CN109498646A - 一种血液透析用固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种血液透析用固体制剂，其由氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和pH调节剂作为组成组分，其中，所述固体制剂为颗粒剂，所述氯化钙和氯化镁粘附于其他组成组分的表面。本发明还提供了所述血液透析用固体制剂的制备方法。本发明提供的固体制剂将易潮解的氯化钙和氯化镁粘附于其他制剂组分的表面形成固体颗粒制剂，均匀度可高达98％以上，有效减少了制剂产品中的细粉比例，产品的储存时间明显延长，与市场上同类产品相比，质量和性能均得到了大幅提高；本发明的制备方法无需使用复杂的生产设备，工艺简单，条件温和，制备成本不高，耗能低，可适宜大规模生产。

Description

一种血液透析用固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用材料或制剂领域，具体涉及一种血液透析用固体制剂及其制备方法。

背景技术

血液透析采用弥散、超滤和对流原理清除血液中的有害物质和过多水分，是最常用的肾脏替代治疗方法之一，其主要适用于终末期肾病、急性肾损伤、药物或毒物中毒、严重水、电解质和酸碱平衡紊乱等。

血液透析用制剂可分为酸性浓缩物(A浓缩物)以及碳酸氢盐浓缩物(B浓缩物)。其中，A浓缩物是含有盐的酸性混合物，使用时按指定比例用透析用水和B浓缩物配制成透析液用于临床透析治疗。

A浓缩物一般是由氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和pH调节剂组成。目前市场上的产品通常是将各组分经配料称量后，置于二维或三维的混合装置中混匀，并按照一定剂量(1人份或多人份)分装至塑料包装内。通常，该方法生产的产品混合均匀度较低，另外，氯化钙、氯化镁为含有结晶水的化合物，其在常规的湿度控制生产条件下极易吸收空气中的水分子而潮解，物料吸湿后增加了遭受污染的几率和含量的不确定性，吸湿后的物料在分装到塑料包装后，储存一段时间便会出现不同程度的板结、结块等，既不利于工艺实现，也不利于临床应用。该方法生产的产品含有大量的极细粉末(粒度小于0.15mm的100目颗粒占比可达10％)，在将制剂投入溶解装置时易产生大量粉尘，增加了污染风险。

而且，由于形成A浓缩物的原料来源、批次不同，或者受到生产过程中人员、设备的影响，其中可能包含有纤毛、块状物、不溶性微粒、细菌等污染成分，前述混合工艺无法有效除去污染成分，仅能依赖于原料质量情况或工艺控制，由此得到的干粉形态的A浓缩物常具有较高的污染水平，溶解使用后易造成透析患者感染、发热、溶血、透析管路堵塞等不良反应和并发症，非常不利于临床应用。

发明内容

为克服现有血液透析用固体制剂(A浓缩物)存在的均匀度低、细粉含量高、产品易板结或结块、污染成分含有较多等一系列缺陷，提高制剂产品的质量，本发明的目的之一是提供一种血液透析用固体制剂。

本发明的另一目的是提供所述血液透析用固体制剂的制备方法。

本发明提供的血液透析用固体制剂由氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和pH调节剂作为组成组分，其中，所述固体制剂为颗粒剂，所述氯化钙和氯化镁粘附于其他组成组分的表面。

本发明提供的血液透析用固体制剂中，所述氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、pH调节剂的用量可以为现有血液透析用制剂的用量范围。进一步地，所述氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、pH调节剂的重量比可以为100﹕1～4﹕2～5﹕1～3﹕1～10。优选地，所述氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、pH调节剂的重量比可以为100﹕2～3﹕3～4﹕1.5～2.5﹕3～6。

本发明提供的血液透析用固体制剂中，所述pH调节剂可选用血液透析制剂领域所有常见种类的固态pH调节剂，包括常见的固体酸、或其盐，具体的实例包括但不限于枸橼酸、枸橼酸钠、L-苹果酸、L-苹果酸钠、D-苹果酸、D-苹果酸钠、DL-苹果酸、DL-苹果酸钠、双醋酸钠等等。本发明的血液透析用固体制剂中，优选使用枸橼酸作为pH调节剂。

