CN1938058A - 透析用固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于，提供完全不含有醋酸，其他的电解质组成与以往的透析剂实质上相同，使用时的配制方法也相同，并且成分的均匀性和保存稳定性优异的透析用固体制剂及其制造方法。本发明人为解决上述问题进行了专心的研究，结果发现，通过含有如下两种制剂的透析用固体制剂，可以解决上述课题，从而完成了本发明：包括含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质以及醋酸以外的有机酸和/或其盐、平均粒径约为100μm～1500μm的粒子的固体制剂(A)和含有碳酸氢钠的固体制剂(B)。

Description

透析用固体制剂

技术领域

本发明涉及用于配制血液透析等的血液净化疗法中使用的含有碳酸氢盐的透析液的含有电解质成分和pH调节剂的透析用固体制剂。

背景技术

对慢性肾功能不全患者等进行的血液净化疗法中，最一般的疗法是血液透析疗法(人工透析疗法)。血液透析治疗法的目的，除了清除废物、除去水分以外，还要进行改善血清电解质浓度、纠正酸碱平衡等。由于机体内的碱剂碳酸氢根离子是小分子，经透析被清除，因此为了预防重度的低碳酸氢根离子血症的发生，在使用的透析液中需要含大量的碱剂。因此，作为碱剂当然最适合的是碳酸氢盐，但是碳酸氢盐透析液中，碳酸氢根离子与钙离子、镁离子反应，生成不溶性化合物(碳酸钙、碳酸镁等金属碳酸盐)，不稳定，并且细菌容易繁殖，因此有长期保存困难等的问题。

因此，确立了利用醋酸在肝脏中代谢转化为重碳酸盐这一点，以补充碱剂的方法，由于能够提供稳定的透析液，开始使用以醋酸盐作为碱剂的醋酸透析液。结果，能够设定高碱浓度，能够补充充分的重碳酸盐，而另一方面，由于醋酸有血管扩张和心功能的抑制作用，对于醋酸代谢迟缓的醋酸不耐受症患者，由醋酸引起的透析不均衡症候群的恶化和透析中血液中的CO₂在透析液中大量损耗，因此出现了产生呼吸抑制等的问题。

之后，随着透析患者的增加和糖尿病等的对象患者的增加，透析不均衡症候群的发病频率和重症度增多，并且对于即使在普通的透析患者中透析中的不愉快感轻微的无症候透析的要求增多，由于非常怀疑醋酸的参与是这些症状的原因，因此透析的主流从使用醋酸盐作为碱剂的醋酸透析转变为使用碳酸氢钠的重碳酸盐透析。

一般地，重碳酸盐透析是由含有钙离子和镁离子等的电解质成分、pH调节剂和/或葡萄糖的固体制剂“A剂”和含有作为碳酸氢根离子的碳酸氢钠的固体制剂“B剂”这两种制剂构成的。这是为了防止碳酸氢根离子与钙离子、镁离子反应而生成不溶性化合物即金属碳酸盐。

并且，现在市售的含有碳酸氢钠的透析制剂的组成如下所示，现在的情况是虽然叫碳酸氢钠透析制剂，作为pH调节剂的醋酸和醋酸钠等虽然不如以前的醋酸透析高，但仍加入2～12mEq/L的醋酸。

Na⁺       120～150      mEq/L

K⁺        0.5～3.0      mEq/L

Ca⁺       1.5～4.5      mEq/L

Mg⁺       0～2.0        mEq/L

C1^-       90～135       mEq/L

HCO₃ ^-     20～3 5       mEq/L

CH₃COO^-   2.0～12       mEq/L

葡萄糖    0～2.5        g/L

最初，考虑作为pH调节剂添加大约2～12mEq/L的醋酸或醋酸钠是没有问题的，但是由于醋酸本来是在机体内几乎不存在的(0.1mEq/L以下)，最近随着透析的长期化，就产生了考虑是由醋酸引起的在透析中表现出头痛、血压降低等的临床症状的问题。并且，由于透析器的性能提高等，对醋酸过度负荷的循环器官产生不良影响，认识到了醋酸的毒性如醋酸不耐受症等是比预想更严重的。

以往公知的技术是关于为防止使用时的钙、镁的碳酸盐沉淀，而使用柠檬酸、柠檬酸钠的制剂的技术(专利文献1)，但是没有公开关于不含有醋酸的制剂(以下称不含醋酸盐制剂)配方。并且，关于不含醋酸盐制剂的技术，虽然也有已经公开的(专利文献2和3)，但是关于成分均匀且保存稳定性(特别是长期保存稳定性)优异的制剂，却没有公开。并且，以制造将碳酸氢钠和电解质收纳至一室的一剂型透析用制剂为目的，公开了使用柠檬酸作为固体有机酸的制造方法(专利文献3～7)，但是，是同时使用醋酸钠的制造方法。

