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Die vorliegende Erfindung betrifft eine Hämofiltrationslösung für die Behandlung von Schlaganfall sowie ein Verfahren zur Durchführung einer extrakorporalen Blutbehandlung mittels Dialyse des Bluts eines Patienten, insbesondere ein Verfahren zur Verringerung der Glutamatkonzentration im Blut von Schlaganfallpatienten.
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Schlaganfälle, insbesondere ischämische Schlaganfälle sind Krankheiten, für die es derzeit noch keine effiziente Therapie gibt. Beim Schlaganfall kommt es zu einer Unterbrechung der Blutversorgung von Teilen des Gehirns. Damit verbunden ist eine Unterversorgung der betroffenen Hirnareale mit Sauerstoff und Nährstoffen. In den Neuronen ist eine Energiegewinnung aus ATP nicht mehr möglich. Die sogenannte verhungernde Nervenzelle setzt daraufhin Glutamat frei, welches zunächst im synaptischen Spalt und der interstitiellen Gehirnflüssigkeit un schließlich im Blut in erhöhten Konzentrationen vorliegt. Der erhöhte Glutamatspiegel im synaptischen Spalt führt zu einer massiven Anregung der postsynaptischen Neuronen. Da die ATP-abhängige Na+-K+-Pumpe und daher der Glutamattransporter, der für die Glutamatausscheidung verantwortlich ist, ohne ATP nicht arbeitet, verbleibt das Glutamat im synaptischen Spalt und wird nicht abgebaut. Die fortdauernde Anregung der Neuronen führt zu einem massiven Einströmen von Calcium in die betroffenen Neuronen, was wiederum eine excitotoxische Kaskade in Gang setzt, die eine calciuminduzierte Apoptose in den Nervenzellen auslöst. Das Absterben der Neuronen ist für die langfristigen Folgen eines Schlaganfalls, wie beispielsweise Lähmungen oder Behinderungen verantwortlich.
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Glutamat geht nahezu unmittelbar ins Blut über und passiert die Bluthirnschranken, so dass ein ischämischer Schlaganfall wie schon zuvor erwähnt typischerweise mit hohen Konzentrationen an Glutamat im Blut und in der Gehirnflüssigkeit verbunden ist. Das Gewebe ist nicht in der Lage das Glutamat in den Zellen des Gehirns zurückzuhalten, was schließlich den neuronalen Tod herbeiführt. Erhöhte Konzentrationen an interstitiellem Glutamat verursachen weitere excitotoxische Effekte am gesunden Gewebe, das den Infarktbereich umgibt. Es wurde daher schon auf verschiedenste Weise versucht, daher Glutamatwerte im Blut zu verringern, beispielsweise mittels Blutwäsche, um derartige Effekte zu verringern bzw. zu vermeiden.
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Zum Beispiel war die Verringerung der Glutamatwerte, um die Folgen eines Schlaganfalls mittels Peritonealdialyse (PD) zu mindern, schon Gegenstand erster Studien:
Godino et al. in Clin Invest (2013) doi:10.1172/JCI 67284 haben anhand von Rattenmodellen Schlaganfälle untersucht, insbesondere den Einfluss der Peritonealdialyse auf die Verminderung des Glutamatgehalts im Blut. Die Resultate lassen vermuten, dass die Peritonealdialyse möglicherweise auch beim Menschen angewendet werden kann.
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Ebenso schlagen Davis et al. Nephrol. Dial. Transplant (2014) 29: 1648–654 vor, Peritonealdialyse zur Verbesserung der Excitotoxizität bei den Folgen des ischämischen Schlaganfalls zu verwenden.
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Jedoch weisen alle Autoren auf die bislang ungelösten Probleme hinsichtlich der Effizienz der Behandlung bzw. des konkreten Behandlungszeitraums hin, insbesondere in Anbetracht der Tatsache, dass Schlaganfallpatienten oftmals mehrere miteinander zusammenhängende Krankheiten haben.