本发明提供的血液透析用固体制剂中，粒度小于0.15mm的细粉占比为5％以下；进一步地，细粉占比为3.5％以下。

本发明提供的血液透析用固体制剂中，将所述固体制剂配制成血液透析液之后，均匀度为98％以上。

本发明提供的血液透析用固体制剂中，将所述固体制剂配制成血液透析液之后，粒径≥10μm的微粒可以控制为每毫升15个以下，粒径≥25μm的微粒可以控制为每毫升2个以下，细菌内毒素可以控制为每毫升0.4EU以下。进一步地，将所述固体制剂配制成血液透析液之后，粒径≥10μm的微粒可以控制为每毫升12个以下，粒径≥25μm的微粒可以控制为每毫升1.6个以下，细菌内毒素可以控制为每毫升0.36EU以下。

本发明提供的血液透析用固体制剂的制备方法包括以下步骤：

S1：将氯化钠、氯化钾和pH调节剂混合均匀制得混合颗粒，并将氯化钙和氯化镁用水溶解形成溶液；

S2：将步骤S1形成的溶液喷至所述混合颗粒表面进行湿法制粒；以及

S3：将步骤S2制得的颗粒干燥即得所述血液透析用固体制剂。

本发明提供的制备方法中，所述步骤S1还包括：将形成的溶液依次通过孔径为0.45～1μm的一级过滤装置和孔径为0.1～0.22μm的二级过滤装置。

本发明人发现：A浓缩物中常见的污染成分多来源于氯化钙、氯化镁等物料，本发明的制备方法将这些组分溶解形成溶液后，可分别对污染成分进行过滤去除，由此可进一步提升制剂产品的质量和安全性。而且，后续的制粒、干燥工艺也不会引入新的污染成分。

其中，一级过滤装置可截留相应大小的纤维、纤毛、固体颗粒物等，从而可降低肉眼可见的纤毛、块状物以及不溶性微粒的污染水平。一级过滤装置可以为一过滤器，滤材材质可选择聚丙烯(PP)、聚醚砜(PES)等，孔径可选择0.45μm、0.65μm、1μm等。其中，滤材优选聚丙烯材质，孔径优选为0.45μm。

二级过滤装置用于除菌过滤，可截留活性微生物以及代谢产物，从而可降低细菌内毒素污染水平。二级过滤装置可以为一除菌过滤器，滤材材质可选择聚醚砜(PES)、亲水聚四氟乙烯(PTFE)等，孔径可选择0.1μm、0.22μm等。其中，滤材优选亲水聚四氟乙烯(PTFE)材质，孔径优选为0.22μm。

本发明提供的制备方法中，所述步骤S1中，氯化钠、氯化钾和pH调节剂的混合时间可以为15～30min，混合时间不足时，后续制得的颗粒均匀度易受到影响，混合时间过长则制造成本增加、受污染风险升高。进一步地，混合时间可以为18～25min。

本发明提供的制备方法中，所述步骤S1中的水的用量与所述氯化钠的重量比可以为3～5﹕100，步骤S1中的水的用量与后续工艺的喷淋造粒密切相关，而且，水的用量还影响制造成本、能耗大小，本发明选用的水用量可在保证喷淋造粒质量和工艺的同时减少水的用量，以降低成本、减少能耗。进一步地，水的用量与氯化钠重量比可以为3.5～4.5﹕100。

本发明提供的制备方法中，所述步骤S2中溶液的喷淋压力可以为0.02～0.1MPa，喷淋压力过小时，制粒时间延长，所得颗粒被反复切割，易造成细粉含量的增加，从而导致最终产品中细粉含量过高，而喷淋压力过大时，溶解的电解质成分不能与全部的混合颗粒(即氯化钠、氯化钾和pH调节剂的混合颗粒)均匀接触，制粒不充分，易造成溶解的成分均匀度下降。进一步地，溶液的喷淋压力可以为0.03～0.06MPa。