为此，要求开发出将醋酸完全除去，可以在和以往同样的生理条件下使用的透析用固体制剂。

专利文献1：特开平10-87478号公报

专利文献2：特开2003-339853号公报

专利文献3：特开2003-104869号公报

专利文献4：特开平6-335527号公报

专利文献5：特开平6-335528号公报

专利文献6：特开平8-092070号公报

专利文献7：特开平8-092071号公报

专利文献8：特开平8-169836号公报

发明内容

本发明的目的是提供完全不含有醋酸，其他电解质的组成在实质上和以往的透析制剂相同，使用时的配制方法也相同，并且成分均匀性、保存稳定性优异的透析用固体制剂和其制造方法。

本发明人为解决上述问题进行了专心的研究，结果发现，通过利用含有如下两种制剂：由含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质以及醋酸以外的有机酸和/或其盐、平均粒径约为100μm～1500μm的粒子组成的固体制剂(A)和含有碳酸氢钠的固体制剂(B)的透析用固体制剂，可以解决上述课题，而完成本发明。

即，本发明涉及包含如下的透析用固体制剂及其制造方法：

(1)一种透析用固体制剂，其含有如下两种制剂：包括含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质以及醋酸以外的有机酸和/或其盐、平均粒径约为100μm～1500μm的粒子的固体制剂(A)和含有碳酸氢钠的固体制剂(B)，

(2)如上述1所述的透析用固体制剂，其中，醋酸以外的有机酸是选自由柠檬酸、草酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、草酰乙酸、葡糖酸、异柠檬酸、苹果酸和丙酮组成的组中的至少一种有机酸，

(3)如上述1所述的透析用固体制剂，其中，固体制剂(A)中包括含有氯化钠的核粒子，该核粒子包含由含有选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种以上的电解质的包衣层包被的粒子，该粒子多个相互结合，

(4)如上述1所述的透析用固体制剂的制造方法，包括通过如下工序制造固体制剂(A)：在含有氯化钠的核粒子上，喷雾含有选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种电解质的水溶液，并使其干燥的工序(1)，和

将由工序(1)得到的粒子与含有柠檬酸和/或其盐的粒子混合的工序(2)，

(5)如上述1所述的透析用固体制剂的制造方法，包括通过在含有氯化钠的核粒子上喷雾含有选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种电解质和醋酸以外的有机酸和/或其的水溶液，并使其干燥的工序，制造固体制剂(A)，

(6)如上述1所述的透析用固体制剂，其中，在固体制剂(A)中包含如下两种粒子：含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质、且该电解质均匀分布在粒子整体中的第1粒子、和含有醋酸以外的有机酸和/或其盐的第2粒子，

(7)如上述1所述的透析用固体制剂，其中，在固体制剂(A)中，含有如下粒子：其为含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质和醋酸以外的有机酸和/或其盐的粒子，该电解质和醋酸以外的有机酸和/或其盐均匀分布在粒子整体中，

(8)如上述1所述的透析用固体制剂的制造方法，包括通过如下工序制造固体制剂(A)：将含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种电解质的水溶液喷雾干燥，得到制粒物的工序(1)，和

将该制粒物与含有柠檬酸和/或其盐的粒子混合的工序(2)，和

(9)如上述1所述的透析用固体制剂的制造方法，包括通过将含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种的电解质和醋酸以外的有机酸和/或其的水溶液喷雾干燥的工序，制造固体制剂(A)。

发明效果

本发明的透析用固体制剂的特征是完全不使用醋酸和醋酸盐，而是使用在机体内存在的酸，即有机酸(例如柠檬酸)和/或有机酸盐(例如柠檬酸钠)。由此，可以配制不含醋酸盐的碳酸氢钠透析液。

相对于以往的透析用固体制剂中含有醋酸和/或醋酸盐，本发明的透析用固体制剂完全不含有醋酸和醋酸盐，而是含有以碳酸氢钠为主的碱剂，因此是生理学上更容许的处方，可以防止透析患者(特别是醋酸不耐受患者)等受到由醋酸引起的不良影响。并且，本发明的透析用固体制剂，含量均匀性良好、保存稳定性优异、在实施透析疗法的医疗机构中可以保存足够的量。

另外，本发明的透析用固体制剂中，经喷雾干燥制粒法制造的固体制剂(A)中含有的制粒物，是电解质均匀分布的制粒物，溶解性没有变动。并且，由于使用固体有机酸和/或其盐作为有机酸和/或其盐，故制粒物的强度提高，具有抑制在运输和储存时产生微粉的效果。

