DE202012012289U1

DE202012012289U1 - Dialysier und Substitutionsflüssigkeit

Info

Publication number: DE202012012289U1
Application number: DE202012012289U
Authority: DE
Original assignee: Gml Health Care S R O; GML Health Care sro
Current assignee: Gml Health Care S R O; GML Health Care sro
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2013-02-27
Anticipated expiration: 2022-12-28
Also published as: CZ23404U1; ES2575671T3; EP2609915A1; CA2799624A1; CA2799624C; EP2609915B1; PL2609915T3

Abstract

Dialysier- und Substitionsflüssigkeit bzw. -lösung, bestimmt für Eliminierungsmethoden mit Citrat-Antikoagulation im Intensivmedizinbereich, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 125 bis 135 mmol/l Na, 0 bis 4 mmol/l K, 0,8 bis 1,8 mmol/l Mg, 110 bis 125 mmol/l Cl, 0,8 bis 1,2. mmol/l P, 15 bis 25 mmol/l Na-Laktat und 5,0 bis 6,0 mmol/l Glukose enthält, wobei die Osmolalität zwischen 270 und 285 mOsm/kg liegt.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Dialysier- und Substitutionsflüssigkeit für die Nierenersatztherapie mit der Citrat-Antikoagulation, angewandt bei kritisch kranken Patienten auf Intensivstationen.
Stand der Technik
Schwerkranke Patienten auf der Intensivstation benötigen in 3 bis 25% der Fälle eine Form der kontinuerlichen Nierenersatztherapie (continuous renal replacement therapy = CRRT) gemäß dem Charakter der Station. Der Blutfluss durch einen extrakorporalen Kreislauf erfordert eine Antikoagulationsbehandlung, da fremde Oberflächen die Koagulationskaskade aktivieren, die einen Verlust von Blutbestandteilen nach sich zieht sowie die Lebensdauer des Dialysefilters herabsetzt. Dies kann zur einer Verminderung von Blutplättchen, einem Verlust an Koagulationsfaktoren, einer Erhöhung der systemischen Entzündung (Inflammation) und einem nachfolgenden Blutungsrisiko führen. Diese Phänomene können durch den Einsatz der Antikoagulation eingeschränkt werden wie z. B. durch den Einsatz von Heparin, was aber eine schwierige Titration/Bestimmung der optimalen Dosis bedeutet und den kranken Patienten dem Risiko einer Blutung von verschiedenen Seiten aussetzt (Wunden, Gastrointestinal-Trakt, invasive Zugänge (invasive lines), zentrales Nervensystem, ....) (Kleger GR, Fässler E: Can circuit lifetime be a quality indicator in continuous renal replacement therapy in the critically ill? Int J Artif Organs 2010, 33: 139–146; Betjes MG, van Oosterom D, van Agteren M, van de Wetering J: Regional citrate versus heparin anticoagulation during venovenous hemofiltration in patients at low risk for bleeding: similar hemofilter survival but significantly less bleeding. J Nephrol. 2007; 20: 602–8). Die Citratantikoagulation bietet hier die beste und sicherste Option. Eine zunehmende Anzahl von Patienten, die CRRT benötigen, sind in entwickelten Gesundheitssystemen auf die Citrat-Antikoagulation eingestellt. (Oudemans van Straaten HM, Bellomo R, Kellum JA: Clinical review: Anticoagulation for continuous renal replacement therapy – heparin or citrate? Crit Care 2011, 15: R202; Oudemans-van Straaten HM, Wester JP, de Pont AC, Schetz MR: Anticoagulation strategies in continuous renal replacement therapy: can the choice be evidence based? Intensive Care Med 2006, 32: 188–202; Monchi M, Berghmans D, Ledoux D, et al: Citrate vs. heparin for anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration: a prospective randomized study. Intensive Care Med 2005, 30: 260–265; Oudemans-van Straaten HM, Bosman RJ, Koopmans M, et al: Citrate anticoagulation for continuous venovenous hemofiltration. Crit Care Med 2009, 37: 545–552; Hetzel GR, Schmitz M, Wissing H, et al: Regional citrate versus systemic heparin for anticoagulation in critically ill patients on continuous venovenous haemofiltration: a prospective randomized multicentre trial. Nephrol Dial Transplant 2011, 26: 232–239; Balik M, Waldauf P, Plasil P, Pachl J: Prostacyclin versus citrate in continuous haemodiafiltration: an observational study in patients with high risk of bleeding. Blood Purif 2005, 23: 325–329). Dazu werden handelsübliche und lokal verfügbare Citratlösungen und entsprechende Dialyse- und Substitutionslösungen und -flüssigkeiten benötigt.