本发明提供的制备方法中，所述步骤S2中使用湿法制粒机进行制粒，所述湿法制粒机的搅拌刀转速可以为120～280rpm，搅拌刀转速过小时，不能够使混合颗粒充分翻滚，溶液中的电解质成分不能与混合颗粒均匀、充分地接触，易造成溶液中的电解质成分的均匀度下降，而搅拌刀转速过大时，物料升温过快、过高，溶解的电解质成分极易在喷淋过程中被干燥，导致无法制粒。进一步地，所述湿法制粒机的搅拌刀转速为150～250rpm。

本发明提供的制备方法中，所述湿法制粒机的切割刀转速可以为600～1500rpm，切割速度过小时，混合颗粒易团结成块，影响制粒，而切割速度过大时，所得颗粒被反复切割，易造成细粉含量上升。进一步地，湿法制粒机的切割刀转速可以为800～1200rpm。

本发明提供的制备方法中，所述步骤S2中制粒的时间可以为15～40min，制粒的时间与前述的喷淋、制粒工艺相关联，易影响所得产品的均匀度、细粉含量等性能，而且，过长的制粒时间还会造成制造成本的上升。进一步地，制粒的时间可以为20～30min。

本发明提供的制备方法中，所述步骤S3中，用以干燥颗粒的进风温度可以为50～100℃，进风温度过低时，颗粒干燥不充分，颗粒含水量大，易团结成块，影响均匀度，而进风温度过高时，氯化镁、氯化钙易分解变成非有效成分，影响制剂质量和使用安全性。进一步地，进风温度可以为75～90℃。

本发明提供的血液透析用固体制剂及其制备方法将易潮解的氯化钙和氯化镁粘附于其他制剂组分的表面形成固体颗粒制剂，具有以下优点：

(1)本发明将氯化钠、氯化钾和pH调节剂混合均匀形成混合颗粒，并将氯化钙和氯化镁充分溶解形成溶液，可使得各组分充分地相互分散，再通过喷淋制粒将溶解的制剂组分粘附到混合颗粒上，由此能够使最终的制剂产品获得更高的均匀度，可高达98％以上。

(2)本发明可以使氯化钙、氯化镁等细小颗粒相互粘合，有效减少了所得制剂产品中的细粉所占比例，可降低至5％以下，由此可明显减轻使用时的粉尘污染情况。

(3)本发明将易潮解的组分溶解后进行制粒、干燥等工艺处理，从而避免了因固体状态吸收水分而造成的含量不准确问题，同时，产品开始板结、结块的储存时间明显得到延长，与市场上同类产品相比，质量和性能均得到了大幅提高。

(4)本发明的制备方法可以在制备过程中对于原料进行纯化，从而有效避免了制剂在使用时带来的污染，可见固体污染物、不溶性颗粒、细菌等成分都可以得到明显地去除，制剂质量优异且稳定。

(5)本发明的制备方法无需使用复杂的生产设备，其中涉及的混合、溶解、制粒、干燥等步骤工艺简单，条件温和，无需额外添加大量辅助物料，如用于溶解的工艺用水等，制备成本不高，耗能低，非常适宜大规模生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行详细说明，以使本发明的特征和优点更清楚。但应该指出，实施例用于理解本发明的构思，本发明的范围并不仅仅局限于本文中所列出的实施例。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中所使用的氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸的分子式分别为NaCl、KCl、CaCl₂·2H₂O、MgCl₂·6H₂O、C₆H₈O₇·H₂O。其中的氯化钠、氯化钾、氯化钙和枸橼酸符合《中华人民共共和国药典》质量要求，氯化镁符合WS-10001-(HD-0476)-2002的规定。下述实施例中所使用的工艺用水符合《中华人民共和国药典》纯化水和《血液透析用水》(YY0572)透析用水的质量要求。下述实施例的制备过程所处的生产环境应符合《无菌医疗器具生产管理规范》(YY 0033-2000)10万级洁净室(区)空气洁净度要求。

