WO2023195303A1 - 血液透析用ａ剤及び血液透析用剤 - Google Patents

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WO2023195303A1
WO2023195303A1 PCT/JP2023/009426 JP2023009426W WO2023195303A1 WO 2023195303 A1 WO2023195303 A1 WO 2023195303A1 JP 2023009426 W JP2023009426 W JP 2023009426W WO 2023195303 A1 WO2023195303 A1 WO 2023195303A1
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WO
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hemodialysis
agent
chloride
coating layer
coated particles
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PCT/JP2023/009426
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由典 吉本
遼太 中間
靖高 藤井
美名 橋本
朋之 小山
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富田製薬株式会社
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Definitions

  • the present invention relates to a hemodialysis agent A having excellent storage stability, and a hemodialysis agent containing the hemodialysis agent A.
  • agent A for hemodialysis has been available in a liquid type that contains electrolyte components in the form of a concentrated liquid and a solid type that contains electrolyte components in a solid form, but the liquid type requires transportation costs, storage space at hospitals, etc. It has been viewed as a problem in terms of workability in hospitals, disposal of containers after use, etc., and in recent years solid hemodialysis agent A has become mainstream in Japan.
  • Agent A for hemodialysis in a typical two-drug type bicarbonate dialysis agent contains sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, a pH adjuster, and glucose.
  • calcium chloride and magnesium chloride have the disadvantage of high hygroscopicity, which is a factor in reducing the storage stability of agent A for hemodialysis.
  • calcium chloride and magnesium chloride are dissolved in water and dried to suppress their deliquescent property and hygroscopicity, or heated to increase their own retention. Manufacturing methods have been devised to eliminate deliquescent properties and hygroscopic properties by dissolving them in crystallization water.
  • the current situation is that the effect of reducing the hygroscopicity of calcium chloride and magnesium chloride is still insufficient.
  • calcium chloride and magnesium chloride contained in a hemodialysis agent solidify due to moisture absorption, they may aggregate and cause poor solubility when water is added to prepare a dialysate. Poor solubility in this case refers to the undissolved residue that occurs when a hemodialysis agent is dissolved to prepare a dialysate, and the risk of poor solubility increases with hemodialysis agents that have a slow dissolution rate. If undissolved hemodialysis agents occur during the preparation of hemodialysate, the concentration of each electrolyte in the prepared dialysate does not reach a preset concentration, resulting in abnormal concentration.
  • hemodialysis agent dissolution devices and dialysis machines are equipped with safety devices, but it is not desirable to activate the safety devices in the first place. Therefore, in order to avoid poor solubility, it is important to use a drug with good solubility (good dissolution rate). It is necessary to be designed to ensure that the entire amount of hemodialysis agent is dissolved.
  • dissolving device As a dissolving device widely used in dialysis facilities, for example, there is a fully automatic dissolving device DAD-50NX-ST (manufactured by Nikkiso Co., Ltd.), and in this dissolving device, the time required for dissolving is set to about 4 minutes.
  • the drug A dissolving device AHI-502 (manufactured by DKK Toa Co., Ltd.) is also widely used as a dissolving device, and in this dissolving device, hemodialysis drugs are added little by little to a predetermined amount of water stored in the device.
  • the system uses a system that automatically stops the addition when the dialysate reaches a predetermined conductivity, and the time required for dissolution is set to about 9 minutes.
  • a hemodialysis agent with poor solubility low dissolution rate
  • the undissolved blood remains after the dialysate reaches a predetermined conductivity and the addition of the hemodialysis agent is stopped.
  • Concentration abnormalities occur due to delayed dissolution of the dialysis agent.
  • solubility of the hemodialysis agent used is poor, the quality and preparation efficiency of the obtained hemodialysis fluid may be greatly affected. There are concerns.
  • Patent Document 1 does not contain sodium chloride, contains sodium acetate, magnesium chloride, calcium chloride, and potassium chloride, and has a pore diameter of 2000 to 200000 nm relative to an integrated pore volume in a pore diameter of 3 to 200000 nm. It is described that a hemodialysis agent containing a granulated product for agent A having an integrated pore volume ratio of 50% or less has excellent storage stability and solubility. Further, Patent Document 2 discloses that a first fraction which is a granulated product that substantially contains only one of magnesium chloride and potassium chloride and also contains calcium chloride, and a second fraction which contains acetic acid and acetate. It is described that the solid hemodialysis agent A containing the compound A has excellent storage stability.
  • An object of the present invention is to provide a hemodialysis agent A having excellent storage stability, and a hemodialysis agent containing the hemodialysis agent A.
  • the present inventors conducted extensive studies to solve the above problem, and found that coated particles, in which the surface of core particles containing magnesium chloride is coated with a coating layer containing calcium chloride, are incorporated into agent A for hemodialysis. It has been found that by doing so, it is possible to suppress the solidification of agent A for hemodialysis during storage and provide excellent storage stability. Furthermore, it has been found that the agent A for hemodialysis containing the coated particles and glucose can suppress the decomposition of glucose during storage. The present invention was completed through further studies based on this knowledge.
  • Item 1 A solid hemodialysis agent A containing coated particles having a coating layer containing calcium chloride, The core particles of the coated particles include at least magnesium chloride. Solid A agent for hemodialysis.
  • Item 2. Item A: Agent A for hemodialysis according to Item 1, wherein the coating layer does not substantially contain magnesium chloride.
  • Item 3. Item A agent for hemodialysis according to Item 1 or 2, further comprising a first sodium chloride as a core particle of the coated particle.
  • Item 4. Item A for hemodialysis according to any one of Items 1 to 3, wherein the coating layer further contains a first potassium chloride.
  • Item 6. Item A agent for hemodialysis according to any one of Items 1 to 5, further comprising a second sodium chloride. Section 7.
  • Section 8. Item A agent for hemodialysis according to any one of Items 1 to 7, further comprising acetic acid and an acetate.
  • Item 11. Item 11.
  • a bicarbonate-type hemodialysis agent comprising the hemodialysis agent A according to any one of Items 1 to 10 and a hemodialysis agent B containing sodium bicarbonate.
  • Item 12. A method for producing a solid hemodialysis agent A, including the following first and second steps: A first step of obtaining coated particles by spraying an aqueous solution for forming a coating layer in which calcium chloride is dissolved on magnesium chloride, and blending the coated particles obtained in the first step to form solid blood. Second step of manufacturing agent A for dialysis. Item 13.
  • the first step is (1) coating by spraying an aqueous solution for forming a coating layer in which calcium chloride is dissolved and an aqueous solution for forming a coating layer in which potassium chloride is dissolved in magnesium chloride in any order.
  • Item 13 The manufacturing method according to item 12, which is a step of obtaining particles, or (2) a step of obtaining coated particles by spraying an aqueous solution for forming a coating layer in which calcium chloride and potassium chloride are dissolved to magnesium chloride. Section 14.
  • the first step includes (1) spraying an aqueous solution for forming a coating layer in which calcium chloride is dissolved and an aqueous solution for forming a coating layer in which citric acid and/or its salt is dissolved in magnesium chloride in any order; or (2) obtaining coated particles by spraying an aqueous solution for forming a coating layer in which calcium chloride and citric acid and/or its salt are dissolved on magnesium chloride. 13.
  • the agent A for hemodialysis of the present invention can suppress solidification during storage and has excellent storage stability.
  • agent A for hemodialysis of the present invention suppresses solidification during storage, when preparing hemodialysate, it dissolves quickly to prevent undissolved residue, and at the same time, there is a risk of abnormal dialysate concentration. This makes it possible to stably and efficiently prepare a safe dialysate.
  • the agent A for hemodialysis of the present invention contains glucose, decomposition of glucose due to storage can also be suppressed.
  • the hemodialysis agent A of the present invention is excellent in content uniformity (that is, the amount of components in the preparation is uniform), so the concentration of components in the dialysate is adjusted every time the dialysate is prepared. can be suppressed from fluctuating.
  • Agent A for Hemodialysis of the present invention is characterized by containing coated particles having a coating layer containing calcium chloride, and containing at least magnesium chloride as core particles of the coated particles.
  • Agent A for hemodialysis of the present invention includes coated particles in which hygroscopic magnesium chloride (core particle) is coated with hygroscopic calcium chloride (coating layer), so that the chloride on the core particle side of the coated particle is It is believed that excellent storage stability is achieved by suppressing the hygroscopicity of magnesium.
  • core particle hygroscopic magnesium chloride
  • coating layer hygroscopic calcium chloride
  • coated particles refers to coated particles having a coating layer containing calcium chloride.
  • coated particles used in Agent A for hemodialysis of the present invention have a coating layer containing calcium chloride formed on the surface of the core particles described below.
  • the coating layer is a layer (spray coating layer) formed by spray-drying a core particle with an aqueous solution in which components forming the coating layer are dissolved.
  • aqueous solution in which components forming the coating layer are dissolved.
  • calcium chloride forming the coating layer is a component that serves as a source of calcium ions and chloride ions in the hemodialysate.
  • calcium chloride used to form the coating layer may be in either a hydrated or anhydrous state.
  • the content of calcium chloride contained in the coating layer may be appropriately set in consideration of the total calcium ion concentration and total chloride ion of the dialysate to be prepared.
  • the content of calcium chloride contained in the coating layer is such that the total calcium ion concentration in the prepared hemodialysate is 1.5 to 4.5 mEq/L; preferably 2.5 to 3.5 mEq/L.
  • the amount of calcium chloride contained in the coating layer in terms of anhydride is 10 to 95 parts by weight, preferably 15 to 85 parts by weight, per 100 parts by weight of the coated particles in terms of anhydride.
  • anhydrous equivalent amount of coated particles means, when the component contained in coated particles is a hydrate, the weight of crystal water of the hydrate (water molecules in the hydrate). This is a value calculated by converting all components contained in the coated particles into the weight of anhydride except for .
  • anhydrous equivalent amount of calcium chloride means, when calcium chloride is in the form of hydrate, the weight of crystal water (water molecules in hydrate) is excluded and converted to the weight of anhydrous. This is the value obtained by
  • the coating layer may contain, in addition to calcium chloride, sodium ions, potassium ions, chloride ions, acetate ions, citrate ions, lactate ions, and glucon, as necessary, within a range that does not impede the effects of the present invention.
  • Other organic acid salts and/or inorganic salts that serve as sources of acid ions, succinate ions, malate ions, etc.; organic acids; components of the hemodialysate such as glucose may also be included.
  • the ratio of calcium chloride in the entire coating layer is not particularly limited, but calcium chloride is preferably 15 parts by weight or more in terms of anhydride per 100 parts by weight of the total amount in terms of anhydride in the coating layer.
  • the amount may be 25 parts by weight or more, more preferably 50 parts by weight or more, still more preferably 65 parts by weight or more.
  • the "anhydride equivalent amount of the coating layer” means, when the component contained in the coating layer is a hydrate, the weight of crystal water (water molecules in the hydrate) of the hydrate. This is a value obtained by converting all components contained in the coating layer into the weight of anhydride except for .
  • a preferred embodiment of the coated particles includes those containing only calcium chloride as a coating layer.
  • the coated particles is one in which the coating layer does not substantially contain magnesium chloride.
  • the coating layer does not substantially contain magnesium chloride means that the coating layer does not contain magnesium chloride, except when it is unavoidably mixed or produced as a by-product in the manufacturing process. .
  • the coated particles includes those containing calcium chloride and the first potassium chloride as a coating layer.
  • Potassium chloride is a component that serves as a source of potassium ions and chloride ions in hemodialysate.
  • first potassium chloride in order to distinguish between potassium chloride that may be included in the coated particles and potassium chloride that may be blended separately from the coated particles, the former potassium chloride is referred to as “first potassium chloride” for convenience, and the latter is referred to as “first potassium chloride”.
  • Potassium chloride is sometimes referred to as "second potassium chloride.”
  • the ratio of these in the coating layer is determined by the total calcium ion concentration, total potassium ion concentration, and total chloride concentration of the dialysate to be prepared.
  • the first potassium chloride may be 15 to 300 parts by weight, preferably 30 to 150 parts by weight, per 100 parts by weight of calcium chloride in terms of anhydride.
  • coated particles includes those containing calcium chloride and the first citric acid and/or its salt as a coating layer.
  • first citric acid and/or its salt in order to distinguish between citric acid and/or its salt that may be included in the coated particles and citric acid and/or its salt that may be blended separately from the coated particles, for convenience, the former citric acid and/or The salt may be referred to as "first citric acid and/or its salt", and the latter citric acid and/or its salt may be referred to as "second citric acid and/or its salt”.
  • the salt of citric acid is not particularly limited as long as it is acceptable as a component of the hemodialysate, but examples include alkali metal citrates such as sodium citrate and potassium citrate; calcium citrate, magnesium citrate, etc. Examples include alkaline earth metal citrate salts.
  • alkali metal citric acid salts are preferred, more preferably sodium citrate, and still more preferably trisodium citrate.
  • these salts of citric acid may be used alone or in combination of two or more.
  • the ratio of these in the coating layer is determined by the total calcium ion concentration of the dialysate to be prepared, the total citric acid It may be set appropriately in consideration of ion concentration, total chloride ions, pH, etc. Specifically, the content of the first citric acid and/or its salt contained in the coating layer is adjusted by taking into account the presence or absence and content of the second citric acid and/or its salt, which will be described later.
  • the total citrate ion concentration in the hemodialysate may be appropriately set to 0.1 to 18 mEq/L, preferably 0.5 to 3.5 mEq/L, and more preferably 1 to 3.3 mEq/L.
  • the first citric acid and/or its salt is 1 to 100 parts by weight, preferably 10 to 80 parts by weight, more preferably 20 to 50 parts by weight, per 100 parts by weight of calcium chloride contained in the coating layer in terms of anhydride. Examples include parts by weight.
  • the coating layer may have either a single layer structure or a multilayer structure.
  • a mixture containing calcium chloride and other components included as necessary for example, first potassium chloride, first citric acid and/or its salt, etc.
  • a single coating layer may be formed using the above methods.
  • the components forming the coating layer may be divided into two or more, and a plurality of coating layers may be laminated.
  • the number of coating layers is, for example, 2 to 4 layers, preferably 2 or 3 layers, and more preferably 2 layers.
  • the first coating layer containing calcium chloride and the first The second coating layer containing potassium chloride may be coated in any order.
  • the coating layer contains calcium chloride and citric acid and/or its salt
  • the coating layer has a two-layer structure
  • a first coating layer containing calcium chloride, and a second coating layer containing citric acid and/or its salt may be coated in any order.
  • the core particle coated particle contains at least magnesium chloride as a core particle.
  • Magnesium chloride may be in either a hydrated or anhydrous state.
  • Magnesium chloride contained in the coated particles is a component that serves as a source of magnesium ions and chloride ions in the hemodialysate.
  • the content of magnesium chloride contained as core particles is not particularly limited, but for example, the content of magnesium chloride contained as core particles in terms of anhydride is 2 parts per 100 parts by weight of the coated particles in terms of anhydride. ⁇ 50 parts by weight, preferably 5 to 40 parts by weight, more preferably 5 to 35 parts by weight, still more preferably 10 to 35 parts by weight.
  • anhydrous equivalent amount of magnesium chloride means, when magnesium chloride is in the form of a hydrate, the weight of the anhydrous product excluding the weight of crystal water (water molecules in the hydrate). This is the value calculated by converting it into .
  • the ratio of magnesium chloride forming the core particle and calcium chloride forming the coating layer is determined based on the total magnesium ion concentration, total calcium ion concentration, and total chloride ion concentration of the dialysate to be prepared. You can take this into account and set it appropriately. Specifically, regarding the ratio of magnesium chloride to calcium chloride, the total magnesium ion concentration is 0.5 to 2.0 mEq/L and the total calcium ion concentration is 1.5 to 4.0 mEq/L in the prepared hemodialysate. 5 mEq/L; preferably the total magnesium ion concentration is 0.75 to 1.5 mEq/L and the total calcium ion concentration is 2.5 to 3.5 mEq/L.