Die Zusammensetzung der Lösungen bzw. Flüssigkeiten, die für die CRRT-Therapie in der Intensivmedizin benutzt werden, stammen aus dem Behandlungsbereich der chronischen Dialyse in der Vergangenheit. Diese Flüssigkeiten erfordern eine aktive Beteiligung von Intensivmedizinern, Überwachung des Patientengleichgewichts und regelmäßige Korrektur der Flüssigkeitsionen und des Säure-Basenhaushalts. Diese Korrekturmaßnahmen sind noch wichtiger, wenn die Citrat-Antikoagulation eingesetzt wird, besonders wegen ihres Einfluss auf die Säure-Basen und Ionen-Homöostase. Tabelle 1 zeigt Beispiele der herkömmlich verfügbaren Lösungen. Ihr Inhalt ist von Plasma abgeleitet und die ersten drei Lösungen bzw. Flüssigkeiten (Baxter E2, Medisol K2 und Medisol Bi0) sind in erster Linie auf die Heparin-Antikoagulation ausgerichtet. Die anderen Lösungen bzw. Flüssigkeiten in der rechten Spalte der Tabelle (Fresenius CiCa K2, GML Citralysat K2, Prism0cal) sind für die Citrat-Antikoagulation entwickelt worden. Die Notwendigkeit den Natriumgehalt in den letzten drei Lösungen zu reduzieren, ist offensichtlich, da Citrat als Natriumsalz in den proximalen extrakorporalen Kreislauf infundiert wird. Dies hat das Risiko einer Hypernatriämie zur Folge, insbesondere bei Anwendung von Trinatriumcitrat, da 40–50% des infusionierten Citrats im Filter eliminiert werden und nur 50–60% unter verschiedenen CRRT Einstellungen in den systemischen Patientenkreislauf gelangen (Mariano F, Morselli M, Bergamo D, et al: Blood and ultrafiltrate dosage of citrate as a useful and routine tool during continuous venovenous haemodiafiltration in septic shock patients. Nephrol Dial Transplant 2011, 26: 3882–3888; Balik M, Zakharchenko M, Otahal M, et al: Quantification of systemic dose of substrates for intermediate metabolism during citrate anticoagulation of continuous renal replacement therapy. Blood Purif 2012, 33: 80–87; Balik M, Zakharchenko M, Leden P, et al: Bioenergetic gain of citrate anticoagulated continuous haemodiafiltration – comparative study of two algorithms. J Crit Care 2012, published online 27.8., Epub vor der Print-Veröffentlichung). Tabelle 1: Übersicht der handelsüblichen Dialyse-/Substitutionslösungen bzw. Flüssigkeiten im CRRT-Einsatz

Gehalt in (mmol/l)	Baxter E2	Medisol K2	Medisol Bi0	Fresenius CiCa K2	GML Citralysat K2	Prism0cal*
Na	142	140	141	133	133	140
K	1,5	2,0	-	2,0	2,0	-
Ca	1,9	1,5	0,8	-	-	-
Mg	0,75	0,75	1,0	0,75	0,75	0,5
Cl	108,8	106,5	103,8	116,5	116,5	106
P	-	-	0,8	-	-	-
Na-Laktat	40	40	-	-	-	3,0
HCO_3–	-	-	40	20	20	32
Glukose	5,05	6,0	6,7	5,6	5,6	-
Acetat	-	-	4,2	-		-
Osm	300	296,0	298,3		278,0	282
Kosten (EUR/5 l)	8,4	12,92	17,64	19,28	18,0	unbekannt

Tabelle 1: Übersicht der handelsüblich verfügbaren Dialysier/Substitutionslösungen für den CRRT-Einsatz. Die Kosten beinhalten Umsatzsteuer und Vertriebskosten und sind berechnet in Tschechischen Kronen im Dezember 2011 und in EUR umgerechnet (25 CZk = 1 EUR). *Prism0cal erfordert eine Verabreichung nur in Verbindung mit dem Antikoagulationfluid Prismocitrate 10/2 in Vorverdünnung (Gehalt: Citrat 10 mmol/l, Zitronensäure 2,0 mmol/l, Na 140 mmol/l, Cl 106 mmol/l, Osm 254 mOsm/kg).
