CN104010645A - 透析前体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种透析酸前体组合物，其用于在制备透析酸浓缩物溶液的过程中使用以及用于与水、含钠浓缩物和含有碳酸氢盐的浓缩物混合成即用型透析液。所述透析酸前体组合物由粉末成分构成，所述粉末成分包括葡萄糖、至少一种干酸和至少一种镁盐以及可选的钾盐和钙盐。根据本发明，所述葡萄糖作为无水成分存在于所述透析酸前体组合物中，并且所述至少一种镁盐作为氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)存在。

Description

透析前体组合物
技术领域
本发明涉及一种透析酸前体组合物，其用于在制备透析酸浓缩物溶液的过程中使用以及用于进一步与水、含钠浓缩物和含碳酸氢盐的浓缩物混合成即用型透析液。本发明还涉及一种提供透析酸浓缩物溶液的方法，该溶液用于用水、含钠浓缩物和含碳酸氢盐浓缩物稀释从而生产即用型透析液。
此外，本发明还涉及所述透析酸前体组合物在制备透析酸浓缩物溶液、制备透析液、输注液、置换液、冲洗液或预充液中的应用。
背景技术
当人的肾功能失调时，会发展成尿毒症。透析对于尿毒症是完善的治疗技术。人工透析基本上代替了肾的功能。有两种不同类型的透析：血液透析和腹膜透析。
血液透析包括将血液从体内取出并在体外血液循环中清洁血液，然后使经净化的血液返回体内。体外血液循环包括含半透膜的透析机。半透膜具有血液侧和透析液侧。血液(从半透膜的血液侧)穿过半透膜到达半透膜的透析液侧，从而除去血液中的废物和过量液体。
血液透析可以以三种不同的治疗模式进行：血液透析、血液滤过和血液透析滤过。这三种治疗模式的共同点是患者通过血液管线与透析仪连接，透析仪持续地抽取患者的血液。然后使血液以流动方式在透析机内与半透膜的血液侧接触。
在血液透析中，使被称作透析液的水溶液以流动方式与膜反面(即透析液侧)接触。主要通过扩散来除去/控制废物(毒素)和溶质。通过对半透膜施加跨膜压力而除去过量液体。溶质和营养物会沿相反方向穿过半透膜从透析溶液中扩散到血液中。
在血液滤过中，没有透析液与半透膜的透析液侧接触。相反，仅对半透膜施加跨膜压力，从而使液体和废物穿过半透膜从血液中转移到其透析液侧(对流)。然后将液体和废物传输至排液装置。为了补偿一些除去的液体，将正确平衡的电解质/缓冲剂透析溶液(亦称为输注液或置换液)输注到体外血液循环中。该输注可以在透析机之前进行(前输注模式)或者在透析机之后进行(后输注模式)或者前后都进行。
血液透析滤过是血液透析和血液滤过的组合，是将废物与过量液体的通过扩散和对流两种方式穿过半透膜壁的输送方式合并到一起的治疗模式。因此，此时透析溶液以连续流动的方式与半透膜的透析液侧接触，且透析溶液(也称为输注液或置换液)用于以前输注模式、后输注模式或兼用两种模式输注到体外血液循环中。
对于许多患者来说，血液透析进行3～5小时，每周三次。血液透析通常在透析中心进行，但也可以在家中透析。在家中进行透析时，患者可以自由地、更频繁地进行透析，还可以进行更长治疗时间的更温和的治疗，即，每次治疗4～8小时，每周5～7次治疗。可根据患者的不同需要来调节剂量和治疗时间。
对于患有急性肾功能不全的患者，根据患者状态而指示的治疗是历时多达数周的在全天大部分时间进行的连续治疗(即连续肾替代疗法(CRRT))或间歇肾替代疗法(IRRT)。此处，废物和过量液体从患者中的去除也是通过血液透析、血液滤过和血液透析滤过治疗模式中的任意一种或其组合来实现。
在腹膜透析治疗中，将高渗透析液输注至患者的腹腔中。在此种治疗中，溶质和水在患者腹膜的毛细血管中与所述高渗透析液进行交换。该方法的原理是因浓度梯度而转移的溶质的扩散以及腹膜上的渗透压差所致的水迁移。
所有上述透析技术中所用的透析液均主要包含电解质(如钠、镁、钙、钾)、酸/碱缓冲体系和可选的葡萄糖或类似葡萄糖的化合物。透析液中的所有成分均经选择用来控制血液内的电解质水平和酸-碱平衡，并从血液中除去废物。
