JP7450957B2 - 血液透析用ａ剤及び血液透析用剤 - Google Patents
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Description
本発明は、優れた貯蔵安定性を有する血液透析用Ａ剤、及び当該血液透析用Ａ剤を含む血液透析用剤に関する。
現在、血液透析用剤としては、重炭酸透析用剤が主に用いられており、塩化ナトリウムを含む多数の電解質成分及びブドウ糖を含む血液透析用Ａ剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤を合わせた２剤タイプのものが一般的な血液透析用剤として市販されている。従来、血液透析用Ａ剤は、電解質成分を濃縮液形態で含む液状タイプと、電解質成分を固体状で含む固体状タイプがあったが、液状タイプでは、輸送コスト、病院等での保管スペース、病院内での作業性、使用後の容器の廃棄等の点で問題視されており、近年では、固体状の血液透析用Ａ剤が国内では主流となっている。
一般的な２剤タイプの重炭酸透析用剤における血液透析用Ａ剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ｐＨ調節剤、及びブドウ糖が含まれている。これらの成分の内、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは吸湿性が高いという欠点があり、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性を低下させる要因になっている。従来、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性を高めるために、配合する塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは、水に溶解して乾燥させることにより潮解性や吸湿性を抑制したり、加温により自身が保有する結晶水に溶解させたりすることにより潮解性や吸湿性をなくすという製造上の工夫がなされている。しかしながら、これらの手法でも、依然として、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムが有する吸湿性の低減効果が十分とはいえないのが現状である。
近年、血液透析用剤の貯蔵安定性を高め得る新たな技術が幾つか報告されている。例えば、特許文献１には、塩化ナトリウムを含まず、酢酸ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムを含み、３～２０００００ｎｍの細孔直径における積算細孔容積に対する２０００～２０００００ｎｍの細孔直径における積算細孔容積の比が５０％以下であるＡ剤用造粒物を含む血液透析用Ａ剤は、優れた貯蔵安定性を有することが記載されている。また、特許文献２には、塩化マグネシウム及び塩化カリウムの一方のみを実質的に含み、且つ塩化カルシウムを含む造粒物である第１画分と、酢酸及び酢酸塩を含む第２画分とを含む固体状の血液透析用Ａ剤は、優れた保存安定性を有していることが記載されている。
特許文献１及び２に記載の製剤技術によれば、優れた貯蔵安定性を備えさせることができるが、更なる品質の向上、製剤技術の多様化等に対応するために、これらとは異なる製剤技術によって、血液透析用Ａ剤に優れた貯蔵安定性を備えさせ得る技術の開発が望まれている。
本発明の目的は、優れた貯蔵安定性を有する血液透析用Ａ剤、及び当該血液透析用Ａ剤を含む血液透析用剤を提供することである。
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含み、且つ第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、塩化マグネシウムの無水物換算量が５～８０重量部、且つ塩化カルシウムの無水物換算量が１５～２００重量部である造粒物を含む血液透析用Ａ剤に配合することによって、血液透析用Ａ剤の固化率が低下し、優れた貯蔵安定性を備えさせ得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む造粒物を含む、固体状の血液透析用Ａ剤であり、
前記造粒物において、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、前記塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ前記塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部である、
固体状の血液透析用Ａ剤。
項２． 前記造粒物が、第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムからなる、項１に記載の血液透析用Ａ剤。
項３． 前記造粒物が、塩化ナトリウムを核粒子として含み、該核粒子の表面に塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含むコーティング層が形成されているコーティング粒子である、項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
項４． 更に、前記造粒物とは別に、第２の塩化ナトリウムを含む、項１～３のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項５． 前記第１の塩化ナトリウムと前記第２の塩化ナトリウムの総量１００重量部当たり、第２の塩化ナトリウムが８０～９９重量部含まれる、項４に記載の血液透析用Ａ剤。
項６． 更に、前記造粒物とは別に、塩化カリウムを含む、項１～５のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項７． 更に酢酸及び酢酸塩を含む、項１～６のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項８． 更にクエン酸及び／又はその塩を含む、項１～７のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項９． 更にブドウ糖を含む、項１～８のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項１０． 項１～９のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤とを含む、重炭酸型の血液透析用剤。
項１１． 以下の第１工程及び第２工程を含む、固体状の血液透析用Ａ剤の製造方法：
第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含み、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、前記塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ前記塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部である造粒物を得る第１工程、及び
前記第１工程で得られた造粒物を配合して、固体状の血液透析用Ａ剤を製造する第２工程。
項１２． 前記第１工程が、塩化ナトリウムに対して、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧させることによりコーティング粒子を得る工程である、項１１に記載の血液透析用Ａ剤の製造方法。
項１． 第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む造粒物を含む、固体状の血液透析用Ａ剤であり、
前記造粒物において、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、前記塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ前記塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部である、
固体状の血液透析用Ａ剤。
項２． 前記造粒物が、第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムからなる、項１に記載の血液透析用Ａ剤。
