JP4135849B2 - 溶液、とくに、血液透析または腹膜透析のための溶液およびその調製方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶液、とくに、血液透析または腹膜透析のための溶液およびその調製方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血液透析または腹膜透析溶液の最も重要な機能性成分は、好ましくは、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、マグネシウムイオンおよび塩化物イオンを含む電解質、緩衝液系ならびに適当な浸透圧媒質である。
【０００３】
緩衝液系としては、通常、良好な生理学的許容性という利点を有する炭酸水素塩緩衝液が使用されるが、これは、溶液のｐＨに応じて、アルカリ性媒質中では部分的に炭酸塩の形態で存在し、酸性の領域ではＣＯ_２と平衡する。炭酸水素塩に加えて、約７の生理学的ｐＨ領域で、充分な緩衝効果を有する限り、他の緩衝液も使用することができる。適当な緩衝液としては、体内で、容易に分解されて炭酸水素塩となり得る乳酸塩およびピルビン酸塩が挙げられる。
【０００４】
浸透圧媒質は、グルコースで、これは、通常、望ましい浸透圧範囲で充分に耐性を有している。
【０００５】
これらの機能性成分を含む透析溶液を調製する際の重要な問題の一つは、炭酸水素塩とカルシウムを、通常は、別々に貯蔵して、不溶性の炭酸カルシウム沈殿物の生成を防がなければならないことである。そのような沈殿物は酸性領域では防止しうるが、酸性領域では、炭酸水素塩とＣＯ_２との平衡がＣＯ_２側に寄るという問題がある。結果として生じる比較的高いＣＯ_２分圧は、大きな、すなわち、効果的なＣＯ_２バリアを有するバッグフィルム（ｂａｇ ｆｉｌｍ）を必要とする。
【０００６】
浸透圧媒質として、グルコースを使用する場合には、対応する溶液の加熱滅菌の間に、グルコースがその溶液の他の成分と反応し、身体に有害な作用を及ぼす虞のある分解生成物が生じ得る。ここでは、とくに、グルコースと、同様に緩衝剤として使用される乳酸塩との反応に言及されなければならない。
【０００７】
したがって、国際特許ＷＯ９３／０９８２０により、たとえば、グルコースと透析溶液の他の成分を別々に加熱滅菌工程に送ってもよいことが知られている。この特許は、グルコース以外の透析溶液の重要な成分のすべてが、大きなコンパートメント内に入れられ、グルコースまたはグルコース様成分が、第二のコンパートメント内に貯蔵されるデュアルチャンバー容器を開示している。これにより、加熱滅菌中に、グルコースの分解生成物が生成することを、効果的に防止することが可能になる。加熱滅菌後、二つのコンパートメントの成分を混合し、この溶液を公知の方法で、血液透析または腹膜透析に使用する。
【０００８】
ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ ６１３ ６８８ Ａ１には、複数の個別の濃縮液からなる透析流体が記載されている。均一な標準化された基本濃縮液および個々に選択された添加剤濃縮液が、ここで提供されている。基本濃縮液は、塩化ナトリウおよび炭酸水素ナトリウムを含む。添加剤濃縮液は、好ましくは、他の電解質およびグルコースを含む。これによると、緩衝液系からのグルコースの分離およびこれに付随する望ましくない分解生成物の生成の減少に加えて、個々に選択される添加剤濃縮液により、透析溶液の組成を、患者の主要なニーズに合致させることができるという効果が得られる。これにより、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩ならびにグルコースを、個々に調整された投与量で、投与することが可能になる。
【０００９】
ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ ４０２ ５０５ Ａ１は、グルコースポンプが透析溶液を患者に導くための流入ラインに連結された連続的循環式腹膜透析のための方法および装置を開示している。グルコースポンプの送出ヘッドに応じて、患者に供給される腹膜透析溶液のグルコース濃度を、異なる濃度に調整することができる。投与すべきグルコース含有量は、患者から採取された限外濾過液の量に基づいて、調節される。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
