JP5282923B2 - 重炭酸透析剤 - Google Patents
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Description
通常、A剤には塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、pH調節剤(酸および任意成分としてのバッファー成分)およびブドウ糖が、B剤には炭酸水素ナトリウムが含まれている。また、不溶性塩の析出を防ぐため、B剤には塩化カルシウムや塩化マグネシウムを配合しないのも常識となっている。
すなわち、酢酸は、短時間で代謝されるために生体への蓄積はないが、心機能抑制、末梢血管拡張効果があり、結果的に低血圧を招く。透析治療は体内の水分を除去するための治療でもあるため、透析中並びに透析後は水分除去による血圧低下が必然的に起こってしまう。それを防止するために除水コントロールや昇圧剤の投与等の対処療法が併用されることが多々ある。このような環境下でさらに血圧低下作用のある酢酸を透析液成分として用いることは好ましくないのは明らかである。したがって、無酢酸(アセテートフリー)透析という方法が提唱されるようになった。
なお、酢酸は、刺激臭がある点において環境への影響が大きい。臨床における透析液調製は一般に臨床工学技士が行うこととなるが、刺激臭に伴う不快感が生じるという点で問題がある。また、液体、粉末に関わらず、透析剤の製造においても作業者に与える影響は同様であり、氷酢酸そのものも液体であるがゆえに危険が伴い扱い難いという点でも問題があった。
すなわち、クエン酸は、アルカリ土類金属とキレートしやすいので、透析液成分中のカルシウムやマグネシウムとキレートする。この作用は特にカルシウムに対して強いのであるが、透析治療においてはカルシウム量の調節が非常に重要であるので、キレートによるイオン化カルシウム濃度の減少は患者のカルシウム収支に大きく影響する。例えばクエン酸とカルシウムが透析液中でほぼ同濃度(イオン当量比)で含まれていた場合、20〜30%程度のカルシウムがキレートされ、その分だけ透析液中のイオン化カルシウム濃度が減少し、結果的に血中カルシウム濃度のコントロールが困難になってしまう。一般に血中イオン化カルシウム濃度が1.0mmol/L付近まで低下すると、下肢痙攣などの副作用の頻度が増える。このため透析液のイオン化カルシウム濃度は1.25mmol/L以上であることが望ましい。また、クエン酸も透析により体内に入るため、血中でクエン酸とカルシウムが結合した結果、難溶性のクエン酸カルシウムが生成し、血管内に沈着する恐れも懸念されている。さらに、クエン酸によるイオン化カルシウム濃度の低下は心筋や血管平滑筋の弛緩を促し、低血圧を招く点、クエン酸の抗凝固作用により出血傾向の患者には使いにくい点でも問題である。
また、クエン酸は固体であるために通常の取り扱いにおいては扱いやすいが、濃厚液は強酸性であるため、粉末状態で保管していても部分的な吸湿があった場合には溶解装置等の部分的な金属腐食や樹脂劣化等を生じさせることもある。
すなわち、本発明は、以下のものを包含する。
[1] グルコン酸および/またはグルコノデルタラクトンと、グルコン酸塩とを含み、酢酸、クエン酸および炭酸水素ナトリウムを含まないA剤と、炭酸水素ナトリウムを含むB剤を含む重炭酸透析剤。
[2] さらに電解質を含む、上記[1]に記載の重炭酸透析剤。
[3] 電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも1種を含む、上記[2]に記載の重炭酸透析剤。
[4] さらにブドウ糖を含む、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
[5] A剤が固形製剤である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
[6] A剤が固形製剤であり、かつ、塩化ナトリウムを核とし、その他の電解質がグルコン酸塩とともにコーティングされた粒子および/またはその粒子が複数以上結合した造粒物を含む、上記[3]〜[5]のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
[7] A剤が水溶液の形態である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
[8] A剤の固形物濃度が、20〜36%(w/v)である、上記[7]に記載の重炭酸透析剤。
[9] グルコン酸および/またはグルコノデルタラクトンが、透析液としたときに1mEq/L以上4mEq/L未満の濃度となる量で含まれる、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
[10] グルコン酸塩が、透析液としたときに0.5〜5mEq/Lの濃度となる量で含まれる、上記[1]〜[9]のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
[11] 塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸塩、グルコノデルタラクトン、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖を含み、酢酸およびクエン酸を含まない固形重炭酸透析剤。
[12] グルコノデルタラクトンが、透析液としたときにグルコン酸および/またはグルコノデルタラクトンとして1mEq/L以上4mEq/L未満の濃度となる量で含まれる、上記[11]に記載の固形重炭酸透析剤。
[13] グルコン酸塩が、透析液としたときに0.5〜5mEq/Lの濃度となる量で含まれる、上記[11]または[12]に記載の固形重炭酸透析剤。