如今，透析溶液从不同类型的浓缩物制得。可以是浓缩程度不同的液体浓缩物，其中酸/电解质部分与缓冲剂部分分离。其可以以袋装1升～8升高度浓缩的体积来提供(供床边使用)，或者以罐装5升～20升更稀的浓缩体积来提供(仍供床边使用)。也可以将浓缩物以300升～1000升的体积制备在中心储箱中。
当使用碳酸氢盐作为透析液中的缓冲成分时，碳酸氢盐通常作为干式浓缩物提供，以用于在线制备含饱和碳酸氢盐的浓缩物。随后将含饱和碳酸氢盐的浓缩物与酸/电解质浓缩物混合，并进一步用纯水稀释，从而产生在线制备的透析液。
多年来，透析液的品质已得到改善，而且，可以得到用于进一步稀释并与其他成分混合成即用型透析溶液的浓缩前体组合物，由此降低了成本并改善了环境问题。
进一步限制成本并改善环境问题的一种方式是提供所有成分均干燥的透析前体组合物。然而，所有成分均为干燥成分增加了新的问题。
首先，干酸和碳酸氢盐粉末不相容。存在少量湿气时，碳酸氢盐会分解产生二氧化碳。
第二，与碳酸氢盐混合的氯化镁和氯化钙会提供超过碳酸钙和/或碳酸镁的溶度积的区域，这在制备浓缩物或透析溶液的过程中添加水时会引起碳酸钙和/或碳酸镁的沉淀。
第三，即使将碳酸氢盐隔绝在单独的盒中，仍会遇到问题。例如，不同成分的结块和成团将导致其在制备即用型透析液时更难溶解或甚至无法溶解。
第四，如果存在葡萄糖，因存在葡萄糖的降解产物，前体会发生变色，随后即用型透析液也会变色，由于毒性和管理机构的规章(例如，欧洲药典)所设的限制，上述情况应当避免。
所有上述问题都是由干式前体组合物中湿气的存在引起的。
在现有技术中，已通过制备不同成分的颗粒并在各颗粒内形成成分各异的不同的层来解决该问题，如EP0567452或EP1714657所公开的。
然而，这仍会产生不同层之间的相互作用，并且为了制备即用型透析溶液而提供完全且适当地溶解的颗粒也是一项耗时工程。并且，难以确保颗粒中的不同成分具有正确的组成和浓度，因此难以确保最终制得的即用型透析液中的不同成分具有正确的组成和浓度。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种显示出进一步改善的稳定性、有限的化学降解和延长的保存期限的透析前体组合物。
本发明的另一个目的是提供一种使成本进一步降低并且环境效益进一步改善的透析前体组合物。
通过权利要求1所述的透析酸前体组合物以及从属权利要求2～7所限定的不同实施方式，完全或至少部分地实现了上述目的。
本发明涉及一种透析酸前体组合物，其用于在制备透析酸浓缩物溶液的过程中使用，以及用于进一步与水、含钠浓缩物和含有碳酸氢盐的浓缩物混合成即用型透析液。所述透析酸前体组合物由粉末成分构成，粉末成分包括葡萄糖、至少一种干酸和至少一种镁盐以及可选的钾盐和钙盐。按照本发明，所述葡萄糖作为无水的成分存在于所述透析酸前体组合物中，而所述至少一种镁盐作为氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)存在。另外，所述透析酸前体组合物密封在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.2g/m2/d的防潮容器中。
本发明还涉及一种提供透析酸浓缩物溶液的方法，该透析酸浓缩物溶液用于用水、含钠浓缩物和含有碳酸氢盐的浓缩物稀释来生产即用型透析液。按照本发明，该方法包括：
(a)提供透析前体组合物，该透析前体组合物包括葡萄糖、至少一种干酸和至少一种镁盐、可选的钾盐和钙盐，其中，所述葡萄糖作为无水成分存在于所述透析酸前体组合物中，并且所述至少一种镁盐作为氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)存在；
(b)将所述透析前体组合物提供在密封的防潮容器中，该容器在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.2g/m2/d；和
(c)将规定体积的水加入到所述容器中的所述透析前体组合物，并进行混合，由此提供作为溶液的所述透析酸浓缩物。
本发明还涉及所述透析酸前体组合物在制备透析酸浓缩物溶液中的应用。
最后，本发明涉及所述透析酸前体组合物在制备透析液、输注液、置换液、冲洗液或预充液中的应用。
根据下述描述和所附的权利要求，本发明的其他实施方式是显而易见的。