并且，本发明的透析用固体制剂的特征是，完全不使用醋酸和醋酸盐，而是使用在机体内也存在的酸，即固体有机酸和/或其盐。由此，能够配制不含醋酸盐的碳酸氢钠透析液。

另外，本发明的透析用固体制剂，是将以往含有的2.0mEq/mL～12mEq/mL的醋酸钠置换成当量的有机酸盐，并且将醋酸置换成固体有机酸，因此在配制时不产生沉淀，并且其他电解质(钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、碳酸氢根离子)的浓度和以往的透析用剂完全相同，并且安全性优异的透析制剂。

具体实施方式

本发明的透析用固体制剂为用于溶解于水配制含有碳酸氢钠的透析液的固体制剂，含有以下的固体制剂(A)和固体制剂(B)。

固体制剂(A)是包括含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质、和醋酸以外的有机酸和/或其盐，平均粒径约为100μm～1500μm的粒子的固体制剂。

固体制剂(B)是含有碳酸氢钠的固体制剂。

本发明中，固体制剂(A)含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质和作为pH调节剂的醋酸以外的有机酸和/或其盐。固体制剂(A)优选含有氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁。并且，固体制剂(A)还可以含有葡萄糖。

固体制剂(A)中的粒子的平均粒径是含有上述粒子和其他粒子的固体制剂(A)中的所有粒子的平均粒径，优选约为100μm～1500μm。从含量均匀性的观点出发，更优选约为100μm～800μm，最优选约为180μm～800μm。

在固体制剂(A)中含有多种粒子(包含粒子)时，优选这些粒子均匀混合。

作为本发明中的粒子，可以含有通过各种公知的制粒方法得到的制粒物和其结合物、或仅仅粉末等的粒子。这些粒子，优选在固体制剂(A)中均匀混合，优选在固体制剂(A)中含有的至少一种的粒子是均匀混合的。

至少一种的粒子含有制粒物时，优选该制粒物中，含有氯化钠的核粒子被含有选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质的包衣层包被的粒子。

含有氯化钠的核粒子，是由含有氯化钠的化合物构成的粒子。该核粒子只要含有氯化钠即可，可以是由氯化钠单独构成的粒子，或除氯化钠以外还含有醋酸以外的有机酸(例如，柠檬酸等)和/或其盐(例如，柠檬酸钠)也可以。

核粒子的平均粒径没有特别的限制，通常平均粒径约为15μm～700μm。

含有选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质的包衣层，是实质地包被核粒子的层，但未必完全包被核粒子也可以。该包衣层除了上述的各种成分以外，还可以含有醋酸以外的有机酸(例如，柠檬酸等)和/或醋酸以外的有机酸盐(例如，柠檬酸钠等)。并且，优选该包衣层具有所含电解质的含量均匀性。

本发明中，优选上述粒子多个相互结合。作为粒子多个相互结合的形态，考虑有：首先生成所有核粒子的表面单独经包衣层包被的粒子，接着该粒子相互通过包衣层结合的情况、或者首先粒子相互附着，在其上形成包衣层的情况、或者这些结合的粒子相互进一步通过包衣层结合的情况等。并且，尽管在核粒子的表面形成包衣层，但是到最后有可能存在单独存在的粒子，在形成本发明的目的，即成分的均匀性和保存稳定性优异的透析用固体制剂方面，任何一种都有同样的效果。

作为本发明中优选的电解质组成的一个例子，例举含有氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、碳酸氢钠和柠檬酸的组成。并且，该组成中还可以混合葡萄糖和/或柠檬酸钠。各电解质的组合物的优选混合量可以适当确定，使得当稀释至作为透析液合适的浓度时落在如下表的范围内。

Na⁺         120～160      mEq/L

K⁺          0.5～3.0      mEq/L

Ca⁺         1.5～4.5      mEq/L

Mg⁺         0～2.0        mEq/L

Cl^-         90～1 35      mEq/L

HCO₃ ^-       20～3 5       mEq/L

有机酸离子  2.0～20       mEq/L

葡萄糖      0～2.5        g/L

作为本发明使用的醋酸以外的有机酸，优选固体有机酸，优选选自由柠檬酸、草酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、草酰乙酸、葡糖酸、异柠檬酸、苹果酸和丙酮酸组成的组中的一种以上的有机酸。其中，特别优选柠檬酸。

本发明的透析用固体制剂中，优选以使作为透析液配制时的pH约为7.0～7.6时的量含有有机酸。

使用柠檬酸作为有机酸时，本发明的透析用固体制剂中，优选以将使用时的pH调节至约为7.2～7.4所需的量含有柠檬酸。柠檬酸含量，根据固体制剂(B)中含有的碳酸氢钠的量来进行适当的确定。

本发明的透析用固体制剂中，通常优选以使得作为透析液配制时透析液中柠檬酸离子的浓度为2～20mEq/mL的量含有柠檬酸和/或其盐。

作为醋酸以外的有机酸的盐，优选固体有机酸盐，优选选自由柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠、葡糖酸、葡糖酸钙、葡糖酸钠、葡糖酸钾、葡糖酸镁、丙酮酸钠和丙酮酸钾组成的组中的一种以上的有机酸盐。其中，特别优选柠檬酸钠。