既知の透析溶液の調製方法は、二つの個別の溶液を塀用することによって、最終混合物において、成分、とくに、グルコースの異なる成分濃度または分布を達成することはできても、個別の溶液の混合により、常に、他の成分濃度も対応して、変動することになるという欠点を有している。たとえば、このヨーロッパ特許出願公開ＥＰ ４０２ ５０５ Ａ１によって公知の方法において、グルコースが添加されると、その混合比に応じて、透析溶液の他の成分、たとえば、電解質の濃度またはｐＨも変化する結果となる。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、溶液、とくに、血液透析または腹膜透析のための溶液およびその調製方法を提供し、これにより、他の成分の濃度に影響を与えることなく、グルコース濃度を、要求に応じて、変化させることを可能にするにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明のかかる目的は、加熱滅菌後に、併用されて、投与される少なくとも３種の個別の溶液からなり、第一の個別の溶液が、カルシウムイオン、電解質塩および所望により、０ないし１０００ｍＭの濃度のグルコースを含み、生理学的に許容され、耐性を有し、有効な酸により、ｐＨ４．０未満の酸性にされており、第二の個別の溶液が、異なる濃度のグルコースと、同じ濃度での第一の個別の溶液の他の全ての成分、すなわち、第一の個別の溶液におけるのと同様に、第一の個別の溶液の他の全ての成分を含み、第三の個別の溶液が、生理学的な範囲の緩衝液を含むことを特徴とする溶液によって達成される。
【００１３】
かかる溶液によれば、第一の個別の溶液と第二の個別の溶液との混合比にしたがって、他の成分の濃度に影響を及ぼすことなく、グルコース濃度を、所望のように、変化させることができるという効果を得ることが可能となる。
【００１４】
さらに、本発明にかかる溶液は、カルシウムイオンおよび炭酸水素塩が別々のコンパートメントに入れられており、したがって、前述の両成分が同時に存在することによって生じる不利益を防止することができるという利点を有している。
【００１５】
グルコースは４．０未満のｐＨでは、問題なく滅菌できることが見出されているため、本発明にかかる個別の溶液の滅菌に問題はない。ｐＨが低いため、生成されるグルコースの分解生成物は、より少量となる。このように、分解生成物の濃度が低いことによって、透析患者が、輸液により、苦痛を受けることを防止し、あるいは、苦痛を著しく減少させることが可能であり、すなわち、本発明にかかる個別の溶液から調製される透析溶液は高い生体適合性を有している。第三の個別の溶液に用いられる緩衝液は、約７．２ないし７．４のｐＨを有している。この緩衝溶液は、炭酸水素塩溶液、たとえば、混合溶液中の炭酸水素塩含有量が４０ｍＭ未満の溶液からなり得る。この緩衝液は、好ましくはＨＣＯ_３ ⁻および弱酸の塩から調製される。
【００１６】
第三の個別の溶液が、最大濃度１０ｍｍｏｌ／リットルの炭酸水素塩を含んでいると、とくに有利である。これにより、各コンパートメント内のＣＯ_２分圧を最小限にすることが可能になり、その結果、ＣＯ_２の流出を防ぐために、特別なＣＯ_２バリアを設ける必要がなくなる。その代わりに、通常のポリオレフィンフィルムまたは通常のＰＶＣフィルムを使用することによって、炭酸水素塩濃度を十分に一定に保つことができる。第三の個別の溶液の緩衝液は、炭酸水素塩のみを含むこともできる。この緩衝液は、同様に、弱酸の塩、好ましくは、乳酸塩を含むこともでき、緩衝能は、併用された緩衝液中の炭酸水素塩によって支持される。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施態様においては、第二の個別の溶液は、グルコースを全く含まない。この場合、グルコースは第一の個別の溶液にのみ供給され、この溶液を第二の個別の溶液と所望の濃度で混合することにより、計量される。当然ながら、第二の個別の溶液が、第一の個別の溶液とは異なる濃度で、グルコースを含むことも可能である。
【００１８】
第一の個別の溶液および第二の個別の溶液が、２．８ないし４．０のｐＨ、好ましくは、３．７のｐＨを有し、さらに、第三の溶液が８．５ないし９．０のｐＨを有し、その結果として、第一の個別の溶液と第二の個別の溶液との所望の混合物１３部に対して、第三の個別の溶液５部の比の混合物を有する最終溶液において、６．８ないし７．４のｐＨが達成されるようにするのが、とくに有利である。
【００１９】
本発明の別の実施態様においては、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、マグネシウムイオンおよび過剰のＨ^＋イオン、塩化物イオンおよびグルコースが第一の個別の溶液および第二の個別の溶液中に存在している。
【００２０】
第三の個別の溶液は、ナトリウムイオンならびに１またはそれ以上の弱酸の塩を含有していてもよい。そのような塩としては、ピルビン酸イオン、α−ケトグルタル酸イオン、乳酸イオンおよび炭酸水素イオンを含み得る。
【００２１】
生理学的に許容され、耐性を有する酸が塩酸である場合、とくに有利である。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様において、第一個別の溶液および第二の個別の溶液が、下記の成分：
ナトリウム：１２０ないし１４０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１３３ｍｍｏｌ／リットル；
カルシウム：１ないし３ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１．７または２．４ｍｍｏｌ／リットル；
マグネシウム：０．５ないし１．０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは。０．７ｍｍｏｌ／リットル；
