties van bufferende verbindingen geschikt zullen zijn om de gewenste pH te verkrijgen.

10 Bij het toepassen van bicarbonaat als buffer bestaat het gevaar dat voor toediening aan de patiënt in de vloeistof CaCCb neerslaat. Bijvoorbeeld door het vlak voor gebruik mengen van bicarbonaat met de overige componenten kan voorkomen worden dat een neerslag van CaCC>3 ontstaat. Ook kan door gebruik te maken van specifieke houders voor hemofiltratievloeistoffen (infuuszakken) die uit meerdere 15 compartimenten bestaan, bewerkstelligd worden dat het met elkaar in contact brengen van Ca2+ en HCO3' ionen zo kort mogelijk voor toediening aan de patiënt plaatsvindt. Aangezien bij het mengen van hiervoor genoemde componenten waterige oplossingen, die de afzonderlijke componenten bevatten, gemengd worden, zal het nodig zijn de concentraties van de componenten in de samen te voegen oplossingen aan te passen. De 1016235 10 deskundige zal in staat zijn om te bepalen wat geschikte concentraties zijn om binnen het gebied van de dialysevloeistof volgens de uitvinding te vallen op het moment van toediening van de dialysevloeistof aan de patiënt.

Onderhavige uitvinding omvat derhalve tevens geconcentreerde 5 hemofiltratievloeistoffen waarvan na verdunning, op het moment van toedienen aan een patiënt, de concentraties van de gewoonlijk in het bloed voorkomende componenten binnen het gebied van de concentraties van de componenten volgens de uitvinding liggen. Ook is het mogelijk een samenstelling van de gewenste componenten in droge vorm in een bepaalde hoeveelheid te bereiden welke toegevoegd dient te worden aan 10 een bepaald volume water zodat een dialysevloeistof wordt verkregen waarvan de concentraties van de componenten binnen het gebied van de concentraties van de componenten volgens de uitvinding liggen.

De dialysevloeistoffen volgens de uitvinding zijn geschikt voor gebruik bij een nierfunctievervangende behandeling. In het bijzonder zijn ze geschikt voor gebruik bij 15 een continue nierfunctievervangende behandeling, zoals bijvoorbeeld hemofiltratie. Continue technieken worden onderverdeeld in langzame (slow) continue ultrafiltratie (SCUF), continue arterio veneuze hemofiltratie (CAVH) en continue veno veneuze hemofiltratie (CVVH). Indien naast filtratie ook gebruik wordt gemaakt van dialyse duidt men dit aan met continue arterio veneuze hemodiafïltratie (CAVHD) en continue 20 veno veneuze hemodiafïltratie (CWHD). Bij CAVH wordt een arterie en een vene aangeprikt en vindt filtratie plaats onder invloed van de arteriële bloeddruk van de patiënt. Tegenwoordig wordt CWH bij voorkeur toepast waarbij een vene wordt aangeprikt en de extracorporele circulatie met filtratie plaatsvindt onder invloed van een pomp. Continue technieken zijn vooral geïndiceerd bij patiënten met acute 25 nierinsufficiëntie, met multi-orgaan falen en bij hemodynamische instabiliteit zoals bijvoorbeeld bij cardiale patiënten.

De dialysevloeistoffen volgens de uitvinding worden volgens een voor nierfunctievervangende behandeling gebmikelijke wijze toegepast. In het bijzonder worden de vloeistoffen op een wijze toegepast die gebruikelijk is bij hemofiltratie.

30 De uitvinding wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

^ - r- Π* ί V .C O -> 11

Voorbeeld 1: Bereiding van een samenstelling in niet opgeloste vorm Onder steriele omstandigheden worden samengevoegd:

NaCl 5844 g (100 mol) KC1 298 g (4 mol) 5 CaCl2 dihydraat 176 g (1,2 mol)

MgCl2 hexahydraat 163 g (0,8 mol) glucose monohydraat 1189 g (6 mol)

Na-L-lactaat 4482 g. (40 mol)

Voorbeeld 2: Bereiding van een samenstelling in niet opgeloste vorm 10 Onder steriele omstandigheden worden samengevoegd:

NaCl 6428 g (110 mol) KC1 298 g (4 mol)

CaCl2 dihydraat 176 g (1,2 mol)

MgCb hexahydraat 163 g (0,8 mol) 15 glucose monohydraat 1189 g (6 mol)

NaHC03 2520 g. (30 mol)

Voorbeeld 3: Bereiding van hemofiltratievloeistof De samenstelling van voorbeeld 1 of 2 wordt onder steriele omstandigheden opgelost in 1000 1 steriel water, vrij van elektrolyten, en verdeeld over infuuszakken.