[14] 上記[1]〜[13]のいずれかに記載の重炭酸透析剤と、水とを含む、重炭酸透析液。
グルコノデルタラクトンは、グルコン酸が分子内で脱水することにより形成されるラクトンであり、常温で固体の白色結晶であり、酸ではないために安全に使用できるとともに粉末剤中におけるブドウ糖の安定性向上にも寄与する。
また、血中でもグルコン酸とグルコノデルタラクトンは平衡状態を保っているが、どちらの構造をとっても生体にとっては安全である。
ただし、グルコン酸は固体単体では不安定であるため、固形透析剤とする場合、グルコノデルタラクトンを用いることが好ましい。
これに対して、グルコノデルタラクトンをA剤に用いた場合、A剤を水に溶解したA液調製時は高めのpHとなるが、時間の経過とともに上式(1)の平衡式のようにグルコノデルタラクトンの一部はグルコン酸へと加水分解されるため、pHは徐々に低下する。そして、このA液と炭酸水素ナトリウムを溶解したB液を希釈混合すると、グルコン酸と炭酸水素ナトリウムとの中和反応(下式(2)参照)も徐々に進行することにより炭酸ガスの放出が抑えられpHの上昇等を遅延させることができる。これらのことによって、透析液の安定性(特にpHや重炭酸濃度の安定性)を長期化することができる。
グルコン酸塩の配合量は、透析液としたときの濃度が0.5〜5mEq/L、好ましくは0.5〜4mEq/L、さらに好ましくは1〜3mEq/Lとなる量である。グルコン酸塩(総グルコン酸)は多すぎるとイオン化カルシウム値を低下させるが、特に粉末型のA剤においてはグルコン酸塩が多いほどブドウ糖の安定性を向上させることから、これらのことを考慮しつつ上記範囲から適切な濃度を選択することが好ましい。
ここで、本発明の透析剤を「透析液としたとき」とは、本発明の透析剤を、透析用水(例えば、蒸留水、RO水、精製水等)を用いて、本発明の透析剤が固形製剤の場合、固形物濃度が例えば0.7〜1.3%(w/v)になるように溶解したときのことであり、本発明の透析A剤が水溶液(濃厚液)の場合は、例えば、これを35倍に希釈したときのことである。
また、A剤が濃厚液の場合、固形物(電解質、pH調節剤、ブドウ糖等の任意成分)濃度は、通常20〜36%(w/v)であり、好ましくは24〜34%(w/v)である。
また、固形製剤としては、安定性の向上の点から、塩化ナトリウムを核とし、その他の電解質がグルコン酸塩とともにコーティングされた粒子および/またはその粒子が複数以上結合した造粒物を含むものが好ましい。
このような固形製剤は、例えば、特開平9−40562に記載された方法を参考に、次の手順により製造することができる。
撹拌混合機内で塩化ナトリウムおよび塩化カリウムを混合し、50〜100℃の加温下、後に加える塩化カルシウムの重量の5〜100重量%の水を加えた後、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびグルコン酸塩(例えばグルコン酸ナトリウム)を加えて造粒を行う。得られた造粒物を整粒し、70〜140℃で乾燥を行う。得られた乾燥物にグルコノデルタラクトン並びに任意成分としてブドウ糖を加えて混合することによって、目的とするグルコン酸含有透析剤のA剤を得ることができる。
この製法においては、グルコン酸塩の一部または全部を乾燥後に混合してもよい。
なお、本剤の製法は上記に限定されるものではなく、例えば転動流動層造粒機を用いて製造することもできる。すなわち、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムの流動下、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよびグルコン酸塩の濃厚水溶液をスプレーしながら、排気温度が40〜90℃になるよう乾燥を行う。得られた乾燥物にグルコノデルタラクトン並びに任意成分としてブドウ糖を加えて混合することによって、目的とするグルコン酸含有透析剤のA剤を得ることができる。本製法においては、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムに加え、任意成分のブドウ糖の一部または全部の流動下に塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸塩等の濃厚水溶液をスプレーすることもできる。
これらの製法によって塩化ナトリウムおよび塩化カリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種を主成分として含む核層と、グルコン酸塩と塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムの反応により生成した複塩、他の電解質組成物およびpH調節剤を含む複塩層との二層構造を有する固形透析用剤を得ることができる。
なお、濃厚液は、例えば、固形製剤の各成分を水に溶解させることで得られる。
上記固形重炭酸透析剤において、グルコノデルタラクトンの配合量は、透析液としたときの濃度が1mEq/L以上4mEq/L未満、好ましくは1.5〜3.5mEq/L、さらに好ましくは2〜3mEq/Lとなる量である。
上記固形重炭酸透析剤において、グルコン酸塩の配合量は、透析液としたときの濃度が0.5〜5mEq/L、好ましくは0.5〜4mEq/L、さらに好ましくは1〜3mEq/Lとなる量である。
(1a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.237kg、塩化カルシウム水和物0.351kg、塩化マグネシウム水和物0.162kg、グルコン酸ナトリウム0.174kg、グルコノデルタラクトン0.709kgおよびブドウ糖1.592kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(1b)濃厚液(A剤)