具体实施方式
制备了常规透析液的干粉成分(例如氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、氯化钠、碳酸氢钠、干酸(如柠檬酸、葡萄糖酸-δ-内酯)等)的多种不同组合和分区，并对其进行了强制稳定性研究。在1个月、4个月和10个月的储存期后研究了诸如结块、成团、变色和溶出度等问题。
经鉴定，如所预期的，由于二氧化碳的形成、碳酸钙的沉淀和碳酸镁的沉淀，需要使碳酸氢钠与其他成分分开。然而，当合并常规透析液的其余成分时，附着于氯化镁的六个结晶水(六水合物)导致了粉末组合物内的结块和成团问题以及葡萄糖的变色问题。通过将氯化镁六水合物替换为氯化镁4.5水合物，粉末组合物出乎意料地保持了稳定、自由流动且不发生变色。因此，为了确保得到稳定的组合物，储存所述组合物所用的容器材料应当是防潮的，并且不允许与六水合物和4.5水合物镁盐之间的结晶水之差相等的量以上的量通过。这可用在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.2g/m2/d的容器材料实现。
在另一个实施方式中，所述容器材料在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.1g/m2/d。
在另一个实施方式中，所述容器材料在38℃/90％RH下的水蒸气透过率大于0.05g/m2/d。
在另一个实施方式中，所述容器材料在38℃/90％RH下的水蒸气透过率为0.05～0.2g/m2/d。
在再一个实施方式中，所述容器材料在38℃/90％RH下的水蒸气透过率为0.05～0.1g/m2/d。
按照本发明，所述透析酸前体组合物由包括葡萄糖、至少一种干酸和至少一种镁盐以及可选的钾盐和钙盐的粉末成分构成，其中，所述葡萄糖作为无水成分存在于所述透析酸前体组合物中，并且所述至少一种镁盐作为氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)存在于防潮容器内。
在本发明的其他实施方式中，所述至少一种干酸选自包括乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸-δ-内酯、N-乙酰基半胱氨酸和α-硫辛酸的组。因此，在所述透析酸前体组合物中可以使用干酸的组合，并且，通过提供不同干酸的组合，除了所述酸性功能之外，还可以提供其他功能和效果，例如抗氧化效果(如用柠檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸-δ-内酯、N-乙酰基半胱氨酸和α-硫辛酸)和抗凝效果(如用柠檬酸)等。
在存在钙盐的其他实施方式中，所述透析酸前体组合物中的所述钙盐为选自包括氯化钙二水合物、氯化钙一水合物、无水氯化钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙和α-酮戊二酸钙的组中的至少一种。因此，此处还可以使用不同钙盐的组合。
在另一个实施方式中，所述钙盐是氯化钙二水合物(CaCl2·2H2O)。
在一个实施方式中，所述透析前体组合物以特定量提供并配置为与规定体积的水在所述防潮容器内混合以提供透析酸浓缩物溶液。因而，所述防潮容器被配置成接受和调配最多至所述规定体积的溶液。
在一个实施方式中，所述规定体积可以为0.3～8升。
在另一个实施方式中，所述规定体积可以为5～20升。
在再一个实施方式中，所述规定体积可以为300～1000升。
另外，在一个实施方式中，所述透析酸浓缩物溶液被配置和提供为用水、含钠浓缩物和含有碳酸氢盐的浓缩物以1∶30～1∶200进行稀释。
本发明还涉及提供透析酸浓缩物溶液的方法。所述透析酸浓缩物溶液还旨在与另外的水、含钠浓缩物和含有碳酸氢盐的浓缩物混合以提供即用型透析液。按照本发明，所述方法包括：(a)提供透析前体组合物，所述透析前体组合物包括葡萄糖、至少一种干酸和至少一种镁盐、可选的钾盐和钙盐，其中，所述葡萄糖作为无水成分存在于所述透析酸前体组合物中，并且所述至少一种镁盐作为氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)存在；(b)将所述透析前体组合物提供在密封的防潮容器中，该防潮容器在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.2g/m2/d；(c)将规定体积的水加入到所述容器中的所述透析前体组合物，并进行混合，由此提供作为溶液的所述透析酸浓缩物。