Die Tabelle 1 zeigt in der letzten rechten Spalte eine Mischung aus Spülflüssigkeiten von Gambro-Hospal, die eine Lösung-Kombination aus isotonisch und niedrig konzentriertem Citratgehalt benötigen (etwa 12 mmol/l). Diese ist weniger konzentriert als andere Flüssigkeiten, wird aber in wesentlich größerer Menge zugeführt. Ein Nachteil niedrig konzentrierter Citratlösungen ist die weniger effiziente Antikoagulation mit dokumentierter fast halber Filterlebensdauer im Vergleich zu etwa 10 × höher konzentriertem Trinatriumcitrat (136 mmol/l) – siehe – siehe Palsson R, Niles JL: Regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration in critically ill patients with a high risk of bleeding. Kidney Int 1999, 55: 1991–7..
Aber auch die speziellen Lösungen für die Citrat-Antikoagulation – siehe Tabelle 1 – brauchen einen bestimmten minimalen Fluss durch die Dialyse oder man muss den Blutfluss im System verlangsamen, um Hypernatriämie und Alkalose zu verhindern (vide infra). Die Gründe liegen in der Dosierung von Citrat am Anfang des Blutsets, die direkt abhängig vom Blutfluss ist sowie von der Citrat-Elimination durch den Filter und sich auf den Dialysefluss auswirkt (siehe Oudemans van Straaten HM, Bellomo R, Kellum JA: Clinical review: Anticoagulation for continuous renal replacement therapy – heparin or citrate? Crit Care 2011, 15 R202; Mariano F, Morselli M, Bergamo D, et al Blood and ultrafiltrate dosage of citrate as a useful and routine tool during continuous venovenous haemodiafiltration in septic shock patients. Nephrol Dial Transplant 2011, 26: 3882; Balik M, Zakharchenko M, Otahal J, et al: Quantification of systemic dose of substrates for intermediate metabolism during citrate anticoagulation of continuous renal replacement therapy. Blood Purif 2012, 33: 80–87; Balik M, Zakharchenko M, Leden P, et al: Bioenergetic gain of citrate anticoagulated continous haemodiafiltration – comparative study of two algorithms. J Crit Care 2012, Aug 27, Epub vor der Print-Veröffentlichung, Morgera S, Scholle C, Voss G, et al: Metabolic Complications during Regional Citrate Anticoagulation in Continous Venovenous Hemodialysis: Single-Center Experience. Nephron ClinPract 2004, 97: 131–136; Morgera S, Haase M, Ruckert M, et al: Regional Citrate Anticoagulation in Continous Hemodialysis – Acid-Base and Electrolyte Balance at an Increased Dose of Dialysis. Nephron ClinPract 2005, 101, 211–219; Morgera S, Schneider M; Slowinski T, et al: A safe citrate anticoagulation protocol with variable treatment efficacy and excellent control of the acid-base status. Crit Care Med 2009, 37: 2018–2024).
Unter Berücksichtigung der kürzlich veröffentlichten randomisierten Studie, die sich mit der Dosierung von Dialyse/Filtration, Morbidität (Erkrankungsrate) und Mortalität (Sterblichkeitsrate) (siehe RENAL Replacement Therapy Study Investigators, Bellomo R, Cass A, Cole LO, et al: Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2009, 361: 1627–38; VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network, Palevsky PM, Zhang JH, O'Connor TZ, et al: Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl Med 2008; 7–20) befasst; ist bei kritischen Patienten die momentane Dosierung eher zwischen 20–25 ml/kg·h als bei der bisher vorgeschlagenen höheren Dosierung von 35 ml/kg·h. Ein weiterer unterstützender Faktor, die Dosis zu reduzieren, liegt in der Wirtschaftlichkeit. Dementsprechend assoziiert die Dialysedosis von ca. 20–25 ml/kg·h mit dem relativ langsamen Blutfluss zwischen 90–110 ml/min, um eine unangemessene hohe Dosierung von Citrat zu vermeiden. Dieser langsame Blutfluss kann jedoch die Ultrafiltration in bestimmten Klinik-Szenarien reduzieren (z. B. Lungenödem, postdilutionale kontinuierliche Hämofiltration – CVVH), weil die Menge der plasmatischen Flüssigkeit, die pro Stunde ultrafiltriert wird, nicht 20% des stündlichen Blutflusses überschreiten darf. Wenn dies passiert, dann erhöht sich Hämatokrit am venösen Ende des Filters, mit einem Risiko der Gerinnung und dem Verlust von Blutelementen als auch dem Verlust des Filters selbst.