上記(1a)で得られた固形製剤145.4gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度29%(w/v)の濃厚液を得た。
(1c)透析液
上記(1b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(2a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.245kg、塩化カルシウム水和物0.363kg、塩化マグネシウム水和物0.167kg、グルコン酸ナトリウム1.436kg、グルコノデルタラクトン0.733kgおよびブドウ糖1.645kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(2b)濃厚液(A剤)
上記(2a)で得られた固形製剤155.2gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度31%(w/v)の濃厚液を得た。
(2c)透析液
上記(2b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(3a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.238kg、塩化カルシウム水和物0.353kg、塩化マグネシウム水和物0.163kg、グルコン酸ナトリウム0.349kg、グルコノデルタラクトン0.712kgおよびブドウ糖1.599kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(3b)濃厚液(A剤)
上記(3a)で得られた固形製剤146.8gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度29%(w/v)の濃厚液を得た。
(3c)透析液
上記(3b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(4a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.243kg、塩化カルシウム水和物0.359kg、塩化マグネシウム水和物0.166kg、グルコン酸ナトリウム1.066kg、グルコノデルタラクトン0.726kgおよびブドウ糖1.630kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(4b)濃厚液(A剤)
上記(4a)で得られた固形製剤152.4gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度30%(w/v)の濃厚液を得た。
(4c)透析液
上記(4b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(1a)濃厚液(A剤)
塩化ナトリウム104.3g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、酢酸ナトリウム8.6g、酢酸2.1gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度28%(w/v)の濃厚液を得た。
(1b)透析液
上記(1a)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(2a)濃厚液(A剤)
塩化ナトリウム110.0g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、クエン酸ナトリウム水和物0.7g、クエン酸1.8gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度28%(w/v)の濃厚液を得た。
(2b)透析液
上記(2a)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(5a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.214kg、塩化カルシウム水和物0.316kg、塩化マグネシウム水和物0.146kg、グルコン酸ナトリウム0.156kg、グルコノデルタラクトン0.128kgおよびブドウ糖1.432kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(5b)濃厚液(A剤)
上記(5a)で得られた固形製剤151.4gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度30%(w/v)の濃厚液を得た。
(5c)透析液
上記(5b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.59gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(6a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.214kg、塩化カルシウム水和物0.316kg、塩化マグネシウム水和物0.146kg、グルコン酸ナトリウム0.156kg、グルコノデルタラクトン0.255kgおよびブドウ糖1.432kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(6b)濃厚液(A剤)