实施例1

将300kg氯化钠、7.43kg氯化钾以及11.1kg枸橼酸依次加入到高效湿法制粒机中，开启搅拌刀，搅拌刀转速为150rpm，搅拌25min。将10.5kg的工艺用水加入到溶解罐中，然后将10.99kg氯化钙、5.07kg氯化镁加入到溶解罐中，加入的同时进行搅拌，待物料完全溶解后，将溶解得到的电解质溶液通过高效制粒机喷淋头喷到氯化钠、氯化钾和枸橼酸的混合颗粒上，喷淋时同时启动高效制粒机的搅拌刀和切割刀，喷淋头的喷淋压力为0.03MPa，搅拌刀的转速为150rpm，切割刀的转速为800rpm，制粒30分钟。制粒完成后将所得颗粒转移至震动流化床干燥机进行干燥，干燥时的进风温度为75℃，充分干燥后即得A浓缩物。

实施例2

将300kg氯化钠、7.43kg氯化钾以及11.1kg枸橼酸依次加入到高效湿法制粒机中，开启搅拌刀，搅拌刀转速为250rpm，搅拌18min。将13.5kg的工艺用水加入到溶解罐中，然后将10.99kg氯化钙、5.07kg氯化镁加入到溶解罐中，加入的同时进行搅拌，待物料完全溶解后，将溶解得到的电解质溶液通过高效制粒机喷淋头喷到氯化钠、氯化钾和枸橼酸的混合颗粒上，喷淋时同时启动高效制粒机的搅拌刀和切割刀，喷淋头的喷淋压力为0.06MPa，搅拌刀的转速为250rpm，切割刀的转速为1200rpm，制粒20分钟。制粒完成后将所得颗粒转移至震动流化床干燥机进行干燥，干燥时的进风温度为90℃，充分干燥后即得A浓缩物。

实施例3

将氯化钙及氯化镁加入到溶解罐溶解后，将所得的溶液依次通过0.45μm和0.22μm过滤器，然后通过高效制粒机喷淋头喷到混合颗粒上，其他同实施例1。

实施例4

将氯化钙及氯化镁加入到溶解罐溶解后，将所得的溶液依次通过0.45μm和0.22μm过滤器，然后通过高效制粒机喷淋头喷到混合颗粒上，其他同实施例2。

比较例1

将300kg氯化钠、7.43kg氯化钾、10.99kg氯化钙、5.07kg氯化镁以及11.1kg枸橼酸依次加入到三维混合机中，启动混合机，电机频率为25Hz(混合筒转速7rpm)，混合25分钟，得到A浓缩物。

比较例2

将300kg氯化钠、7.43kg氯化钾、10.99kg氯化钙、5.07kg氯化镁以及11.1kg枸橼酸依次加入到三维混合机中，启动混合机，电机频率为30Hz(混合筒转速8rpm)，混合20分钟，得到A浓缩物。

测试例1

将实施例1-2以及比较例1-2分别进行均匀度测试和长期产品性状观察，结果如表1-3所示。

表1实施例1与比较例1产品的测试对比结果

通过表1结果可以看出，实施例1产品在低水平取样量时均匀度已经在98％以上，并随着取样量的增加，均匀性也未发生明显变化和变异。比较例1产品在相同的取样水平时，均匀度远低于实施例产品，且未达到合格水平。实施例1产品均匀度比比较例更高，且在不同的取样水平上更稳定，证明实施例1产品的均匀性更优。使用实施例1产品配制透析液时，可按照实际使用情况配制任意规格(1人份或多人份)，亦可边使用边配制。另外，实施例1产品的细粉含量比比较例明显更低。

表2实施例2与比较例2产品的测试对比结果

通过表2结果可以看出，实施例2产品在低水平取样量时均匀度已经在98％以上，并随着取样量的增加，均匀性也未发生明显变化和变异。比较例2产品在相同的取样水平时，均匀度远低于实施例产品，且未达到合格水平。实施例2产品均匀度比比较例更高，且在不同的取样水平上更稳定，证明实施例2产品的均匀性更优。使用实施例2产品配制透析液时，可按照实际使用情况配制任意规格(1人份或多人份)，亦可边使用边配制。另外，实施例2产品的细粉含量比比较例明显更低。