在所述防潮容器中提供的葡萄糖的量为当规定体积的水进入所述防潮容器时，在该透析酸浓缩物溶液中提供30～400g/L的浓度。
在所述防潮容器中提供的所述干酸的量为当规定体积的水进入所述防潮容器中时，在透析酸浓缩物溶液中提供60mEq/L～800mEq/L H+(酸)的浓度。
另外，在所述防潮容器中提供的所述至少一种镁盐的量为当规定体积的水进入所述防潮容器中时，在透析酸浓缩物溶液中提供7.5mM～150mM镁离子的浓度。
如果存在钙盐，则在所述防潮容器中提供的所述钙盐的量为当规定体积的水进入所述防潮容器中时，在透析酸浓缩物溶液中提供30mM～500mM钙离子的浓度。
如果存在钾盐，则在所述防潮容器中提供的钾盐的量为当规定体积的水进入所述防潮容器时，在透析酸浓缩物溶液中提供0～800mM钾离子的浓度。
在一个实施方式中，所述干式透析酸前体组合物包含不同的成分，这些成分的量为当所述干式透析酸前体组合物与水和碳酸氢盐一起溶解并混合时，其提供包含约130mM～150mM的钠离子、约0～4mM的钾离子、约1mM～2.5mM的钙离子、约0.25mM～1mM的镁离子、约0～2g/l的葡萄糖、约85mM～134mM的氯离子、约2mEq/L～4mEq/L的酸和约20mEq/L～40mEq/L的碳酸氢根离子的即用型透析液。
因此，本发明提供一种含有干式透析酸前体组合物的预包装容器，该组合物用于在制备透析酸浓缩物溶液的过程中使用，以及用于与水、含钠浓缩物和含有碳酸氢盐的浓缩物混合成即用型透析液，其中，所述透析酸前体组合物由粉末成分构成，粉末成分包括葡萄糖、至少一种干酸和至少一个种镁盐。所述透析酸前体组合物还可选地包括钾盐和钙盐。按照本发明，所述葡萄糖作为无水成分存在于所述透析酸前体组合物中，所述至少一种镁盐作为氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)存在于所述透析酸前体组合物中，并且所述透析酸前体组合物密封在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.2g/m2/d的防潮容器中。
通过在干式透析酸前体组合物中使用氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)粉末，该干式透析酸前体组合物出乎意料地保持了稳定、无结块和无葡萄糖降解。
实施例
通过举例而非进行限制的方式，下述实施例确定了根据本发明的实施方式的各种透析酸前体组合物。
在实施例1～4中，这些表显示用于1∶200稀释的干酸前体组合物的含量。每种透析酸浓缩物溶液(下表中的DACS)的规定体积是1升，而每种即用型透析液(下表中的RFUDS)的最终体积是200升。
实施例1：
实施例2：
实施例3：
实施例4：
测试
进行测试来研究均根据本发明的实施方式以及对比的不同的干粉组合物的稳定性。评估了如结块、成团和变色这样的参数。
方法
将塑料膜接合成带有1个隔室的袋体。
组合物1
将要生产230升的透析液所需的氯化钾、氯化镁4.5水合物、氯化钙二水合物、无水葡萄糖和柠檬酸的粉末成分的量装入在38℃/90％RH下的水蒸气透过率为0.11g/m2/d的塑料袋。将所述袋体分别密封并保温于30℃/65％RH和40℃/75％RH。
组合物2
将要生产230升透析液所需的氯化钾、氯化镁4.5水合物、无水氯化钙、无水葡萄糖和柠檬酸的粉末成分的量装入在38℃/90％RH下的水蒸气透过率为0.11g/m2/d的塑料袋。将所述袋体分别密封并保温于30℃/65％RH和40℃/75％RH。
对比组合物3
将要生产230升透析液所需的氯化钾、无水氯化镁、氯化钙二水合物、无水葡萄糖和柠檬酸的粉末成分的量装入在38℃/90％RH下的水蒸气透过率为2.7g/m2/d的塑料袋。将所述袋体分别密封并保温于30℃/65％RH和40℃/75％RH。