  • the amount of calcium chloride forming the coating layer is 50 to 1000 parts by weight, preferably 100 to 800 parts by weight, more preferably 150 parts by weight, in terms of anhydride. -500 parts by weight, more preferably 190-330 parts by weight.
  • the core particles may include sodium ions, chloride ions, acetate ions, citrate ions, lactate ions, gluconate ions, as necessary, in addition to magnesium chloride, within a range that does not impede the effects of the present invention. , other organic acid salts and/or inorganic salts that serve as sources of succinate ions, malate ions, etc.; organic acids; constituent components of the hemodialysate such as glucose;
  • the coated particle is a coated particle whose core particle is an agglomerated particle of magnesium chloride and other components; a coated particle whose core particle is a core particle of magnesium chloride and another component. or a mixture of coated particles with core particles consisting of aggregated particles of magnesium chloride and other components, coated particles with magnesium chloride as core particles, and coated particles with core particles of other components. It can be a mixture of
  • the ratio of magnesium chloride in the core particles is not particularly limited, but the proportion of magnesium chloride in terms of anhydride is 3 parts by weight or more, preferably 5 parts by weight in terms of anhydride, per 100 parts by weight of the core particles in terms of anhydride.
  • the amount is preferably 7 parts by weight or more, more preferably 7 parts by weight or more.
  • the "anhydrous equivalent amount of core particles” refers to the anhydrous equivalent amount of the total amount of core particles in all coated particles having a coating layer containing magnesium chloride, and the component contained in the core particles is hydrated. In this case, it is a value obtained by converting all components contained in the core particle into the weight of the anhydride, excluding the weight of crystal water (water molecules in the hydrate) of the hydrate.
  • a preferred embodiment of the coated particles includes those containing only magnesium chloride as the core particles.
  • coated particles includes magnesium chloride and the first sodium chloride as core particles.
  • Sodium chloride is a component that serves as a source of sodium ions and chloride ions in hemodialysate.
  • first sodium chloride sodium chloride
  • second sodium chloride This sodium chloride is sometimes referred to as "second sodium chloride.”
  • the coated particles are coated particles whose core particles are particles in which magnesium chloride and the first sodium chloride are aggregated; coated particles whose core particles are magnesium chloride; A mixture of coated particles having first sodium chloride as a core particle; or coated particles having core particles of aggregated particles of magnesium chloride and first sodium chloride; and coated particles having magnesium chloride as a core particle; It may be a mixture with coated particles having the first sodium chloride as a core particle.
  • the coated particles contain magnesium chloride and the first sodium chloride as core particles
  • the ratio of these should take into account the total magnesium ion concentration, total sodium ion concentration, total chloride ion concentration, etc. of the dialysate to be prepared.
  • the first sodium chloride contained as a core particle may be 1 to 3,500 parts by weight, preferably 50 to 3,000 parts by weight per 100 parts by weight of anhydrous magnesium chloride contained as a core particle. Parts by weight, more preferably 100 to 2,700 parts by weight, still more preferably 300 to 1,350 parts by weight.
  • the ratio of the core particles to the coating layer may be appropriately set so that the components constituting the core particles and the coating layer have a desired ion concentration in the dialysate to be prepared.
  • the ratio of the core particles to the coating layer is such that the total calcium ion concentration is 1.5 to 4.5 mEq/L and the total potassium ion concentration is 0.5 to 3 mEq/L in the hemodialysate to be prepared.
  • L Preferably, the total calcium ion concentration is set to 2.5 to 3.5 mEq/L and the total potassium ion concentration is set to 1.5 to 2.5 mEq/L.
  • the amount of the coating layer in terms of anhydride is 10 to 1300 parts by weight, preferably 15 to 500 parts by weight, per 100 parts by weight of the core particles in terms of anhydride. More specifically, when the core particles contain only magnesium chloride, the coating layer contains 50 to 1300 parts by weight, preferably 100 to 500 parts by weight in terms of anhydride, per 100 parts by weight of the core particles in terms of anhydride. Parts by weight, more preferably 150 to 500 parts by weight. In addition, in the case where the core particles contain magnesium chloride and the first sodium chloride, the coating layer has an anhydride equivalent amount of 10 to 100 parts by weight, preferably 15 to 70 parts by weight.
  • the content of the coated particles in the hemodialysis solution to be prepared should be determined by taking into consideration the amounts of magnesium chloride and calcium chloride contained in the coated particles. What is necessary is just to set suitably so that the total magnesium ion concentration and total calcium ion concentration may be satisfied.
  • the content of the coated particles in agent A for hemodialysis of the present invention is such that the total magnesium ion concentration is 0.5 to 2.0 mEq/L and the total calcium ion concentration is in the hemodialysis solution to be prepared. 1.5 to 4.5 mEq/L; preferably the total magnesium ion concentration is 0.75 to 1.5 mEq/L, and the total calcium ion concentration is 2.5 to 3.5 mEq/L. .
  • the content of the coated particles in Agent A for hemodialysis of the present invention is such that the content of the coated particles is as follows: The amount is 1 to 20 parts by weight, preferably 2 to 15 parts by weight.
  • anhydrous equivalent amount of electrolyte component contained in agent A for hemodialysis means, when the electrolyte component contained in agent A for hemodialysis is a hydrate, crystals of the hydrate. This is a value obtained by converting all electrolyte components contained in agent A for hemodialysis into the weight of anhydrous material, excluding the weight of water (water molecules in hydrates).
  • the electrolyte component contained in Agent A for hemodialysis includes organic acid salts, inorganic acid salts, organic acids, and inorganic acids in Agent A for hemodialysis.
  • the coated particles are produced by spraying and drying an aqueous solution for forming a coating layer in which calcium chloride is dissolved on core particles containing magnesium chloride, or by spraying and drying the core particles. If the coating layer is to have a multilayer structure, prepare two or more types of aqueous solutions for forming the coating layer according to each layer of the coating layer, and apply two or more types of aqueous solutions for forming the coating layer to the core particles containing magnesium chloride. The aqueous solution may be dried while being sprayed in stages, or may be sprayed and then dried.
  • the concentration of calcium chloride in the aqueous solution for coating layer formation may be set appropriately depending on the type and scale of the manufacturing equipment, but from the viewpoint of suppressing unevenness in the coating layer formed, calcium chloride 40 to 70% by weight, preferably 50 to 70% by weight in terms of anhydride.
  • the aqueous solution for forming the coating layer may contain potassium chloride.
  • the concentration of the first potassium chloride in the coating layer forming aqueous solution may be set as appropriate depending on the type and scale of the manufacturing equipment, but for example, potassium chloride is 20 to 60% by weight, preferably 30 to 60% by weight. Weight % may be mentioned.
  • the coating layer forming aqueous solution may contain citric acid and/or its salt.
  • the concentration of the first citric acid and/or its salt in the coating layer forming aqueous solution may be set appropriately depending on the type and scale of the manufacturing equipment, but for example, the concentration of citric acid and/or its salt at 30% -55% by weight, preferably 40-55% by weight.
  • the amount of the coating layer forming aqueous solution to be sprayed onto the core particles may be set appropriately depending on the concentration of calcium chloride in the coating layer forming aqueous solution, the ratio of the core particles to the coating layer of the coated particles to be manufactured, etc. good.
  • the temperature conditions when spraying the aqueous solution for forming a coating layer onto the core particles are not particularly limited, but may be, for example, 15 to 150°C, preferably 60 to 140°C, and more preferably 100 to 130°C. It will be done.
  • a fluidized granulation coating device such as a tumbling fluidized granulation coating device may be used.
  • an aqueous solution for forming a coating layer may be sprayed onto the magnesium chloride and other components.
  • the coating layer forming aqueous solution may be sprayed after at least a portion of magnesium chloride and at least a portion of the other components are aggregated, for example, by heating and mixing.
  • the agent A for hemodialysis of the present invention preferably contains sodium chloride (second sodium chloride) in addition to the coated particles.
  • the second sodium chloride has at least one of magnesium chloride, calcium chloride, and potassium chloride attached to or uncoated on the surface.
  • the content includes the amount of the first sodium chloride contained in the coated particles as necessary, and the content of other sodium salts. Taking these factors into consideration, the concentration may be appropriately set so as to satisfy the total sodium ion concentration required in the hemodialysate to be prepared. Specifically, the content of sodium chloride in agent A for hemodialysis of the present invention is set such that the total sodium ion concentration of the hemodialysate to be prepared is 90 to 120 mEq/L, preferably 100 to 110 mEq/L. Just set it.
  • the total amount of the second sodium chloride is 40 to 95 parts by weight, preferably 55 to 90 parts by weight, per 100 parts by weight of the anhydride equivalent amount of the electrolyte component contained in agent A for hemodialysis.
  • potassium chloride in agent A for hemodialysis of the present invention, when the coated particles do not contain the first potassium chloride, or when the first potassium chloride contained in the coated particles is required in the hemodialysate to be prepared, If the potassium ion concentration cannot be satisfied, it is preferable that potassium chloride (second potassium chloride) is further included in addition to the coated particles.
  • the second potassium chloride has at least one of magnesium chloride, calcium chloride, and sodium chloride attached to or uncoated on the surface.
  • the content includes the amount of the first potassium chloride contained in the coated particles as necessary, and the content of other potassium salts. Taking these factors into consideration, the concentration may be appropriately set so as to satisfy the total potassium ion concentration required in the hemodialysate to be prepared.
  • the content of potassium chloride in agent A for hemodialysis of the present invention is such that the total potassium ion concentration in the prepared hemodialysate is 0.5 to 3 mEq/L and 1.5 to 2.5 mEq/L. You can set it so that
  • the second potassium chloride is added in an amount of 0.1 to 4 parts by weight, preferably 0.5 to 3 parts by weight, per 100 parts by weight of the total amount of electrolyte components contained in agent A for hemodialysis in terms of anhydride. It will be done.
  • Agent A for hemodialysis of the present invention may contain acetic acid and acetate in addition to the coated particles.
  • the acetic acid may be glacial acetic acid.
  • the acetate is not particularly limited as long as it is acceptable as a component of the hemodialysate, but examples include alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; alkaline earth acetates such as calcium acetate and magnesium acetate. Examples include metal salts. These acetates may be acetate anhydrides. Among these acetates, from the viewpoint of safety and cost based on a long history of use, alkali metal acetates are preferred, and sodium acetate is more preferred. Moreover, these acetates may be used alone or in combination of two or more types, and it is preferable that acetic acid and acetate are used in the form of a mixture.
  • the acetic acid and the acetate may be in the form of an alkali metal diacetate salt.
  • an alkali metal diacetate salt By using an alkali metal diacetate salt, it becomes possible to further improve storage stability, reduce acetic acid odor, and suppress decomposition of glucose when glucose is present.
  • Alkali metal diacetate is a complex of 1 mole of alkali metal acetate and 1 mole of acetic acid (MH(C 2 H 3 O 2 ) 2 ; M represents an alkali metal atom).
  • M represents an alkali metal atom.
  • One mole of metal salt supplies one mole of acetate (alkali metal acetate) and one mole of acetic acid.
  • acetic acid and the acetate may be in the form of a higher acetate compound.
  • a higher acetate compound is a compound produced by combining acetic acid (primary compound) and acetate (primary compound) with each other.
  • the molar ratio of acetic acid and acetate contained in agent A for hemodialysis of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately set based on the pH range to be applied to the hemodialysate.
  • the molar ratio of acetic acid contained in agent A for hemodialysis to acetate contained in agent A for hemodialysis is 1:0.5 to 10, preferably 1:0.5 to 6.0, more preferably 1: It is desirable that the ratio be set to satisfy the ratio of 0.5 to 3.0, more preferably 1:0.7 to 2.0.
  • acetic acid and acetate include an alkali metal salt of diacetate
  • the acetic acid and acetate derived from 1 mole of alkali metal diacetate are calculated as 1 mole of acetic acid and 1 mole of acetate.
  • Ru the molar ratio of acetic acid:acetate in the higher order acetate compound
  • the origin is derived from 1 mole of the higher order acetate compound.
  • the molar ratio of acetic acid and acetate is calculated assuming that 1 mole of acetic acid and X moles of acetate.
  • the content may be appropriately set so as to satisfy the total acetate ion concentration and pH required in the hemodialysate to be prepared. good.
  • the content thereof is such that the total acetate ion concentration in the hemodialysis solution to be prepared is 0.5 to 12 mEq/L, preferably It may be appropriately set to 1.5 to 10 mEq/L, more preferably 2 to 10 mEq/L, still more preferably 10 mEq/L, 8 mEq/L, 6 mEq/L, or 4.2 mEq/L.
  • the total amount of acetic acid and acetate in terms of anhydride is 0.1 to 25 parts by weight, preferably 0.3 parts by weight, per 100 parts by weight of the total amount of electrolyte components contained in agent A for hemodialysis, in terms of anhydride. ⁇ 20 parts by weight, more preferably 4 to 12 parts by weight.
  • anhydrous equivalent amount of acetic acid and acetate means, when acetate is a hydrate, excluding the weight of crystal water (water molecules in the hydrate) of the hydrate. This is the value obtained by converting the total amount of acetic acid and acetate into the weight of the anhydride.
  • citric acid and/or its salt in agent A for hemodialysis of the present invention, when the coated particles do not contain the first citric acid and/or its salt, or when the first citric acid and/or its salt contained in the coated particles If the citric acid ion concentration cannot be satisfied, it is preferable that citric acid and/or a salt thereof (second citric acid and/or a salt thereof) is further contained in addition to the coated particles.
  • the salt of citric acid is not particularly limited as long as it is acceptable as a component of the hemodialysate, but examples include alkali metal citrates such as sodium citrate and potassium citrate; calcium citrate, magnesium citrate, etc. Examples include alkaline earth metal citrate salts.
  • alkali metal citric acid salts are preferred, and sodium citrate is more preferred.
  • these salts of citric acid may be used alone or in combination of two or more.
  • the content should be determined taking into consideration the presence or absence of the first citric acid and/or its salt, its content, etc. , may be appropriately set so as to satisfy the total citrate ion concentration and pH required in the hemodialysate to be prepared.
  • the content is such that the total citrate ion concentration in the hemodialysate to be prepared is 0.1. It may be appropriately set to 18 mEq/L, preferably 0.5 to 3.5 mEq/L, more preferably 1 to 3.3 mEq/L.
  • the total amount of the second citric acid and/or its salt in terms of anhydride is 0.5 per 100 parts by weight of the total amount of electrolyte components contained in agent A for hemodialysis in terms of anhydride. ⁇ 50 parts by weight, preferably 1 to 15 parts by weight, more preferably 2 to 5 parts by weight.
  • anhydrous equivalent amount of citric acid and/or its salt means, when the salt of citric acid is a hydrate, the crystal water of the hydrate (water molecules in the hydrate). ) is calculated by converting the total amount of citric acid and its salts into the weight of the anhydride.
  • agent A for hemodialysis of the present invention if the calcium chloride contained in the coated particles cannot satisfy the total calcium ion concentration required in the hemodialysate to be prepared, separately from the coated particles, Furthermore, calcium chloride can be contained. In addition, in the hemodialysis agent A of the present invention, when the magnesium chloride contained in the coated particles cannot satisfy the total magnesium ion concentration required in the hemodialysis fluid to be prepared, the coated particles Alternatively, magnesium chloride can also be included. However, if at least one of calcium chloride and magnesium chloride is contained in addition to the above-mentioned coated particles, the storage stability and solubility of Agent A for hemodialysis may tend to decrease. Preferably, all of the required calcium chloride and magnesium chloride are contained in the coated particles.