使用柠檬酸钠作为醋酸以外的有机酸盐时，以将使用时的pH调节至约7.2～7.4所需的量添加即可，这个量是依存于固体制剂(B)中含有的碳酸氢钠的量。

本发明的固体制剂(B)只要是含有碳酸氢钠的固体制剂就没有特别的限制，碳酸氢钠的含量，在稀释至作为透析液适合的浓度时，优选碳酸氢钠来源的钠在约120～160mEq的范围。固体制剂(B)还可以进一步含有醋酸以外的有机酸的盐。并且，固体制剂(B)还可以含有葡萄糖。

并且，本发明的透析用固体制剂，可以是由固体制剂(A)、固体制剂(B)和另外的含有葡萄糖的固体制剂构成的。

作为本发明的透析用固体制剂的制造方法，可以使用各种公知的透析用固体制剂的一般制粒方法，例举例如，流化床制粒法、转动流化床制粒法、双罐式搅拌制粒法等的搅拌制粒法、挤出制粒法等湿法制粒方法。其中，优选使用流化床制粒法，更优选使用转动流化床制粒法。

本发明的制造方法中，优选通过如下工序制造固体制剂(A)：在含有氯化钠的核粒子上喷雾含有选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种电解质的水溶液、并使其干燥的工序(1)、和将由工序(1)得到的粒子与含有柠檬酸和/或其盐的粒子混合的工序(2)。含有柠檬酸和/或其盐的粒子，不仅可以包括经过制粒工序的那些，还可以含有单纯的柠檬酸和/或其盐的粉末等。

上述核粒子和/或上述水溶液，可以含有柠檬酸和/或其盐。

另外，在上述工序(2)中、或工序(2)后，还可以包括混合葡萄糖的工序。

关于本发明的其他的制造方法，优选通过在含有氯化钠的核粒子上喷雾含有氯化钙、氯化镁和氯化钾和柠檬酸的水溶液、并使其干燥的工序，制造固体制剂(A)。在水溶液中，可以含有柠檬酸盐。并且，在这个工序后，还可以包括混合葡萄糖的工序。

在本发明的制造方法中使用的上述核粒子可以含有柠檬酸和/或其盐，并且，使用的上述水溶液在含有上述的各成分中的任意一种以上以外，还可以加入醋酸以外的有机酸(例如，柠檬酸)和/或醋酸以外的有机酸的盐(例如，柠檬酸钠)作成水溶液。

作为本发明的其他形态，固体制剂(A)含有：

(i)含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质、并且该电解质在整体中均匀分布的第1粒子和含有醋酸以外的有机酸和/或其盐的第2粒子，或

(ii)含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质和醋酸以外的有机酸和/或其盐、并且该电解质和醋酸以外的有机酸和/或其盐在粒子整体中均匀分布的粒子。

电解质在粒子整体中均匀分布，或者，电解质和醋酸以外的有机酸和/或其盐在粒子整体中均匀分布是指，取出该粒子的任意一部分，当测定其成分组成时，与所选取部分无关，其成分组成为恒定的。

上述粒子，除了含有上述的电解质成分以外，还可以含有醋酸以外的有机酸(例如，柠檬酸)和/或其盐(例如，柠檬酸钠)。并且，还可以含有葡萄糖。

作为本发明的透析用固体制剂的制造方法，可以使用在透析用固体制剂制造时可以使用的各种公知的喷雾干燥制粒法。

本发明中使用喷雾干燥制粒法的装置，只要是一般的喷雾干燥装置即可，也可以是流化床制粒、转动流化床制粒等的可以形成流化床和进行喷雾干燥的装置。优选使用能够有效地喷雾干燥的喷雾干燥装置。在固体碳酸氢钠透析用制剂的喷雾干燥制粒中，可以在要喷雾的电解质溶液中溶解除了醋酸以外的有机酸(例如，柠檬酸等)和/或除了醋酸盐以外的有机酸盐(例如，柠檬酸盐等)，另外也可以同时溶解葡萄糖进行喷雾干燥。葡萄糖受水分和热的影响在一般的湿法制粒中可能被着色，但通过本发明的喷雾干燥，由于在瞬时间制粒、干燥并向装置外排出，具有不易产生这种着色的优点。并且，可以在最后混合葡萄糖，也可以在透析液配制时添加适量。

在本发明的制造方法中，优选通过以下工艺制造固体制剂(A)：喷雾干燥含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种的电解质的水溶液，得到第1粒子的工序(1)、和