項３． 前記造粒物が、塩化ナトリウムを核粒子として含み、該核粒子の表面に塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含むコーティング層が形成されているコーティング粒子である、項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
項４． 更に、前記造粒物とは別に、第２の塩化ナトリウムを含む、項１～３のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項５． 前記第１の塩化ナトリウムと前記第２の塩化ナトリウムの総量１００重量部当たり、第２の塩化ナトリウムが８０～９９重量部含まれる、項４に記載の血液透析用Ａ剤。
項６． 更に、前記造粒物とは別に、塩化カリウムを含む、項１～５のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項７． 更に酢酸及び酢酸塩を含む、項１～６のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項８． 更にクエン酸及び／又はその塩を含む、項１～７のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項９． 更にブドウ糖を含む、項１～８のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤。
項１０． 項１～９のいずれかに記載の血液透析用Ａ剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤とを含む、重炭酸型の血液透析用剤。
項１１． 以下の第１工程及び第２工程を含む、固体状の血液透析用Ａ剤の製造方法：
第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含み、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、前記塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ前記塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部である造粒物を得る第１工程、及び
前記第１工程で得られた造粒物を配合して、固体状の血液透析用Ａ剤を製造する第２工程。
項１２． 前記第１工程が、塩化ナトリウムに対して、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧させることによりコーティング粒子を得る工程である、項１１に記載の血液透析用Ａ剤の製造方法。
本発明の血液透析用Ａ剤は、貯蔵により固化が生じるのを抑制することができ、優れた貯蔵安定性を備えている。
１．血液透析用Ａ剤
本発明の血液透析用Ａ剤は、第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含み、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、前記塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ前記塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部である造粒物を含むことを特徴とする。以下、本発明の血液透析用Ａ剤について詳述する。
本発明の血液透析用Ａ剤は、第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含み、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、前記塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ前記塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部である造粒物を含むことを特徴とする。以下、本発明の血液透析用Ａ剤について詳述する。
［造粒物］
本発明の血液透析用Ａ剤は、第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含む造粒物を含有する。本発明では、当該造粒物に含まれる塩化ナトリウムと、当該造粒物とは別に配合され得る塩化ナトリウムとを区別するために、便宜上、前者の塩化ナトリウムを「第１の塩化ナトリウム」と表記し、後者の塩化ナトリウムを「第２の塩化ナトリウム」と表記することもある。
本発明の血液透析用Ａ剤は、第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含む造粒物を含有する。本発明では、当該造粒物に含まれる塩化ナトリウムと、当該造粒物とは別に配合され得る塩化ナトリウムとを区別するために、便宜上、前者の塩化ナトリウムを「第１の塩化ナトリウム」と表記し、後者の塩化ナトリウムを「第２の塩化ナトリウム」と表記することもある。
前記造粒物に含まれる第１の塩化ナトリウムは、血液透析液においてナトリウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる成分である。前記造粒物に含まれる塩化マグネシウムは、血液透析液においてマグネシウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる成分である。前記造粒物に含まれる塩化カルシウムは、血液透析液においてカルシウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる成分である。
前記造粒物に含まれる塩化マグネシウム及び塩化カルシウムは、水和物又は無水物のいずれの状態であってもよい。
前記造粒物において、第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部を満たす比率で含まれる。このような比率を充足する造粒物にすることによって、吸湿性が高い塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含んでいながらも、血液透析用Ａ剤に優れた貯蔵安定性を備えさせることが可能になる。本発明において、塩化マグネシウムの無水物換算量とは、塩化マグネシウムが水和物の形態の場合には、結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、無水物の重量に換算して求められる値である。また、塩化カルシウムの無水物換算量とは、塩化カルシウムが水和物の形態の場合には、結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、無水物の重量に換算して求められる値である。
血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性をより一層向上させるという観点から、前記造粒物において、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、塩化マグネシウムが無水物換算量で、好ましくは６～７０重量部、より好ましくは７～６０重量部が挙げられる。
また、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性をより一層向上させるという観点から、前記造粒物において、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、塩化カルシウムが無水物換算量で、好ましくは１７～１８０重量部、より好ましくは２０～１６０重量部が挙げられる。
前記造粒物には、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウム以外の成分が含まれていてもよいが、前記造粒物の好適な一例として、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムのみからなる造粒物が挙げられる。
前記造粒物の構造については、特に制限されず、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムの各粒子が凝集した塊になっている凝集造粒物等であってもよいが、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性をより一層向上させるという観点から、塩化ナトリウムを核粒子として、該核粒子の表面に塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含むコーティング層が形成されているコーティング粒子であることが好ましい。