上記(6a)で得られた固形製剤153.0gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度31%(w/v)の濃厚液を得た。
(6c)透析液
上記(6b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.59gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(7a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.214kg、塩化カルシウム水和物0.316kg、塩化マグネシウム水和物0.146kg、グルコン酸ナトリウム0.156kg、グルコノデルタラクトン0.383kgおよびブドウ糖1.432kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(7b)濃厚液(A剤)
上記(7a)で得られた固形製剤154.5gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度31%(w/v)の濃厚液を得た。
(7c)透析液
上記(7b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.59gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(8a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.256kg、塩化カルシウム水和物0.379kg、塩化マグネシウム水和物0.175kg、グルコン酸ナトリウム0.188kg、グルコノデルタラクトン1.195kgおよびブドウ糖1.720kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(8b)濃厚液(A剤)
上記(8a)で得られた固形製剤141.6gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度28%(w/v)の濃厚液を得た。
(8c)透析液
上記(8b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)1.18gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(9a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.256kg、塩化カルシウム水和物0.379kg、塩化マグネシウム水和物0.175kg、グルコン酸ナトリウム0.188kg、グルコノデルタラクトン1.532kgおよびブドウ糖1.720kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(9b)濃厚液(A剤)
上記(9a)で得られた固形製剤145.0gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度29%(w/v)の濃厚液を得た。
(9c)透析液
上記(9b)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)1.18gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(10a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.236kg、塩化カルシウム水和物0.349kg、塩化マグネシウム水和物0.161kgを混合し、0.064kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物7.52kgにグルコノデルタラクトン0.435kgおよびブドウ糖1.664kgを常温混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(10b)濃厚液(A剤)
上記(10a)で得られた固形製剤を40℃/75%RHの条件下で1ヶ月間保存した固形製剤151.8gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度30%(w/v)の濃厚液を得た。
(11a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.237kg、塩化カルシウム水和物0.351kg、塩化マグネシウム水和物0.162kg、グルコン酸ナトリウム0.174kgを混合し、0.065kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物7.65kgに、グルコノデルタラクトン0.437kgおよびブドウ糖1.672kgを常温混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(11b)濃厚液(A剤)
上記(11a)で得られた固形製剤を40℃/75%RHの条件下で1ヶ月間保存した固形製剤153.2gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度31%(w/v)の濃厚液を得た。
(12a)固形製剤(A剤)
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.245kg、塩化カルシウム水和物0.363kg、塩化マグネシウム水和物0.167kg、グルコン酸ナトリウム1.436kgを混合し、0.067kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物8.55kgに、グルコノデルタラクトン0.452kgおよびブドウ糖1.728kgを常温混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(12b)濃厚液(A剤)