将该粒子与含有柠檬酸和/或其盐的第2粒子混合的工序(2)。

对于含有柠檬酸和/或其盐的第2粒子，不仅可以包括经过制粒工序的那些，也可以含有单纯的柠檬酸和/或其盐的粉末等。

上述的水溶液除了含有上述的各成分中任意一种以上以外，还可以添加醋酸以外的有机酸(优选柠檬酸)和/或其盐(优选柠檬酸钠)作成水溶液。

并且，上述水溶液中还可以溶解葡萄糖。或者，在工序(2)中，或工序(2)后，可以混合葡萄糖。

在本发明的制造工序中，要喷雾的液滴的直径调整，可以通过增加溶解有电解质的水溶液的浓度、加快喷雾器的喷雾速度、或者降低喷雾器的空气压力来减小液滴的直径，相反地，可以通过降低上述电解质水溶液的浓度、减慢喷雾器的喷雾速度、或者提高喷雾器的喷雾空气压力来增大液滴的直径。

要喷雾的电解质水溶液浓度过稀时喷雾干燥时间长，而过浓时容易形成粗大的粒子。

柠檬酸等的固体有机酸和/或其盐，由于具有提高喷雾干燥粒子的强度、抑制运输和储存时微粉发生的效果，因此优选使用与其他的电解质一起溶解的固体有机酸和/或其盐的水溶液时进行喷雾干燥制粒。并且，在电解质溶液喷雾干燥制粒后，即使混合上述粉末，也可以制造出均匀、稳定性优异的透析用固体制剂。

本发明的透析用固体制剂，通常作为总含量以约0.8～1.5重量％的浓度溶解于透析用水中。

以下，例举实施例详细说明本发明。另外，本发明不限定于以下例举的实施例。

实施例1

将氯化钾24.4重量份，氯化钙30.1重量份，氯化镁16.6重量份及柠檬酸83.9重量份，完全溶解于253.9重量份的净化水中，制成水溶液。于进气温度80℃，转子的转数为300rpm的条件下，将上述水溶液对在转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠1000重量份进行喷雾，并使其干燥，得到平均粒径为500μm的颗粒状粒子。将此颗粒状粒子进行铝包装，得到固体制剂(A)。

然后，相对于固体制剂(A)1155重量份，分别将碳酸氢钠385重量份及葡萄糖164重量份进行铝包装，分别作为固体制剂(B)及葡萄糖固体制剂，得到透析用固体制剂。

实施例2

将氯化钾24.4重量份，氯化钙30.1重量份，氯化镁16.6重量份及柠檬酸26.2重量份，完全溶解于196.1重量份的净化水中，制成水溶液。于进气温度80℃，转子的转数为300rpm的条件下，用上述水溶液对在转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠1000重量份和柠檬酸钠88.3重量份的混合粉末进行喷雾，并使其干燥，得到平均粒径为500μm的颗粒状粒子。将此颗粒状粒子进行铝包装，得到固体制剂(A)。

然后，相对于固体制剂(A)1186重量份，分别将碳酸氢钠385重量份及葡萄糖164重量份进行铝包装，分别作为固体制剂(B)及葡萄糖固体制剂，得到透析用固体制剂。

实施例3

将氯化钾24.4重量份，氯化钙30.1重量份，氯化镁16.6重量份，柠檬酸钠88.3重量份和柠檬酸83.9重量份，完全溶解于2400重量份的净化水中，制成水溶液。于进气温度80℃，转子的转数为300rpm的条件下，用上述水溶液对在转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠1000重量份进行喷雾，并使其干燥，得到平均粒径为500μm的颗粒状粒子。将此颗粒状粒子进行铝包装，得到固体制剂(A)。

实施例4

将氯化钾24.4重量份，氯化钙30.1重量份，氯化镁16.6重量份及柠檬酸钠88.3重量份，完全溶解于1750重量份的净化水中，制成水溶液。于进气温度80℃，转子的转数为300rpm的条件下，用上述水溶液对在转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中流动的平均粒径为300μm的氯化钠1000重量份进行喷雾，并使其干燥，得到平均粒径为500μm的颗粒状粒子。将此颗粒状粒子进行铝包装，得到固体制剂(A)。

实施例5

与实施例1同样的，将氯化钠的核粒子用氯化钾、氯化钙、氯化镁及柠檬酸包被，得到颗粒状粒子(平均粒径为500μm)。

另外配制25w/w％的葡萄糖水溶液1000g。将平均粒径为180μm的葡萄糖粉末1000重量份加入转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中，于进气温度60℃，转子的转数为300rpm的条件下，用上述葡萄糖水溶液500g对流动的葡萄糖粒子进行喷雾，得到平均粒径为约450μm的葡萄糖粒子。向上述的颗粒状粒子2221.9重量份中添加葡萄糖粒子315重量份后，用V型混合机混合，并进行铝包装，得到固体制剂(A)。