  • Agent A for hemodialysis of the present invention may contain glucose for the purpose of maintaining the patient's blood sugar level.
  • agent A for hemodialysis of the present invention contains glucose, it is also possible to suppress decomposition of glucose due to storage.
  • the content may be appropriately set so as to satisfy the glucose concentration required in the hemodialysis solution to be prepared.
  • the glucose content in agent A for hemodialysis of the present invention is such that the glucose concentration in the hemodialysis fluid to be prepared is 0.1 to 2.5 g/L, preferably 1.0 to 2.0 g/L. It may be set appropriately so that it becomes L.
  • the amount of glucose may be 0.5 to 60 parts by weight, preferably 10 to 25 parts by weight, per 100 parts by weight of the total amount of electrolyte components contained in agent A for hemodialysis in terms of anhydride.
  • agent A for hemodialysis of the present invention may contain calcium ions, magnesium ions, sodium ions, potassium ions, chloride ions, acetate ions, citrate ions, lactate ions, gluconic acid ions, etc.
  • Other organic acid salts serving as sources of ions, succinate ions, malate ions, etc. may also be included.
  • Examples of compounds that serve as sources of calcium ions include calcium salts of organic acids such as calcium lactate, calcium citrate, calcium gluconate, calcium succinate, and calcium malate. These calcium salts of organic acids may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of compounds that serve as a source of magnesium ions include organic acid salts of magnesium such as magnesium lactate, magnesium gluconate, magnesium succinate, and magnesium malate. These organic acid salts of magnesium may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of compounds that serve as sources of sodium ions include organic acid salts of sodium such as sodium lactate, sodium gluconate, sodium succinate, and sodium malate. These organic acid salts of sodium may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of compounds that serve as a source of potassium ions include organic acid salts of potassium such as potassium lactate, potassium gluconate, potassium succinate, and potassium malate. These organic acid salts of potassium may be used alone or in combination of two or more.
  • organic acid salts may be appropriately selected depending on the types of ions to be contained in the finally prepared dialysate. Furthermore, in the hemodialysis agent A of the present invention, the content of these organic acid salts is appropriately set depending on the concentration of each ion included in the dialysate to be prepared. Specifically, the content of the organic acid salt that is optionally included in agent A for hemodialysis of the present invention is such that the hemodialysate finally prepared satisfies each ion concentration shown in Table 1 below. , may be set appropriately.
  • the agent A for hemodialysis of the present invention may contain pH adjusting agents other than those mentioned above, if necessary.
  • the pH adjusting agent that can be used in Agent A for hemodialysis of the present invention is not particularly limited as long as it is acceptable as a component of the hemodialysate, but examples include liquid acids such as hydrochloric acid, lactic acid, and gluconic acid. , solid acids such as succinic acid, fumaric acid, malic acid, and glucono delta-lactone, and their sodium, potassium, calcium, and magnesium salts.
  • organic acids are preferably used.
  • the pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
  • Agent A for hemodialysis of the present invention may have a pH of 6 to 8, preferably 7.1 to 7.6, when a hemodialysis solution is prepared.
  • Agent A for hemodialysis of the present invention is a solid preparation in which the coated particles and a predetermined amount of a component contained separately from the coated particles are mixed.
  • each component other than the coated particles may be either powder or granules, or may be a mixture of powder and granules.
  • Agent A for hemodialysis of the present invention is produced by mixing the coated particles and a predetermined amount of each component contained separately from the coated particles.
  • Hemodialysis agent A of the present invention is provided as a hemodialysis agent (hereinafter referred to as the hemodialysis agent of the present invention) in combination with hemodialysis agent B containing sodium bicarbonate. .
  • the B agent for hemodialysis is preferably in solid form from the viewpoint of transportation and storage.
  • Specific examples of the shape of the solid B agent for hemodialysis include powders, granules, and the like.
  • the amount of the B agent for hemodialysis to be used may be appropriately set so that the bicarbonate ion in the hemodialysate to be prepared is 20 to 40 mEq/L, preferably 25 to 35 mEq/L.
  • the B agent for hemodialysis may contain glucose as necessary.
  • the glucose content is such that the glucose concentration in the final hemodialysis fluid is 0.1 to 2.5 g/L, preferably 1.0 to 1.5 g/L. What is necessary is just to set it suitably so that it may become 5g/L.
  • the B agent for hemodialysis does not contain any electrolyte components other than sodium bicarbonate, and it is preferable that the contained components consist essentially of sodium bicarbonate.
  • the agent A for hemodialysis of the present invention does not contain glucose, or the glucose contained in the agent A for hemodialysis of the present invention may not satisfy the required glucose concentration in the hemodialysis fluid prepared. If this is not possible, the agent A for hemodialysis of the present invention may be provided in combination with agent A-1 for hemodialysis and agent A-2 for hemodialysis consisting of glucose. That is, the agent A for hemodialysis of the present invention (including both glucose-containing and non-containing cases) may be provided as a two-drug type hemodialysis agent in combination with the agent B for hemodialysis, or Agent A-2 for hemodialysis and Agent B for hemodialysis can be combined to provide a three-drug type hemodialysis agent.
  • the glucose content in the hemodialysis agent A-2 is such that the glucose concentration in the finally prepared hemodialysis fluid is 0. It may be appropriately set to .1 to 2.5 g/L, preferably 1.0 to 1.5 g/L.
  • the hemodialysis agent of the present invention is used to prepare bicarbonate hemodialysis solution.
  • a bicarbonate hemodialysis solution is prepared by dissolving and diluting each agent contained in the hemodialysis agent of the present invention in a predetermined amount of water (preferably purified water).
  • Test Example 1 Production and evaluation of hemodialysis agent containing acetic acid 1.
  • Production of hemodialysis agent [Example 1] An aqueous solution for forming a coating layer was prepared by dissolving 1060.5 g of calcium chloride dihydrate in 381.8 g of purified water. 534.0 g of magnesium chloride hexahydrate was placed in a tumbling fluid granulation coating apparatus (manufacturer: Powrex Co., Ltd., model number: MP-01), and operation was started at a rotation speed of 250 rpm and an air temperature of 130°C.
  • the rotation speed was changed to 50 rpm, and after drying for 20 minutes, the operating conditions were changed to a rotation speed of 480 rpm and an air temperature of 130° C., and the entire amount of the aqueous solution for forming a coating layer was sprayed onto magnesium chloride to coat it. formed a layer. After spraying, drying was performed for 5 minutes under the above conditions (rotation speed: 480 rpm, air temperature: 130° C.) to obtain coated particles.
  • the resulting coated particles contain magnesium chloride as a core particle, and have a structure in which calcium chloride covers the surface of the core particle as a coating layer.
  • the obtained coated particles were collected in the amount listed in the "Amount of Coated Particles Collected (g)" column in Table 2, and dissolved in water to make a total volume of 500 mL to obtain a concentrated solution. After diluting the concentrated solution with purified water, the content of magnesium ions was measured by liquid ion chromatography, and the results were used as the quantitative value of magnesium chloride (anhydride) in the collected amount. From the ratio of the theoretical amount of magnesium chloride (anhydrous) in the collected amount (value calculated from the blended amount) and the quantitative value of magnesium chloride (anhydrous) in the collected amount, coating particles for solid hemodialysis agent A are determined. The blending amount (86.9g) was determined.
  • Example 2 An aqueous solution for forming a coating layer was prepared by dissolving 1060.5 g of calcium chloride dihydrate in 381.8 g of purified water. 980.1 g of the first sodium chloride was placed in a tumbling fluid granulation coating device (manufacturer: Powrex Co., Ltd., model number: MP-01), and operation was started at a rotation speed of 250 rpm and an air temperature of 130°C. Next, 534.0 g of magnesium chloride hexahydrate was added, and after 5 minutes, the rotation speed was changed to 50 rpm, and the mixture was dried for 25 minutes.
  • a tumbling fluid granulation coating device manufactured by dissolving 1060.5 g of calcium chloride dihydrate in 381.8 g of purified water. 980.1 g of the first sodium chloride was placed in a tumbling fluid granulation coating device (manufacturer: Powrex Co., Ltd., model number: MP-01), and operation was started at a rotation speed of 250
  • the obtained coated particles have a mixture of agglomerated particles in which magnesium chloride and sodium chloride are attached to each other as core particles, magnesium chloride particles, and calcium chloride particles, and calcium chloride forms a coating layer on the surface of these core particles. It has a structure that covers the surface of the core particle.
  • the obtained coated particles were collected in the amount listed in the "Amount of Coated Particles Collected (g)" column in Table 2, and dissolved in water to make a total volume of 500 mL to obtain a concentrated solution. After diluting the concentrated solution with purified water, the content of magnesium ions was measured by liquid ion chromatography, and the results were used as the quantitative value of magnesium chloride (anhydride) in the collected amount. From the ratio of the theoretical amount of magnesium chloride (anhydrous) in the collected amount (value calculated from the blended amount) and the quantitative value of magnesium chloride (anhydrous) in the collected amount, coating particles for solid hemodialysis agent A are determined. The blending amount (161.3g) was determined.
  • Example 3 Using an aqueous solution for forming a coating layer in which 530.3 g of calcium chloride dihydrate was dissolved in 190.9 g of purified water, the amount of the first sodium chloride was 816.8 g, and the amount of magnesium chloride hexahydrate was adjusted. Coated particles were obtained under the same conditions as in Example 2 except that the amount was changed to 267.0 g. A solid hemodialysis agent A was obtained under the same conditions as in Example 2, except that the amount of coated particles was changed to 223.3 g and the amount of second sodium chloride was changed to 2069.1 g. Ta.
  • the coated particles contained in agent A for hemodialysis are a mixture of aggregated particles in which magnesium chloride and sodium chloride are attached to each other as core particles, magnesium chloride particles, and calcium chloride particles, and the surface of these core particles It has a structure in which calcium chloride covers the surface of the core particle as a coating layer.
  • Example 4 Using an aqueous solution for forming a coating layer in which 353.5 g of calcium chloride dihydrate was dissolved in 127.3 g of purified water, the amount of the first sodium chloride was 1089.0 g, and the amount of magnesium chloride hexahydrate was Coated particles were obtained under the same conditions as in Example 2 except that the amount was changed to 178.0 g. Then, a solid hemodialysis agent A was obtained under the same conditions as in Example 2, except that the amount of coated particles was changed to 320.1 g and the amount of second sodium chloride was changed to 1960.2 g. Ta.
  • the coated particles contained in agent A for hemodialysis are a mixture of aggregated particles in which magnesium chloride and sodium chloride are attached to each other as core particles, magnesium chloride particles, and calcium chloride particles, and the surface of these core particles It has a structure in which calcium chloride covers the surface of the core particle as a coating layer.
  • Example 5 Coated particles were obtained under the same conditions as in Example 1, except that an aqueous solution for forming a coating layer in which 964.5 g of calcium chloride dihydrate was dissolved in 347.2 g of purified water was used.
  • a solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 1, except that the amount of coated particles was changed to 79.0 g.
  • the coated particles contained in agent A for hemodialysis contain magnesium chloride as a core particle, and have a structure in which calcium chloride covers the surface of the core particle as a coating layer.
  • Example 6 Example 1 except that an aqueous solution for forming a coating layer in which 900.2 g of calcium chloride dihydrate was dissolved in 324.1 g of purified water was used, and the amount of magnesium chloride hexahydrate was changed to 747.6 g. Coated particles were obtained under the same conditions.
  • a solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 1, except that the amount of coated particles was changed to 85.7 g.
  • the coated particles contained in agent A for hemodialysis contain magnesium chloride as a core particle, and have a structure in which calcium chloride covers the surface of the core particle as a coating layer.
  • Example 7 Example 1 except that an aqueous solution for forming a coating layer in which 1260.0 g of calcium chloride dihydrate was dissolved in 453.6 g of purified water was used, and the amount of magnesium chloride hexahydrate was changed to 498.4 g. Coated particles were obtained under the same conditions.
  • a solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 1, except that the amount of coated particles was changed to 90.7 g.
  • the coated particles contained in agent A for hemodialysis contain magnesium chloride as a core particle, and have a structure in which calcium chloride covers the surface of the core particle as a coating layer.
  • Example 8 Example 1 except that an aqueous solution for forming a coating layer in which 1350.0 g of calcium chloride dihydrate was dissolved in 486.0 g of purified water was used, and the amount of magnesium chloride hexahydrate was changed to 801.0 g. Coated particles were obtained under the same conditions. A solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 1, except that the amount of coated particles was changed to 109.6 g. The coated particles contained in agent A for hemodialysis contain magnesium chloride as a core particle, and have a structure in which calcium chloride covers the surface of the core particle as a coating layer.
  • coated particles contain sodium chloride as a core particle, and have a structure in which magnesium chloride and calcium chloride cover the surface of the core particle as a coating layer.
  • the "theoretical amount (g) of magnesium chloride (anhydrous equivalent) in the collected amount" in Table 2 indicates that magnesium chloride and calcium chloride in the coated particles are magnesium chloride hexahydrate and calcium chloride dihydrate, respectively. This value is calculated assuming that the coated particles are contained in the form of
  • agent A for hemodialysis 2-1 Evaluation method [particle size measurement] Using sieves with openings of 4000 ⁇ m and 1700 ⁇ m, 10 g of agent A for hemodialysis was transferred using a robot shifter (manufacturer: Seishin Enterprise Co., Ltd., model number: RPS-105) at a sonic strength of 20, a sonic frequency of 51 Hz, and a classification time of 2 minutes. The particle size of agent A for hemodialysis was measured under the conditions of a sweep time of 0.3 minutes and a pulse interval of 1 second.
  • the ratio of the weight of hemodialysis agent A remaining on the sieve with a 4000 ⁇ m opening to 10 g of hemodialysis agent A was determined as a weight ratio (%: 4000 ⁇ m ON).
  • the total value of the weight ratio of the hemodialysis agent A remaining on the sieve with an opening of 4000 ⁇ m and the weight ratio of the hemodialysis agent A remaining on the sieve with an opening of 1700 ⁇ m for 10 g of hemodialysis agent A is calculated as a weight ratio. (%: 1700 ⁇ m ON).
  • a saturated aqueous potassium iodide solution was prepared by mixing 119.3 g of potassium iodide and 100 mL of purified water, and the solution was placed in a petri dish with a diameter of 9 cm.
  • a petri dish containing a saturated aqueous potassium iodide solution was placed in the bottom of a desiccator, the desiccator was covered, and the desiccator was sealed and left in an environment of 25° C. for 8 hours or more. Note that when the vapor pressure of the saturated potassium iodide aqueous solution and the atmosphere are in equilibrium, the humidity of the atmosphere is 69% RH.
  • Table 5 also shows the results of evaluating the particle size, solidification rate after exposure and storage, and solidification rate after packaging and storage of each agent A for hemodialysis.
  • Agent A for hemodialysis (Examples 1 and 5 to 8) containing coated particles containing magnesium chloride as a core particle and calcium chloride coating the surface of the core particle as a coating layer has a low solidification rate; It had excellent storage stability.
  • hemodialysis agent A (Examples 2 to 4) containing coated particles containing magnesium chloride and sodium chloride as core particles, and calcium chloride coating the surface of the core particles as a coating layer, Examples Similar to Examples 1 and 5 to 8, the solidification rate was low and the storage stability was excellent.