20 Voorbeeld 4: Bereiding van een concentraat

De samenstelling van voorbeeld 1 of 2 wordt onder steriele omstandigheden opgelost in 1001 steriel water, vrij van elektrolyten, en verdeeld over geschikte houders. Voor gebruik wordt de oplossing 10 maal verdund.

Voorbeeld 5: Bereiding van een concentraat 25 De samenstelling van voorbeeld 1 of 2 wordt onder steriele omstandigheden opgelost in 101 steriel water, vrij van elektrolyten, en verdeeld over geschikte houders. Voor gebruik wordt de oplossing 100 maal verdund.

Voorbeeld 6: Bereiding van hemofiltratievloeistof uit samenstelling in niet opgeloste vorm 30 De goed gemengde samenstelling van voorbeeld 1 wordt verdeeld in evenredige porties. Eén honderdste deel van de samenstelling, 121,52 g, wordt voor gebruik opgelost in 101 steriel water, vrij van elektrolyten.

10162 35 12

Voorbeeld 7: Bereiding van hemofiltratievloeistof uit samenstelling in niet opgeloste vorm

De goed gemengde samenstelling van voorbeeld 2 wordt verdeeld in evenredige porties. Eén honderdste deel van de samenstelling, 107,74 g, wordt voor gebruik 5 opgelost in 101 steriel water, vrij van elektrolyten.

Voorbeeld 8: Bereiding van samenstellingen voor bicarbonaat gebufferde hemofiltratievloeistof en gebruik daarvan

Voor samenstelling I wordt onder steriele omstandigheden samengevoegd: KC1 596 g (8 mol) 10 CaCl2 dihydraat 352 g (2,4 mol)

MgCl2 hexahydraat 326 g (1,6 mol) glucose monohydraat 2378 g (12 mol)

Voor samenstelling II wordt onder steriele omstandigheden samengevoegd NaCl 12856 g (220 mol) 15 NaHC03 5040 g. (60 mol) a) Samenstellingen I en II worden ieder afzonderlijk opgelost in 10001 steriel water, vrij van elektrolyten. Evenredige hoeveelheden van de oplossingen van samenstellingen I en II worden vlak voor gebruik met elkaar gemengd.

20 b) Samenstellingen I en II 8 worden ieder afzonderlijk opgelost in 1000 1 steriel water, vrij van elektrolyten. De oplossingen van samenstellingen I en II worden in evenredige hoeveelheden gescheiden van elkaar verdeeld over infuuszakken met twee compartimenten. Op het moment van toediening zijn de oplossingen van samenstellingen I en II met elkaar gemengd.

3 5

Claims

1. Hemofiltratievloeistof, in het bijzonder geschikt voor gebruik bij continue veno veneuze hemofïltratie (CWH), dat een waterige oplossing van fysiologisch 5 aanvaardbare zouten met ten minste de ionen Na+, Cl', Mg2+, K+ en Ca2+ en eventueel glucose, allen in een fysiologische aanvaardbare concentratie omvat, met het kenmerk dat de hemofiltratievloeistof de ionen K+ in een concentratie groter dan 3 mmol/1 en kleiner dan 5,5 mmol/1 en Ca in een concentratie kleiner dan 1,5 mmol/1 omvat.

2. Hemofiltratievloeistof volgens conclusie 1, met het kenmerk dat de concentratie K+ 10 ligt tussen 3,5 en 5,5 mmol/1, bij voorkeur tussen 3,5 en 5 mmol/1.

3. Hemofiltratievloeistof volgens conclusie 1 of 2 met het kenmerk dat de concentratie Ca2+ ligt tussen 0,5 en 1,5 mmol/1 bij voorkeur tussen 0,8 en 1,3 mmol/1.

4. Hemofiltratievloeistof volgens een van de voorgaande conclusies met het kenmerk dat de glucose concentratie ligt tussen 0 en 15 mmol/1, bij voorkeur tussen 2 en 10 15 mmol/1 en met de meeste voorkeur tussen 3,5 en 8 mmol/1.