過剰のＨ^＋：０．９ないし１．１ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１．０ｍｍｏｌ／リットル；
塩化物：１３０ないし１５０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１４０ｍｍｏｌ／リットル
を含み、
第一の個別の溶液は、さらに、グルコースを２００〜１０００ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、５００ｍｍｏｌ／リットルの濃度で含み、かつ、第二の個別の溶液はグルコースを全く含まない。
【００２３】
第三の個別の溶液は、好ましくは、下記の成分：
ナトリウム：１２０ないし１４０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは１３６ｍｍｏｌ／リットル；
乳酸塩：１００ないし１４０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１２６ｍｍｏｌ／リットル
炭酸水素塩：５〜１０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１０ｍｍｏｌ／リットル
を含んでいる。
【００２４】
さらに、許容濃度は、第三の個別の溶液に対する第一個別の溶液および第二の個別の溶液の合計の混合比に依存する。好ましい実施態様においては、第一の個別の溶液５部、第二の個別の溶液８部および第三の個別の溶液５部を併用する。
【００２５】
本発明の別の実施態様においては、三つの個別の溶液の最小量をマルチチャンバーバッグに貯蔵する。マルチチャンバーバッグは、各々の個別の溶液のために、チャンバを一つずつ有するプラスチック製の袋として、構成することができる。
【００２６】
第三の個別の溶液が弱酸の塩を含有していると、とくに有利である。弱酸は、好ましくは、５未満のｐＫａ値を有している。
【００２７】
本発明はさらに、上述した溶液の調製方法に関し、透析装置または腹膜透析サイクラーによって、望ましい混合比が自動的に確立される上述した溶液の製造方法に関するものである。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明のさらなる効果およびその詳細を、以下、本発明の好ましい実施態様につき、詳細に説明を加える。
【００２９】
第一の個別の溶液および第二の個別の溶液を調製するために、７．７８４ｇの塩化ナトリウム、０．３５５７ｇの塩化カルシウム・２Ｈ_２Ｏ、０．１４０７ｇの塩化マグネシウム・６Ｈ_２Ｏおよび２５％塩酸０．１３０ミリリットルを水に溶解し、全量を１０００ミリリットルとする。さらに、グルコース一水和物９９ｇを、第一の個別の溶液および第二の個別の溶液の一方に添加する。２５％塩酸または水酸化ナトリウムを添加するか、または、省略することによって、ｐＨに必要な補正を行って、ｐＨを４．０未満とする。両溶液をメンブレイン・プレフィルターで濾過し、その後、滅菌メンブレインフィルターで濾過して、冷却タンクに入れる。バッチを検査して、溶液を放出した後、マルチチャンバー積層フィルムバッグに詰め、コネクターによって密封する。その後、乾燥バッグを外袋に、再パッケージして、１２１℃で加熱滅菌する。
【００３０】
第三の個別の溶液を調製するためには、５０％溶液としての２８．２５ｇの乳酸ナトリウムおよび０．８４０ｇの炭酸水素ナトリウムを、１２ないし１４℃に冷却した注射用水９７７ミリリットル中に、緩やかに攪拌しながら、溶解する。バッチ処理および貯蔵時間の間、溶液の温度は２０℃を超えてはならない。その後、この溶液をメンブレイン・プレフィルターによって濾過し、その後、滅菌メンブレインフィルターによって濾過して、冷却タンクに入れる。バッチを検査して、溶液を放出した後、マルチチャンバーフィルムバッグに詰め、コネクターによって密封する。その後、乾燥バッグを外袋に移し、１２１℃で滅菌する。
【００３１】
第一の個別の溶液および第二の個別の溶液は、使用の際に、所望の比率で混合される。混合は、一定であってもよく、または、濃度勾配を得るために、経時的に変化させてもよい。第一の個別の溶液および第二の個別の溶液の混合物を、第三の個別の溶液と１３：５の比率で混合する。
【００３２】
全ての個別の溶液は、互いに接続部を形成することが可能であるか、あるいは、それらの出口が共通のラインまたは混合チャンバに開口する別々のコンパートメント内に存在する。再シール可能な流量制御エレメントを、この接続／出口ラインに設けて、使用中に、個別の溶液の量を調整して、変化させることができるようにする。流量調整エレメントとしては、たとえば、ロールクランプまたは閉鎖ポンプを使用することができる。
【００３３】
本発明は、以上の実施態様に限定されることなく、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内で種々の変更が可能であり、それらも本発明の範囲内に包含されるものであることはいうまでもない。
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、溶液、とくに、血液透析または腹膜透析のための溶液およびその調製方法を提供することが可能になり、これにより、他の成分の濃度に影響を与えることなく、グルコース濃度を、要求に応じて、変化させることを可能にすることができる。