实施例6

将氯化钾24.4重量份，氯化钙30.1重量份，氯化镁16.6重量份及柠檬酸26.2重量份，完全溶解于253.9重量份的净化水中，制成水溶液。于进气温度80℃，转子的转数为300rpm的条件下，用上述水溶液对在转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中流动的平均粒径为约300μm的氯化钠1000重量份进行喷雾，并使其干燥，得到平均粒径为约500μm的颗粒状粒子。将此颗粒状粒子进行铝包装，得到固体制剂(A)。

将碳酸氢钠385重量份和柠檬酸钠88.3重量份用V型混合机(V20，德寿制作所制)混合，得到另外的粒子组合物。将该粒子组合物进行铝包装，得到固体制剂(B)。

实施例7

将氯化钾24.4重量份，氯化钙30.1重量份，氯化镁16.6重量份完全溶解于170重量份的净化水中，制成水溶液。于进气温度80℃，转子的转数为300rpm的条件下，用上述水溶液对在转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中流动的平均粒径为约300μm的氯化钠1000重量份和柠檬酸83.9重量份的混合粉末进行喷雾，并使其干燥，得到平均粒径为500μm的颗粒状粒子。将此颗粒状粒子进行铝包装，得到固体制剂(A)。

另外，相对于固体制剂(A)1111重量份，分别将碳酸氢钠470重量份及葡萄糖164重量份进行铝包装，分别作为固体制剂(B)及葡萄糖固体制剂，得到透析用固体制剂。

实施例8

使用与实施例1同样的方法得到固体制剂(A)。

将柠檬酸钠88.3重量份溶解于50重量份的水中，制成水溶液。于进气温度60℃，转子的转数为300rpm的条件下，用上述水溶液对在转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中流动的碳酸氢钠385重量份进行喷雾，并使其干燥，得到平均粒径约250μm的颗粒状粒子，进行铝包装，得到固体制剂(B)。

试验例1

从上述的实施例1～8中得到的各试样的固体制剂(A)中，任意取三次，每次10g，将其各自溶解于水，制成50ml的水溶液。测定在该水溶液中的各成分含量，表1表示测定的含量的平均值相对于理论值的比例(％)和CV(％)(变差系数)。

另外，钠和钾用火焰光度计测定，钙、镁用离子色谱法测定，柠檬酸用HPLC-UV测定，氯用硝酸银滴定法测定，葡萄糖用旋光计测定。测定结果如表1所示。

表1中，对于全部试样而言，各成分的含量和均匀性良好。

[表1]

	Na	K	Ca	Mg	柠檬酸	Cl	葡萄糖
								实施例1	100.2±0.22	99.5±0.21	99.6±0.47	98.1±0.36	98.3±0.25	101.2±0.12	-
实施例2	101.7±0.12	98.3±0.33	98.4±0.41	99.1±0.35	99.1±0.36	101.1±0.35	-
								实施例3	101.6±0.43	100.3±0.61	99.4±0.25	98.6±0.32	98.7±0.38	101.2±0.35	-
实施例4	100.1±0.15	99.6±0.52	100.1±0.27	99.1±0.13	99.6±0.41	100.9±0.42	98.7±0.67
								实施例5	100.3±0.16	98.6±0.23	100.4±0.31	99.5±0.38	98.4±0.25	100.8±0.26	99.4±0.71
实施例6	101.0±0.35	99.4±0.37	99.6±0.51	98.9±0.61	99.2±0.22	100.9±0.25	-
								实施例7	100.9±0.24	99.4±0.41	99.2±0.46	98.7±0.54	99.4±0.41	101.1±0.28	-
实施例8	101.2±0.34	99.6±0.62	99.2±0.48	99.1±0.51	98.8±0.35	100.7±0.31	-

平均值±CV(％)

试验例2

将实施例1、实施2和实施例5～8的固体制剂(A)，各取50g样品，填充至铝包装容器中，对于各实施例，制作稳定性试验用样品各15个样品。将稳定性试验用样品，在40℃、湿度为75％的条件下保存，在保存开始时和一个月后，测定稳定性试验用样品中的固体制剂的性状和含量。表2表示性状和含量的测定结果。从表2的结果明显可以看出，实施例1、2和5～8的任何一个的制剂在40℃、湿度为75％的条件下保存一个月后，保持了稳定性。