  • the hemodialysis A preparation (Comparative Example 1), which contains coated particles with sodium chloride as the core particle and calcium chloride and magnesium chloride coated on the surface as a coating layer, has a high solidification rate and can be stored easily. Stability was poor. Furthermore, a hemodialysis agent (Comparative Example 2) containing a simple mixture of sodium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride also had a high solidification rate and poor storage stability. From the above results, it was confirmed that agent A for hemodialysis, which contains coated particles in which the surface of core particles containing magnesium chloride is coated with a coating layer containing calcium chloride, has excellent storage stability. In addition, since the hemodialysis agents A of Examples 1 to 8 have a low solidification rate, it is thought that poor solubility is unlikely to occur when water is added to prepare the dialysate and the hemodialysate is dissolved.
  • Test Example 2 Production and evaluation of hemodialysis agent containing acetic acid and glucose 1. Manufacture of hemodialysis agents
  • Example 9 A solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 1, except that 525.0 g of glucose was added and mixed in a plastic bag when obtaining a solid agent A for hemodialysis.
  • Example 10 A solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 5, except that 525.0 g of glucose was added and mixed in the plastic bag when obtaining the solid agent A for hemodialysis.
  • Example 11 A solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 6, except that 525.0 g of glucose was added and mixed in the plastic bag when obtaining the solid agent A for hemodialysis.
  • Example 12 A solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 7, except that 525.0 g of glucose was added and mixed in the plastic bag when obtaining the solid agent A for hemodialysis.
  • Example 13 A solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 8, except that 525.0 g of glucose was added and mixed in a plastic bag when obtaining a solid agent A for hemodialysis.
  • Table 10 also shows the results of evaluating the particle size, solidification rate after exposure storage, solidification rate after packaging storage, and 5-HMF of each hemodialysis agent A.
  • Agents A for hemodialysis (Examples 9 to 13) containing coating particles containing magnesium chloride as a core particle and calcium chloride coating the surface of the core particle as a coating layer had a low solidification rate, and -The increase in HMF was small, and glucose decomposition was sufficiently suppressed.
  • a hemodialysis agent A (Comparative Example 3) containing coated particles in which sodium chloride is used as a core particle and calcium chloride and magnesium chloride are coated on the surface as a coating layer, the solidification rate and 5-HMF The increase was large, and the storage stability was poor.
  • Test Example 3 Production and evaluation of hemodialysis agent containing citric acid and glucose 1. Manufacture of hemodialysis agents
  • Example 14 86.9 g of the coated particles obtained in Example 1, 2178.0 g of sodium chloride, 56.0 g of citric acid, 52.2 g of potassium chloride, and 525.0 g of glucose were mixed in a plastic bag to form a solid hemodialysis product. Agent A was obtained.
  • Example 15 An aqueous solution for forming the first coating layer was prepared by dissolving 919.1 g of calcium chloride dihydrate in 330.9 g of purified water. Separately, 195.7 g of trisodium citrate was dissolved in 234.8 g of purified water to prepare an aqueous solution for forming a second coating layer. 462.8 g of magnesium chloride hexahydrate was placed in a tumbling fluid granulation coating apparatus (manufacturer: Powrex Co., Ltd., model number: MP-01), and operation was started at a rotation speed of 250 rpm and an air temperature of 130°C.
  • a tumbling fluid granulation coating apparatus manufactured by dissolving 919.1 g of calcium chloride dihydrate in 330.9 g of purified water. Separately, 195.7 g of trisodium citrate was dissolved in 234.8 g of purified water to prepare an aqueous solution for forming a second coating layer. 462.8 g of magnesium chloride he
  • the rotation speed was changed to 50 rpm, and after drying for 20 minutes, the operating conditions were changed to a rotation speed of 480 rpm and an air temperature of 130° C., and the entire amount of the aqueous solution for forming the first coating layer was sprayed onto magnesium chloride. .
  • the rotation speed was changed to 750 rpm, and after drying for 10 minutes, the entire amount of the aqueous solution for forming the second coating layer was sprayed to form a coating layer. After spraying, drying was performed for 10 minutes at a rotation speed of 750 rpm and an air temperature of 130° C. to obtain coated particles.
  • coated particles contain magnesium chloride as a core particle, calcium chloride covers the surface of the core particle as a first coating layer, and a first trisodium citrate is coated on the surface of the first coating layer. It can be assumed that the structure is formed with a second coating layer containing the same.
  • the amount of coated particles (90.2 g) to be added to the solid agent A for hemodialysis was determined from the theoretical amount (g) and quantitative value (g) of magnesium chloride. Then, 90.2 g of the coated particles, 56.0 g of second citric acid, 2178.0 g of sodium chloride, 52.2 g of potassium chloride, and 525.0 g of glucose were mixed in a plastic bag to form a solid hemodialysis Agent A was obtained.
  • Example 16 Except that an aqueous solution for forming the second coating layer was used, in which 313.2 g of trisodium citrate was dissolved in 375.8 g of purified water, and that the drying time after the completion of spraying the aqueous solution for forming the first coating layer was 12 minutes. Coated particles were produced under the same conditions as in Example 15. A solid agent A for hemodialysis was obtained under the same conditions as in Example 15, except that the amount of coated particles was changed to 100.8 g. It is assumed that the coated particles contained in agent A for hemodialysis have the same structure as in Example 15.
  • Example 17 A solid hemodialysis agent was prepared under the same conditions as Example 14, except that 15.1 g of the second trisodium citrate was added and mixed in the plastic bag when obtaining the solid hemodialysis agent A. Agent A was obtained.
  • Example 18 A solid hemodialysis agent A was prepared under the same conditions as in Example 14, except that 24.1 g of the second trisodium citrate was added and mixed in the plastic bag when obtaining the solid hemodialysis agent A. obtained the drug.
  • Table 11 shows the theoretical amount (g) and quantitative value (g) of magnesium chloride used as the basis for determining the amount of coated particles added to solid hemodialysis agent A in Examples 15 to 16 and Comparative Example 6. shows.
  • Table 15 also shows the results of evaluating the particle size, solidification rate after exposure storage, solidification rate after packaging storage, and 5-HMF of each hemodialysis agent A.
  • Example 14 Even in the case where agent A for hemodialysis containing citric acid contains coated particles containing magnesium chloride as a core particle and calcium chloride coating the surface of the core particle as a coating layer (Examples 14 to 18) ) had a low solidification rate, suppressed the production of 5-HMF during storage, and had excellent storage stability.
  • the increase in 5-HMF was larger than in Examples 15 to 18, but this is thought to be due to the fact that it did not contain trisodium citrate, which is a basic component. It will be done. It can be seen that in Example 14, the increase in 5-HMF was smaller than in Comparative Examples 5 and 6, which did not contain trisodium citrate, and the effect of inhibiting glucose decomposition was high.
  • agent A for hemodialysis containing citric acid contains coated particles in which the surface of the core particle containing magnesium chloride is coated with a coating layer containing calcium chloride, it is superior. It was confirmed that it has storage stability. In addition, since the hemodialysis agents A of Examples 14 to 18 have a low solidification rate, it is thought that poor solubility is unlikely to occur when water is added to prepare the dialysate and the hemodialysis agent is dissolved. .
  • Test Example 4 Production of hemodialysis agent and evaluation of content uniformity 1.
  • Production of hemodialysis agent [Example 19] An aqueous solution for forming a coating layer was prepared by dissolving 1003.4 g of calcium chloride dihydrate in 361.2 g of purified water. 640.4 g of magnesium chloride hexahydrate was placed in a tumbling fluid granulation coating apparatus (manufacturer: Powrex Co., Ltd., model number: MP-01), and operation was started at a rotation speed of 50 rpm and an air temperature of 50°C. After 3 minutes, the air temperature was changed to 80°C and dried for 3 minutes.
  • the resulting coated particles contain magnesium chloride as a core particle, and have a structure in which calcium chloride covers the surface of the core particle as a coating layer.
  • the amount of coated particles (81.1 g) to be added to the solid agent A for hemodialysis was determined from the theoretical amount (g) and quantitative value (g) of magnesium chloride. Then, 81.1 g of the coated particles, 2178.0 g of sodium chloride, 52.2 g of potassium chloride, 105.2 g of a mixture of acetic acid and sodium acetate with a molar ratio of acetic acid:sodium acetate of 1:1.1, and 525.0 g of glucose. 0 g was placed in a V-type mixer (manufacturer: Irie Shokai Co., Ltd., model number: VK-5) and mixed for 15 minutes to obtain solid agent A for hemodialysis.
  • Example 20 Newly coated particles were prepared in the same manner as in Example 16. Using the method shown in Example 1, the amount of coated particles (100.8 g) to be added to the solid agent A for hemodialysis was determined from the theoretical amount (g) and quantitative value (g) of magnesium chloride. Then, 100.8 g of the coating particles, 2178.0 g of sodium chloride, 52.2 g of potassium chloride, 56.0 g of citric acid, and 525.0 g of glucose were mixed in a V-type mixer (manufacturer: Irie Shokai Co., Ltd., model number: VK-5). ) and mixed for 15 minutes to obtain a solid agent A for hemodialysis.
