CN1152668C - 含有葡萄糖的制剂 - Google Patents
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Abstract
具有优异稳定性、接近生理中性pH的含有葡萄糖的制剂，是抑制葡萄糖分解物的副产物生成、甲酸含量极低的输液制剂，具体地含有各自分开盛装的第1溶液和第2溶液：(a)第1溶液含有2～50%的葡萄糖，并且用有机酸类的缓冲液将pH调节为3～5；(b)第2溶液含有碱化剂，作为上述第1溶液的pH调节液，具有8～13的pH值；(c)第1溶液和第2溶液进行混合得到的制剂溶液中的葡萄糖浓度为1～15%，并且其溶液的pH在6～8的范围内。特别是用于以连续携带式腹膜透析(CAPD：ContinuousAmbulatory Peritoneal Dialysis)为代表的腹膜灌流液。
Description
技术领域
本发明是关于含有葡萄糖的制剂，详细地说，是关于接近生理性pH的、中性的、含有葡萄糖的输液制剂；特别是以连续携带式腹膜透析(CAPD：Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis)用的灌流液为代表的腹膜灌流液制剂。
背景技术
以CAPD灌流液为代表的腹膜灌流液，是对肾功能丧失的肾功能衰竭患者，为了通过腹膜进行废旧代谢产物的排泄、进一步确保各种体液成分的平衡而使用的透析用灌流液。象这个样的灌流液，除了配合有氯化钠、氯化钙、氯化镁等的电解质成分，和作为碱化剂的乳酸、醋酸、碳酸、重碳酸、柠檬酸、丙酮酸等的盐之外，还含有为了确保灌流液的超滤过而作为渗透压物质的葡萄糖。
然而对于以葡萄糖作为渗透压物质的输液制剂来说，在制剂学上存在几个问题。例如，呈中性至碱性pH的含有葡萄糖的水溶液在加热时，会有水溶液中的葡萄糖受热变性，引起焦糖化，进一步能够促进葡萄糖自身的分解的问题。
另一方面，属于输液制剂之一的灌流液制剂的pH，通常要求接近于生理性pH的中性到碱性。为此，配制具有此pH值的含有葡萄糖的灌流液制剂，加热灭菌时，就会促进制剂溶液中葡萄糖的分解，从灌流液制剂的稳定性方面来看是不好的。并且，即使对于含有象聚乙二醇那样的葡萄糖聚合物的制剂，也同样存在这样的问题。
因此，为了解决这些问题，对于灌流液制剂，提出了以下的方案：使用两个不同的包装，在一个包装中于特定条件下，充填含有葡萄糖的水溶液；在另一个包装中充填电解质成分等的水溶液后，加热灭菌，在使用时通过将两者混合，成为接近生理性pH的灌流液制剂。
例如，对于特开平3-195561号专利，即公开了一种将含有葡萄糖的第1溶液和含有能促进葡萄糖热分解的成分的第2溶液，各自分装在不同的包装中，蒸汽灭菌，制备成含有葡萄糖的各种输液剂、腹膜透析液或者血液保存液等的溶液。
另外，对于特表平7-500992号专利，公开了一种由小液量、同时含有高浓度葡萄糖的水溶液，和不含葡萄糖的大液量的含有盐类等的水溶液组成，两者分别包装、灭菌后的腹膜灌流液制剂。
这些专利提供的含有葡萄糖的灌流液制剂，在将含有葡萄糖的水溶液加热灭菌时，为了避免葡萄糖的热分解，有通过将某些促进热分解的成分同葡萄糖溶液分离开，充填于其它的溶液中，意图避免葡萄糖的分解的思路(特开平3-195561号)；或者是通过将含有葡萄糖的水溶液，制备成小液量但高浓度的溶液，以抑制葡萄糖分解物的产生(特表平7-500992号)。
然而，在这些专利提供的灌流液制剂中，因为被分开收容的含有葡萄糖的水溶液的pH较高，在稳定性方面尚不能说得到满足。即伴随着长期储存，水溶液中的葡萄糖慢慢地分解，向对于葡萄糖水溶液是稳定的pH3～5的范围移动，其结果是有着溶液自身的液体性质向着酸性一面变化的问题。因此，随储存时间的延长会产生液体性质的变化那样的制剂，从稳定性方面来看，作为制品不能说是好产品。