Claims (13)

1. 加熱滅菌後に、併用されて、投与される少なくとも３種の個別の溶液からなり、
   第一の個別の溶液が、カルシウムイオン、電解質塩および所望により、０ないし１０００ｍＭの濃度のグルコースを含み、生理学的に許容され、耐性を有し、有効な酸により、ｐＨ４．０未満の酸性にされており、
   第二の個別の溶液が、異なる濃度のグルコースと、同じ濃度での第一の個別の溶液の他の全ての成分、すなわち、第一の個別の溶液におけるのと同様に、第一の個別の溶液の他の全ての成分を含み、
   第三の個別の溶液が、生理学的な範囲の緩衝液を含むことを特徴とする溶液。
2. 前記第三の個別の溶液が炭酸水素塩を含むことを特徴とする請求項１に記載の溶液。
3. 前記第二の個別の溶液が、グルコースを全く含んでいないことを特徴とする請求項１または２に記載の溶液。
4. 前記第一の個別の溶液および前記第二の個別の溶液が２．８ないし４．０のｐＨ、好ましくは、３．７のｐＨを有し、さらに、前記第三の溶液が８．５〜９．０のｐＨを有し、その結果として、前記第一の個別の溶液および前記第二の個別の溶液の所望の混合物１３部に対して、前記第三の個別の溶液５部の比の混合物を有する最終溶液において、６．８ないし７．４のｐＨが達成されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の溶液。
5. カルシウムイオン、ナトリウムイオン、マグネシウムイオンおよび過剰のＨ^＋イオン、塩化物イオンおよびグルコースが前記第一の個別の溶液および前記第二の個別の溶液中に存在することを特徴とする請求項１、２または４のいずれか１項に記載の溶液。
6. 前記第三の個別の溶液が、ナトリウムイオンならびに１またはそれ以上の弱酸の塩を含有することを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の溶液。
7. 前記弱酸の塩が、ピルビン酸イオン、α−ケトグルタル酸イオン、乳酸イオンおよび炭酸水素イオンを含むことを特徴とする請求項６記載の溶液。
8. 前記生理学的に許容され、耐性を有する酸が、塩酸であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項記載の溶液。
9. 第一個別の溶液および第二の個別の溶液が、下記の成分：
   ナトリウム：１２０ないし１４０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１３３ｍｍｏｌ／リットル；
   カルシウム：１ないし３ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１．７または２．４ｍｍｏｌ／リットル；
   マグネシウム：０．５ないし１．０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは。０．７ｍｍｏｌ／リットル；
   過剰のＨ^＋：０．９ないし１．１ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１．０ｍｍｏｌ／リットル；
   塩化物：１３０ないし１５０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１４０ｍｍｏｌ／リットル
   を含み、
   第一の個別の溶液が、さらに、グルコースを２００〜１０００ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、５００ｍｍｏｌ／リットルの濃度で含み、かつ、第二の個別の溶液がグルコースを全く含まないことを特徴とする請求項１ないし４および６ないし８のいずれか１項に記載の溶液。
10. 前記第三の個別の溶液が下記の成分：
    ナトリウム：１２０ないし１４０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは１３６ｍｍｏｌ／リットル；
    乳酸塩：１００ないし１４０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１２６ｍｍｏｌ／リットル
    炭酸水素塩：５〜１０ｍｍｏｌ／リットル、好ましくは、１０ｍｍｏｌ／リットル
    を含んだことを特徴とする請求項１ないし９のいずれか１項に記載の溶液。
11. 前記三つの個別の溶液の最小量が、マルチチャンバーバッグに貯蔵されることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の溶液。
12. 前記第三の個別の溶液が、弱酸の塩を含有することを特徴とする請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の溶液。
13. 透析装置または腹膜透析サイクラーによって、望ましい混合比が自動的に確立されることを特徴とする請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の溶液の製造方法。