前記コーティング粒子において、コーティング層は単層構造又は多層構造のいずれであってもよい。コーティング層が単層構造である場合には、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含む混合物で単層の被覆部を形成すればよい。
また、前記コーティング粒子において、コーティング層が多層構造の場合には、コーティング層を形成する成分を２以上に分割して、複数のコーティング層を積層させればよい。コーティング層が多層構造である場合、コーティング層の層数としては、例えば、２～４層、好ましくは２又は３層、より好ましくは２層が挙げられる。また、例えば、コーティング層を２層構造にする場合には、塩化ナトリウムの核粒子の表面に対して、塩化カルシウムを含む第１コーティング層、及び塩化マグネシウムを含む第２コーティング層を任意の順で被覆させればよい。
本発明の血液透析用Ａ剤における前記造粒物の含有量については、造粒物に含まれる塩化マグネシウム及び塩化カルシウムの量等を勘案して、調製される血液透析液において必要とされるマグネシウムイオン濃度及びカルシウムイオン濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤における前記造粒物の含有量は、調製される血液透析液において、マグネシウムイオン濃度が０．５～２．０ｍＥｑ／Ｌ且つカルシウムイオン濃度が１．５～４．５ｍＥｑ／Ｌ；好ましくはマグネシウムイオン濃度が０．７５～１．５ｍＥｑ／Ｌ、且つカルシウムイオン濃度が２．５～３．５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。
例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、前記造粒物が無水物換算量で２～２０重量部、好ましくは３～１５重量部、より好ましくは４～１３重量部が挙げられる。本発明において、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量とは、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、血液透析用Ａ剤に含まれる全電解質成分を無水物の重量に換算して求められる値である。また、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分には、血液透析用Ａ剤中の有機酸塩、無機酸塩、有機酸、及び無機酸が含まれる。また、造粒物の無水物換算量とは、前記造粒物に含まれる成分が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて前記造粒物に含まれる全成分を無水物の重量に換算して求められる値である。
前記造粒物の製造は、造粒物の構造に応じた公知の造粒手法で行うことができる。
例えば、前記造粒物が凝集造粒物の場合であれば、乾式造粒又は湿式造粒により、所定量の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを造粒すればよい。
また、例えば、前記造粒物がコーティング粒子の場合であれば、塩化ナトリウム（核粒子）に対して、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧しながら乾燥、又は噴霧した後に乾燥すればよい。コーティング層を多層構造にする場合であれば、コーティング層の各層に応じた２種以上のコーティング層形成用水溶液を準備し、塩化ナトリウム（核粒子）に対して、２種以上のコーティング層形成用水溶液を段階的に噴霧しながら乾燥又は噴霧した後に乾燥すればよい。
コーティング粒子を製造する際のコーティング層形成用水溶液中の塩化カルシウムの濃度については、製造装置の種類やスケール等に応じて適宜設定すればよいが、形成されるコーティング層にムラが生じるのを抑制するという観点から、塩化カルシウムの無水物換算量で２５～７０重量％、好ましくは３０～７０重量％、より好ましくは４０～６５重量％が挙げられる。また、コーティング層形成用水溶液中の塩化マグネシウムの濃度については、製造装置の種類やスケール等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、塩化マグネシウムが５～６０重量％、好ましくは８～５０重量％、より好ましくは１０～４５重量％が挙げられる。
コーティング粒子を製造する際に、塩化ナトリウム（核粒子）に対して噴霧するコーティング層形成用水溶液の量については、コーティング層形成用水溶液中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムの濃度、製造する造粒物の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムの比率等に応じて適宜設定すればよい。
また、コーティング粒子を製造する際に、塩化ナトリウム（核粒子）に対してコーティング層形成用水溶液を噴霧する際の温度条件については、特に制限されないが、例えば、１５～１５０℃、好ましくは６０～１４０℃、より好ましくは１００～１３０℃が挙げられる。
塩化ナトリウム（核粒子）に対してコーティング層形成用水溶液を噴霧するには、例えば、転動流動造粒コーティング装置等の流動造粒コーティング装置を使用すればよい。
［塩化ナトリウム］
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物とは別に、塩化ナトリウム（第２の塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。また、本発明の血液透析用Ａ剤の一実施態様では第２の塩化ナトリウムは、表面に塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムの少なくとも１つが付着又はコーティングされていない状態であることが挙げられる。
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物とは別に、塩化ナトリウム（第２の塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。また、本発明の血液透析用Ａ剤の一実施態様では第２の塩化ナトリウムは、表面に塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムの少なくとも１つが付着又はコーティングされていない状態であることが挙げられる。
本発明の血液透析用Ａ剤に第２の塩化ナトリウムを含有させる場合、第１の塩化ナトリウム（造粒物に含まれる塩化ナトリウム）と第２の塩化ナトリウムとの比率については、調製される血液透析液において必要とされるナトリウムイオン濃度を満たすように適宜設定すればよいが、例えば、第１の塩化ナトリウムと第２の塩化ナトリウムの総量１００重量部当たり、第２の塩化ナトリウムが８０～９９重量部、好ましくは８５～９８重量部、より好ましくは９０～９８、特に好ましくは９７～９８重量部となる比率が挙げられる。
本発明の血液透析用Ａ剤において、第２の塩化ナトリウムを含有させる場合、その含有量については、前記造粒物に含まれる第１の塩化ナトリウムの量、その他のナトリウム塩の含有量等を勘案して、調製される血液透析液において必要とされるナトリウムイオン濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤における塩化ナトリウムの含有量（第１の塩化ナトリウムと第２の塩化ナトリウムの合計量）は、調製される血液透析液のナトリウムイオン濃度が９０～１２０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１００～１１０ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。
例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、第２の塩化ナトリウムが、４０～９５重量部、好ましくは５０～９３重量部、より好ましくは８０～９０重量部が挙げられる。
［塩化カリウム］