Citrat verstoffwechselt sich zu Bikarbonat (ein Molekül Citrat ergibt drei Moleküle Bikarbonat), was zu einer metabolischen Alkalose führt (siehe Oudemans van Straaten HM, Bellomo R, Kellum JA: Clinical review: Anticoagulation for continuous renal replacement therapy – heparin or citrate? Crit Care 2011, 15: R202; Oudemans-van Straaten HM, Wester JP, de Pont AC, Schetz MR: Anticoagulation strategies in continuous renal replacement therapy: can the choice be evidence based? Intensive Care Med 2006, 32: 188–202). Deshalb haben die Flüssigkeiten/Lösungen, die für die Citrat-Antikoagulation entwickelt wurden, eine reduzierte Pufferbasis. Die Dosierung des Citrates hängt eng mit dem Blutfluss zusammen und seine Eliminierung bezieht sich auf den adäquaten Dialyse/Substitutionsfluss (vide supra). Wenn ein Bikarbonat-Puffer angewendet wird, liegt die Anpassung seiner Zusammensetzung in der Reduktion des Bikarbonat-Gehaltes und seines Ersatzes auf der Anionseite mit Chlorid-Anionen.
In der letzten Zeit hat der mehr Physiologie-nahe Bikarbonatpuffer Laktat-gepufferte Lösungen ersetzt. Interessanterweise gibt es keinen Beweis dafür, dass es Patienten auf Bikarbonat-gepufferten Lösungen besser geht als denen mit Lactat-gepufferten Lösungen. Mehr noch, Laktat ist ein großer Treibstoff für den intermediären Stoffwechsel unter Stressbedingungen, Sepsis und Nierenausfall. Die verfügbaren Veröffentlichungen zeigen auch die signifikante Dosierung als Puffer zwischen verschiedenen Modalitäten von CRRT (Bollmann MD, Revelly JP, Tappy L, et al: Effect of bicarbonate and lactate buffer on glucose and lactate metabolism during haemodiafiltration in patients with multiple organ failure. Intensive Care Med 2004, 30: 1103–1110; Levy B, Mansart A, Montemont C, et al: Myocardial lactate deprivation is associated with decreased cardiovascular performance, decreased myocardial energetics, and early death in endotoxic shock. Intensive Care Med 2007, 33: 495–502; Leverve X, Mustafa I, Novak I, et al: Lactate Metabolism in Acute Uremia. J Ren Nutr 2005, 15: 58–62). Die Gründe für die Bevorzugung von Bikarbonat sind für Kliniker ein Vorurteil, dass „Laktat zur metabolischen Belastung des Organismus beiträgt” und Laktat als ein Marker für den anaeroben Metabolismus im Schockstatus verloren geht.
Bikarbonat ist aber instabil in Verbindung mit Kationen und benötigt die Trennung in einem Zwei-Kammer-Beutel, der aufwändiger in Herstellung und Lagerung ist als ein Einkammerbeutel mit einer stabilen Na-Laktat-gepufferten Lösung. Doppelkammerbeutel benötigen eine spezielle Schweißnaht zwischen den beiden Kammern, die erst kurz vor Einsatz aufgebrochen wird. Eine andere Lösung beruht darauf, eine der Komponenten, üblicherweise das Bikarbonat, in einem separaten Behälter bereit zu stellen. Erst das Mischen der beiden Komponenten ergibt die endgültige Lösung mit einer begrenzten Stabilität und notwendigem sofortigen Verbrauch. Ein-Kammer-Beutel beinhalten nur stabile Lösungen, die auch bei der Lagerung eine längere Haltbarkeit besitzen als Doppelkammerbeutel.
In der Lösung zur Citrat-Antikoagulation ist neben der Manipulation mit Puffer-basen der Ausschluss von Calcium notwendig, um es als Dialysierflüssigkeit und auch als Prädilutions-Hämofiltrationslösung (d. h. anwendbar proximal vor dem Filter) einzusetzen. Der Grund dafür ist, dass Calcium durch das Citrat regional aufgenommen wird, wo das Calcium von außen mit der Lösung dem Kreislauf zugeführt werden sollte und damit das Citrat neutralisiert, was eine erhöhte Citratdosis zur Folge hat und eine erhöhte systemische Citratbelastung bedeutet. Eine partielle Neutralisation von Citrat während des Filterdurchlaufs und des Blutsets bedeutet bereits kürzere Filterlebensdauer in Verbindung mit Blutgerinnung am venösen (distalen) Ende des Sets (Balik M, Zakharchenko M, Otahal M, et al: Quantification of systemic dose of substrates for intermediate metabolism during citrate anticoagulation of continous renal replacement therapy. Blood Purif 2012, 33: 80–87; Balik M, Zakharchenko M, Leden P, et al: Bioenergetic gain of citrate anticoagulated continuous haemodiafiltration – comparative study of two algorithms. J Crit Care 2012, veröffentlicht on line 27.8., Epub vor der Print-Veröffentlichung).