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Für die Durchführung einer Peritonealdialysebehandlung ist es notwendig, einen Katheter in die Bachhöhle zu implantieren. Im hektischen Umfeld einer Stroke Unit ist eine solche Operation nur schwer vorstellbar.
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Weitere Ansätze finden sich unter anderem bei Davis et al. (Nephrol. Dial. Transplant (2014) 0: 1–7, Rogachev in J. Neurosurg. Anesthesiol. (2013) Vol. 25, Nr. 3, Rogachev, Journal of Critical Care (2012) 27, 743. E1-743. E7.
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Die klassische intermittierende Hämodialyse ist ebenfalls ungeeignet, weil damit Risiken einhergehen, wie beispielsweise Hypotonie mit weiterer Erschwerung der Hirndurchblutung. Weiterhin besteht durch die rasche Absenkung von Harnstoff die Gefahr, ein Hirnödem zu verstärken.
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Die
EP 2 759 300 A2 offenbart unter anderem die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung einer Dialyselösung zur Behandlung von cerebrovaskulären Krankheiten mittels Peritonealdialyse, wobei in der Lösungszusammensetzung typischerweise Glutamat enthalten ist.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Hämofiltrationslösung (nachstehend auch HF-Lösung genannt) zur Verwendung bei der Behandlung von Schlaganfall mittels Hämofiltration zur Verfügung bereitzustellen.
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Unter Hämofiltration wird vorliegend ein Verfahren verstanden, bei dem das Blut von einem Patienten über ein Schlauchsystem zu einem Dialysegerät geleitet und gereinigt wird. Anders als bei der Hämodialyse geschieht dies aber nicht über den Stoffaustausch mit einer Spüllösung (Dialysat). Stattdessen wird über eine Pumpe ein Druckgradient an der Filtermembran erzeugt, der mittels Konvektion zu einem Entzug der Plasmaflüssigkeit aus dem Blut über die großporige Membran führt. Dieser Entzug von Flüssigkeit wird Ultrafiltration genannt. Über den transmembranösen Fluss werden gleichzeitig die filtergängigen Giftstoffe mitentfernt, vorliegend insbesondere Glutamat. Großmolekulare Stoffe wie Blutkörperchen und Proteine können die Membran (den Filter) nicht passieren. Wichtige Größen, die einen Einfluss auf die Ultrafiltrationsmenge nehmen, sind im wesentlichen der transmembranöse Druck (TMP), der die Druckdifferenz zwischen beiden Seiten der Filtermembran angibt, sowie der Blutfluss, der eine weitere Einflussgröße ist und zwischen 110–200 ml/min liegen sollte. Der Filtratfluss sollte maximal 25% vom Blutfluss betragen. Als Ersatz für die entzogene Flüssigkeit wird dem Körper anschließend eine physiologische Elektrolytlösung, die sogenannte Hämofiltrationslösung in bestimmter Menge wieder zugeführt. Die Hämofiltration weist gewisse Vorteile gegenüber anderen Dialysemethoden, insbesondere gegenüber der PD auf. So kann unter anderem das Blutvolumen sehr gut gesteuert werden. Die Hämofiltration kann auch kontinuierlich durchgeführt werden, als sogenannte kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration (CVVH).
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Die erfindungsgemäße Hämofiltrationslösung enthält dabei typischerweise weniger als 2 mmol/l Calcium. Insbesondere ist die Hämofiltrationslösung calciumfrei, um im Rahmen der Hämodialyse/Hämofiltration die Antikoagulationswirkung von optional eingesetztem Citrat optimal zu nutzen. Bei mehr als 2 mmol/l Calcium, müsste die Citratdosis (vide infra) höher gewählt werden, um auch das Calcium in der Dialysierflüssigkeit zu komplexieren.