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物以外に、塩化カリウムが含まれていることが好ましい。塩化カリウムは、血液透析液においてカリウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる物質である。また、本発明の血液透析用Ａ剤の一実施態様では、塩化カリウムは、表面に塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化ナトリウムの少なくとも１つが付着又はコーティングされていない状態であることが挙げられる。
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物以外に、塩化カリウムが含まれていることが好ましい。塩化カリウムは、血液透析液においてカリウムイオン及び塩化物イオンの供給源となる物質である。また、本発明の血液透析用Ａ剤の一実施態様では、塩化カリウムは、表面に塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化ナトリウムの少なくとも１つが付着又はコーティングされていない状態であることが挙げられる。
本発明の血液透析用Ａ剤に塩化カリウムを含有させる場合、その含有量については、他のカリウム塩の含有量等を勘案して、調製される血液透析液において必要とされるカリウムイオン濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤における塩化カリウムの含有量は、調製される血液透析液において、カリウムイオン濃度が０．５～３ｍＥｑ／Ｌ、１．５～２．５ｍＥｑ／Ｌとなるように設定すればよい。
例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、塩化カリウムが、０．１～５．０重量部、好ましくは０．５～４．０重量部、より好ましくは１．０～３．０重量部が挙げられる。
［酢酸及び酢酸塩］
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物以外に、酢酸及び酢酸塩を含んでいてもよい。
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物以外に、酢酸及び酢酸塩を含んでいてもよい。
酢酸は氷酢酸であってもよい。また、酢酸塩は、血液透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属塩；酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等の酢酸アルカリ土類金属塩が挙げられる。これらの酢酸塩は無水酢酸塩であってもよい。これらの酢酸塩の中でも、長年の使用実績による安全性、コストの観点から、好ましくは酢酸アルカリ金属塩、更に好ましくは酢酸ナトリウムが挙げられる。また、これらの酢酸塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよく、また、酢酸及び酢酸塩は、混合物の状態で使用することが好ましい。
また、酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が、二酢酸アルカリ金属塩の形態であってもよい。二酢酸アルカリ金属塩を使用することによって、貯蔵安定性の更なる向上、酢酸臭の低減、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解抑制を図ることが可能になる。二酢酸アルカリ金属塩とは、酢酸アルカリ金属塩１モルと酢酸１モルが複合化した複合体（ＭＨ（Ｃ2Ｈ3Ｏ2）2；Ｍはアルカリ金属原子を示す）であり、二酢酸アルカリ金属塩１モルからは、酢酸塩（酢酸アルカリ金属塩）１モルと酢酸１モルが供給されることになる。本発明で使用される二酢酸アルカリ金属塩としては、具体的には、二酢酸ナトリウム、二酢酸カリウム等が挙げられる。これらの二酢酸アルカリ金属塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。二酢酸アルカリ金属塩の中でも、好ましくは二酢酸ナトリウムが挙げられる。
また、酢酸及び酢酸塩の少なくとも一部が、高次酢酸塩化合物の形態であってもよい。高次酢酸塩化合物とは、酢酸（一次化合物）と酢酸塩（一次化合物）が互いに結合して生成された化合物である。
また、本発明の血液透析用Ａ剤に含有される酢酸及び酢酸塩のモル比については、特に制限されず、血液透析液に付与すべきｐＨの範囲等に基づいて適宜設定すればよいが、血液透析用Ａ剤に含まれる酢酸：血液透析用Ａ剤に含まれる酢酸塩のモル比が、１：０．５～１０、好ましくは１：０．５～６．０、より好ましくは１：０．５～３．０、更に好ましくは１：０．７～２．０を満たすように設定されていることが望ましい。ここで、酢酸及び酢酸塩として二酢酸アルカリ金属塩を含む場合には、二酢酸アルカリ金属塩１モルに由来する酢酸及び酢酸塩は、酢酸１モルと酢酸塩１モルとして前記モル比は算出される。また、酢酸及び酢酸塩として高次酢酸塩化合物を含む場合には、当該高次酢酸塩化合物における酢酸：酢酸塩のモル比が１：Ｘであれば、当該高次酢酸塩化合物１モルに由来する酢酸及び酢酸塩は、酢酸１モル、酢酸塩Ｘモルとして前記モル比は算出される。
本発明の血液透析用Ａ剤に酢酸及び酢酸塩を含有させる場合、その含有量については、調製される血液透析液において必要とされる酢酸イオン濃度及びｐＨを満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤に酢酸と酢酸塩を含有させる場合、その含有量は、調製される血液透析液において、酢酸イオン濃度が０．５～１２ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．５～１０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２～１０ｍＥｑ／Ｌ、更に好ましくは１０ｍＥｑ／Ｌ、８ｍＥｑ／Ｌ、６ｍＥｑ／Ｌ、又は４．２ｍＥｑ／Ｌ等となるように適宜設定すればよい。
例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、酢酸及び酢酸塩の無水物換算量の総量で、０．１～２５重量部、好ましくは０．３～２０重量部、より好ましくは４～１２重量部が挙げられる。本発明において「酢酸及び酢酸塩の無水物換算量」とは、酢酸塩が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、酢酸及び酢酸塩の合計量を無水物の重量に換算して求められる値である。
［クエン酸及び／又はその塩］
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物以外に、クエン酸及び／又はその塩を含んでいてもよい。
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物以外に、クエン酸及び／又はその塩を含んでいてもよい。
クエン酸の塩は、血液透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム等のクエン酸アルカリ金属塩；クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム等のクエン酸アルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのクエン酸の塩の中でも、長年の使用実績による安全性、コストの観点から、好ましくはクエン酸アルカリ金属塩、更に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。また、これらのクエン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の血液透析用Ａ剤にクエン酸及び／又はその塩を含有させる場合、その含有量については、調製される血液透析液において必要とされるクエン酸イオン濃度及びｐＨを満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤にクエン酸及び／又はその塩を含有させる場合、その含有量は、調製される血液透析液において、クエン酸イオン濃度が０．１～１８ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは０．５～３．５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．０～２．５ｍＥｑ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、クエン酸及び／又はその塩の無水物換算量の総量で、０．５～５０重量部、好ましくは１～４０重量部、より好ましくは５～１５重量部が挙げられる。本発明において、「クエン酸及び／又はその塩の無水物換算量」とは、クエン酸の塩が水和物である場合には、当該水和物の結晶水（水和物中の水分子）の重量を除いて、クエン酸及びその塩の合計量を無水物の重量に換算して求められる値である。