Wie bereits gezeigt, hat die Citrat-Antikoagulation einen Einfluss auf den Magnesium-Stoffwechsel, jedoch ist die Affinität – klinisch gesehen – von Citrat zu Magnesium geringer als zu Calcium. Unsere kürzlich erschienenen Veröffentlichungen zeigen aber, dass der Magnesiumlevel in momentan verfügbaren Lösungen ungenügend ist und im Falle einer Citrat-Antikoagulation innerhalb von ein paar Tagen zu einem Mangel der Magnesiumreserven im Körper führen kann (Zakharchenko M, Balik M, Leden P, et al: Citrate anticoagulated continuous haemodiafiltration: Focus on ionised magnesium. Intensive Care Med 2011, 37, S336 (Zusammenfassung)). Neben dem Eliminierungsfaktor gibt es weitere Effekte, die den Magnesiumspeicher des Körpers reduzieren (Diuretik, Intestinalverluste). Eine Rolle spielt auch der Fakt, dass extrazelluläres Magnesium nicht gut den Status der intrazellulären Magnesiumreserven im Körper reflektiert. Magnesiummangel hat Einfluss auf Herzrhythmusstörungen (Arrhythmie) und Myopathie (Muskelerkrankungen) (Soliman HM, Mercan D, Lobo SS, Melot C, Vincent JL: Development of ionized hypomagnesemia is associated with higher mortality rates. Crit Care Med 2003; 31: 1082–1087).
Standardlösungen oder -flüssigkeiten enthalten kein Phosphor, weil man offensichtlich mit seiner geringen Exkretion/Ausscheidung und Körperkumulation als Folge der Niereninsuffizienz rechnet. Im Falle von CRRT bei Intensivpatienten kommt die Niereninsuffizienz-Indikation früher als bei der klassischen intermittierenden Dialyse zu tragen und deshalb ist das Phosphorlevel geringer. Phosphor muss im kontinuierlichen Modus sehr früh ersetzt werden. Eine Nichtberücksichtigung oder ungenügender Ausgleich schädigt den Patienten mit ernster Hypophosphatämie. Dies wird teilweise durch einige wenige erhältliche Lösungen vermieden (Medisol Bi0, Tabelle 1). Wie gesagt, ein negativer Einfluss von schwerwiegender Hypophosphatämie auf Muskeln, Herz, Nervensystem und Patienten-Ernährung ist bewiesen (Broman M, Carlsson O, Friberg H, Wieslander A, Godaly G: Phosphate-containing dialysis solution prevents hypophosphatemia during continuous renal replacement therapy. Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55: 39–45; Demirjian S, Teo BW, Guzman JA, et al: Hypophosphatemia during continuous hemodialysis is associated with prolonged respiratory failure in patients with acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3508–14).
Ein sehr wichtiger Aspekt der CRRT sind die Kosten der Behandlung. Eine Forderung besteht in einer sicheren, korrekt indizierten Modalität mit gleichzeitiger Null-Sterblichkeit bei Nierenausfall und finanzieller Vertretbarkeit. Die Kosten sollten durch die Pauschale für einen ICU Tag abgedeckt sein, was in vielen Ländern mit entwickelten Gesundheitssystemen durch eine Rückerstattung möglich ist. Das bedeutet, dass die Erstattung Filter, Sets, Dialyse-/Substitutions-lösungen, Antikoagulation und Monitoring abdecken sollten (Balik M, Zakharchenko M, Leden P, et al: Bioenergetic gain of citrate anticoagulated continuous haemodiafiltration comparative study of two algorithms. J Crit Care 2012, veröffentlicht on line 27.8., Epub vor der Print-Veröffentlichung). Die Optionen des derzeitigen Marktes erlauben zur Abdeckung aller Kosten nur bestimmte CRRT Einheiten und nur mit limitierten Flüssen von handelsüblich produzierten Lösungen, die für die meisten stabilen Patienten ausreichend sind. Wenn jedoch ein höherer Dialyse- oder Filtrationsfluss benötigt wird, kann es passieren, dass die Pauschalzahlung überschritten wird und eine Modalität finanziell unberücksichtigt bleibt. Dies kann ungeachtet von Antikoagulationsregimen eintreffen, d. h. ob mit oder ohne Citrat.