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In noch einer weiteren Ausführungsform enthält die Hämofiltrationslösung wenigstens 0,40 mmol/l Magnesium, da das nachfolgend optional zugegebene Citrat neben Calcium auch Magnesium komplexiert, was dazu führt, dass ein Teil des mit Protein komplexierten Magnesiums in dialysierbare Magnesiumcitratkomplexe überführt wird. Um einen erhöhten Magnesiumverlust über die Membran entgegenzuwirken, wird daher die Magnesiumkonzentration auf wenigstens 0,40 mmol/l, bevorzugt auf mehr als 0,60 mmol/, beispielweise auf einen Wert von 0,75 mmol/l erhöht.
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Die Lösung enthält weiterhin wenigstens 120 ml Natrium, weil typischerweise Citrat in Form des Trinatriumsalzes zugesetzt wird, so dass die zusätzliche Natriumbelastung der Natriumcitratlösung ausgeglichen wird. In weiteren Ausführungsformen enthält die erfindungsgemäße Hämofiltrationslösung 125 bis 150 mmol/l, vorzugsweise 130 bis 140 mmol/l, in bestimmten Ausführungsformen beispielsweise 133 mmol/l.-
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Weiter enthält die Lösung bevorzugt Glukose, beispielsweise im Bereich von 0,5 bis 2 g/l in bestimmten Ausführungsformen 1 +/– 0,25 g/l sowie gleich oder weniger als 40 mmol/l Hydrogencarbonat, in einigen Ausführungsformen 10 bis 40 mmol/l oder 20 bis 40 mmol/l. Glukose kann dabei ganz oder teilweise durch Dextrin ersetzt werden
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Lösung weiterhin Phosphat, PO4 3– Anionen, was vorteilhafterweise eine inhärente Prävention von Hypophosphatämie ermöglicht. Typische erfindungsgemäß eingesetzte Mengen liegen zwischen 0,5 bis 2 mmol/l, bevorzugt 1–1,5 mmol/l. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration bei 1,25 mmol/l.
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Der pH der Lösung ist typischerweise im physiologisch akzeptablen Bereich von 6 bis 7,8 gepuffert. Typischerweise weist die Lösung einen pH-Wert von 7,4 auf. Der Puffer enthält Lactat und/oder Bicarbonat, vorzugsweise besteht er zu 100% aus Bicarbonat. Lactat entfaltet seine Pufferwirkung erst nach der Metabolisierung zu Bicarbonat in der Leber des Patienten. Bicarbonat ist ein physiologischer Puffer, der keine vorherige Metabolisierung erfordert und ist dadurch auch für Patienten mit gestörtem Lactatmetabolismus geeignet. Verglichen mit einem Lactat Puffer zeigt sich der Vorteil insbesondere bei zunehmenden Volumina der zugegebenen HF-Lösung, was sonst die Lactat Konzentration erhöhen würde.
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Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird weiter gelöst durch ein Verfahren zur Durchführung einer extrakorporalen Blutbehandlung mittels Dialyse des Bluts eines Patienten, umfassend die Schritte des
- a) Fließenlassens von Blut von und zurück zu dem Patienten über einen extrakorporalen Blutkreislauf mit einem Dialysator, der in einer Dialysekammer eine semipermeable Membran aufweist,
- b) gegebenenfalls Zugebens von Citrat in das Patientenblut hinter dem Dialysator zur Reduktion des Clottings des Patientenbluts im extrakorporalen Blutkreislauf.
- c) Entfernens von Glutamat mittels der Membran,
- d) gegebenenfalls Zugebens von Calcium in das Patientenblut hinter dem Dialysator im extrakorporalen Blutkreislauf zur Wiederherstellung des Calciumgleichgewichts im Patientenblut.
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Es wurde gefunden, dass mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens der Glutamatspiegels im Blut von Schlaganfallpatienten um mindestens 10%, vorzugsweise mindestens 15% oder mindestens 20%, in weiteren Ausführungsformen mindestens 50% abgesenkt werden kann. (siehe z. B. 2) Für die Durchführung einer Hämofiltrationsbehandlung ist es notwendig einen zentralvenösen Katheter zu legen, was im Umfeld einer Stroke Unit oder Intensivstation zur Routine gehört und problemlos durchgeführt werden kann.