  • Example 21 Newly coated particles were prepared in the same manner as in Example 1. Using the method shown in Example 1, the amount of coated particles (77.4 g) to be added to the solid agent A for hemodialysis was determined from the theoretical amount (g) and quantitative value (g) of magnesium chloride. Then, 77.4 g of the coated particles, 2178.0 g of sodium chloride, 52.2 g of potassium chloride, 24.1 g of trisodium citrate, 56.0 g of citric acid, and 525.0 g of glucose were mixed in a V-type mixer (manufacturer: Co., Ltd. Irie Shokai, model number: VK-5) and mixed for 15 minutes to obtain a solid agent A for hemodialysis.
  • V-type mixer manufactured by a V-type mixer
  • Table 16 shows the theoretical amount (g) and quantitative value (g) of magnesium chloride used as the basis for determining the amount of coated particles added to the solid A agent for hemodialysis in Examples 19 to 21.
  • Table 18 shows the theoretical values (values calculated from the blended amount) of the ratio of calcium chloride in the coated particles to magnesium chloride in the coated particles for the A agents for hemodialysis of Examples 19 to 21.
  • the dialysate was prepared by dissolving the hemodialysis agent A of Examples 19 to 21 in the amount listed in the column "Amount of agent A to be dissolved in 350 L (g)" in Table 19 with water to make the total volume 350 L.
  • Table 19 shows the theoretical concentrations (values calculated from the blended amounts) of sodium ions, potassium ions, magnesium ions, and calcium ions.

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Abstract

本発明の目的の一つは、優れた貯蔵安定性を有する血液透析用Ａ剤を提供することである。塩化カルシウムを含むコーティング層を有するコーティング粒子を含む固体状の血液透析用Ａ剤であり、前記コーティング粒子の核粒子として少なくとも塩化マグネシウムを含む、固体状の血液透析用Ａ剤。

Description

血液透析用Ａ剤及び血液透析用剤
　本発明は、優れた貯蔵安定性を備え血液透析用Ａ剤、及び当該血液透析用Ａ剤を含む血液透析用剤に関する。
　現在、血液透析用剤としては、重炭酸透析用剤が主に用いられており、塩化ナトリウムを含む多数の電解質成分及びブドウ糖を含む血液透析用Ａ剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤を合わせた２剤タイプのものが一般的な血液透析用剤として市販されている。従来、血液透析用Ａ剤は、電解質成分を濃縮液形態で含む液状タイプと、電解質成分を固体状で含む固体状タイプがあったが、液状タイプでは、輸送コスト、病院等での保管スペース、病院内での作業性、使用後の容器の廃棄等の点で問題視されており、近年では、固体状の血液透析用Ａ剤が国内では主流となっている。
　一般的な２剤タイプの重炭酸透析用剤における血液透析用Ａ剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ｐＨ調節剤、及びブドウ糖が含まれている。これらの成分の内、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは吸湿性が高いという欠点があり、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性を低下させる要因になっている。従来、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性を高めるために、配合する塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは、水に溶解して乾燥させることにより潮解性や吸湿性を抑制したり、加温により自身が保有する結晶水に溶解させたりすることにより潮解性や吸湿性をなくすという製造上の工夫がなされている。しかしながら、これらの手法でも、依然として、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムが有する吸湿性の低減効果が十分とはいえないのが現状である。
　また、血液透析用剤に含まれる塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの吸湿による固化が生じてしまうと、透析液調製のために水を添加した際に凝集して溶解性不良を起こしたりすることもある。この場合の溶解性不良とは、透析液調製のために、血液透析用剤を溶解する際に生じる溶け残りを指し、溶解速度が遅い血液透析用剤ではその溶解性不良のリスクが増す。血液透析液調製時に血液透析用剤の溶け残りが発生すると、調製される透析液中の各電解質濃度が予め設定された濃度とならず、濃度異常を生じる。この濃度異常の発生している透析液を用いて透析を行うと、体内の電解質が正常な範囲内に是正されず、場合によっては重篤な電解質濃度異常を引き起こす可能性がある。これを防止するために、血液透析用剤の溶解装置や透析装置には安全装置が備え付けられているが、そもそも安全装置を作動させること自体が望ましくない。そのため、溶解性不良を起こさないためには、溶解性の良い（溶解速度の良好な）製剤を使用することが重要であり、既存の溶解装置に設定されている溶解所要時間内に、使用する血液透析用剤全量が確実に溶解するように設計されていることが必要である。透析施設で広く使用されている溶解装置として、例えば、全自動溶解装置ＤＡＤ－５０ＮＸ－ＳＴ（日機装株式会社製）があり、当該溶解装置では、溶解所要時間が約４分に設定されている。また、Ａ剤溶解装置ＡＨＩ-５０２（東亜ディーケーケー株式会社製）も溶解装置として広く普及しており、当該溶解装置では、装置内に溜められた所定量の水に、血液透析用剤を少しずつ添加し、透析液が定められた電導度に達すると自動的に添加を停止するシステムを採用しており、溶解所要時間は約９分に設定されている。この溶解装置に、溶解性が不良な（溶解速度の遅い）血液透析用剤が使用された場合、透析液が所定の電導度に達し血液透析用剤の添加が停止した後に、溶け残った血液透析用剤が遅れて溶解するために濃度異常が発生してしまう。このように、一般的に臨床で使用されている溶解装置においては、用いられる血液透析用剤の溶解性が悪い場合には、得られる血液透析液の品質、並びに調製効率に大きな影響を及ぼすことが懸念される。
　近年、血液透析用剤の貯蔵安定性を高め得る新たな技術が幾つか報告されている。例えば、特許文献１には、塩化ナトリウムを含まず、酢酸ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムを含み、３～２０００００ｎｍの細孔直径における積算細孔容積に対する２０００～２０００００ｎｍの細孔直径における積算細孔容積の比が５０％以下であるＡ剤用造粒物を含む血液透析用剤は、優れた貯蔵安定性及び溶解性を有することが記載されている。また、特許文献２には、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物である第１画分と、酢酸及び酢酸塩を含む第２画分とを含む固体状の血液透析用Ａ剤は、優れた保存安定性を有していることが記載されている。
　特許文献１及び２に記載の製剤技術によれば、優れた貯蔵安定性を備えさせることができるが、更なる品質の向上、製剤技術の多様化等に対応するために、これらとは異なる製剤技術によって、血液透析用Ａ剤に優れた貯蔵安定性を備えさせ得る技術の開発が望まれている。
特開２０１６－２０９４８５号公報 国際公開第２０１８／０７９０２２号
　本発明の目的は、優れた貯蔵安定性を有する血液透析用Ａ剤、及び当該血液透析用Ａ剤を含む血液透析用剤を提供することである。
　本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、塩化マグネシウムを含む核粒子の表面が塩化カルシウムを含むコーティング層で被覆されているコーティング粒子を血液透析用Ａ剤に配合することによって、血液透析用Ａ剤の貯蔵による固化を抑制し、優れた貯蔵安定性を備えさせ得ることを見出した。更に、前記コーティング粒子とブドウ糖を含む血液透析用Ａ剤は、貯蔵によるブドウ糖の分解を抑制できることも見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　塩化カルシウムを含むコーティング層を有するコーティング粒子を含む固体状の血液透析用Ａ剤であり、
　前記コーティング粒子の核粒子として、少なくとも塩化マグネシウムを含む、
固体状の血液透析用Ａ剤。
項２．　前記コーティング層が、塩化マグネシウムを実質的に含まない、項１に記載の血液透析用Ａ剤。
項３．　前記コーティング粒子の核粒子として更に第１の塩化ナトリウムを含む、項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
項４．　前記コーティング層が、更に第１の塩化カリウムを含む、項１～３のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項５．　前記コーティング層が、更に第１のクエン酸及び／又はその塩を含む、項１～４のいずれか記載の血液透析用Ａ剤。
項６．　更に第２の塩化ナトリウムを含む、項１～５のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項７．　更に第２の塩化カリウムを含む、項１～６のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項８．　更に酢酸及び酢酸塩を含む、項１～７のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項９．　更に第２のクエン酸及び／又はその塩を含む、項１～８のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項１０．　更にブドウ糖を含む、項１～９のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項１１．　項１～１０のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤とを含む、重炭酸型の血液透析用剤。
項１２．　以下の第１工程及び第２工程を含む、固体状の血液透析用Ａ剤の製造方法：
　塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る第１工程、及び
　前記第１工程で得られたコーティング粒子を配合して、固体状の血液透析用Ａ剤を製造する第２工程。
項１３．　前記第１工程が、（１）塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液、及び塩化カリウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を任意の順で噴霧することにより、コーティング粒子を得る工程、又は（２）塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウム及び塩化カリウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る工程である、項１２に記載の製造方法。
項１４．　前記第１工程が、（１）塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液、及びクエン酸及び／又はその塩を溶解させたコーティング層形成用水溶液を任意の順で噴霧することにより、コーティング粒子を得る工程、又は（２）塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムとクエン酸及び／又はその塩とを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る工程である、項１２に記載の製造方法。
　本発明の血液透析用Ａ剤では、貯蔵により固化が生じるのを抑制することができ、優れた貯蔵安定性を備えている。また、本発明の血液透析用Ａ剤では、貯蔵による固化が抑制されているので、血液透析液を調製する際に、迅速に溶解することで溶け残りを防ぐと同時に、透析液濃度異常のリスクを低減することができ、安全な透析液を安定的且つ効率的に調製することが可能となる。また、本発明の血液透析用Ａ剤がブドウ糖を含む場合には、貯蔵によるブドウ糖の分解を抑制することもできる。更に、本発明の血液透析用Ａ剤は、含量均一性（即ち、製剤中の成分量が均一であること）の点でも優れているので、透析液の調製の度に透析液中の成分濃度が変動するのを抑制することができる。
１．血液透析用Ａ剤
　本発明の血液透析用Ａ剤は、塩化カルシウムを含むコーティング層を有するコーティング粒子を含み、前記コーティング粒子の核粒子として、少なくとも塩化マグネシウムを含むことを特徴とする。本発明の血液透析用Ａ剤では、吸湿性のある塩化マグネシウム（核粒子）を同じく吸湿性のある塩化カルシウム（コーティング層）で被覆したコーティング粒子を含むことにより、コーティング粒子の核粒子側の塩化マグネシウムの吸湿性を抑制することで、優れた貯蔵安定性が達成されるものと考えられる。以下、本発明の血液透析用Ａ剤について詳述する。
　なお、本明細書において、「コーティング粒子」と表記する場合、塩化カルシウムを含むコーティング層を有するコーティング粒子を指す。
［コーティング粒子］
・コーティング層
　本発明の血液透析用Ａ剤で使用されるコーティング粒子は、後述する核粒子の表面に、塩化カルシウムを含むコーティング層が形成されている。
　本発明において、コーティング層とは、核粒子に対して、コーティング層を形成する成分が溶解された水溶液を噴霧乾燥することにより形成された層（噴霧コーティング層）である。即ち、湿式造粒や乾式造粒等によって、核粒子の表面の一部に他の粒子が形状を維持したまま付着した状態（凝集造粒物の状態）になっている造粒物は、コーティング層を有しておらず、コーティング粒子には該当しない。
　コーティング粒子において、コーティング層を形成する塩化カルシウムは、血液透析液においてカルシウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる成分である。コーティング粒子において、コーティング層の形成に使用される塩化カルシウムは、水和物又は無水物のいずれの状態であってもよい。
　コーティング粒子において、コーティング層に含まれる塩化カルシウムの含有量としては、調製される透析液の総カルシウムイオン濃度、及び総塩化物イオンを勘案して適宜設定すればよい。具体的には、コーティング層に含まれる塩化カルシウムの含有量は、調製される血液透析液における総カルシウムイオン濃度が１．５～４．５ｍＥｑ／Ｌ；好ましくは２．５～３．５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。例えば、コーティング粒子の無水物換算量１００重量部当たり、コーティング層に含まれる塩化カルシウムの無水物換算量で１０～９５重量部、好ましくは１５～８５重量部が挙げられる。本発明において、「コーティング粒子の無水物換算量」とは、コーティング粒子に含まれる成分が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、コーティング粒子に含まれる全成分を無水物の重量に換算して求められる値である。また、「塩化カルシウムの無水物換算量」とは、塩化カルシウムが水和物の形態の場合には、結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、無水物の重量に換算して求められる値である。
　コーティング粒子において、コーティング層には、本発明の効果を妨げない範囲で、塩化カルシウム以外に、必要に応じて、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源となる他の有機酸塩及び／又は無機塩；有機酸；ブドウ糖等の血液透析液の構成成分が含まれていてもよい。
　コーティング粒子において、コーティング層全体において塩化カルシウムが占める比率については、特に制限されないが、コーティング層の無水物換算量の総量１００重量部当たり、塩化カルシウムが無水物換算量で１５重量部以上、好ましくは２５重量部以上、より好ましくは５０重量部以上、更に好ましくは６５重量部以上が挙げられる。本発明において、「コーティング層の無水物換算量」とは、コーティング層に含まれる成分が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、コーティング層に含まれる全成分を無水物の重量に換算して求められる値である。
　コーティング粒子の好ましい一実施形態として、コーティング層として塩化カルシウムのみを含むものが挙げられる。
　また、コーティング粒子の他の好ましい一実施形態として、コーティング層として塩化マグネシウムを実質的に含まないものが挙げられる。本発明において、「コーティング層として塩化マグネシウムを実質的に含まない」とは、製造工程において不可避的に混入又は副生する場合を除いて、コーティング層中に塩化マグネシウムが含まれていないことを指す。
　また、コーティング粒子の更に別の好ましい一実施形態として、コーティング層として塩化カルシウム及び第１の塩化カリウムを含むものが挙げられる。塩化カリウムは、血液透析液においてカリウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる成分である。本発明では、コーティング粒子に含まれ得る塩化カリウムと、コーティング粒子とは別に配合され得る塩化カリウムとを区別するために、便宜上、前者の塩化カリウムを「第１の塩化カリウム」と表記し、後者の塩化カリウムを「第２の塩化カリウム」と表記することもある。
　コーティング粒子において、コーティング層に塩化カルシウム及び第１の塩化カリウムを含む場合、コーティング層中でのこれらの比率については、調製される透析液の総カルシウムイオン濃度、総カリウムイオン濃度、及び総塩化物イオンを勘案して適宜設定すればよいが、例えば、塩化カルシウムの無水物換算量１００重量部当たり、第１の塩化カリウムが１５～３００重量部、好ましくは３０～１５０重量部が挙げられる。
　また、コーティング粒子の更に別の好ましい一実施形態として、コーティング層として塩化カルシウムと、第１のクエン酸及び／又はその塩とを含むものが挙げられる。本発明では、コーティング粒子に含まれ得るクエン酸及び／又はその塩と、コーティング粒子とは別に配合され得るクエン酸及び／又はその塩とを区別するために、便宜上、前者のクエン酸及び／又はその塩を「第１のクエン酸及び／又はその塩」と表記し、後者のクエン酸及び／又はその塩を「第２のクエン酸及び／又はその塩」と表記することもある。
　クエン酸の塩は、血液透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム等のクエン酸アルカリ金属塩；クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム等のクエン酸アルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのクエン酸の塩の中でも、長年の使用実績による安全性、コストの観点から、好ましくはクエン酸アルカリ金属塩、より好ましくはクエン酸ナトリウム、更に好ましくはクエン酸三ナトリウムが挙げられる。また、これらのクエン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　コーティング粒子において、コーティング層に塩化カルシウムと第１のクエン酸及び／又はその塩とを含む場合、コーティング層中でのこれらの比率については、調製される透析液の総カルシウムイオン濃度、総クエン酸イオン濃度、総塩化物イオン、ｐＨ等を勘案して適宜設定すればよい。具体的には、コーティング層に含まれる第１のクエン酸及び／又はその塩の含有量は、後述する第２のクエン酸及び／又はその塩の有無や含有量を勘案して、調製される血液透析液における総クエン酸イオン濃度が０．１～１８ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは０．５～３．５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１～３．３ｍＥｑ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。例えば、コーティング層に含まれる塩化カルシウムの無水物換算量１００重量部当たり、第１のクエン酸及び／又はその塩が１～１００重量部、好ましくは１０～８０重量部、より好ましくは２０～５０重量部が挙げられる。
　また、コーティング粒子において、コーティング層は単層構造又は多層構造のいずれであってもよい。
　コーティング層が単層構造である場合には、塩化カルシウムと、必要に応じて含まれる他の成分（例えば、第１の塩化カリウム、第１のクエン酸及び／又はその塩等）とを含む混合物で単層のコーティング層を形成すればよい。
　また、コーティング層が多層構造の場合には、コーティング層を形成する成分を２以上に分割して、複数のコーティング層を積層させればよい。コーティング層が多層構造である場合、コーティング層の層数としては、例えば、２～４層、好ましくは２又は３層、より好ましくは２層が挙げられる。また、例えば、コーティング層に塩化カルシウム及び第１の塩化カリウムを含み、コーティング層を２層構造にする場合には、核粒子の表面に対して、塩化カルシウムを含む第１コーティング層、及び第１の塩化カリウムを含む第２コーティング層を任意の順で被覆させればよい。また、例えば、コーティング層に塩化カルシウムとクエン酸及び／又はその塩とを含み、コーティング層を２層構造にする場合には、核粒子の表面に対して、塩化カルシウムを含む第１コーティング層、及びクエン酸及び／又はその塩を含む第２コーティング層を任意の順で被覆させればよい。
・核粒子
　コーティング粒子は、核粒子として少なくとも塩化マグネシウムを含む。塩化マグネシウムは、水和物又は無水物のいずれの状態であってもよい。コーティング粒子に含まれる塩化マグネシウムは、血液透析液においてマグネシウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる成分である。
　コーティング粒子において、核粒子として含まれる塩化マグネシウムの含有量としては、特に制限されないが、例えば、コーティング粒子の無水物換算量１００重量部当たり、核粒子として含まれる塩化マグネシウムの無水物換算量で２～５０重量部、好ましくは５～４０重量部、より好ましくは５～３５重量部、更に好ましくは１０～３５重量部が挙げられる。本発明において、「塩化マグネシウムの無水物換算量」とは、塩化マグネシウムが水和物の形態の場合には、結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、無水物の重量に換算して求められる値である。