对比组合物4
将要生产230升透析液所需的氯化钾、氯化镁六水合物、氯化钙二水合物、无水葡萄糖和柠檬酸的粉末成分的量装入玻璃瓶，因而没有水蒸气透过。将所述袋体分别密封并保温于30℃/65％RH和40℃/75％RH。
对比组合物5
将要生产230升透析液所需的氯化钾、无水氯化镁、无水氯化钙、无水葡萄糖和柠檬酸的粉末成分的量装入在38℃/90％RH下的水蒸气透过率为2.7g/m2/d的塑料袋。将所述袋体密封并保温于40℃/75％RH。
结果
组合物1和2已被证实保持稳定至少一年，而对比组合物3和4由于在不到1个月之后形成棕色团块而失效。对比组合物5由于在1～3个月之后形成棕色团块也失效。
尽管已经通过目前认为最实用的实施方式对本发明进行了说明，但应理解，本发明不限于披露的实施方式，相反，其意在覆盖所附权利要求的精神和范围内包含的各种变型和等同物。

Claims (10)

1.一种透析酸前体组合物，所述透析酸前体组合物用于在制备透析酸浓缩物溶液的过程中使用以及用于与水、含钠浓缩物和含有碳酸氢盐的浓缩物混合成即用型透析液，其中，所述透析酸前体组合物由粉末成分构成，所述粉末成分包含葡萄糖、至少一种干酸和至少一种镁盐、以及可选的钾盐和钙盐，其中，所述葡萄糖作为无水成分存在于所述透析酸前体组合物中，所述至少一种镁盐作为氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)存在，并且所述透析酸前体组合物密封在防潮容器中，所述防潮容器在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.2g/m2/d。
2.如权利要求1所述的透析前体组合物，其中，所述至少一种干酸选自由乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸-δ-内酯、N-乙酰基半胱氨酸和α-硫辛酸组成的组。
3.如权利要求1或权利要求2所述的透析前体组合物，其中，所述透析酸前体组合物中的所述钙盐为选自由氯化钙二水合物、氯化钙一水合物、无水氯化钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙和α-酮戊二酸钙组成的组中的至少一种。
4.如权利要求1或2所述的透析前体组合物，其中，所述透析酸前体组合物中的所述钙盐是氯化钙二水合物(CaCl2·2H2O)。
5.如权利要求1～4中任一项所述的透析前体组合物，其中，所述防潮容器在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.1g/m2/d。
6.如权利要求1～5中任一项所述的透析前体组合物，其中，所述防潮容器在38℃/90％RH下的水蒸气透过率大于0.05g/m2/d。
7.如权利要求1～6中任一项所述的透析前体组合物，其中，所述透析前体组合物配置为在所述防潮容器中与规定体积的水混合从而提供透析酸浓缩物溶液。
8.一种提供透析酸浓缩物溶液的方法，所述透析酸浓缩物溶液用于用水、含钠浓缩物和含有碳酸氢盐的浓缩物稀释从而产生即用型透析液，所述方法包括：
(a)提供透析前体组合物，所述透析前体组合物包含葡萄糖、至少一种干酸和至少一种镁盐、可选的钾盐和钙盐，其中，所述葡萄糖作为无水成分存在于所述透析酸前体组合物中，并且所述至少一种镁盐作为氯化镁4.5水合物(MgCl2·4.5H2O)存在，
(b)将所述透析前体组合物提供在密封的防潮容器中，所述防潮容器在38℃/90％RH下的水蒸气透过率小于0.2g/m2/d，和
(c)将规定体积的水加入到所述容器中的所述透析前体组合物，并进行混合，由此提供作为溶液的所述透析酸浓缩物。
9.权利要求1～7中任一项所述的透析酸前体组合物在制备透析酸浓缩物溶液中的应用。
10.权利要求1～7中任一项所述的透析酸前体组合物在制备透析液、输注液、置换液、冲洗液或预充液中的应用。
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