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Die bevorzugte Zugabe von Citrat als Antikoagulans ist eine sehr effiziente Methode um eine ausschließlich regionale (also nicht systemische), das heißt auf den extrakorporalen Blutkreislauf, begrenzte Gerinnungshemmung zur Vermeidung der Thrombogenität des extrakorporealen Kreislaufs zu erzielen (
WO 2010/148194 A1 ). Durch die Verwendung von Citrat kann auf Heparin in weniger bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bzw. des erfindungsgemäßen Verfahrens als Antikoagulans verzichtet werden, dessen Verwendung eine Reihe von Risiken birgt. Heparin wirkt systemisch und führt zu einer Gerinnungshemmung nicht nur im extrakorporealen Kreislauf sondern im gesamten Organismus. Heparin oder andere systemisch wirkende Antikoagulatien sind daher bei Schlaganfall kontraindiziert, zumindest solange eine Hirnblutung noch nicht ausgeschlossen ist. Bei Patienten mit akuter Blutung oder Blutungsneigung durch z. B. Trauma, Operationen oder gastrointestinale Blutverluste ist Heparin ebenfalls kontraindiziert. Heparin hat noch weitere mögliche unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Juckreiz, Allergien, Osteoporose, Hyperlipidämie, Thrombozytopenie und kann, wie oben ausgeführt, starke Blutungen verursachen. Heparin ist daher nicht für Patienten mit Magen-Darm-Läsionen (Gastritis, Magengeschwür, Angiodysplasie), nach kürzlich erfolgten Operation oder Herzbeutelentzündung empfohlen.
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Die Wirkung von Citrat als Antikoagulans beruht auf der Bindung Calciumionen als Calciumcitrat. Dadurch wird die Konzentration des freien Calciums im Blut reduziert. Calciumionen sind ein essentieller Kofaktor für eine Vielzahl von Gerinnungsfaktoren und wird auch als Faktor IV der Blutgerinnung bezeichnet.
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Zur Antikoagulation wird das Citrat direkt in den arteriellen Zweig des extrakorporalen Kreislaufs zugeführt. Dort bindet es die freien Calciumionen und wirkt so gerinnungshemmend. Wird die Konzentration der Calciumionen im Blut unter etwa 0,5 mmol/l gesenkt, kann die Gerinnungskaskade nicht korrekt ablaufen. Bei einer Konzentration von Calciumionen von unter 0,3 mmol ist die Gerinnung praktisch aufgehoben. Je konstanter dieser Wert während einer Behandlung niedrig gehalten werden kann, umso geringer ist das Risiko, dass es zur Gerinnung im Blutschlauchsystem und/oder Hämofilter kommt.
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Zum Ausgleich der Calciumbilanz wird am Ende des venösen Blutschlauchsystems eine Calciumlösung infundiert. Nach Reinfusion des behandelnden Bluts ist die Blutgerinnung wieder normalisiert. Die Antikoagulation mit Citrat ist damit auf den extrakorporalen Kreislauf beschränkt und wird daher auch als regionale Antikoagulation bezeichnet. Als Infusionslösung wird in der Regel Trinatriumcitrat oder Natriumisocitrat verwendet, wobei dies in der Natriumbilanz des Patienten berücksichtigt werden muss. Die üblichen Elektrolytkontrollen auf Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Phosphat, etc. müssen bei Citratantikoagulation um engmaschige Kontrollen der Konzentration des Calciums ergänzt werden.
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Da sowohl die Calciumcitratkomplexe als auch das ionisierte Calcium im extrakorporalen Kreislauf aufgrund ihres niedrigen Molekulargewichts dialysier- und filtrierbar sind, kommt es unter der Citratantikoagulation zur Entfernung von Calcium aus dem Blut des Patienten. Es resultiert eine negative Calciumbilanz mit dem Risiko einer systemischen Hypokalzämie. Eine an die Calciumelimination angepasste Calciumsubstitution am Ende des venösen Zweigs des extrakorporalen Kreislaufs ist daher während der Citratantikoagulation zwingend erforderlich.