　また、コーティング粒子において、核粒子を形成する塩化マグネシウムと、コーティング層を形成する塩化カルシウムとの比率については、調製される透析液の総マグネシウムイオン濃度、総カルシウムイオン濃度、及び総塩化物イオンを勘案して適宜設定すればよい。具体的には、塩化マグネシウムと塩化カルシウムとの比率については、調製される血液透析液において、総マグネシウムイオン濃度が０．５～２．０ｍＥｑ／Ｌ且つ総カルシウムイオン濃度が１．５～４．５ｍＥｑ／Ｌ；好ましくは総マグネシウムイオン濃度が０．７５～１．５ｍＥｑ／Ｌ、且つ総カルシウムイオン濃度が２．５～３．５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。例えば、核粒子を形成する塩化マグネシウムの無水物換算量１００重量部当たり、コーティング層を形成する塩化カルシウムが無水物換算量で５０～１０００重量部、好ましくは１００～８００重量部、より好ましくは１５０～５００重量部、更に好ましくは１９０～３３０重量部が挙げられる。
　また、コーティング粒子において、核粒子は、本発明の効果を妨げない範囲で、塩化マグネシウム以外に、必要に応じて、ナトリウムイオン、塩化物イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源となる他の有機酸塩及び／又は無機塩；有機酸；ブドウ糖等の血液透析液の構成成分が含まれていてもよい。核粒子として塩化マグネシウム以外の成分を含む場合、コーティング粒子は、塩化マグネシウムと他の成分が凝集した粒子を核粒子とするコーティング粒子；塩化マグネシウムを核粒子とするコーティング粒子と他の成分を核粒子とするコーティング粒子との混合物；又は、塩化マグネシウムと他の成分が凝集した粒子を核粒子とするコーティング粒子と、塩化マグネシウムを核粒子とするコーティング粒子と、他の成分を核粒子とするコーティング粒子との混合物であり得る。
　コーティング粒子において、核粒子における塩化マグネシウムが占める比率については、特に制限されないが、核粒子の無水物換算量の総量１００重量部当たり、塩化マグネシウムが無水物換算量で３重量部以上、好ましくは５重量部以上、より好ましくは７重量部以上が挙げられる。本発明において、「核粒子の無水物換算量」とは、塩化マグネシウムを含むコーティング層を有する全コーティング粒子における核粒子の総量の無水物換算量であり、核粒子に含まれる成分が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、核粒子に含まれる全成分を無水物の重量に換算して求められる値である。
　コーティング粒子の好ましい一実施形態として、核粒子として塩化マグネシウムのみを含むものが挙げられる。
　また、コーティング粒子の他の好ましい一実施形態として、核粒子として塩化マグネシウム及び第１の塩化ナトリウムを含むことが挙げられる。塩化ナトリウムは、血液透析液においてナトリウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる成分である。本発明では、コーティング粒子に含まれ得る塩化ナトリウムと、コーティング粒子とは別に配合され得る塩化ナトリウムとを区別するために、便宜上、前者の塩化ナトリウムを「第１の塩化ナトリウム」と表記し、後者の塩化ナトリウムを「第２の塩化ナトリウム」と表記することもある。
　核粒子として塩化マグネシウム及び第１の塩化ナトリウムが含まれる場合、コーティング粒子は、塩化マグネシウムと第１の塩化ナトリウムが凝集した粒子を核粒子とするコーティング粒子；塩化マグネシウムを核粒子とするコーティング粒子と第１の塩化ナトリウムを核粒子とするコーティング粒子との混合物；又は、塩化マグネシウムと第１の塩化ナトリウムが凝集した粒子を核粒子とするコーティング粒子と、塩化マグネシウムを核粒子とするコーティング粒子と、第１の塩化ナトリウムを核粒子とするコーティング粒子との混合物であり得る。
　コーティング粒子において、核粒子として塩化マグネシウム及び第１の塩化ナトリウムを含む場合、これらの比率については、調製される透析液の総マグネシウムイオン濃度、総ナトリウムイオン濃度、及び総塩化物イオン濃度等を勘案して適宜設定すればよいが、例えば、核粒子として含まれる塩化マグネシウムの無水物換算量１００重量部当たり、核粒子として含まれる第１の塩化ナトリウムが１～３５００重量部、好ましくは５０～３０００重量部、より好ましくは１００～２７００重量部、更に好ましくは３００～１３５０重量部が挙げられる。
　また、コーティング粒子において、核粒子とコーティング層との比率については、核粒子及びコーティング層を構成する成分が、調製される透析液で所望のイオン濃度になるように適宜設定すればよい。具体的には、核粒子とコーティング層との比率は、調製される血液透析液において、総カルシウムイオン濃度が１．５～４．５ｍＥｑ／Ｌ、且つ総カリウムイオン濃度が０．５～３ｍＥｑ／Ｌ；好ましくは総カルシウムイオン濃度が２．５～３．５ｍＥｑ／Ｌ且つ総カリウムイオン濃度が、１．５～２．５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。例えば、核粒子の無水物換算量１００重量部当たり、コーティング層の無水物換算量が１０～１３００重量部、好ましくは１５～５００重量部が挙げられる。より具体的には、核粒子として塩化マグネシウムのみを含む場合であれば、核粒子の無水物換算量１００重量部当たり、コーティング層が無水物換算量で５０～１３００重量部、好ましくは１００～５００重量部、より好ましくは１５０～５００重量部が挙げられる。また、核粒子として塩化マグネシウムと第１の塩化ナトリウムを含む場合であれば、核粒子の無水物換算量１００重量部当たり、コーティング層が無水物換算量で１０～１００重量部、好ましくは１５～７０重量部が挙げられる。
・コーティング粒子の含有量
　本発明の血液透析用Ａ剤における前記コーティング粒子の含有量については、コーティング粒子に含まれる塩化マグネシウム及び塩化カルシウムの量等を勘案して、調製される血液透析液において必要とされる総マグネシウムイオン濃度及び総カルシウムイオン濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤における前記コーティング粒子の含有量は、調製される血液透析液において、総マグネシウムイオン濃度が０．５～２．０ｍＥｑ／Ｌ且つ総カルシウムイオン濃度が１．５～４．５ｍＥｑ／Ｌ；好ましくは総マグネシウムイオン濃度が０．７５～１．５ｍＥｑ／Ｌ、且つ総カルシウムイオン濃度が２．５～３．５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。
　より具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤における前記コーティング粒子の含有量として、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、前記コーティング粒子の無水物換算量で１～２０重量部、好ましくは２～１５重量部が挙げられる。本発明において、「血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量」とは、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、血液透析用Ａ剤に含まれる全電解質成分を無水物の重量に換算して求められる値である。また、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分には、血液透析用Ａ剤中の有機酸塩、無機酸塩、有機酸、及び無機酸が含まれる。
・コーティング粒子の製造方法
　前記コーティング粒子は、塩化マグネシウムを含む核粒子に対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧しながら乾燥、又は噴霧した後に乾燥することによって製造される。コーティング層を多層構造にする場合であれば、コーティング層の各層に応じた２種以上のコーティング層形成用水溶液を準備し、塩化マグネシウムを含む核粒子に対して、２種以上のコーティング層形成用水溶液を段階的に噴霧しながら乾燥、又は噴霧した後に乾燥すればよい。
　コーティング層形成用水溶液中の塩化カルシウムの濃度については、製造装置の種類やスケール等に応じて適宜設定すればよいが、形成されるコーティング層にムラが生じるのを抑制するという観点から、塩化カルシウムの無水物換算量で４０～７０重量％、好ましくは５０～７０重量％が挙げられる。
　また、コーティング層に第１の塩化カリウムを含有させる場合、コーティング層形成用水溶液に塩化カリウムを含有させればよい。コーティング層形成用水溶液中の第１の塩化カリウムの濃度については、製造装置の種類やスケール等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、塩化カリウムが２０～６０重量％、好ましくは３０～６０重量％が挙げられる。
　また、コーティング層に第１のクエン酸及び／又はその塩を含有させる場合、コーティング層形成用水溶液にクエン酸及び／又はその塩を含有させればよい。コーティング層形成用水溶液中の第１のクエン酸及び／又はその塩の濃度については、製造装置の種類やスケール等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、クエン酸及び／又はその塩が３０～５５重量％、好ましくは４０～５５重量％が挙げられる。
　核粒子に対して噴霧するコーティング層形成用水溶液の量については、コーティング層形成用水溶液中の塩化カルシウムの濃度、製造するコーティング粒子の核粒子とコーティング層との比率等に応じて適宜設定すればよい。
　また、核粒子に対してコーティング層形成用水溶液を噴霧する際の温度条件については、特に制限されないが、例えば、１５～１５０℃、好ましくは６０～１４０℃、より好ましくは１００～１３０℃が挙げられる。
　核粒子に対してコーティング層形成用水溶液を噴霧するには、例えば、転動流動造粒コーティング装置等の流動造粒コーティング装置を使用すればよい。
　また、核粒子として、塩化マグネシウム以外の成分（第１の塩化ナトリウム等）を含ませる場合には、塩化マグネシウムと他の成分に対してコーティング層形成用水溶液を噴霧すればよい。また、例えば、加熱混合等によって、塩化マグネシウムの少なくとも一部と他の成分の少なくとも一部とを凝集させた後に、コーティング層形成用水溶液を噴霧してもよい。
［塩化ナトリウム］
　本発明の血液透析用Ａ剤は、前記コーティング粒子とは別に、塩化ナトリウム（第２の塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。
　本発明の血液透析用Ａ剤の一実施態様では、第２の塩化ナトリウムは、表面に塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムの少なくとも１つが付着又はコーティングされていない状態であることが挙げられる。
　本発明の血液透析用Ａ剤に第２の塩化ナトリウムを含有させる場合、その含有量については、前記コーティング粒子に必要に応じて含まれる第１の塩化ナトリウムの量、その他のナトリウム塩の含有量等を勘案して、調製される血液透析液において必要とされる総ナトリウムイオン濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤における塩化ナトリウムの含有量は、調製される血液透析液の総ナトリウムイオン濃度が９０～１２０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１００～１１０ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。
　例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、第２の塩化ナトリウムが総量で、４０～９５重量部、好ましくは５５～９０重量部が挙げられる。
［塩化カリウム］
　本発明の血液透析用Ａ剤において、前記コーティング粒子に第１の塩化カリウムが含まれていない場合、又は前記コーティング粒子に含まれる第１の塩化カリウムでは調製される血液透析液において必要とされるカリウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記コーティング粒子とは別に、更に塩化カリウム（第２の塩化カリウム）が含まれていることが好ましい。
　本発明の血液透析用Ａ剤の一実施態様では、第２の塩化カリウムは、表面に塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化ナトリウムの少なくとも１つが付着又はコーティングされていない状態であることが挙げられる。
　本発明の血液透析用Ａ剤に第２の塩化カリウムを含有させる場合、その含有量については、前記コーティング粒子に必要に応じて含まれる第１の塩化カリウムの量、その他のカリウム塩の含有量等を勘案して、調製される血液透析液において必要とされる総カリウムイオン濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤における塩化カリウムの含有量は、調製される血液透析液における総カリウムイオン濃度が０．５～３ｍＥｑ／Ｌ、１．５～２．５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。
　例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、第２の塩化カリウムが、０．１～４重量部、好ましくは０．５～３重量部が挙げられる。
［酢酸及び酢酸塩］
　本発明の血液透析用Ａ剤は、前記コーティング粒子以外に、酢酸及び酢酸塩を含んでいてもよい。
　酢酸は氷酢酸であってもよい。また、酢酸塩は、血液透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属塩；酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等の酢酸アルカリ土類金属塩が挙げられる。これらの酢酸塩は無水酢酸塩であってもよい。これらの酢酸塩の中でも、長年の使用実績による安全性、コストの観点から、好ましくは酢酸アルカリ金属塩、更に好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。また、これらの酢酸塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよく、また、酢酸及び酢酸塩は、混合物の状態で使用することが好ましい。
　また、酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が、二酢酸アルカリ金属塩の形態であってもよい。二酢酸アルカリ金属塩を使用することによって、貯蔵安定性の更なる向上、酢酸臭の低減、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解抑制を図ることが可能になる。二酢酸アルカリ金属塩とは、酢酸アルカリ金属塩１モルと酢酸１モルが複合化した複合体（ＭＨ（Ｃ2Ｈ3Ｏ2）2；Ｍはアルカリ金属原子を示す）であり、二酢酸アルカリ金属塩１モルからは、酢酸塩（酢酸アルカリ金属塩）１モルと酢酸１モルが供給されることになる。本発明で使用される二酢酸アルカリ金属塩としては、具体的には、二酢酸ナトリウム、二酢酸カリウム等が挙げられる。これらの二酢酸アルカリ金属塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。二酢酸アルカリ金属塩の中でも、好ましくは二酢酸ナトリウムが挙げられる。
　また、酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が、高次酢酸塩化合物の形態であってもよい。高次酢酸塩化合物とは、酢酸（一次化合物）と酢酸塩（一次化合物）が互いに結合して生成された化合物である。
　また、本発明の血液透析用Ａ剤に含有される酢酸及び酢酸塩のモル比については、特に制限されず、血液透析液に付与すべきｐＨの範囲等に基づいて適宜設定すればよいが、血液透析用Ａ剤に含まれる酢酸：血液透析用Ａ剤に含まれる酢酸塩のモル比が、１：０．５～１０、好ましくは１：０．５～６．０、より好ましくは１：０．５～３．０、更に好ましくは１：０．７～２．０を満たすように設定されていることが望ましい。ここで、酢酸及び酢酸塩として二酢酸アルカリ金属塩を含む場合には、二酢酸アルカリ金属塩１モルに由来する酢酸及び酢酸塩は、酢酸１モルと酢酸塩１モルとして前記モル比は算出される。また、酢酸及び酢酸塩として高次酢酸塩化合物を含む場合には、当該高次酢酸塩化合物における酢酸：酢酸塩のモル比が１：Ｘであれば、当該高次酢酸塩化合物１モルに由来する酢酸及び酢酸塩は、酢酸１モル、酢酸塩Ｘモルとして前記モル比は算出される。
　本発明の血液透析用Ａ剤において、酢酸及び酢酸塩を含有させる場合、その含有量については、調製される血液透析液において必要とされる総酢酸イオン濃度及びｐＨを満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤に酢酸及び酢酸塩を含有させる場合、その含有量は、調製される血液透析液における総酢酸イオン濃度が０．５～１２ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．５～１０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２～１０ｍＥｑ／Ｌ、更に好ましくは１０ｍＥｑ／Ｌ、８ｍＥｑ／Ｌ、６ｍＥｑ／Ｌ、又は４．２ｍＥｑ／Ｌ等となるように適宜設定すればよい。
　例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、酢酸及び酢酸塩の無水物換算量の総量で、０．１～２５重量部、好ましくは０．３～２０重量部、より好ましくは４～１２重量部が挙げられる。本発明において、「酢酸及び酢酸塩の無水物換算量」とは、酢酸塩が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、酢酸及び酢酸塩の合計量を無水物の重量に換算して求められる値である。
［クエン酸及び／又はその塩］
　本発明の血液透析用Ａ剤において、前記コーティング粒子に第１のクエン酸及び／又はその塩が含まれていない場合、又は前記コーティング粒子に含まれる第１のクエン酸及び／又はその塩では所望のクエン酸イオン濃度を満たすことができない場合には、前記コーティング粒子とは別に、更にクエン酸及び／又はその塩（第２のクエン酸及び／又はその塩）が含まれていることが好ましい。
　クエン酸の塩は、血液透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム等のクエン酸アルカリ金属塩；クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム等のクエン酸アルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのクエン酸の塩の中でも、長年の使用実績による安全性、コストの観点から、好ましくはクエン酸アルカリ金属塩、更に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。また、これらのクエン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の血液透析用Ａ剤に第２のクエン酸及び／又はその塩を含有させる場合、その含有量については、第１のクエン酸及び／又はその塩の有無やその含有量等を勘案し、調製される血液透析液において必要とされる総クエン酸イオン濃度及びｐＨを満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤に第２のクエン酸及び／又はその塩を含有させる場合、その含有量は、調製される血液透析液における総クエン酸イオン濃度が０．１～１８ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは０．５～３．５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１～３．３ｍＥｑ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
　より具体的には、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、第２のクエン酸及び／又はその塩の無水物換算量の総量で、０．５～５０重量部、好ましくは１～１５重量部、より好ましくは２～５重量部が挙げられる。本発明において、「クエン酸及び／又はその塩の無水物換算量」とは、クエン酸の塩が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、クエン酸及びその塩の合計量を無水物の重量に換算して求められる値である。
［塩化カルシウム及び塩化マグネシウム］
　本発明の血液透析用Ａ剤において、前記コーティング粒子に含まれる塩化カルシウムでは調製される血液透析液において必要とされる総カルシウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記コーティング粒子とは別に、更に塩化カルシウムを含有させることができる。また、本発明の血液透析用Ａ剤において、前記コーティング粒子に含まれる塩化マグネシウムでは調製される血液透析液において必要とされる総マグネシウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記コーティング粒子とは別に、更に塩化マグネシウムを含有させることができる。但し、前記コーティング粒子以外で、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの少なくとも一方が含まれる場合には、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性や溶解性が低下する傾向が生じ得るので、血液透析用Ａ剤で必要とされる塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは、全て前記コーティング粒子に含まれていることが好ましい。
［ブドウ糖］
　本発明の血液透析用Ａ剤は、患者の血糖値の維持の目的で、ブドウ糖を含んでいてもよい。本発明の血液透析用Ａ剤がブドウ糖を含む場合には、貯蔵によるブドウ糖の分解を抑制することも可能になる。
　本発明の血液透析用Ａ剤にブドウ糖を含有させる場合、その含有量については、調製される血液透析液において必要とされるブドウ糖濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤におけるブドウ糖の含有量は、調製される血液透析液におけるブドウ糖濃度が０．１～２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０～２．０ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
　例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、ブドウ糖が０．５～６０重量部、好ましくは１０～２５重量部が挙げられる。
［その他の成分］
　本発明の血液透析用Ａ剤には、前述する成分以外に、必要に応じて、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源となる他の有機酸塩が含まれていてもよい。
　カルシウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム等の有機酸のカルシウム塩が挙げられる。これらの有機酸のカルシウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　マグネシウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム等のマグネシウムの有機酸塩が挙げられる。これらのマグネシウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　ナトリウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等のナトリウムの有機酸塩が挙げられる。これらのナトリウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　カリウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸カリウム、グルコン酸カリウム、コハク酸カリウム、リンゴ酸カリウム等のカリウムの有機酸塩が挙げられる。これらのカリウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの有機酸塩については、最終的に調製される透析液に含有させるべき各種イオンの種類に応じて適宜選択すればよい。また、本発明の血液透析用Ａ剤において、これらの有機酸塩の含有量については、調製される透析液に備えさせる各イオン濃度に応じて適宜設定される。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤において必要に応じて含まれる前記有機酸塩の含有量は、最終的に調製される血液透析液が下記表１に示す各イオン濃度を満たすよう、適宜設定すればよい。
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　本発明の血液透析用Ａ剤には、必要に応じて、前記以外のｐＨ調節剤を含んでいてもよい。本発明の血液透析用Ａ剤に使用可能なｐＨ調節剤としては、血液透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩酸、乳酸、グルコン酸等の液状の酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン等の固形状の酸、及びこれらのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤の中でも、有機酸が好適に使用される。ｐＨ調節剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
［ｐＨ特性］
　本発明の血液透析用Ａ剤は、血液透析液を調製した際に、ｐＨが６～８、好ましくは７．１～７．６となるように設定されていればよい。
［形態］
　本発明の血液透析用Ａ剤は、前記コーティング粒子と、前記コーティング粒子とは別に含まれる成分が所定量混合された状態の固体製剤である。本発明の血液透析用Ａ剤において、前記コーティング粒子以外の各成分は、粉末又は造粒物のいずれであってもよく、また粉末と造粒物が混在した状態であってもよい。
［製造方法］
　本発明の血液透析用Ａ剤は、前記コーティング粒子と、前記コーティング粒子とは別に含まれる各成分を所定量混合することにより製造される。
２．血液透析用剤
　本発明の血液透析用Ａ剤は、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤と組み合わせて、血液透析用剤（以下、本発明の血液透析用剤と表記する）として提供される。
　前記血液透析用Ｂ剤は、輸送や保管の観点から固形状であることが望ましい。固形状の血液透析用Ｂ剤の形状としては、具体的には粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。前記血液透析用Ｂ剤の使用量は、調製される血液透析液中の重炭酸イオンが２０～４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２５～３５ｍＥｑ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
　本発明の血液透析用Ａ剤にブドウ糖が含まれていない場合、又は前記血液透析用Ａ剤に含まれるブドウ糖では調製される血液透析液において必要とされるブドウ糖濃度を満たすことができない場合には、前記血液透析用Ｂ剤には、必要に応じてブドウ糖が含まれていてもよい。前記血液透析用Ｂ剤にブドウ糖を含有させる場合、ブドウ糖の含有量は、最終的に調製される血液透析液におけるブドウ糖濃度が０．１～２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０～１．５ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。但し、前記血液透析用Ｂ剤は、重炭酸ナトリウム以外の電解質成分が含まれていないことが望ましく、含有成分が実質的に重炭酸ナトリウムからなるものが好適である。
　また、本発明の血液透析用Ａ剤にブドウ糖が含まれていない場合、又は本発明の血液透析用Ａ剤に含まれるブドウ糖では調製される血液透析液において必要とされるブドウ糖濃度を満たすことができない場合には、本発明の血液透析用Ａ剤を血液透析用Ａ－１剤として、更にブドウ糖からなる血液透析用Ａ－２剤を組み合わせて提供してもよい。即ち、本発明の血液透析用Ａ剤（ブドウ糖含有又は非含有の双方の場合を含む）は、前記血液透析用Ｂ剤と組み合わせて２剤タイプの血液透析用剤として提供したり、前記血液透析用Ａ－２剤と前記血液透析用Ｂ剤とを組み合わせて３剤タイプの血液透析用剤として提供したりすることができる。
　本発明の血液透析用剤において、前記血液透析用Ａ－２剤を設ける場合、当該血液透析用Ａ－２剤におけるブドウ糖の含有量は、最終的に調製される血液透析液におけるブドウ糖濃度が０．１～２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０～１．５ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
　本発明の血液透析用剤は、重炭酸血液透析液を調製するために使用される。具体的には、本発明の血液透析用剤に含まれる各剤を所定量の水（好ましくは精製水）に溶解し希釈させることによって、重炭酸血液透析液が調製される。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例に限定して解釈されるものではない。
試験例１：酢酸を含む血液透析用剤の製造及び評価
１．血液透析用剤の製造
［実施例１］
　塩化カルシウム二水和物１０６０．５ｇを精製水３８１．８ｇに溶かし、コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置（製造元：パウレック株式会社、型番：ＭＰ－０１）に塩化マグネシウム六水和物５３４．０ｇを入れ、回転数２５０ｒｐｍ、風温１３０℃で運転を開始した。５分後に回転数を５０ｒｐｍに変更し、２０分乾燥させた後、運転条件を回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃に変更し、前記コーティング層形成用水溶液の全量を塩化マグネシウムにスプレー噴霧し、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後、前記条件（回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃）で５分間乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
　得られたコーティング粒子を表２の「コーティング粒子採取量（ｇ）」の欄に記載の量を採取し、水で溶解して全量を５００ｍＬとし、濃縮液を得た。濃縮液について、精製水で希釈後、液体イオンクロマトグラフィーにてマグネシウムイオンの含量測定を行い、その結果を採取量中の塩化マグネシウム（無水物）定量値とした。採取量中の塩化マグネシウム（無水物）理論量（配合量から算出される値）と採取量中の塩化マグネシウム（無水物）定量値の比から、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（８６．９ｇ）を決定した。そして、前記コーティング粒子８６．９ｇと、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物１０５．２ｇ、塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、及び塩化カリウム５２．２ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例２］
　塩化カルシウム二水和物１０６０．５ｇを精製水３８１．８ｇに溶かし、コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置（製造元：パウレック株式会社、型番：ＭＰ－０１）に第１の塩化ナトリウム９８０．１ｇを入れ、回転数２５０ｒｐｍ、風温１３０℃で運転を開始した。次いで塩化マグネシウム六水和物５３４．０ｇを入れ、５分後に回転数を５０ｒｐｍに変更し、２５分乾燥させた。その後、回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃で運転を開始し、前記コーティング層形成用水溶液の全量を塩化マグネシウム及び塩化ナトリウムにスプレー噴霧し、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後、前記条件（回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃）で５分間乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子は、核粒子として塩化マグネシウムと塩化ナトリウムが相互に付着した凝集粒子、塩化マグネシウム粒子、及び塩化カルシウム粒子が混在しており、これらの核粒子の表面を塩化カルシウムがコーティング層として核粒子の表面を被覆している構造になっている。
　得られたコーティング粒子を表２の「コーティング粒子採取量（ｇ）」の欄に記載の量を採取し、水で溶解して全量を５００ｍＬとし、濃縮液を得た。濃縮液について、精製水で希釈後、液体イオンクロマトグラフィーにてマグネシウムイオンの含量測定を行い、その結果を採取量中の塩化マグネシウム（無水物）定量値とした。採取量中の塩化マグネシウム（無水物）理論量（配合量から算出される値）と採取量中の塩化マグネシウム（無水物）定量値の比から、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（１６１．３ｇ）を決定した。そして、前記コーティング粒子１６１．３ｇと、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物１０５．２ｇ、第２の塩化ナトリウム２１１２．７ｇ、及び塩化カリウム５２．２ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例３］
　塩化カルシウム二水和物５３０．３ｇを精製水１９０．９ｇに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、第１の塩化ナトリウムの配合量を８１６．８ｇ、塩化マグネシウム六水和物の配合量を２６７．０ｇに変更したこと以外は、実施例２と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を２２３．３ｇ、及び第２の塩化ナトリウムの配合量を２０６９．１ｇに変更したこと以外は、実施例２と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれるコーティング粒子は、核粒子として塩化マグネシウムと塩化ナトリウムが相互に付着した凝集粒子、塩化マグネシウム粒子、及び塩化カルシウム粒子が混在しており、これらの核粒子の表面を塩化カルシウムがコーティング層として核粒子の表面を被覆している構造になっている。
［実施例４］
　塩化カルシウム二水和物３５３．５ｇを精製水１２７．３ｇに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、第１の塩化ナトリウムの配合量を１０８９．０ｇ、塩化マグネシウム六水和物の配合量を１７８．０ｇに変更したこと以外は、実施例２と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を３２０．１ｇ、及び第２の塩化ナトリウムの配合量を１９６０．２ｇに変更したこと以外は、実施例２と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれるコーティング粒子は、核粒子として塩化マグネシウムと塩化ナトリウムが相互に付着した凝集粒子、塩化マグネシウム粒子、及び塩化カルシウム粒子が混在しており、これらの核粒子の表面を塩化カルシウムがコーティング層として核粒子の表面を被覆している構造になっている。
［実施例５］
　塩化カルシウム二水和物９６４．５ｇを精製水３４７．２ｇに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用したこと以外は、実施例１と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を７９．０ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれるコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
［実施例６］
　塩化カルシウム二水和物９００．２ｇを精製水３２４．１ｇに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、塩化マグネシウム六水和物の配合量を７４７．６ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を８５．７ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。血液透析用Ａ剤に含まれるコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
［実施例７］
　塩化カルシウム二水和物１２６０．０ｇを精製水４５３．６ｇに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、塩化マグネシウム六水和物の配合量を４９８．４ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を９０．７ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。血液透析用Ａ剤に含まれるコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
［実施例８］
　塩化カルシウム二水和物１３５０．０ｇを精製水４８６．０ｇに溶かしたコーティング層形成用水溶液を使用し、塩化マグネシウム六水和物の配合量を８０１．０ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、コーティング粒子を得た。そして、コーティング粒子の配合量を１０９．６ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。血液透析用Ａ剤に含まれるコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
［比較例１］
　塩化マグネシウム六水和物２１．４ｇ及び塩化カルシウム二水和物４２．４ｇを精製水３２．０ｇに溶かし、コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置（製造元：パウレック株式会社、型番：ＭＰ－０１）に塩化ナトリウムを１３０６．８ｇ入れ、回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃で運転を開始し、前記コーティング層形成用水溶液の全量を塩化ナトリウムにスプレー噴霧し、表面コーティングを行い、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後，前記条件（回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃）で排気温度が１１０℃になるまで乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
　得られたコーティング粒子を１１４．２ｇ採取し、水で溶解して全量を５００ｍＬとし、濃縮液を得た。濃縮液について、精製水で希釈後、液体イオンクロマトグラフィーにてナトリウムイオンの含量測定を行い、その結果を塩化ナトリウム定量値とした。塩化ナトリウム定量値は１０９．４５ｇであった。塩化ナトリウム理論量（配合量から算出される値）１０８．９０ｇと塩化ナトリウム定量値１０９．４５ｇの比から、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（１１３６．４ｇ）を決定した。そして、前記コーティング粒子１１３６．４ｇ、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物５２．６ｇ、及び塩化カリウム２６．１ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［比較例２］
　塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、塩化マグネシウム六水和物３５．６ｇ、塩化カルシウム二水和物７０．７ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ、並びに、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物１０５．２ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［血液透析用Ａ剤に配合するコーティング粒子量の補正］
　実際のコーティング粒子中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムは、全てが元々の水和物の形態を保ったままコーティング粒子中に存在しているわけではなく、結晶水（水和物中の水分子）の一部が乾燥されて減少しているため、得られるコーティング粒子の一部を採取してＡ剤に配合する際には、採取されたコーティング粒子中の成分理論量（配合量から算出される値）と実際の定量値（ｇ）に乖離が生じ得る。そのため、前述する血液透析用Ａ剤の製造では、透析液を調製した際にイオン濃度が目的の値となるように理論量（ｇ）と定量値（ｇ）の比を用い、血液透析用Ａ剤に配合するコーティング粒子量を補正した。なお、表２の「採取量中の理論塩化マグネシウム（無水物換算）量（ｇ）」は、コーティング粒子中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムのそれぞれが塩化マグネシウム六水和物、塩化カルシウム二水和物の形態で含まれているコーティング粒子と仮定して算出した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
２．血液透析用Ａ剤の評価
２－１．評価方法
［粒度測定］
　目開き４０００μｍ及び１７００μｍの篩を使用し、血液透析用Ａ剤１０ｇをロボットシフター（製造元：株式会社セイシン企業、型番：ＲＰＳ－１０５）を用いて、音波強度２０、音波周波数５１Ｈｚ、分級時間２分、スイープ時間０．３分、パルス間隔１秒の条件で実施し、血液透析用Ａ剤の粒度測定を行った。血液透析用Ａ剤１０ｇに対する目開き４０００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合を重量比（％：４０００μｍ　ＯＮ）として求めた。また、血液透析用Ａ剤１０ｇに対する目開き４０００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合と１７００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合の合計値を重量比（％：１７００μｍ　ＯＮ）として求めた。
［固化率（曝露保存後）］
　ヨウ化カリウム１１９．３ｇと精製水１００ｍＬを混ぜ、飽和ヨウ化カリウム水溶液を調製し、直径９ｃｍのシャーレに入れた。飽和ヨウ化カリウム水溶液が入ったシャーレをデシケータの底に入れ、デシケータの蓋をし、密閉して２５℃の環境下で８時間以上待機した。なお、飽和ヨウ化カリウム水溶液と大気の蒸気圧が平衡状態の場合、大気の湿度は６９％ＲＨとなる。次いで、予め重量を量ったアルミ容器に試料（血液透析用Ａ剤）１０ｇを精密に量りとり、試料を載せた直径５ｃｍのアルミ容器（アルミ容器は蓋をしていない状態）をデシケータ内に入れてデシケータの蓋をして密閉し、密閉開始から６時間後にデシケータ内からアルミ容器ごと試料を取り出し、目開き１７００μｍの篩に載せて篩分けを行った。篩分けは、ロボットシフター（製造元：株式会社セイシン企業、型番：ＲＰＳ－１０５）を用いて、音波強度２０、音波周波数５１Ｈｚ、分級時間２分、スイープ時間０．３分、パルス間隔１秒の条件で実施した。篩分け後に血液透析用Ａ剤１０ｇに対する篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量比（％）から、保存前に行った前記粒度測定の重量比（％：１７００μｍ　ＯＮ）を差し引いた値を固化率（％）として算出した。
［固化率（包装保存後）］
　血液透析用Ａ剤１０００ｇをポリエチレン袋（厚み０．０６ｍｍ、縦２５０ｍｍ、横２５０ｍｍ）に包装後、約９ｋｇの重りを載せた状態で４０℃、７５％ＲＨの環境下で７日間保存した。保存後の血液透析用Ａ剤全量を、自然落下にて目開き４０００μｍの篩に通過させ、篩上に残った固化物と篩の通過分をそれぞれ計量した。その合計（篩上に残った固化物と篩の通過分）に対する篩上に残った固化物の重量比（％）から、保存前に行った前記粒度測定の重量比（％：４０００μｍ　ＯＮ）を差し引いた値を固化率（％）として算出した。
２－２．評価結果
　実施例１～８及び比較例１の各血液透析用Ａ剤について、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化カルシウムの比率、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム（第１の塩化ナリウム）の比率、並びに血液透析用Ａ剤中の全塩化ナトリウム（第１の塩化ナトリウムと第２の塩化ナトリウムの合計量）に対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム（第１の塩化ナトリウム）の比率の理論値（配合量から算出される値）を表３に示す。また、実施例１～８及び比較例１～２の血液透析用Ａ剤を表４の「３５０Ｌに溶解させるＡ剤量（ｇ）」の欄に記載の量を水で溶解して全量３５０Ｌとして透析液を調整した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及び酢酸の理論濃度（配合量から算出される値）を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　また、各血液透析用Ａ剤の粒度、曝露保存後の固化率、及び包装保存後の固化率を評価した結果について表５に示す。
　塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子を含有する血液透析用Ａ剤（実施例１及び５～８）は、固化率が低く、優れた貯蔵安定性を有していた。また、塩化マグネシウム及び塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子を含有する血液透析用Ａ剤（実施例２～４）でも、実施例１及び５～８と同様に、固化率が低く、更に優れた貯蔵安定性を有していた。これに対して、塩化ナトリウムを核粒子として、その表面に塩化カルシウム及び塩化マグネシウムがコーティング層として被覆しているコーティング粒子を含む血液透析Ａ用剤（比較例１）では、固化率が高く、貯蔵安定性が悪かった。また、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが単に混合された状態で含まれる血液透析用剤（比較例２）でも、固化率が高く、更に貯蔵安定性が悪い結果であった。以上の結果から、塩化マグネシウムを含む核粒子の表面が塩化カルシウムを含むコーティング層で被覆されているコーティング粒子を含有する血液透析用Ａ剤は、優れた貯蔵安定性を有することが確認された。また、実施例１～８の血液透析用Ａ剤は、固化率が低いため、透析液調整のために水を添加し、血液透析液を溶解する際の溶解性不良が起こり難いと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例２：酢酸及びブドウ糖を含む血液透析用剤の製造及び評価