表2

			开始时	1个月
					实施例1	性状		白色粉末	白色粉末
含量	Na	100.2±0.22	100.5±0.15
				K		99.5±0.21	99.1±0.32
	Ca	99.6±0.47	99.4±0.42
				Mg		98.1±0.36	99.1±0.36
	柠檬酸	99.3±0.39	100.2±0.46
				Cl		101.2±0.12	100.9±0.41
	Glu	-	-
				实施例2		性状		白色粉末	白色粉末
含量	Na	101.7±0.12	101.1±0.27
					K	98.3±0.33	99.2±0.26
	Ca	98.4±0.41	98.9±0.35
					Mg	99.1±0.35	99.6±0.46
	柠檬酸	99.1±0.36	99.6±0.43
					Cl	101.1±0.35	100.9±0.24
	Glu	-	-
					实施例5	性状		白色粉末	白色粉末
含量	Na	100.3±0.16	101.2±0.31
				K		98.6±0.23	100.5±0.28
	Ca	100.4±0.31	100.1±0.31
				Mg		99.5±0.38	99.9±0.37
	柠檬酸	98.4±0.25	98.9±0.41
				Cl		100.8±0.26	101.3±0.53
	Glu	99.4±0.71	99.1±0.62
				实施例6		性状		白色粉末	白色粉末
含量	Na	101.0±0.35	101.2±0.23
					K	99.4±0.37	99.1±0.34
	Ca	99.6±0.51	99.5±0.52
					Mg	98.9±0.61	99.3±0.51
	柠檬酸	99.2±0.22	99.6±0.35
					Cl	100.9±0.25	100.2±0.36
	实施例7	性状						白色粉末	白色粉末
含量				Na	100.9±0.24	100.1±0.35
		K	99.4±0.41				99.3±0.41
				Ca	99.2±0.46	99.5±0.44
		Mg	98.7±0.54				99.1±0.41
				柠檬酸	99.4±0.41	98.6±0.42
		Cl	101.1±0.28				101.4±0.37
				实施例8	性状			白色粉末	白色粉末
含量	Na	101.2±0.34	101.2±0.41
					K	99.6±0.62	100.1±0.56
	Ca	99.2±0.48	99.3±0.34
					Mg	99.1±0.51	98.9±0.35
	柠檬酸	98.8±0.35	99.3±0.52
					Cl	100.7±0.31	100.9±0.34

实施例9

将氯化钠1000重量份、氯化钾24.4重量份，氯化钙30.1重量份，氯化镁16.6重量份及柠檬酸83.9重量份，完全溶解于2重量份的净化水中，制成水溶液。在喷雾干燥制粒机(ニユ一スピ一ドドライヤSTREA-1型，パウレツク制)中，于进气温度120℃，排气温度80℃条件下，进行使用上述水溶液的喷雾干燥制粒。其结果得到平均粒径为约500μm的颗粒状粒子。将此颗粒状粒子进行铝包装，得到固体制剂(A)。

然后，相对于固体制剂(A)1155重量份，将碳酸氢钠385重量份进行铝包装，作为固体制剂(B)，从而得到包含固体制剂(A)和固体制剂(B)的透析用固体制剂。

实施例10

将氯化钠1000重量份、氯化钾24.4重量份，氯化钙30.1重量份，氯化镁16.6重量份及柠檬酸26.2重量份，完全溶解于2625重量份的净化水中，制成水溶液。在喷雾干燥制粒机(ニユ一スピ一ドドライヤSTREA-1型，パウレツク制)中，于进气温度120℃，排气温度80℃条件下，进行使用上述水溶液的喷雾干燥制粒。其结果得到具有平均粒径为约500μm的颗粒状粒子。将该颗粒粒子1097.3重量份与柠檬酸钠88.3重量份用V型混合机混合约10分钟，将该颗粒状混合物进行铝包装，得到固体制剂(A)。

然后，相对于固体制剂(A)1186重量份，将碳酸氢钠385重量份进行铝包装，作为固体制剂(B)，从而得到包含固体制剂(A)和固体制剂(B)的透析用固体制剂。

实施例11

和实施例9同样地，得到颗粒状粒子(平均粒径为约500μm)。

另外配制25w/w％的葡萄糖水溶液1000g。将平均粒径为180μm的葡萄糖粉末1000g加入转动流化床制粒机(MP-01、パウレツク社制)中，于进气温度60℃，转子的转数为300rpm的条件下，将上述葡萄糖水溶液500g对流动的葡萄糖粒子进行喷雾，得到平均粒径为约450m的葡萄糖粒子。

向上述的颗粒状粒子1155重量份中，添加葡萄糖粒子164重量份后，用V型混合机混合约十分钟，将该颗粒状混合物进行铝包装，得到固体制剂(A)。

另外，相对于固体制剂(A)1314重量份，将碳酸氢钠385重量份进行铝包装，作为固体制剂(B)，从而得到包含固体制剂(A)和固体制剂(B)的透析用固体制剂。

试验例3

从上述的实施例9～11中得到的各试样的固体制剂(A)中，任意取三次，每次10g，将其各自溶解于水中，制成50ml的水溶液。测定在该水溶液中的各成分含量，表1表示测定的含量的平均值相对于理论值的比例(％)和CV(％)(变差系数)。