［塩化カルシウム及び塩化マグネシウム］
本発明の血液透析用Ａ剤において、前記造粒物に含まれる塩化カルシウムでは調製される血液透析液において必要とされるカルシウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記造粒物とは別に、更に塩化カルシウムを含有させることができる。また、本発明の血液透析用Ａ剤において、前記造粒物に含まれる塩化マグネシウムでは調製される血液透析液において必要とされるマグネシウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記造粒物とは別に、更に塩化マグネシウムを含有させることができる。但し、前記造粒物以外で、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの少なくとも一方が含まれる場合には、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性が低下する傾向が生じ得るので、血液透析用Ａ剤で必要とされる塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは、全て前記造粒物に含まれていることが好ましい。
本発明の血液透析用Ａ剤において、前記造粒物に含まれる塩化カルシウムでは調製される血液透析液において必要とされるカルシウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記造粒物とは別に、更に塩化カルシウムを含有させることができる。また、本発明の血液透析用Ａ剤において、前記造粒物に含まれる塩化マグネシウムでは調製される血液透析液において必要とされるマグネシウムイオン濃度を満たすことができない場合には、前記造粒物とは別に、更に塩化マグネシウムを含有させることができる。但し、前記造粒物以外で、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの少なくとも一方が含まれる場合には、血液透析用Ａ剤の貯蔵安定性が低下する傾向が生じ得るので、血液透析用Ａ剤で必要とされる塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは、全て前記造粒物に含まれていることが好ましい。
［ブドウ糖］
本発明の血液透析用Ａ剤は、患者の血糖値の維持の目的で、ブドウ糖を含んでいてもよい。
本発明の血液透析用Ａ剤は、患者の血糖値の維持の目的で、ブドウ糖を含んでいてもよい。
本発明の血液透析用Ａ剤にブドウ糖を含有させる場合、その含有量については、調製される血液透析液において必要とされるブドウ糖濃度を満たすように適宜設定すればよい。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤におけるブドウ糖の含有量は、調製される血液透析液におけるブドウ糖濃度が０．１～２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０～２．０ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
例えば、血液透析用Ａ剤に含まれる電解質成分の無水物換算量の総量１００重量部当たり、ブドウ糖が０．５～５０重量部、好ましくは１０～３０重量部、より好ましくは１５～２５重量部が挙げられる。
［その他の成分］
本発明の血液透析用Ａ剤には、前述する成分以外に、必要に応じて、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源となる他の有機酸塩が含まれていてもよい。
本発明の血液透析用Ａ剤には、前述する成分以外に、必要に応じて、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、塩化物イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、グルコン酸イオン、コハク酸イオン、リンゴ酸イオン等の供給源となる他の有機酸塩が含まれていてもよい。
カルシウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム等の有機酸のカルシウム塩が挙げられる。これらの有機酸のカルシウム塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
マグネシウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム等のマグネシウムの有機酸塩が挙げられる。これらのマグネシウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
ナトリウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等のナトリウムの有機酸塩が挙げられる。これらのナトリウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
カリウムイオンの供給源となる化合物としては、例えば、乳酸カリウム、グルコン酸カリウム、コハク酸カリウム、リンゴ酸カリウム等のカリウムの有機酸塩が挙げられる。これらのカリウムの有機酸塩は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
これらの有機酸塩については、最終的に調製される透析液に含有させるべき各種イオンの種類に応じて適宜選択すればよい。また、本発明の血液透析用Ａ剤において、これらの有機酸塩の含有量については、調製される透析液に備えさせる各イオン濃度に応じて適宜設定される。具体的には、本発明の血液透析用Ａ剤において必要に応じて含まれる前記有機酸塩の含有量は、最終的に調製される血液透析液が下記表１に示す各イオン濃度を満たすよう、適宜設定すればよい。
本発明の血液透析用Ａ剤には、必要に応じて、前記以外のｐＨ調節剤を含んでいてもよい。本発明の血液透析用Ａ剤に使用可能なｐＨ調節剤としては、血液透析液の成分として許容されるものである限り、特に制限されないが、例えば、塩酸、乳酸、グルコン酸等の液状の酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、グルコノデルタラクトン等の固形状の酸、及びこれらのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤の中でも、有機酸が好適に使用される。ｐＨ調節剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
［ｐＨ特性］
本発明の血液透析用Ａ剤は、血液透析液を調製した際に、ｐＨが６～８、好ましくは７．１～７．６となるように設定されていればよい。
本発明の血液透析用Ａ剤は、血液透析液を調製した際に、ｐＨが６～８、好ましくは７．１～７．６となるように設定されていればよい。
［形態］
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物と、前記造粒物とは別に含まれる成分が所定量混合された状態の固体製剤である。本発明の血液透析用Ａ剤において、前記造粒物以外の各成分は、粉末又は造粒物のいずれであってもよく、また粉末と造粒物が混在した状態であってもよい。
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物と、前記造粒物とは別に含まれる成分が所定量混合された状態の固体製剤である。本発明の血液透析用Ａ剤において、前記造粒物以外の各成分は、粉末又は造粒物のいずれであってもよく、また粉末と造粒物が混在した状態であってもよい。
［製造方法］
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物と、前記造粒物とは別に含まれる各成分を所定量混合することにより製造される。
本発明の血液透析用Ａ剤は、前記造粒物と、前記造粒物とは別に含まれる各成分を所定量混合することにより製造される。
２．血液透析用剤