上記(12a)で得られた固形製剤を40℃/75%RHの条件下で1ヶ月間保存した固形製剤163.0gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度33%(w/v)の濃厚液を得た。
(13a)濃厚液(A剤)
塩化ナトリウム110.5g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、グルコノデルタラクトン7.8gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度29%(w/v)の濃厚液(液体製剤)を得た。
(13b)透析液
上記(13a)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(14a)濃厚液(A剤)
塩化ナトリウム109.9g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、グルコン酸ナトリウム1.9g、グルコノデルタラクトン7.8gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度29%(w/v)の濃厚液(液体製剤)を得た。
(14b)透析液
上記(14a)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(15a)濃厚液(A剤)
塩化ナトリウム105.3g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、グルコン酸ナトリウム19.1g、グルコノデルタラクトン7.8gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度32%(w/v)の濃厚液(液体製剤)を得た。
(15b)透析液
上記(15a)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(16a)濃厚液(A剤)
塩化ナトリウム122.2g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、グルコン酸ナトリウム1.9g、グルコノデルタラクトン3.1gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度31%(w/v)の濃厚液(液体製剤)を得た。
(16b)透析液
上記(16a)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)0.59gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
(17a)濃厚液(A剤)
塩化ナトリウム101.8g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、グルコン酸ナトリウム1.9g、グルコノデルタラクトン12.2gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとして固形物濃度28%(w/v)の濃厚液(液体製剤)を得た。
(17b)透析液
上記(17a)で得られた濃厚液(A剤)を、調製後30分以内に正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム(B剤)1.18gを加え、水を加えて正確に350mLとして透析液とした。
塩化ナトリウム105.3g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、グルコン酸ナトリウム19.1g、グルコノデルタラクトン12.2gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとした。その液を正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして、透析液とした。
塩化ナトリウム102.3g、塩化カリウム2.6g、塩化カルシウム水和物3.9g、塩化マグネシウム水和物1.8g、グルコン酸ナトリウム30.5g、グルコノデルタラクトン12.5gおよびブドウ糖17.5gを水に溶かし、500mLとした。その液を正確に10mL量り、水を加えて約300mLとし、ここに炭酸水素ナトリウム0.94gを加え、水を加えて正確に350mLとして、透析液とした。
(20a)固形製剤
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.236kg、塩化カルシウム水和物0.349kg、および塩化マグネシウム水和物0.161kgを混合し、0.064kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物8.06kgに、グルコノデルタラクトン0.530kg、ブドウ糖1.188kgおよび炭酸水素ナトリウム3.195kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(20b)透析液
上記(20a)で得られた固形製剤3.82gに水を加えて正確に350mLとし、透析液とした。
(21a)固形製剤
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.237kg、塩化カルシウム水和物0.351kg、塩化マグネシウム水和物0.162kg、グルコン酸ナトリウム0.174kgを混合し、0.065kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物8.19kgに、グルコノデルタラクトン0.532kg、ブドウ糖1.194kgおよび炭酸水素ナトリウム3.209kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(21b)透析液