Aufgabe der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Dialysier- und Substitutionsflüssigkeit, entwickelt für Eliminierungstechniken mit Citratantikoagulation im Intensivstationsbereich. Grundsätzlich liegt das Wesentliche der Erfindung darin, dass die Zusammensetzung der Flüssigkeit bzw. Lösung im Bereich von 125 bis 135 mmol/l Na, 0 bis 4 mmol/l K, 0,8 bis 1,8 mmol/l Mg, 110 bis 125 mmol/l Cl, 0,8 bis 1,2 mmol/l P, 15 bis 25 mmol/l Na-Laktat und 5,0 bis 6,0 mmol/l Glukose umfasst. Die Osmolalität der Lösung liegt zwischen 270 und 285 mOsm/kg. Die Zusammensetzung dieser Dialysier- und Substitutionslösung enthält vorzugsweise 130 mmol/l Na, 2 mmol/l K, 1,5 mmol/l Mg, 116 mmol/l Cl, 1,0 mmol/l P, 18 mmol/l Na-Laktat und 5,6 mmol/l Glukose. Die Osmolalität der Flüssigkeit bzw. Lösung beträgt 274 mOsm/kg.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Schaffung eines Einkammerbeutels mit 5.000 ml Inhalt, allgemein einsetzbar für die Citrat-Antikoagulation, welcher die oben spezifizierte Dialysier- und Substitutionsflüssigkeit enthält.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele
Gegenstand der Erfindung ist ein neuer Einkammerbeutel, allgemein für die Citrat-Antikoagulation einsetzbar und selbst für instabile kritische Intensivpatienten geeignet. Der Einkammerbeutel ist ausgestattet mit Anschlussmitteln, die den Anschluss an verschiedene auf dem Markt verfügbare Apparate und Geräte ermöglichen (Fresenius Multifiltrate, Aquarius Baxter, Braun Diapact, Kimal und andere). Er hat ein Volumen von 5.000 ml an universellem Inhalt, der als Dialysier- oder Hämofiltrations-Lösung mit parallel durchgeführter Citrat-Antikoagulation eingesetzt werden kann. Die angenommene Anwendung erfolgt mit 4%igem Trinatriumcitrat. Der Ionengehalt und die Osmolalität stellen keine Gefahr für den Patienten dar, selbst bei menschlichem Versagen oder versehentlichem falschen Gebrauch mit einem anderen Antikoagulationsmodus (z. B. mit Heparin).
Der Beutel enthält eine Dialysier- und Hämofiltrationslösung für die Citratantikoagulation mit einer finalen Konzentration von 130 mmol/l Na, 2 mmol/l K, 1,5 mmol/l Mg, 116 mmol/l Cl, 1,0 mmol/l P, 18 mmol/l Na-Laktat und 5,6 mmol/l Glukose, wobei die Osmolalität der Lösung bei ungefähr 274 mOsm/kg liegt. Sie hat einen reduzierten Natriumgehalt, erhöhten Chloridgehalt und eine verminderte Konzentration des Laktatpuffers. Der Grund liegt in der angenommenen Anwendung mit 4%igem Trinatriumcitrat. Hypernatriämische Citrat-Lösungen bergen das Risiko der Erhöhung von plasmatischem Natrium und Entwicklung einer metabolischen Alkalose aufgrund der Citrat-Belastung (vide supra). Geringer Natriumgehalt wird begleitet von einer verminderten Konzentration des Laktatpuffers, der teilweise durch Chlorid-Anionen ersetzt wird.
Der Beutel enthält kein Kalzium, um zu vermeiden, dass das Citrat im proximalen Teil des Blutkreislaufs neutralisiert wird und die Citratdosis erhöht werden muss. Das Fehlen von Kalzium reduziert die erforderliche Dosierung von Citrat im proximalen Teil des Blutkreislaufs, verlängert das Überleben des Filters und reduziert die gesamte systemische Citratbelastung. (J Crit Care 2012, veröffentlicht 27.8., Epub vor der Print-Veröffentlichung).