作为解决这些问题的方法，最近提出了一种方案：由含有葡萄糖的第1溶液并且其中不含有乳酸离子的、pH4～5的水溶液，和含有乳酸钠的第2溶液组成，将第1溶液同第2溶液混合之后使溶液的葡萄糖浓度达到5～50g/L、pH达到6～7.3的范围，第1溶液和第2溶液的体积比为5∶5～9∶1，制成配制腹膜透析液调制用的组合溶液(特开平8-131542号)。
这个专利中的组合溶液，考虑到加热灭菌时葡萄糖的分解会被乳酸离子促进，将葡萄糖和乳酸离子分开充填，即使加热灭菌，因不存在让乳酸离子同葡萄糖一起受热的情况，不会有pH降低的问题；以及含有葡萄糖的溶液同不含葡萄糖的溶液之间的体积比率，即在含有葡萄糖的水溶液的体积增大这一点上，有着其特色。通过制成象这个样的组合溶液，即使在加热灭菌后再混合时，也能够得到接近生理性pH的腹膜透析液。
但是，在该专利提出的组合溶液中，第1溶液，为了避免由于加热灭菌导致的葡萄糖的热分解，制成将其溶液的pH调配到酸性范围(pH4～5)的含有葡萄糖的水溶液，但很难说在储存过程中第1溶液中葡萄糖的分解能够完全地避免，尚是不满意的产品。
已知中性到碱性pH范围的含有葡萄糖的水溶液，储存的稳定性不佳，加热或者随着长期储存会引起葡萄糖慢慢地分解，产生5-羟甲基糠醛(5-HMF)、甲酸等的分解产物。特别是甲酸，它的酸性相当高，由分解产物的增多所至的溶液自身的液体性质，会向使其达到稳定的酸性范围pH3～5的方向变化。进一步它的毒性也是不能忽视的事情。
因此，强烈希望能够开发出可以避免葡萄糖的分解，特别是在长期储存条件下的生成甲酸副产物、在制剂学上稳定、含有葡萄糖的输液制剂。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述的问题，制备出含有葡萄糖水溶液的稳定化的输液制剂，特别地对于接近生理性pH的含有葡萄糖的中性制剂，抑制葡萄糖的分解物的副产物生成，使甲酸的产生量大幅下降的输液制剂。
其中，本发明的目的特别是提供以连续携带式腹膜透析(CAPD：Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis)用的灌流液为代表的作为腹膜灌流液的含有葡萄糖的输液制剂。
为了达到此目的，本发明包含各自分开盛装的第1溶液和第2溶液。
(a)第1溶液含有2～50％的葡萄糖，并且用有机酸类的缓冲液将pH调节至3～5；
(b)第2溶液含有碱化剂，作为调整上述第1溶液的pH调节液，其pH为8～13的值；
(c)第1溶液和第2溶液进行混合得到的制剂溶液中的葡萄糖浓度为1～15％，并且其溶液的pH应达到6～8的范围内。
提供包含上述第1溶液以及第2溶液的含有葡萄糖的制剂。
本发明的具体的一种形式中，在上述的含有葡萄糖的第1溶液中的有机酸类缓冲液，是乳酸缓冲液、醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或者丙酮酸缓冲液；特别是含有乳酸钠以及乳酸的乳酸缓冲液，含有醋酸钠以及醋酸的醋酸缓冲液，含有柠檬酸钠以及柠檬酸的柠檬酸缓冲液，含有丙酮酸钠以及丙酮酸的丙酮酸缓冲液的含有葡萄糖制剂。
本发明的含有葡萄糖的制剂，进一步以更具体地形式来说，上述第2溶液中的碱化剂，为乳酸、醋酸、碳酸、重碳酸、柠檬酸、丙酮酸的盐。
并且，本发明的含有葡萄糖的制剂，对于该第2溶液的pH是8～13的调节液时，可以是氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或者碳酸钠水溶液。
另外，本发明的含有葡萄糖的制剂的更具体的一种形式，也可以是将例如：氯化钠、氯化锌、氯化镁、氯化钾等的氯化物，碳酸盐、醋酸、乳酸、葡糖酸等的有机酸盐等的电解质成分中的至少1种或者1种以上，与上述第1溶液或者第2溶液的任何一方、或者两方进行配合。