本発明の血液透析用Ａ剤は、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤と組み合わせて、血液透析用剤（以下、本発明の血液透析用剤と表記する）として提供される。
本発明の血液透析用Ａ剤は、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤と組み合わせて、血液透析用剤（以下、本発明の血液透析用剤と表記する）として提供される。
前記血液透析用Ｂ剤は、輸送や保管の観点から固形状であることが望ましい。固形状の血液透析用Ｂ剤の形状としては、具体的には粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。前記血液透析用Ｂ剤の使用量は、調製される血液透析液中の重炭酸イオンが２０～４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２５～３５ｍＥｑ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
本発明の血液透析用Ａ剤にブドウ糖が含まれていない場合、又は前記血液透析用Ａ剤に含まれるブドウ糖では調製される血液透析液において必要とされるブドウ糖濃度を満たすことができない場合には、前記血液透析用Ｂ剤には、必要に応じてブドウ糖が含まれていてもよい。前記血液透析用Ｂ剤にブドウ糖を含有させる場合、ブドウ糖の含有量は、最終的に調製される血液透析液におけるブドウ糖濃度が０．１～２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０～１．５ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。但し、前記血液透析用Ｂ剤は、重炭酸ナトリウム以外の電解質成分が含まれていないことが望ましく、含有成分が実質的に重炭酸ナトリウムからなるものが好適である。
また、本発明の血液透析用Ａ剤にブドウ糖が含まれていない場合、又は本発明の血液透析用Ａ剤に含まれるブドウ糖では調製される血液透析液において必要とされるブドウ糖濃度を満たすことができない場合には、本発明の血液透析用Ａ剤を血液透析用Ａ－１剤として、更にブドウ糖からなる血液透析用Ａ－２剤を組み合わせて提供してもよい。即ち、本発明の血液透析用Ａ剤（ブドウ糖含有又は非含有の双方の場合を含む）は、前記血液透析用Ｂ剤と組み合わせて２剤タイプの血液透析用剤として提供したり、前記血液透析用Ａ－２剤と前記血液透析用Ｂ剤とを組み合わせて３剤タイプの血液透析用剤として提供したりすることができる。
本発明の血液透析用剤において、前記血液透析用Ａ－２剤を設ける場合、当該血液透析用Ａ－２剤におけるブドウ糖の含有量は、最終的に調製される血液透析液におけるブドウ糖濃度が０．１～２．５ｇ／Ｌ、好ましくは１．０～１．５ｇ／Ｌとなるように適宜設定すればよい。
本発明の血液透析用剤は、重炭酸血液透析液を調製するために使用される。具体的には、本発明の血液透析用剤に含まれる各剤を所定量の水（好ましくは精製水）に溶解し希釈させることによって、重炭酸血液透析液が調製される。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例に限定して解釈されるものではない。
１．血液透析用剤の製造
［実施例１］
塩化マグネシウム六水和物４２７．２ｇ及び塩化カルシウム二水和物８４８．４ｇを精製水６３８．０ｇに溶かし、被覆部形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置（製造元：パウレック株式会社、型番：ＭＰ－０１）に第１の塩化ナトリウム５２２．７ｇを入れ、回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃で運転を開始し、前記被覆部形成用水溶液の全量を第１の塩化ナトリウムにスプレー噴霧し、表面コーティングを行った。その後、前記条件（回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃）で排気温度が１１０℃になるまで乾燥を行い、造粒物を得た。得られた造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
［実施例１］
塩化マグネシウム六水和物４２７．２ｇ及び塩化カルシウム二水和物８４８．４ｇを精製水６３８．０ｇに溶かし、被覆部形成用水溶液を調製した。転動流動造粒コーティング装置（製造元：パウレック株式会社、型番：ＭＰ－０１）に第１の塩化ナトリウム５２２．７ｇを入れ、回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃で運転を開始し、前記被覆部形成用水溶液の全量を第１の塩化ナトリウムにスプレー噴霧し、表面コーティングを行った。その後、前記条件（回転数４８０ｒｐｍ、風温１３０℃）で排気温度が１１０℃になるまで乾燥を行い、造粒物を得た。得られた造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
得られた造粒物を表２の「造粒物採取量（ｇ）」の欄に記載の量を採取し、水で溶解して全量を５００ｍＬとし、濃縮液を得た。濃縮液について、精製水で希釈後、液体イオンクロマトグラフィーにてナトリウムイオンの含量測定を行い、その結果を採取量中の塩化ナトリウム定量値とした。採取量中の塩化ナトリウム理論量（配合量から算出される値）と採取量中の塩化ナトリウム定量値の比から、固体状の血液透析用Ａ剤への造粒物の配合量（１３１．６ｇ）を決定した。そして、前記造粒物１３１．６ｇと、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物１０５．２ｇ、第２の塩化ナトリウム２１３４．４ｇ、塩化カリウム５２．２ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［実施例２］
塩化マグネシウム六水和物２８４．８ｇ及び塩化カルシウム二水和物５６５．６ｇを精製水４２５．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第２の塩化ナトリウムの配合量を２１１２．７ｇ、及び造粒物の配合量を１３６．９ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
塩化マグネシウム六水和物２８４．８ｇ及び塩化カルシウム二水和物５６５．６ｇを精製水４２５．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第２の塩化ナトリウムの配合量を２１１２．７ｇ、及び造粒物の配合量を１３６．９ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
［実施例３］
塩化マグネシウム六水和物１７０．９ｇ及び塩化カルシウム二水和物３３９．４ｇを精製水２５５．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第２の塩化ナトリウムの配合量を２０６９．１ｇ、及び造粒物の配合量を１９９．５ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
塩化マグネシウム六水和物１７０．９ｇ及び塩化カルシウム二水和物３３９．４ｇを精製水２５５．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第２の塩化ナトリウムの配合量を２０６９．１ｇ、及び造粒物の配合量を１９９．５ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
［実施例４］
塩化マグネシウム六水和物８５．４ｇ及び塩化カルシウム二水和物１５４．３ｇを精製水１２０．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第２の塩化ナトリウムの配合量を１９６０．２ｇ、及び造粒物の配合量を２９７．９ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
塩化マグネシウム六水和物８５．４ｇ及び塩化カルシウム二水和物１５４．３ｇを精製水１２０．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第２の塩化ナトリウムの配合量を１９６０．２ｇ、及び造粒物の配合量を２９７．９ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
［実施例５］