Das Natriumsalz von Laktat als Puffer wurde deshalb gewählt, weil es an Argumenten für den Einsatz des Bikarbonat-Puffers fehlt, getestet mit hervorragender Toleranz von Lactat bei kritischen Intensivpatienten (Balik M, Zakharchenko M, Otahal M, et al: Quantification of systemic dose of substrates for intermediate metabolism during citrate anticoagulation of continous renal replacement therapy, Blood Purif 2012, 33: 80–87), der Stabilität von Laktat-gepufferten Lösungen und deren niedrigeren Kosten. Die Dosierung mit Laktatpuffer wurde am unteren Limit des akzeptablen Bereichs gewählt, damit eventueller pH- und Basenüberschuss (base excess = BE) durch erhöhten Blutfluss und angepasste Dosierung von Citrat korrigiert werden kann, was den pH- und BE-Wert erhöht. Wenn sich der Patient erholt hat (bei manchen Patienten führt CRRT zu Azidose) kann die Blutpumpe heruntergefahren werden und die angepasste Citratdosis reduziert werden. Ein geringer Level von Laktat sollte nicht zu signifikanten höheren Blutwerten führen und arterielles Laktat kann als Marker für anaerobischen Metabolismus verbleiben. Die systemische Dosierung von Laktat sollte geringer als in den „klassisch” Laktat-gepufferten Lösungen sein. Die erwartete systemische Zufuhr liegt bei 30–40 mmol/h, d. h. eine tägliche Gabe von 750–1000 mmol Laktat, was eine gut metabolisierte Dosis darstellt selbst für hämodynamische instabile Patienten oder bei schwerwiegender Leberinsuffizienz (Levy B, Mansart A, Montemont C, et al: Myocardial lactate deprivation is associated with decreased cardiovascular performance, decreased myocardial energetics, and early death in endotoxic shock. Intensive Care Med 2007, 33: 495–502; Leverve X, Mustafa I, Novak I, et al: Lactate Metabolism in Acute Uremia. J Ren Nutr 2005, 15: 58–62). Die Stabilität der Laktatlösung erlaubt den Gebrauch eines Einkammerbeutels, der den Preis weiter reduziert.
Im Vergleich zu anderen Lösungen hat die Lösung ein normales Level an Magnesium, was das Monitoring vereinfacht und die Entstehung von Hypomagnesiämie während der CRRT verhindert. Das eingestellte Level sollte 20–30 mmol des täglichen Verlustes kompensieren (Zakharchenko M, Balik M, Leden P, et al: Citrate anticoagulated continuous haemodiafiltration: Focus on ionised magnesium. Intensive Care Med 2011, 37 S336, Zusammenfassung), der durch beides, die Citratantikoagulation und die Elimierungstechnik ohne Magnesium-Substitution, verursacht wird. Neben Magnesium gibt es auch ein normales Level an Phosphor, denn eine Herabsetzung des Phosphates führt zu manchmal gravierenden Auswirkungen mit gesundheitlicher/klinischer Schädigung (Broman M, Carlsson O, Friberg H, Wieslander A, Godaly G: Phosphate-containing dialysis solution prevents hypophosphatemia during continuous renal replacement therapy, Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55: 39–45; Demirjian S, Teo BW, Guzman JA, et al: Hypophosphatemia during continuous hemodialysis is associated with prolonged respiratory failure in patients with acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3508–14).
Ein Standardlevel an Glukose wurde gewählt wie in anderen Lösungen auch, um eine sichere und leichte Glukosekontrolle entsprechend den momentanen Empfehlungen durchzuführen (Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006, 354: 449–61). Das Kaliumlevel wurde auf 2,0 mmol/l festgesetzt, was eine flexible Adjustierung ermöglicht und die Lösung sogar für ernste Hyperkaliämie einsetzbar macht.