即本发明者们深入研究的结果，对于含有高浓度的葡萄糖的水溶液，通过有机酸类的缓冲液将其pH调节到稳定的酸性范围的pH3～5，即使在加热灭菌条件下乃至长期保存条件下，也仍然能够抑制由于葡萄糖自身的热分解等所致的5-HMF或者甲酸等的分解物的生成，对于甲酸的含量来说，第1次发现会随时间的延长含量降低。
特别是，由下述记载的试验例的结果明确的那样，在本发明提供的含有葡萄糖的制剂中，对于含有高浓度的葡萄糖的第1溶液，配合乳酸等的有机酸类缓冲液，调节其溶液的pH，通过使溶液自身具有缓冲性，可以抑制甲酸生成，更进一步地副反应生成的甲酸的含量随时间的延长而降低，但对于不调节pH的含有葡萄糖水溶液，与上相反甲酸的含量随时间的延长逐步增大。
此种结果，与例如：如果含有葡萄糖的水溶液的pH不进行调节的话，溶液中葡萄糖的分解增加，甲酸的含量增大，其溶液的pH降低的这种结果相比，在本发明的含有葡萄糖的水溶液中，因为通过使用有机酸类的缓冲剂对溶液的pH进行了调节，看不到pH的降低现象，并且甲酸的含量降低。
经本发明者们更进一步地研究，将象这个样子的含有葡萄糖的水溶液与含有电解质成分的pH调节液混合，成为接近生理性pH的中性的含有葡萄糖的输液制剂，与至今为止被公布的输液制剂相比，在稳定性方面极其良好的优点得到肯定。
具体实施方式
本发明，如上所述，是根据全新的研究结果而完成的，因此，本发明提供的含有葡萄糖的制剂，在第1溶液中含有葡萄糖，并且其溶液的pH使用有机酸类的缓冲液调节到3～5的范围内这一点上，是其的特点之一。
作为象这个样子的有机酸类缓冲液来说，优选乳酸缓冲液、醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或者丙酮酸缓冲液，具体地说是含有乳酸钠以及乳酸的乳酸缓冲液、含有醋酸钠以及醋酸的醋酸缓冲液、含有柠檬酸钠以及柠檬酸的柠檬酸缓冲液、含有丙酮酸钠以及丙酮酸的丙酮酸缓冲液。另外，可以使用钾盐等代替这些有机酸钠盐。
通过这些有机酸类的缓冲液，使含有葡萄糖的水溶液的pH，调节到是稳定pH范围的3～5的结果，即使在加热灭菌的时候也可以避免葡萄糖产生自身分解物的副反应的发生，与简单地将葡萄糖溶液同电解质液分开灌装的产品相比，得到长期保存稳定性优异的产品。
另一方面，在本发明提供的含有葡萄糖的输液制剂的第2溶液中，含有碱化剂，作为对上述第1溶液的pH调节液，其溶液的pH具有8～13的值。
作为这样的pH调节剂，可以举出氢氧化钠、碳酸氢钠或者碳酸钠，其中优选通过碳酸氢钠或者碳酸钠将溶液调节到所期望的pH。
另外，作为碱化剂，可以举出乳酸、碳酸、重碳酸、柠檬酸或者丙酮酸的盐，其中优选使用乳酸钠、醋酸钠，更优选乳酸钠。
本发明的含有葡萄糖的制剂，由下述形式包括：上述的第1溶液和第2溶液相互分开灌装，将第1溶液和第2溶液进行混合得到实际使用的输液制剂溶液中的葡萄糖浓度达到1～15％，并且此溶液的pH达到6～8的范围内，更进一步地输液制剂的全量要达到500ml～5,000ml左右的容量。
因此，含有葡萄糖的第1溶液中，作为葡萄糖的含有浓度，优选2～50％的浓度，对于葡萄糖的含有浓度，其溶液的pH经有机酸系缓冲液调节为pH3～5。
一方面，作为第1溶液的pH调节液的第2溶液的pH值是具有8～13的pH值的溶液，但作为pH调节液，与第1溶液的溶液容量比，有必要使其具有：将两者混合之后的含有葡萄糖输液制剂的pH达到是生理中性范围的6～8范围内的溶液容量。本发明提供的输液制剂的溶液容量，从通常全量是大约500ml至5,000ml的容量这一点来判断的话，第1溶液的溶液量与第2溶液的溶液量相比，优选以1∶1～9的容量比率分开灌装得到的产品；更优选第1溶液的溶液量与第2溶液的溶液量以1∶1～7的容量比率分开灌装得到的产品。
例如，对于1,000ml的输液制剂来说，作为第1溶液的含有葡萄糖溶液制成125ml～400ml，作为第2溶液的pH调节液制成875ml～600ml，它们的全量达到1,000ml那样的分开灌装的产品。另外，对于希望制成其它制剂容量的时候，可以按照在上述例示了的第1溶液以及第2溶液的溶液容量的比例，将各自的溶液分开灌装，即得。