塩化マグネシウム六水和物６４０．８ｇ及び塩化カルシウム二水和物１０８０．０ｇを精製水８６０．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、造粒物の配合量を１６５．９ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
塩化マグネシウム六水和物６４０．８ｇ及び塩化カルシウム二水和物１０８０．０ｇを精製水８６０．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、造粒物の配合量を１６５．９ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
［比較例１］
塩化マグネシウム六水和物５３．４ｇ及び塩化カルシウム二水和物１０６．１ｇを精製水８０．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第１の塩化ナトリウムの配合量を８１６．８ｇ、及び第２の塩化ナトリウムの配合量を１６３３．５ｇ、及び造粒物の配合量を６３３．２ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
塩化マグネシウム六水和物５３．４ｇ及び塩化カルシウム二水和物１０６．１ｇを精製水８０．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第１の塩化ナトリウムの配合量を８１６．８ｇ、及び第２の塩化ナトリウムの配合量を１６３３．５ｇ、及び造粒物の配合量を６３３．２ｇに変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
［比較例２］
塩化マグネシウム六水和物２１．４ｇ及び塩化カルシウム二水和物４２．４ｇを精製水３２．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第１の塩化ナトリウムの配合量を１３０６．８ｇ、造粒物の配合量を１１３６．４ｇ、酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物の配合量を５２．６ｇ、塩化カリウムの配合量を２６．１ｇ、及び第２の塩化ナトリウムの配合量を０ｇ（不使用）に変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
塩化マグネシウム六水和物２１．４ｇ及び塩化カルシウム二水和物４２．４ｇを精製水３２．０ｇに溶かした被覆部形成用水溶液を使用し、第１の塩化ナトリウムの配合量を１３０６．８ｇ、造粒物の配合量を１１３６．４ｇ、酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物の配合量を５２．６ｇ、塩化カリウムの配合量を２６．１ｇ、及び第２の塩化ナトリウムの配合量を０ｇ（不使用）に変更したこと以外は、実施例１と同条件で、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。なお、血液透析用Ａ剤に含まれる造粒物は、塩化ナトリウムを核粒子として含み、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムがコーティング層として該核粒子の表面を被覆しているコーティング粒子の構造になっている。
［比較例３］
塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、塩化マグネシウム六水和物３５．６ｇ、塩化カルシウム二水和物７０．７ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ、並びに、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物１０５．２ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
塩化ナトリウム２１７８．０ｇ、塩化マグネシウム六水和物３５．６ｇ、塩化カルシウム二水和物７０．７ｇ、塩化カリウム５２．２ｇ、並びに、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：１．１である酢酸及び酢酸ナトリウムの混合物１０５．２ｇをポリ袋に入れて混合し、固体状の血液透析用Ａ剤を得た。
［血液透析用Ａ剤に配合する造粒物量の補正］
実際の造粒物（コーティング粒子）中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムは、全てが元々の水和物の形態を保ったまま造粒物（コーティング粒子）中に存在しているわけではなく、結晶水（水和物中の水分子）の一部が乾燥されて減少しているため、得られる造粒物の一部を採取してＡ剤に配合する際には、採取された造粒物中の成分理論量（配合量から算出される値）と実際の定量値（ｇ）に乖離が生じ得る。そのため、前述する血液透析用Ａ剤の製造では、透析液を調製した際にイオン濃度が目的の値となるように理論量（ｇ）と定量値（ｇ）の比を用い、血液透析用Ａ剤に配合する造粒物量を補正した。なお、表２の「採取量中の理論塩化ナトリウム量（ｇ）」は、造粒物中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムのそれぞれが塩化マグネシウム六水和物及び塩化カルシウム二水和物の形態で含まれている造粒物と仮定して算出した値である。
実際の造粒物（コーティング粒子）中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムは、全てが元々の水和物の形態を保ったまま造粒物（コーティング粒子）中に存在しているわけではなく、結晶水（水和物中の水分子）の一部が乾燥されて減少しているため、得られる造粒物の一部を採取してＡ剤に配合する際には、採取された造粒物中の成分理論量（配合量から算出される値）と実際の定量値（ｇ）に乖離が生じ得る。そのため、前述する血液透析用Ａ剤の製造では、透析液を調製した際にイオン濃度が目的の値となるように理論量（ｇ）と定量値（ｇ）の比を用い、血液透析用Ａ剤に配合する造粒物量を補正した。なお、表２の「採取量中の理論塩化ナトリウム量（ｇ）」は、造粒物中の塩化マグネシウム及び塩化カルシウムのそれぞれが塩化マグネシウム六水和物及び塩化カルシウム二水和物の形態で含まれている造粒物と仮定して算出した値である。
２．血液透析用Ａ剤の評価
２－１．評価方法
［粒度測定］
目開き４０００μｍ及び１７００μｍの篩を使用し、血液透析用Ａ剤１０ｇをロボットシフター（製造元：株式会社セイシン企業、型番：ＲＰＳ－１０５）を用いて、音波強度２０、音波周波数５１Ｈｚ、分級時間２分、スイープ時間０．３分、パルス間隔１秒の条件で実施し、血液透析用Ａ剤の粒度測定を行った。血液透析用Ａ剤１０ｇに対する目開き４０００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合を重量比（％：４０００μｍ ＯＮ）として求めた。また、血液透析用Ａ剤１０ｇに対する目開き４０００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合と１７００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合の合計値を重量比（％：１７００μｍ ＯＮ）として求めた。
２－１．評価方法
［粒度測定］
目開き４０００μｍ及び１７００μｍの篩を使用し、血液透析用Ａ剤１０ｇをロボットシフター（製造元：株式会社セイシン企業、型番：ＲＰＳ－１０５）を用いて、音波強度２０、音波周波数５１Ｈｚ、分級時間２分、スイープ時間０．３分、パルス間隔１秒の条件で実施し、血液透析用Ａ剤の粒度測定を行った。血液透析用Ａ剤１０ｇに対する目開き４０００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合を重量比（％：４０００μｍ ＯＮ）として求めた。また、血液透析用Ａ剤１０ｇに対する目開き４０００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合と１７００μｍの篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量の割合の合計値を重量比（％：１７００μｍ ＯＮ）として求めた。
［固化率（曝露保存後）］