Inhalt und Stabilität der Lösung erlauben den Gebrauch eines Einkammerbeutels mit angenommener längerer Haltbarkeit als die in Doppelkammerbeuteln Bikarbonat-gepufferte Lösung. Die Anwendung eines Einkammerbeutels geht einher mit geringeren Produktionskosten, die sich im Marktpreis widerspiegeln und dem Preis momentan verfügbarer üblicher Laktat-gepufferter Lösungen entsprechen. Der Einsatz von Polypropylen spart zusätzliche Umverpackung jedes einzelnen Beutels. Der Inhalt eines Einkammerbeutels ist standardmäßig 5.000 ml, um den Einsatz auf den marktüblichen Geräten und deren Wiegsystemen zu ermöglichen, die üblicherweise auf dieses Gewichtslevel kalibriert sind. Die erwartete Anwendung ist auf eine Menge von 20–35 ml/kg·h ausgerichtet, d. h. ungefähr 1.500–4.000 ml/h. Unter Berücksichtigung der auf Beweisen basierenden Medizin beträgt die normale Dialyse-/Filtrations-Dosierung zwischen 1.500 und 3.000 ml/h. Selbst in der CVVH (continuous venovenous hemofiltration) und Teilung der Substitution auf 50% Prädilution (d. h. Administrations-Vorfilter) und 50% Postdilution (d. h. bei vorgegebenem Postfilter) wäre ein Blutfluss von 100–150 ml/min ausreichend, um die Filtrations-Fraktion am Filter unter 20% zu halten. Dies ist zufriedenstellend und ein bedeutend höherer Blutfluss als bei momentanen Empfehlungen für eine Anwendung mit 4%-igem Trinatriumcitrat (80–110 ml/min, siehe Morgera S, Haase M, Ruckert M, et al: Regional Citrate Anticoagulation in Continuous Hemodialysis – Acid-Base and Electrolyte Balance at an Increased Dose of Dialysis. Nephron Clin Pract 2005, 101: 211–219; Morgera S, Schneider M; Slowinski T, et al: A safe citrate anticoagulation protocol with variable treatment efficacy and excellent control of the acid-base status. Crit Care Med 2009, 37: 2018–2024), die auch eine höhere Flexibilität bei der Ultrafiltration des Patienten erlaubt. Wie bereits beschrieben, steht eine höhere Dosis von Citrat vor dem Filter in Verbindung zum Blutfluss. Wenn kalziumfreie Lösungen eingesetzt werden, liegt der erwartete Verbrauch von 4%igem Trinatriumcitrat zwischen 170–220 ml/h. Entsprechend den Veröffentlichungen würde dies zu einer systemischen Belastung mit Citrat zwischen 14 und 18 mmol/h führen (Balik M, Zakharchenko M, Leden P, et al: Bioenergetic gain of citrate anticoagulated continuous haemodiafiltration – comparative study of two algorithms. J Crit Care 2012, veröffentlicht on line 27.8, Epub vor Print-Veröffentlichung). Die geschätzte Kostenersparnis im Vergleich zu einer standardmäßigen Bikarbonat-gepufferten Lösung liegt bei ungefähr 3–4 EUR pro Stunde CRRT, das sind ungefähr 90 EUR am Tag bei CRRT. Bei einer durchschnittlich Länge von CRRT von 7 bis 14 Tagen macht dies 630 bis 1260 EUR pro Patienten aus. Eine ähnliche Dialysier-/Substitutionslösung ist zur Zeit in keinem Firmen-Produktportfolio weltweit vorhanden. Dies bedeutet einfach hergestellt, Langzeit stabil, Einkammer- und relativ preiswerter Beutel, der allgemein zusammen mit Citrat-Antikoagulation Anwendung findet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Kleger GR, Fässler E: Can circuit lifetime be a quality indicator in continuous renal replacement therapy in the critically ill? Int J Artif Organs 2010, 33: 139–146 [0002]
Betjes MG, van Oosterom D, van Agteren M, van de Wetering J: Regional citrate versus heparin anticoagulation during venovenous hemofiltration in patients at low risk for bleeding: similar hemofilter survival but significantly less bleeding. J Nephrol. 2007; 20: 602–8 [0002]
Oudemans van Straaten HM, Bellomo R, Kellum JA: Clinical review: Anticoagulation for continuous renal replacement therapy – heparin or citrate? Crit Care 2011, 15: R202 [0002]
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Claims

Dialysier- und Substitionsflüssigkeit bzw. -lösung, bestimmt für Eliminierungsmethoden mit Citrat-Antikoagulation im Intensivmedizinbereich, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 125 bis 135 mmol/l Na, 0 bis 4 mmol/l K, 0,8 bis 1,8 mmol/l Mg, 110 bis 125 mmol/l Cl, 0,8 bis 1,2. mmol/l P, 15 bis 25 mmol/l Na-Laktat und 5,0 bis 6,0 mmol/l Glukose enthält, wobei die Osmolalität zwischen 270 und 285 mOsm/kg liegt.
Dialysier- und Substitutionsflüssigkeit bzw. -lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 130 mmol/l Na, 2 mmol/l K, 1,5 mmol/l Mg, 116 mmol/l Cl, 1,0 mmol/l P, 18 mmol/l Na-Laktat und 5,6 mmol/l Glukose aufweist, wobei die Osmolalität der Lösung 274 mOsm/kg beträgt.
Einkammerbeutel, allgemein einsetzbar für Citrat-Antikoagulation, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Dialysier- und Substitutionsflüssigkeit bzw. -lösung nach Anspruch 1 oder 2 enthält.
Einkammerbeutel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass er ein Volumen von 5000 ml hat.