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Der Einsatz calciumfreier Dialysierflüssigkeiten ohne die gleichzeitige Substitution von Calcium kann zu lebensbedrohlichen Hypokalzämien führen.
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Ein Vorteil der kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) ist, dass niedrige Blutflüsse bei relativ hohen Dialysatflüssen möglich sind. Bei einem Dialysatumsatz von 2000 ml/Stunde, entsprechend ca. 33 m/min, bei CVVHD ist ein Blutfluss von 50 ml/min ohne Effektivitätsverlust und ohne Gefahr einer Blutgerinnung möglich. Bei einer postdilutionskontrollierten erfindungsgemäßen venovenösen Hämofiltration (CVVH) tritt bei einem niedrigen Blutfluss in einer entsprechenden Austauschrate zwangsläufig eine deutliche Hämokonzentration im Filter auf, die zu einer erheblichen Gerinnungsneigung führen würde. Die Blutflussrate durch den extrakorporalen Blutkreiskreislauf sollte daher erfindungsgemäß in einem Bereich von 50 bis 400 ml/min, vorzugsweise 80 bis 200 ml/min liegen.
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In bestimmten Ausführungsformen kann das Verfahren ferner den Schritt des Spülens der Dialysemembranen umfassen. Die Dialysemembranen werden mit einer Flüssigkeit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Bicarbonat enthaltenden Dialysierflüssigkeit, Acetat enthaltenden Dialysat Calcium enthaltenden Dialysats, Calcium und Citrat-Antikoagulans enthaltenden Dialysats, Dextrose-Lösungen und Kochsalzlösung
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Die semipermeable Dialysemembran kann in verschiedenen Konfigurationen angeordnet sein, beispielsweise als Bündel von Hohlfasern aus einem Polymer, wie zum Beispiel Polysulfon.
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Die Erfindung ist weiter anhand von Figuren näher erläutert, ohne dass diese als beschränkend verstanden werden sollen. Es zeigen:
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1 die Menge an Glutamat in einer Patientengruppe mit Schlaganfall und einer Vergleichsgruppe ohne Schlaganfall.
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2 die Abnahme des Glutamatspiegels im Blut von Schlaganfallpatienten während der Hämofiltration, die mit Citratzugabe durhcgeführt wurde
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Ausführungsbeispiele:
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Erfindungsgemäß wird eine calciumfreie Hämofiltrationslösung (HF) verwendet. 1. Hämofiltrationslösung (HF Lösung 1) ohne Calcium
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Der Puffer besteht zu 100% aus Bicarbonat (Hydrogencarbonat) und ist ein physiologischer Puffer, der keine vorherige Metabolisierung erfordert und ist auch für Patienten mit gestörtem Lactatmetabolismus geeignet. Verglichen mit einem Lactat Puffer zeigt sich der Vorteil insbesondere bei zunehmenden Volumina der zugegebenen HF Lösung, was sonst die Lactat Konzentration erhöhen würde. 2. Hämofiltrationslösung (HF Lösung 2) ohne Calcium mit Phosphat
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Auch hier besteht der Puffer wie bei den HF-Lösungen 1 zu 100% aus Bicarbonat.
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3. Das CVVHF System
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Schlauchsystem:
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- Hauptkassette: Basic Line: AVF Fresenius, Schlauchinnendurchmesser 6,4 mm, Luftfalle 22 mm, Ethylenoxid-sterilisiert (Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, Bad Homburg).
- Substituatschlauchsystem: Basic Line S, Schlauchinnendurchmesser 6,4 mm, Ethylenoxid-sterilisiert (Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, Bad Homburg)
- Filtratbeutel, 5 l (Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, Bad Homburg).
- Highflux HF Membran, AV600S, Oberfläche 1,4 m2, Kat of 30 kD (Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, Bad Homburg).