上記(21a)で得られた固形製剤3.85gに水を加えて正確に350mLとし、透析液とした。
(22a)固形製剤
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.238kg、塩化カルシウム水和物0.353kg、塩化マグネシウム水和物0.163kg、グルコン酸ナトリウム0.349kgを混合し、0.065kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物8.33kgに、グルコノデルタラクトン0.534kg、ブドウ糖1.199kgおよび炭酸水素ナトリウム3.224kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(22b)透析液
上記(22a)で得られた固形製剤3.88gに水を加えて正確に350mLとし、透析液とした。
(23a)固形製剤
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.243kg、塩化カルシウム水和物0.359kg、塩化マグネシウム水和物0.166kg、グルコン酸ナトリウム1.066kgを混合し、0.066kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物8.88kgに、グルコノデルタラクトン0.545kg、ブドウ糖1.223kgおよび炭酸水素ナトリウム3.286kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(23b)透析液
上記(23a)で得られた固形製剤3.99gに水を加えて正確に350mLとし、透析液とした。
(24a)固形製剤
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.248kg、塩化カルシウム水和物0.366kg、塩化マグネシウム水和物0.169kg、グルコン酸ナトリウム1.812kgを混合し、0.068kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物9.45kgに、グルコノデルタラクトン0.555kg、ブドウ糖1.246kgおよび炭酸水素ナトリウム3.350kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(24b)透析液
上記(24a)で得られた固形製剤4.10gに水を加えて正確に350mLとし、透析液とした。
(25a)固形製剤
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.220kg、塩化カルシウム水和物0.325kg、塩化マグネシウム水和物0.150kg、グルコン酸ナトリウム1.287kgを混合し、0.060kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物8.99kgに、グルコノデルタラクトン0.197kg、ブドウ糖1.106kgおよび炭酸水素ナトリウム1.859kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(25b)透析液
上記(25a)で得られた固形製剤3.84gに水を加えて正確に350mLとし、透析液とした。
(26a)固形製剤
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.266kg、塩化カルシウム水和物0.393kg、塩化マグネシウム水和物0.181kg、グルコン酸ナトリウム1.555kgを混合し、0.072kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物9.30kgに、グルコノデルタラクトン0.929kg、ブドウ糖1.337kgおよび炭酸水素ナトリウム4.492kgを攪拌混合し、粉末(固形製剤)を得た。
(26b)透析液
上記(26a)で得られた固形製剤4.20gに水を加えて正確に350mLとし、透析液とした。
塩化ナトリウム10kg、塩化カリウム0.245kg、塩化カルシウム水和物0.363kg、塩化マグネシウム水和物0.167kg、グルコン酸ナトリウム1.436kgを混合し、0.167kgの水を加え、65〜85℃で造粒を行った。その後、100℃3時間乾燥し、造粒物を得た。造粒物9.16kg、グルコノデルタラクトン0.484kgおよびブドウ糖1.851kgを常温混合し、製剤(固形製剤)を得た。
コーティング前(塩化ナトリウムの結晶、核)およびコーティング後(造粒物)の表面の二次電子像(SEM像)を図6に、得られた造粒物の表面の二次電子像(SEM像の拡大像)を図7に、該造粒物の断面の二次電子像(SEM像)および反射電子像(組成像)を図8に示す。
(a)実施例1b〜4b並びに比較例1aおよび2aで得られた濃厚液について、調製直後および1、2、4、6、8、24時間室温保管後のpHを測定した。その結果を表6および図1に示す。
上記実施例1c〜4c並びに比較例1bおよび2bで得られた透析液の調製直後、10分後、1、2、3、4、6、8時間後の室温保存下でのpH並びにイオン化カルシウム値を測定した。pHはpHメーターにて測定し、イオン化カルシウム値は汎用血液ガス分析装置cobas b 121にて測定した。
pHの測定結果を表8および図3に示し、イオン化カルシウム値の測定結果を表9および図4に示す。