本发明提供的、由互相分开灌装的包含第1溶液以及第2溶液的含有葡萄糖制剂，是以CAPD用灌流液为代表的输液制剂，作为输液制剂来说，可以配合氯化钠、氯化钙、氯化镁等的电解质成分。对于这些电解质，可以将其至少1种或者1种以上，与第1溶液或者第2溶液的任何一个，或者两个进行配合。
然而，作为电解质成分，对于想要配合钙盐的时候，使其与第2溶液进行配合的话，会与pH调节剂的配伍成分反应，有时会形成不溶性的钙盐，最好让其配合在第1溶液中。
另外，这些电解质成分的配合量，在第1溶液和第2溶液混合得到的本发明的输液制剂中，优选使钠离子浓度达到10～160mEq/L、钙离子浓度达到0～5mEq/L、镁离子浓度达到0～5mEq/L、氯离子浓度达到10～160mEq/L、钾离子浓度达到0～20mEq/L、碱化剂浓度达到10～60mEq/L那样的量。
如上构成的本发明的含有葡萄糖制剂，其中优选作为CAPD用腹膜灌流液使用。
作为本发明的更具体的形式，是包含有上述第1溶液以及第2溶液的CAPD用灌流液制剂。其包含有互相分开灌装的第1溶液和第2溶液，第1溶液含有2～50％的葡萄糖，并且使用乳酸缓冲液将pH调节到3～5；第2溶液作为碱化剂含有乳酸钠，作为调节上述第1溶液pH的pH调节液具有8～13的pH值。第1溶液和第2溶液进行混合时得到的制剂溶液中的葡萄糖浓度为1～15％，并且其溶液的pH达到6～8的范围内。另外，此时作为添加的电解质成分，特别优选达到以下配合量的产品，Na离子浓度：125～150mEq/L，K离子浓度：0～5mEq/L，Ca离子浓度：0～5.0mEq/L，Mg离子浓度：0.5～3.0mEq/L，氯离子浓度：90～120mEq/L，碱化剂：30～60mEq/L。
本发明提供的含有葡萄糖的制剂，第1溶液和第2溶液互相分开灌装，它的形态，可以是两者装填在备有使用时可以无菌性地连接的连接部位的、独立的2个包装中，作为灭菌处理后的组合产品；另外也可以是，具备从外部进行操作，破坏隔离壁可以使其连通的连接通路；或者具备通过热封隔离出的2室的容器内，分别在室内装添第1溶液以及第2溶液，灭菌后即得。
总之，将各自独立的2个容器无菌性地进行混合，成为一个输液制剂，使用在这个技术领域内已知的容器可以达到制剂化的物品均能够使用，不仅仅局限在上述的物品范围内，因此必须注意到本发明有着各种的变化例子。
以下对于本发明的含有葡萄糖的制剂的特点，通过具体的试验例以及实施例等更详细地进行说明。
1.试验例1：含有葡萄糖的第1溶液的稳定性试验
使用含10％葡萄糖的水溶液，通过乳酸钠0.3mEq/L以及乳酸0.4mEq/L将其pH调节成约4.5的溶液。使用不调节pH的含10％葡萄糖的水溶液作为试验对照溶液，对两者进行加热灭菌，观察葡萄糖水溶液中的分解物的生成以及pH的变化情况。
葡萄糖的分解产物，可以使用HPLC在284nm波长处测定5-HMF的生成；另外使用HPLC在210nm波长处测定甲酸的生成。
其pH的变化以及分解产物的生成情况见第1表。
第1表：稳定性试验结果
| 本发明的含有葡萄糖的第1溶液 | 不调节pH的葡萄糖水溶液 | |
| 调节后的pH值 | 4.5 | 5.94 |
| 加热灭菌后的pH值 | 4.43 | 4.60 |
| 5-HMF | 3.73ppm | 4.31ppm |
| 甲酸 | 0.018w/v％ | 0.021w/v％ |
从表中的结果可表明，本发明的第1溶液的含有葡萄糖的水溶液，通过含有乳酸钠(0.3mEq/L)以及乳酸(0.4mEq/L)的乳酸缓冲液，可以使其的pH稳定在开始时的4.5而不发生变化；能够抑制5-HMF的生成，同时在分解产物生成的初始阶段也能够抑制甲酸的生成。
2.