- Zentraler Venenkatheder: PU-Katheder, 12 FR, 16 bis 24 cm, 2 Lumen zu Hämodialyse (Medex GmbH, Klein-Winterheim, Deutschland).
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Die CVVHF wurde mit einem Hämofiltrationsgerät der Firma Fresenius Medical Care im Prädilutionsmodus durchgeführt (Multifiltrate, Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, Bad Homburg). Als Gefäßzugang diente ein doppellumiger zentraler Venenkatheter (Shaldonkatheter, Medex GmbH, Klein-Winterheim, Deutschland), der in die Vena femoralis, die Vena jugularis interna oder die Vena subclavia gelegt wurde. Bei gegebener klinischer Indikation wurde der Katheter gewechselt. Als Filter diente eine Highflux HF Membran, AV600S, mit einer Oberfläche von 1,4 m2 und einer Abscheidegrenze von 30 kD (Fresenius Medical Care Deutschland GmbH, Bad Homburg). Das benutzte Schlauchsystem bestand aus einem Kassettensystem der Firma Fresenius (Basic Line AVF Fresenius, Schlauchinnendurchmesser: 6,4 mm, Luftfalle: 22 mm, Ethylenoxid-sterilisiert) und einem zusätzlichen Substituatschlauchsystem ebenfalls von Fresenius (Basic Line S, Schlauchinnendurchmesser: 6,4 mm, Ethylenoxid-sterilisiert). Das gesamte extrakorporale System (Schlauchsystem und Filter) wurde den Richtlinien entsprechend nach ca. 72 Stunden elektiv ausgewechselt, wenn nicht schon zu früherem Zeitpunkt eine andere klinische Indikation (z. B. TMP-Alarm, Clotting) zum Systemwechsel bestand. Vor Gebrauch der CVVHF wurde das extrakorporale System zur Entlüftung und zur Entfernung von Membranbeschichtungen mit 1500 ml NaCl-Lösung gespült. Als Substitutions- und Pufferlösung wurden entweder HF Lösung 1 oder HF Lösung 2 verwendet.
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Die CVVH wurde nun an den Zentralvenenkatheter des Patienten angeschlossen. Der Substituaffluss lag zwischen 2000 ml/h und 3400 ml/h, wobei dementsprechend der Blutfluss zwischen 100 ml/min und 170 ml/min lag, um ein Verhältnis von 3:1 zu erreichen (Blutfluss: Substituaffluss).
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Die Ultrafiltration wurde der Flüssigkeitsbilanz des Patienten angepasst, wobei Kreislaufstabilität (Puls, Blutdruck, Zentraler Venendruck) im Vordergrund stand. Die Calciumchlorid-Infusionspumpe wurde den Bedürfnissen des Patienten angepasst, wobei als Zielwerte ein ionisiertes Calcium von 0,9–1,2 mmol/l vor Filterpassage (= vor Citratzugabe) und ein ionisiertes Calcium von < 0,3 mmol/l nach Filterpassage (= nach Citratzugabe) galten.
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2 zeigt das Ergebnis der Hämofiltration, die mittels des erfidnungsgemäßen Verfahrens unter Citratzugabe durchgeführt wurde. Im Verlaufe von ca 3 h (180 min) konnte der Glutamatgehalt im Blut signifikant um mehr als 25% abgesenkt werden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- EP 2759300 A2 [0010]
- WO 2010/148194 A1 [0021]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Godino et al. in Clin Invest (2013) doi:10.1172/JCI 67284 [0004]
- Davis et al. Nephrol. Dial. Transplant (2014) 29: 1648–654 [0005]
- Davis et al. (Nephrol. Dial. Transplant (2014) 0: 1–7 [0008]
- Rogachev in J. Neurosurg. Anesthesiol. (2013) Vol. 25, Nr. 3 [0008]
- Rogachev, Journal of Critical Care (2012) 27, 743. E1-743. E7 [0008]