另外，钠和钾用火焰光度计测定，钙、镁用离子色谱法测定，柠檬酸用HPLC-UV测定，氯用硝酸银滴定法测定，葡萄糖用旋光计测定。

表3

	Na	K	Ca	Mg	柠檬酸	Cl	葡萄糖
								实施例9	101.1±0.31	99.8±0.35	99.3±0.42	99.3±0.37	99.6±0.36	100.4±0.27	-
实施例10	100.9±0.22	99.6±0.37	98.8±0.42	98.6±0.26	100.4±0.46	100.8±0.19	-
								实施例11	100.8±0.29	99.3±0.45	99.1±0.35	100.3±0.45	99.2±0.48	100.2±0.21	98.7±0.49

平均值±CV％

由表3可以看出，对于所有的试样，各成分的含量和均匀性均良好。

试验例4

以实施例9～11的各样品固体制剂(A)50g的填充量，进行铝包装，在40℃，湿度为75％RH条件下进行稳定性试验，在各测定时间点测定性状和含量。粉末透析液的稳定性结果(铝包装)如表4所示。

表4

			开始时	1个月
					实施例9	性状		白色粉末	白色粉末
含量	Na	101.1±0.31	101.3±0.33
				K		99.8±0.35	99.1±0.30
	Ca	99.3±0.42	99.4±0.39
				Mg		99.3±0.37	100.3±0.29
	柠檬酸	99.6±0.36	99.1±0.41
				Cl		100.4±0.27	100.1±0.35
	Glu	-	-
				实施例10		性状		白色粉末	白色粉末
含量	Na	100.9±0.22	101.3±0.25
					K	99.6±0.37	99.3±0.31
	Ca	98.8±0.42	99.4±0.51
					Mg	98.6±0.26	99.1±0.26
	柠檬酸	100.4±0.46	100.6±0.23
					Cl	100.8±0.19	101.3±0.34
	Glu	-	-
					实施例11	性状		白色粉末	白色粉末
含量	Na	100.8±0.29	101.1±0.38
				K		99.3±0.45	99.5±0.29
	Ca	99.1±0.35	100.1±0.42
				Mg		100.3±0.45	100.3±0.41
	柠檬酸	99.2±0.48	99.4±0.44
				Cl		100.2±0.21	101.3±0.29
	Glu	98.7±0.49	99.4±0.52

产业实用性

本发明的透析用固体制剂，可以在透析治疗实施前溶解于水，作为透析液在医疗中使用。

Claims (9)

1.一种透析用固体制剂，其含有如下两种制剂：

包括含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质以及醋酸以外的有机酸和/或其盐、平均粒径约为100μm～1500μm的粒子的固体制剂(A)，和

含有碳酸氢钠的固体制剂(B)。

2.如权利要求1所述的透析用固体制剂，其中，醋酸以外的有机酸是选自由柠檬酸、草酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、草酰乙酸、葡糖酸、异柠檬酸、苹果酸和丙酮酸组成的组中的至少一种有机酸。

3.如权利要求1所述的透析用固体制剂，其中，固体制剂(A)中，包括含有氯化钠的核粒子，该核粒子是被含有选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质的包衣层包被的粒子，该粒子多个相互结合。

4.一种制造如权利要求1所述的透析用固体制剂的方法，其中，通过以下工序制造固体制剂(A)：

在含有氯化钠的核粒子上喷雾选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种电解质的水溶液，并使其干燥的工序(1)，和

将由工序(1)得到的粒子与含有柠檬酸和/或其盐的粒子混合的工序(2)。

5.一种制造如权利要求1所述的透析用固体制剂的方法，其中，通过以下工序制造固体制剂(A)：

在含有氯化钠的核粒子上喷雾含有选自由氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种电解质和醋酸以外的有机酸和/或其盐的水溶液，并使其干燥。

6.如权利要求1所述的透析用固体制剂，其中，在固体制剂(A)中包含如下两种粒子：

含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质、且该电解质均匀分布在粒子整体中的第1粒子，和

含有醋酸以外的有机酸和/或其盐的第2粒子。

7.如权利要求1所述的透析用固体制剂，其中，在固体制剂(A)中，含有如下粒子：其为含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的一种以上的电解质，和醋酸以外的有机酸和/或其盐的粒子，并且该电解质和醋酸以外的有机酸和/或其盐均匀分布在粒子整体中。

8.一种制造如权利要求1所述的透析用固体制剂的方法，其中，通过如下工序制造固体制剂(A)：

将含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种电解质的水溶液喷雾干燥，得到制粒物的工序(1)，和

将该制粒物与含有柠檬酸和/或其盐的粒子混合的工序(2)。

9.一种制造如权利要求1所述的透析用固体制剂的方法，其中，通过如下工序制造固体制剂(A)：

将含有选自由氯化钠、氯化钙、氯化镁和氯化钾组成的组中的至少一种电解质和醋酸以外的有机酸和/或其盐的水溶液喷雾干燥。