试验例2：第1溶液及第2溶液的配制以及它们的混合试验
根据在下述第2表记载的配方，制备分别含有6％、10％以及16％葡萄糖的水溶液，并通过乳酸缓冲液(乳酸钠/乳酸)将其pH调节至3～5的范围内，作为第1溶液。
另外，配制混合时的总浓度含有期望量为40mEq/L的乳酸钠，有着在第2表表示的作为第2溶液的pH为8～13的调节第1溶液pH的pH调节液，作为第2溶液。
另外，作为电解质成分，在第2溶液中，配合有期望量的氯化钠以及氯化钙；氯化钙在第1溶液中分为以期望量配合和不配合这两种方式。
第2表：第1溶液的配制/第2溶液的配制-它们的混合试验(输液制剂)结果
| 溶液比第1溶液第2溶液 | 第1溶液(含有葡萄糖水溶液) | 第2溶液(pH调节液) | 第1溶液第2溶液(输液制剂)pH | |||||
| 葡萄糖浓度(％) | 有机酸类缓冲液(mEq/L) | pH | pH调节剂(mEq/L) | pH | ||||
| 乳酸Na | 乳酸 | Na2CO3 | NaHCO3 | |||||
| 1∶3 | 6 | 0.3 | 1.0 | 3.70 | 0.3 | - | 9.62 | 7.21 |
| 0.9 | 3.74 | 9.72 | 7.37 | |||||
| 10 | 0.3 | 1.0 | 3.68 | 9.62 | 7.22 | |||
| 0.9 | 3.72 | 9.71 | 7.33 | |||||
| 16 | 0.2 | 0.7 | 3.75 | 9.63 | 8.15 | |||
| 1.0 | 3.60 | 9.63 | 7.15 | |||||
| 0.3 | 0.7 | 3.78 | 9.64 | 8.12 | ||||
| 1.0 | 3.65 | 9.63 | 7.15 | |||||
| 1.0 | 3.65 | 9.63 | 7.21 | |||||
| 0.9 | 3.69 | 9.72 | 7.28 | |||||
| 1∶3 | 16 | 0.3 | 0.8 | 3.56 | - | 1.0 | 8.32 | 6.81 |
| 3.56 | 2.0 | 8.62 | 7.21 | |||||
| 3.56 | 3.0 | 8.73 | 7.53 | |||||
| 3.58 | 2.5 | 8.66 | 7.34 | |||||
| 3.57 | 3.0 | 8.54 | 7.36 | |||||
| 2∶3 | 16 | 0.3 | 0.6 | 3.83 | - | 3.8 | 8.41 | 7.30 |
| 0.8 | 3.72 | 3.8 | 8.42 | 7.18 | ||||
| 1.0 | 3.63 | 3.8 | 8.42 | 7.05 | ||||
| 0.6 | 3.83 | 4.0 | 8.53 | 7.39 | ||||
| 0.8 | 3.72 | 4.0 | 8.50 | 7.25 | ||||
用根据上述处方制备得到的第1溶液和第2溶液，以500ml第1溶液以及1,500ml第2溶液的比例将两者混合(第1溶液∶第2溶液的容量比＝1∶3)，得到全量为2,000ml的输液制剂，观察此时的pH值变化。
另外，以800ml第1溶液和1,200ml第2溶液的比例将两者混合(第1溶液∶第2溶液的容量比＝2∶3)，得到全量为2,000ml的输液制剂，观察此时的pH值变化。
其结果以第1溶液+第2溶液的pH值表示在第2表中。
从上述表中的结果也可以表明：第1溶液和第2溶液混合得到的本发明的含有葡萄糖的输液制剂，其pH被调节到是生理中性范围的7附近，并且输液制剂的稳定性也非常良好。
3.