表3实施例与比较例产品的长期观察对比结果

通过表3结果可以看出，实施例1、2的产品在规定的储存条件下储存6个月仍能保持松散状态，并具有较好的流动性；比较例1、比较例2产品在第4个月便出现了板结、结块现象，并随着时间的延长，板结、结块逐渐增多、团块逐渐增大，直至第7月时，整袋产品板结。由于产品板结、结块后，产品溶解时间延长或不能充分溶解，不利于临床使用，因此说明实施例的产品明显优于比较例的产品。

测试例2

观察实施例3、4与比较例1、2的产品溶解后性状，并测定细菌内毒素含量，结果如表4、5所示。

表4实施例3与比较例1产品的测试对比结果

通过表4结果可以看出，实施例3产品在不同的取样水平下，均未发现肉眼可见的纤毛和块状物，且不溶性微粒和细菌内毒素没有发生明显增长，其中，≥10μm的微粒平均值为11.4个/ml，≥25μm的微粒平均值为1.5个/ml，细菌内毒素平均值为0.351EU/ml。比较例1产品在不同的取样水平下，肉眼可见的纤毛和块状物增长明显，且不溶性微粒≥10μm的微粒含量将近为实施例3产品的2倍，≥25μm的微粒含量和细菌内毒素含量也较实施例3产品高。实施例3产品明显优于比较例1的产品。

表5实施例4与比较例2产品的测试对比结果

通过表5结果可以看出，实施例4产品在不同的取样水平下，均未发现肉眼可见的纤毛和块状物，且不溶性微粒和细菌内毒素没有发生明显增长，其中，≥10μm的微粒平均值为11.1个/ml，≥25μm的微粒平均值为1.3个/ml，细菌内毒素平均值为0.343EU/ml。比较例1产品在不同的取样水平下，肉眼可见的纤毛和块状物增长明显，且不溶性微粒≥10μm的微粒含量将近为实施例3产品的2倍，≥25μm的微粒含量和细菌内毒素含量也较实施例3产品高。实施例3产品明显优于比较例1的产品。

除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。

本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (12)

1.一种血液透析用固体制剂，由氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁和pH调节剂作为组成组分，其特征在于，所述固体制剂为颗粒剂，所述氯化钙和氯化镁粘附于其他组成组分的表面。

2.根据权利要求1所述的血液透析用固体制剂，其特征在于，所述氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、pH调节剂的重量比为100﹕1～4﹕2～5﹕1～3﹕1～10。

3.根据权利要求1或2所述的血液透析用固体制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自以下物质中的一种或多种：枸橼酸、枸橼酸钠、L-苹果酸、L-苹果酸钠、D-苹果酸、D-苹果酸钠、DL-苹果酸、DL-苹果酸钠及双醋酸钠。

4.根据权利要求1-3任一项所述的血液透析用固体制剂，其特征在于，所述固体制剂配制成血液透析液之后，粒径≥10μm的微粒为每毫升15个以下，粒径≥25μm的微粒为每毫升2个以下，细菌内毒素为每毫升0.4EU以下。

5.权利要求1-4任一项所述的血液透析用固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1：将氯化钠、氯化钾和pH调节剂混合均匀制得混合颗粒，并将氯化钙和氯化镁用水溶解形成溶液；

S2：将步骤S1形成的溶液喷至所述混合颗粒表面进行湿法制粒；以及

S3：将步骤S2制得的颗粒干燥即得所述血液透析用固体制剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1还包括：将形成的溶液依次通过孔径为0.45～1μm的一级过滤装置和孔径为0.1～0.22μm的二级过滤装置。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述氯化钠、氯化钾和pH调节剂的混合时间为15～30min。

8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的水的用量与所述氯化钠的重量比为3～5﹕100。

9.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中溶液的喷淋压力为0.02～0.1MPa。

10.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中使用湿法制粒机进行制粒，所述湿法制粒机的搅拌刀转速为120～280rpm，所述湿法制粒机的切割刀转速为600～1500rpm。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中制粒的时间为15～40min。

12.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，干燥所述颗粒的进风温度为50～100℃。