上記実施例5c〜9cで得られた透析液の調製直後、10分後、1、2、3、4、6、8時間後の室温保存下でのpHをpHメーターにて測定した。
pHの測定結果を表10および図5に示す。
実施例6c、7c、8c(グルコノデルタラクトンの配合量が1〜3.9mEq/Lの透析液)では透析液pHが至適範囲内となるため、透析液として適していると判断できた。
実施例9c(グルコノデルタラクトンの配合量が5mEq/Lの透析液)では透析液pHが7.2以下と低くなりすぎるため、グルコノデルタラクトンの至適配合量は1〜3.9mEq/Lと判断できた。
実施例10a〜12aで得られた固形製剤について、40℃/75%RHの条件下で1ヶ月間保存し、外観およびブドウ糖の分解物である5−ヒドロキシメチルフルフラール類(5−HMF)量を測定した。外観を観察し、そして実施例10b〜12bと同様に濃厚液を調製し、これらを0.2μmフィルターでろ過した液について、5−HMF量をHPLC法(UV検出器)にて測定した。5−HMF量の結果を表11に示す。
実施例13a〜17aで得られた濃厚液を、調製から1日後(pHが安定した試料:開始時)、40℃/75%RHの条件下で1ヶ月間保存後(加速試験1ヶ月後)、および同条件下で2ヶ月間保存後(加速試験2ヶ月後)に、沈殿の有無を目視で観察し、pHを測定し、ブドウ糖の分解物である5−HMF量を測定した。pHはpHメーターにて測定し、5−HMF量は各濃厚液を0.2μmフィルターでろ過した液についてHPLC法(UV検出器)にて測定した。pHの結果を表12に示し、5−HMF量の結果を表13に示す。また、5−HMF量(ppm)と波長284nm(5−HMFの吸収波長)における吸光度を測定した。結果ならびにその関係を表14および図9に示す。
5−HMFの増加量は、加速2ヶ月時点で多くても1.1ppm程度であった。一般に透析剤中の5−HMF量を測定するためには波長284nmにおける吸光度が用いられ、その吸光度は0.8以下が許容範囲とされている。表14および図9の相関関係より透析剤としての5−HMF量は6.7ppm以下であれば問題ないと考えられることから実施例13から実施例17は製剤として問題がないレベルであったと考えられた。
以上の結果より、水溶液(濃厚液)の形態であるA剤でも安定性に問題はなかった。
上記実施例18および19のイオン化カルシウム値を、汎用血液ガス分析装置cobas b 121にて測定した。表15に結果を示す。
実施例20a〜26aで得られた固形製剤を、作製直後(開始時)、40℃/75%RHの条件下で1ヶ月間保存後(加速試験1ヶ月後)、および同条件下で2ヶ月間保存後(加速試験2ヶ月後)に、着色の有無を観察し、透析液を調製してから60分後にpHを測定し、ブドウ糖の分解物である5−HMF量を測定した。着色の有無は目視で観察し、pHはpHメーターにて測定し、5−HMF量は各試料から透析液を調製し、0.2μmフィルターでろ過した液についてHPLC法(UV検出器)にて測定した。pHの結果を表16に示す。
また、5−HMFは、いずれの試料からも検出することができなかった。
Claims (12)
- グルコン酸および/またはグルコノデルタラクトンと、グルコン酸塩とを含み、酢酸、クエン酸および炭酸水素ナトリウムを含まないA剤と、炭酸水素ナトリウムを含むB剤を含む重炭酸透析剤であって、
グルコン酸および/またはグルコノデルタラクトンが、透析液としたときに1mEq/L以上4mEq/L未満の濃度となる量で含まれる、重炭酸透析剤。 - さらに電解質を含む、請求項1に記載の重炭酸透析剤。
- 電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項2に記載の重炭酸透析剤。
- さらにブドウ糖を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
- A剤が固形製剤である、請求項1〜4のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
- A剤が固形製剤であり、かつ、塩化ナトリウムを核とし、その他の電解質がグルコン酸塩とともにコーティングされた粒子および/またはその粒子が複数以上結合した造粒物を含む、請求項3〜5のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
- A剤が水溶液の形態である、請求項1〜4のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
- A剤の固形物濃度が、20〜36%(w/v)である、請求項7に記載の重炭酸透析剤。
- グルコン酸塩が、透析液としたときに0.5〜5mEq/Lの濃度となる量で含まれる、請求項1〜8のいずれかに記載の重炭酸透析剤。
- 塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸塩、グルコノデルタラクトン、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖を含み、酢酸およびクエン酸を含まない固形重炭酸透析剤であって、
グルコノデルタラクトンが、透析液としたときに1mEq/L以上4mEq/L未満の濃度となる量で含まれる、固形重炭酸透析剤。 - グルコン酸塩が、透析液としたときに0.5〜5mEq/Lの濃度となる量で含まれる、請求項10に記載の固形重炭酸透析剤。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の重炭酸透析剤と、水とを含む、重炭酸透析液。
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