ヨウ化カリウム１１９．３ｇと精製水１００ｍＬを混ぜ、飽和ヨウ化カリウム水溶液を調製し、直径９ｃｍのシャーレに入れた。飽和ヨウ化カリウム水溶液が入ったシャーレをデシケータの底に入れ、デシケータの蓋をし、密閉して２５℃の環境下で８時間以上待機した。なお、飽和ヨウ化カリウム水溶液と大気の蒸気圧が平衡状態の場合、大気の湿度は６９％ＲＨとなる。次いで、予め重量を量ったアルミ容器に試料（血液透析用Ａ剤）１０ｇを精密に量りとり、試料を載せた直径５ｃｍのアルミ容器（アルミ容器は蓋をしていない状態）をデシケータ内に入れてデシケータの蓋をして密閉し、密閉開始から６時間後にデシケータ内からアルミ容器ごと試料を取り出し、目開き１７００μｍの篩に載せて篩分けを行った。篩分けは、ロボットシフター（製造元：株式会社セイシン企業、型番：ＲＰＳ－１０５）を用いて、音波強度２０、音波周波数５１Ｈｚ、分級時間２分、スイープ時間０．３分、パルス間隔１秒の条件で実施した。篩分け後に血液透析用Ａ剤１０ｇに対する篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量比（％）から、保存前に行った前記粒度測定の重量比（％：１７００μｍ ＯＮ）を差し引いた値を固化率（％）として算出した。
ヨウ化カリウム１１９．３ｇと精製水１００ｍＬを混ぜ、飽和ヨウ化カリウム水溶液を調製し、直径９ｃｍのシャーレに入れた。飽和ヨウ化カリウム水溶液が入ったシャーレをデシケータの底に入れ、デシケータの蓋をし、密閉して２５℃の環境下で８時間以上待機した。なお、飽和ヨウ化カリウム水溶液と大気の蒸気圧が平衡状態の場合、大気の湿度は６９％ＲＨとなる。次いで、予め重量を量ったアルミ容器に試料（血液透析用Ａ剤）１０ｇを精密に量りとり、試料を載せた直径５ｃｍのアルミ容器（アルミ容器は蓋をしていない状態）をデシケータ内に入れてデシケータの蓋をして密閉し、密閉開始から６時間後にデシケータ内からアルミ容器ごと試料を取り出し、目開き１７００μｍの篩に載せて篩分けを行った。篩分けは、ロボットシフター（製造元：株式会社セイシン企業、型番：ＲＰＳ－１０５）を用いて、音波強度２０、音波周波数５１Ｈｚ、分級時間２分、スイープ時間０．３分、パルス間隔１秒の条件で実施した。篩分け後に血液透析用Ａ剤１０ｇに対する篩上に残った血液透析用Ａ剤の重量比（％）から、保存前に行った前記粒度測定の重量比（％：１７００μｍ ＯＮ）を差し引いた値を固化率（％）として算出した。
［固化率（包装保存後）］
血液透析用Ａ剤１０００ｇをポリエチレン袋（厚み０．０６ｍｍ、縦２５０ｍｍ、横２５０ｍｍ）に包装後、約９ｋｇの重りを載せた状態で４０℃、７５％ＲＨの環境下で１０日間保存した。保存後の血液透析用Ａ剤全量を、自然落下にて目開き４０００μｍの篩に通過させ、篩上に残った固化物と篩の通過分をそれぞれ計量した。その合計（篩上に残った固化物と篩の通過分）に対する篩上に残った固化物の重量比（％）から、保存前に行った前記粒度測定の重量比（％：４０００μｍ ＯＮ）を差し引いた値を固化率（％）として算出した。
血液透析用Ａ剤１０００ｇをポリエチレン袋（厚み０．０６ｍｍ、縦２５０ｍｍ、横２５０ｍｍ）に包装後、約９ｋｇの重りを載せた状態で４０℃、７５％ＲＨの環境下で１０日間保存した。保存後の血液透析用Ａ剤全量を、自然落下にて目開き４０００μｍの篩に通過させ、篩上に残った固化物と篩の通過分をそれぞれ計量した。その合計（篩上に残った固化物と篩の通過分）に対する篩上に残った固化物の重量比（％）から、保存前に行った前記粒度測定の重量比（％：４０００μｍ ＯＮ）を差し引いた値を固化率（％）として算出した。
２－２．評価結果
実施例１～５並びに比較例１～３の血液透析用Ａ剤を表３の「３５０Ｌに溶解するＡ剤量（ｇ）」の欄に記載の量を水で溶解して全量３５０Ｌの透析液を調製した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンの理論濃度（配合量から算出される値）を表３に示す。
実施例１～５並びに比較例１～３の血液透析用Ａ剤を表３の「３５０Ｌに溶解するＡ剤量（ｇ）」の欄に記載の量を水で溶解して全量３５０Ｌの透析液を調製した場合のナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン及びカルシウムイオンの理論濃度（配合量から算出される値）を表３に示す。
また、各血液透析用Ａ剤の粒度、曝露保存後の固化率、包装保存後の固化率を評価した結果を表４に示す。
造粒物の組成（理論配合比）として、塩化ナトリウム１００重量部当たり、塩化マグネシウムの無水物換算量が５～８０重量部、且つ塩化カルシウムの無水物換算量が１５～２００重量部である造粒物を含む透析用Ａ剤（実施例１～５）では、固化率が低く、優れた貯蔵安定性を有していた。一方、造粒物の構成成分として塩化ナトリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含んでいても前記比率を満たさない造粒物を使用した透析用Ａ剤（比較例１及び２）では、固化率が高く、貯蔵安定性が悪かった。また、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが単に混合された状態で含まれる血液透析用剤（比較例３）においても、固化率が高く、貯蔵安定性が不十分であった。
Claims (12)
- 第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含む造粒物を含む、固体状の血液透析用Ａ剤であり、
前記造粒物において、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、前記塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ前記塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部である、
固体状の血液透析用Ａ剤。 - 前記造粒物が、第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムからなる、請求項１に記載の血液透析用Ａ剤。
- 前記造粒物が、塩化ナトリウムを核粒子として含み、該核粒子の表面に塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを含むコーティング層が形成されているコーティング粒子である、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
- 更に、前記造粒物とは別に、第２の塩化ナトリウムを含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
- 前記第１の塩化ナトリウムと前記第２の塩化ナトリウムの総量１００重量部当たり、第２の塩化ナトリウムが８０～９９重量部含まれる、請求項４に記載の血液透析用Ａ剤。
- 更に、前記造粒物とは別に、塩化カリウムを含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
- 更に酢酸及び酢酸塩を含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
- 更にクエン酸及び／又はその塩を含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
- 更にブドウ糖を含む、請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤。
- 請求項１又は２に記載の血液透析用Ａ剤と、重炭酸ナトリウムを含む血液透析用Ｂ剤とを含む、重炭酸型の血液透析用剤。
- 以下の第１工程及び第２工程を含む、固体状の血液透析用Ａ剤の製造方法：
第１の塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムを含み、前記第１の塩化ナトリウム１００重量部当たり、前記塩化マグネシウムが無水物換算量で５～８０重量部、且つ前記塩化カルシウムが無水物換算量で１５～２００重量部である造粒物を得る第１工程、及び
前記第１工程で得られた造粒物を配合して、固体状の血液透析用Ａ剤を製造する第２工程。 - 前記第１工程が、塩化ナトリウムに対して、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムを溶解させたコーティング層形成用水溶液を噴霧させることによりコーティング粒子を得る工程である、請求項１１に記載の血液透析用Ａ剤の製造方法。
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