5. Hemofiltratievloeistof volgens een van de voorgaande conclusies met het kenmerk dat de vloeistof de volgende componenten in het aangegeven fysiologisch aanvaardbare bereik omvat: Na+__135-145 mmol/1_ Mg2+_0,6-1,0 mmol/1_ CT_ 95-120 mmol/1_ Glucose 3,5-8_mmol/1_ K+_3,5-5_mmol/1_ Ca2+ 0,8-1,3 mmol/1 20

6. Hemofiltratievloeistof volgens een van de voorgaande conclusies met het kenmerk dat de hemofiltratievloeistof voorts citraat bevat.

7. Hemofiltratievloeistof volgens conclusie 6 met het kenmerk dat de concentratie citraat ligt tussen 10 en 15 mmol/1.

8. Hemofiltratievloeistof volgens een van de conclusies 1-5 met het kenmerk dat de vloeistof voorts ten minste een bufferende verbinding omvat. 1016235

9. Hemofiltratievloeistof volgens conclusie 8 met het kenmerk dat de ten minste een bufferende verbinding een zwak zuur of bicarbonaat of een mengsel daarvan is.

10. Hemofiltratievloeistof volgens conclusie 8 of 9 met het kenmerk dat de bufferende verbinding lactaat is.

11. Hemofiltratievloeistof volgens conclusie 10 omvattende: Na+ 140 mmol/1 Mg2+_0,8 mmol/1_ Cl'_108 mmol/1_ K+ 4 mmol/1 Ca2+ 1,2 mmol/1 Glucose 6 mmol/1 Lactaat 40 mmol/1

12. Hemofiltratievloeistof volgens een van de conclusies 8 of 9 omvattende: Na+_140 mmol/1_ Mg2+_0,8 mmol/1 Cl' 118 mmol/1 K+_4 mmol/1 Ca2+_1,2 mmol/1_ Glucose_6 mmol/1_ Bicarbonaat 30 mmol/1 10

13. Concentraat voor de bereiding van een hemofiltratievloeistof volgens een van de voorgaande conclusies, door verdunnen met water, waarvan na verdunning, op het moment van toediening, de concentraties van de componenten binnen het gebied van de concentraties van de componenten volgens voorgaande conclusies liggen.

14. Samenstelling in niet opgeloste vorm voor de bereiding van een hemofiltratievloeistof volgens een van de voorgaande conclusies door de samenstelling op te lossen in water, waarvan na oplossing, op het moment van toediening, de concentraties van de componenten binnen het gebied van de concentraties van de componenten volgens voorgaande conclusies liggen. i Ü * v>'! ^ ^ ^

15. Toepassing van de hemofiltratievloeistof volgens een van de voorgaande conclusies voor hemofiltratie, bij voorkeur continue veno venouze hemofiltratie (CWH). t ; s - ·’. _ !*> SAMENWERKINGSVERDRAG (PCT) RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE IDENTIFICATIE VAN DE NATIONALE AANVRAGE KENMERK VAN DE AANVRAGER OF VAN DE GEMACHTIGDE NO 43950 Nederlands aanvraag nr. Indieningsdatum 1016235 21 september 2000 Ingeroepen voorrangsdatum Aanvrager (Naam) HOLLANDER, Adrianus Antonius Marcus Johannes Datum van het verzoek voor een onderzoek van Door de Instantie voor Internationaal Onderzoek (ISA) aan internationaal type het verzoek voor een onderzoek van internationaal type toegekend nr. _ SN 35974 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij toepassing van verschillende classificaties, alle dassificatiesymbolen opgeven) Volgens de internationale classificatie (IPC) lnt.CI.7: A6TK33/-14 A61P13/12 II. ONDERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onderzochte minimum documentatie Classificatiesysteem Classificatiesymbolen Int. Cl.7: A61K Onderzochte andere documentatie dan de minimum documentatie, voor zover dergelijke documenten in de onderzochte gebieden zijn opgenomen III. Q GEEN ONDERZOEK MOGELIJK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmerkingen op aanvullingsblad) IV. Q GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerkingen op aanvullingsblad) /i~Form PCT/ISA 201 a (11/2000)