１．血液透析用剤の製造
［実施例９］
　固体状の血液透析用Ａ剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖５２５．０ｇを追加して混合したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例１０］
　固体状の血液透析用Ａ剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖５２５．０ｇを追加して混合したこと以外、実施例５と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例１１］
　固体状の血液透析用Ａ剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖５２５．０ｇを追加して混合したこと以外、実施例６と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例１２］
　固体状の血液透析用Ａ剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖５２５．０ｇを追加して混合したこと以外、実施例７と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例１３］
　固体状の血液透析用Ａ剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖５２５．０ｇを追加して混合したこと以外、実施例８と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［比較例３］
　比較例１と同様の方法で新たにコーティング粒子を作製した。そして、比較例１と同様の方法で固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（１１３０．３ｇ）を決定し、前記コーティング粒子１１３０．３ｇと、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物５２．６ｇ、塩化カリウム２６．１ｇ、及びブドウ糖２６２．５ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。表６に、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量の決定の根拠とした塩化マグネシウムの理論量（ｇ）と定量値（ｇ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
［比較例４］
　固体状の血液透析用Ａ剤を得る際に、ポリ袋にブドウ糖５２５．０ｇを追加して混合したこと以外、比較例２と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
２．血液透析用Ａ剤の評価
２－１．評価方法
［粒度測定、固化率（曝露保存後）、及び固化率（包装保存後）］
　前記試験例１と同条件で、粒度測定、６時間曝露保存後の固化率、及び７日間包装保存後の固化率を測定した。
［５-ＨＭＦ］
　製造直後の血液透析用Ａ剤を表７の「分量（ｇ）」欄に記載の量を採取し、水に溶かして全量を５００ｍLとした。この液を分光光度計（製造元：株式会社島津製作所、型番：Ｖ－６６０）を用いて、対照液を水、検出波長２８４ｎｍ、固定波長法の設定条件で吸光度を測定し、５-ヒドロキシメチルフルフラール（５-ＨＭＦ）量を求めた（保存開始時）。また、７日間包装保存後の固化率の測定後に、篩上に残った固化物全量と篩の通過分全量を一つのポリ袋に入れて１分間混合した後に、前記と同条件で吸光度を測定し、５-Ｈ
ＭＦ量を求めた（７日間包装保存後）。なお５-ＨＭＦは、ブドウ糖の分解物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
２－２．評価結果
　実施例９～１３及び比較例３の血液透析用Ａ剤について、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化カルシウムの比率、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム（第１の塩化ナリウム）の比率、並びに血液透析用Ａ剤中の全塩化ナトリウム（第１の塩化ナトリウムと第２の塩化ナトリウムの合計量）に対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム（第１の塩化ナトリウム）の比率の理論値（配合量から算出される値）を表８に示す。また、各血液透析用Ａ剤を表８の「３５０Ｌに溶解させるＡ剤量（ｇ）」の欄に記載の量を水で溶解して全量３５０Ｌとして透析液を調整した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、酢酸、及びブドウ糖の理論濃度（配合量から算出される値）を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　また、各血液透析用Ａ剤の粒度、曝露保存後の固化率、包装保存後の固化率、及び５-ＨＭＦを評価した結果について表１０に示す。
　塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子を含有する血液透析用Ａ剤（実施例９～１３）は、固化率が低く、更に５－ＨＭＦの増加幅も小さく、ブドウ糖の分解が十分に抑制されていた。これに対して、塩化ナトリウムを核粒子として、その表面に塩化カルシウム及び塩化マグネシウムがコーティング層として被覆しているコーティング粒子を含む血液透析Ａ用剤（比較例３）では、固化率及び５－ＨＭＦの増加幅が大きく、貯蔵安定性が悪かった。また、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが単に混合された状態で含まれる血液透析用剤（比較例４）でも、固化率及び５－ＨＭＦの増加幅が大きく、更に貯蔵安定性が悪い結果であった。以上の結果からも、塩化マグネシウムを含む核粒子の表面が塩化カルシウムを含むコーティング層で被覆されているコーティング粒子を含有する血液透析用Ａ剤は、優れた貯蔵安定性を有することが確認された。また、実施例９～１３の血液透析用Ａ剤は、固化率が低いため、透析液調整のために水を添加し、血液透析用剤を溶解する際の溶解性不良が起こり難いと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010

試験例３：クエン酸及びブドウ糖を含む血液透析用剤の製造及び評価
１．血液透析用剤の製造
［実施例１４］
　実施例１で得られたコーティング粒子８６．９ｇ、塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、クエン酸５６．０ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ及びブドウ糖５２５．０ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例１５］
　塩化カルシウム二水和物９１９．１ｇを精製水３３０．９ｇに溶かし、第１のコーティング層形成用水溶液を調製した。これとは別に、クエン酸三ナトリウム１９５．７ｇを精製水２３４．８ｇに溶かし、第２コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置（製造元：パウレック株式会社、型番：ＭＰ－０１）に塩化マグネシウム六水和物４６２．８ｇを入れ、回転数２５０ｒｐｍ、風温１３０℃で運転を開始した。５分後に回転数を５０ｒｐｍに変更し、２０分乾燥させた後、運転条件を回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃に変更し、前記第１コーティング層形成用水溶液の全量を塩化マグネシウムにスプレー噴霧した。次いで、回転数を７５０ｒｐｍに変更して１０分乾燥させた後、前記第２コーティング層形成用水溶液の全量をスプレー噴霧し、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後、回転数７５０ｒｐｍ、風温１３０℃で１０分間乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子の殆どは、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムが第１コーティング層として該核粒子の表面を被覆し、該第１コーティング層の表面に第１のクエン酸三ナトリウムを含む第２コーティング層が形成された構造であると類推される。
　前記実施例１に示す手法で、塩化マグネシウムの理論量（ｇ）と定量値（ｇ）から、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（９０．２ｇ）を決定した。そして、前記コーティング粒子９０．２ｇと、第２のクエン酸５６．０ｇ、塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ及びブドウ糖５２５．０ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例１６］
　クエン酸三ナトリウム３１３．２ｇを精製水３７５．８ｇに溶かした第２コーティング層形成用水溶液を使用したこと、及び第１コーティング層形成用水溶液の噴霧終了後の乾燥時間を１２分にしたこと以外は、実施例１５と同条件で、コーティング粒子を作製した。そして、コーティング粒子の配合量を１００．８ｇに変更したこと以外は、実施例１５と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれるコーティング粒子は、実施例１５と同じ構造と類推される。
［実施例１７］
　固体状の血液透析用Ａ剤を得る際に、ポリ袋に第２のクエン酸三ナトリウム１５．１ｇを追加して混合したこと以外は、実施例１４と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例１８］
　固体状の血液透析用Ａ剤を得る際に、ポリ袋に第２のクエン酸三ナトリウム２４．１ｇを追加して混合したこと以外、実施例１４と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［比較例５］
　比較例１と同様の方法で新たにコーティング粒子を作製した。そして、比較例１と同様の方法で固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（１１３４．６ｇ）を決定し、前記コーティング粒子１１３４．６ｇと、クエン酸２８．０ｇ、塩化カリウム２６．１ｇ、及びブドウ糖２６２．５ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［比較例６］
　塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、塩化マグネシウム六水和物３５．６ｇ、塩化カルシウム二水和物７０．７ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ、クエン酸５６．０ｇ、並びに、ブドウ糖５２５．０ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［血液透析用Ａ剤に配合するコーティング粒子量の補正］
　表１１に、実施例１５～１６及び比較例６において、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量の決定の根拠とした塩化マグネシウムの理論量（ｇ）と定量値（ｇ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
２．血液透析用Ａ剤の評価
２－１．評価方法
　前記試験例１と同条件で、粒度測定、６時間曝露保存後の固化率、及び７日間包装保存後の固化率を測定した。また、前記試験例２と同条件で、保存開始と７日間包装保存後の５-ＨＭＦ量を測定した。なお、５-ＨＭＦ量の測定において、血液透析用Ａ剤の採取量（５００ｍL中に溶解させた血液透析用Ａ剤の量）は表１２に記載の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
２－２．評価結果
　実施例１４～１８及び比較例５の血液透析用Ａ剤について、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化カルシウムの比率、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム（第１の塩化ナリウム）の比率、並びに血液透析用Ａ剤中の全塩化ナトリウム（第１の塩化ナトリウムと第２の塩化ナトリウムの合計量）に対するコーティング粒子中の塩化ナトリウム（第１の塩化ナトリウム）の比率の理論値（配合量から算出される値）を表１３に示す。また、各血液透析用Ａ剤を表１４の「３５０Ｌに溶解させるＡ剤量（ｇ）」の欄に記載の量を水で溶解して全量３５０Ｌとして透析液を調整した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、クエン酸、及びブドウ糖の理論濃度（配合量から算出される値）を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　また、各血液透析用Ａ剤の粒度、曝露保存後の固化率、包装保存後の固化率及び５-ＨＭＦを評価した結果について表１５に示す。
　クエン酸を含む血液透析用Ａ剤であっても、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子を含有する場合（実施例１４～１８）では、固化率が低く、保存による５-ＨＭＦの生成を抑制できており、優れた貯蔵安定性を有していた。なお、実施例１４は、実施例１５～１８と比べると５－ＨＭＦの増加幅が大きくなっていたが、この要因は、塩基性成分であるクエン酸三ナトリウムを含んでいないことによるものと考えられる。実施例１４は、クエン酸三ナトリウムを含まない比較例５及び６に比べて、５－ＨＭＦの増加幅が小さく、ブドウ糖の分解抑制効果が高いことが分かる。以上の結果から、クエン酸を含む血液透析用Ａ剤であっても、塩化マグネシウムを含む核粒子の表面が塩化カルシウムを含むコーティング層で被覆されているコーティング粒子を含有する場合には、優れた貯蔵安定性を有することが確認された。また、実施例１４～１８の血液透析用Ａ剤は、固化率が低いため、透析液調整のために水を添加し、血液透析用剤を溶解する際の溶解性不良が起こり難いと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015

試験例４：血液透析用剤の製造及び含量均一性の評価
１．血液透析用剤の製造
［実施例１９］
　塩化カルシウム二水和物１００３．４ｇを精製水３６１．２ｇに溶かし、コーティング層形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置（製造元：パウレック株式会社、型番：ＭＰ－０１）に塩化マグネシウム六水和物６４０．４ｇを入れ、回転数５０ｒｐｍ、風温５０℃で運転を開始した。３分後に風温８０℃に変更して３分間乾燥した。次いで風温１１０℃で３分間乾燥した後に風温１３０℃で４分間乾燥した。乾燥後、運転条件を回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃の条件で、前記コーティング層形成用水溶液の全量を塩化マグネシウムにスプレー噴霧し、コーティング層を形成した。スプレー噴霧後、前記条件（回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃）で５分間乾燥を行い、コーティング粒子を得た。得られたコーティング粒子は、塩化マグネシウムを核粒子として含み、塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆している構造になっている。
　前記実施例１に示す手法で、塩化マグネシウムの理論量（ｇ）と定量値（ｇ）から、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（８１．１ｇ）を決定した。そして、前記コーティング粒子８１．１ｇ、塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ，酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物１０５．２ｇ、及びブドウ糖５２５．０ｇをＶ型混合機（製造元：株式会社入江商会、型番：ＶＫ－５）に入れて１５分間混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例２０］
　実施例１６と同様の方法で新たにコーティング粒子を作製した。前記実施例１に示す手法で、塩化マグネシウムの理論量（ｇ）と定量値（ｇ）から、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（１００．８ｇ）を決定した。そして、前記コーティング粒子１００．８ｇ、塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ、クエン酸５６．０ｇ、及びブドウ糖５２５．０ｇをＶ型混合機（製造元：株式会社入江商会、型番：ＶＫ－５）に入れて１５分間混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例２１］
　実施例１と同様の方法で新たにコーティング粒子を作製した。前記実施例１に示す手法で、塩化マグネシウムの理論量（ｇ）と定量値（ｇ）から、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量（７７．４ｇ）を決定した。そして、前記コーティング粒子７７．４ｇ、塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ、クエン酸三ナトリウム２４．１ｇ、クエン酸５６．０ｇ、及びブドウ糖５２５．０ｇをＶ型混合機（製造元：株式会社入江商会、型番：ＶＫ－５）に入れて１５分間混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［血液透析用Ａ剤に配合するコーティング粒子量の補正］
　表１６に、実施例１９～２１において、固体状の血液透析用Ａ剤へのコーティング粒子の配合量の決定の根拠とした塩化マグネシウムの理論量（ｇ）と定量値（ｇ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
２．血液透析用Ａ剤の含量均一性の評価
２－１．評価方法
　血液透析用Ａ剤から表１７の「１回で溶解させた分量（ｇ）」の欄に記載の量り採り、水に溶かして全量を２０００ｍＬとして、各成分が表１８に記載の理論濃度（配合量から算出される値）となる血液透析用Ａ剤の濃縮液を調製した。この濃縮液の製造操作を３回ずつ行い、３つの濃縮液（ｎ１～ｎ３）を準備した。各濃縮液について液体イオンクロマトグラフィー測定により、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、酢酸イオン、クエン酸及びブドウ糖の濃度の測定を行った。各濃縮液における各成分の理論濃度を１００とし、各濃縮液で測定された各成分の濃度の割合（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
２－２．評価結果
　実施例１９～２１の血液透析用Ａ剤について、コーティング粒子中の塩化マグネシウムに対するコーティング粒子中の塩化カルシウムの比率の理論値（配合量から算出される値）を表１８に示す。また、実施例１９～２１の血液透析用Ａ剤を表１９の「３５０Ｌに溶解させるＡ剤量（ｇ）」の欄に記載の量を水で溶解して全量３５０Ｌとして透析液を調整した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンの理論濃度（配合量から算出される値）を表１９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　また、実施例１９～２１の血液透析用Ａ剤の含量均一性の結果を表２０及び２１に示す。いずれの血液透析用Ａ剤でも、３回作製した濃縮液の成分の濃度が一定しており、含量均一性の点でも優れていることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021

Claims (14)

  1. 　塩化カルシウムを含むコーティング層を有するコーティング粒子を含む固体状の血液透析用Ａ剤であり、
    　前記コーティング粒子の核粒子として、少なくとも塩化マグネシウムを含む、
    固体状の血液透析用Ａ剤。
  2. 　前記コーティング層が、塩化マグネシウムを実質的に含まない、請求項１に記載の血液透析用Ａ剤。
  3. 　前記コーティング粒子の核粒子として更に第１の塩化ナトリウムを含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
  4. 　前記コーティング層が、更に第１の塩化カリウムを含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
  5. 　前記コーティング層が、更に第１のクエン酸及び／又はその塩を含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
  6. 　更に第２の塩化ナトリウムを含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
  7. 　更に第２の塩化カリウムを含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
  8. 　更に酢酸及び酢酸塩を含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
  9. 　更に第２のクエン酸及び／又はその塩を含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
  10. 　更にブドウ糖を含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
  11. 　請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤とを含む、重炭酸型の血液透析用剤。
  12. 　以下の第１工程及び第２工程を含む、固体状の血液透析用Ａ剤の製造方法：
    　塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る第１工程、及び
    　前記第１工程で得られたコーティング粒子を配合して、固体状の血液透析用Ａ剤を製造する第２工程。
  13. 　前記第１工程が、（１）塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液、及び塩化カリウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を任意の順で噴霧することにより、コーティング粒子を得る工程、又は（２）塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウム及び塩化カリウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る工程である、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 　前記第１工程が、（１）塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液、及びクエン酸及び／又はその塩を溶解させたコーティング層形成用水溶液を任意の順で噴霧することにより、コーティング粒子を得る工程、又は（２）塩化マグネシウムに対して、塩化カルシウムとクエン酸及び／又はその塩とを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧することによりコーティング粒子を得る工程である、請求項１２に記載の製造方法。
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