试验例3：对于第1溶液(含有葡萄糖的水溶液)的酸度滴 定试验
用含有10％葡萄糖的水溶液，在此水溶液中使用乳酸缓冲液或者醋酸缓冲液作为有机酸类缓冲液，制备成将pH调节至3～5的范围内的受试品，作为本发明的第1溶液。
另外，制备出以下的各种样品作为受试品。
受试品No.1：乳酸钠1.0mEq/L以及乳酸0.3mEq/L：pH4.38
受试品No.2：乳酸钠0.3mEq/L以及乳酸1.0mEq/L：pH3.62
受试品No.3：醋酸钠1.0mEq/L以及醋酸0.3mEq/L：pH5.03
受试品No.4：醋酸钠0.3mEq/L以及醋酸1.0mEq/L：pH4.22
使用上述的各种受试品100ml，用0.1当量(100mEq/L)的氢氧化钠水溶液滴定，其受试品溶液的pH通过自动滴定装置测定达到约pH7.4时的滴定液量。
对各种受试品溶液的滴定溶液如下。
受试品No.最终pH值/此时的0.1N氢氧化钠水溶液
受试品No.1：pH7.55/0.032mEq(0.32ml/100ml)
受试品No.2：pH7.41/0.087mEq(0.87ml/100ml)
受试品No.3：pH7.51/0.045mEq(0.45ml/100ml)
受试品No.4：pH7.39/0.104mEq(1.04ml/100ml)
由上述的结果可以表明：属于本发明的第1溶液的含有葡萄糖的水溶液，是通过有机酸类的乳酸缓冲液或者醋酸缓冲液将其pH调节到3～5的范围，但从上述的滴定酸度能够看到，可以容易地调节其溶液的pH。特别是使用100ml第1溶液的时候，用0.1N的氢氧化钠水溶液使pH达到7.4时，需要的滴定液量优选2ml以下。
4.
试验例4：通过高温下长期保存，第1溶液(含有葡萄糖的 水溶液)中的甲酸含量的变化(第1号)
含有10％葡萄糖的水溶液，通过乳酸钠0.3mEq/L以及乳酸0.8mEq/L，将此水溶液的pH调节至约3.5的溶液，作为本发明的第1溶液。用不调节pH的含有10％葡萄糖的水溶液，作为对照液。这两者在温度60℃、温度30％条件下的干燥箱内保存3周，分别观察1周、2周以及3周后，在样品水溶液中生成的分解产物甲酸含量随时间的变化规律。
另外，甲酸的定量用测定波长在210nm的HPLC进行。
其结果见表3。
第3表：在高温保存中甲酸含量的变化(单位：ppm)
| 1周后 | 2周后 | 3周后 | |
| 本发明的含有葡萄糖的第1溶液(调节pH) | 19 | 12 | 8 |
| 不调节pH的对照液 | 22 | 27 | 33 |
从表中的结果可以表明：本发明的含有葡萄糖的第1溶液，通过使用乳酸缓冲液调节此溶液的pH，使葡萄糖分解物甲酸含量随时间逐渐减少。与此相反，不调节pH的含有葡萄糖的对照液，甲酸的含量随时间不断增加。
5.
试验例5：经过高温下长期保存，第1溶液(含有葡萄糖的 水溶液)中甲酸含量的变化(第2号)
用含有7.72％葡萄糖的水溶液，通过乳酸钠0.3mEq/L以及乳酸0.3mEq/L，将其的pH调节至约4.11的溶液，作为本发明的第1溶液。将此溶液在温度60℃、湿度30％条件下的干燥箱内保存，分别在1、2、3、4以及6周后，用同试验例4同样地方法测定在含有葡萄糖的水溶液中产生的分解物甲酸含量，观察它随时间的变化规律。
其结果见表4。
第4表：在高温保存中甲酸含量的变化(单位：ppm)
| 刚调节后 | 1周后 | 2周后 | 3周后 | 4周后 | 6周后 | |
| 甲酸 | 74 | 30 | 25 | 21 | 15 | 15 |
从表中的结果可以表明：在此试验例中的本发明的含有葡萄糖的第1溶液，葡萄糖的分解产物甲酸的含量随时间逐渐减少。
从以上的试验例的结果可知：本发明提供的含有葡萄糖的制剂中，含有葡萄糖的第1溶液，配合乳酸等的有机酸，通过调节其水溶液的pH使具有缓冲性的结果，甲酸的含量随时间逐渐减少；与此相反，对于不调节pH的含有葡萄糖的水溶液，相反甲酸的含量随时间逐渐增大起来。
即，对含有葡萄糖的水溶液的pH不进行调节以它的原样进行试验的样品，水溶液中的葡萄糖的分解不断进行，致使甲酸的含量增大，按照使溶液的pH一直降低到稳定化范围的原理进行其反应。
对此情况，对是本发明的含有葡萄糖的水溶液来说，通过使用有机酸类的缓冲剂使其溶液具有缓冲性，与此同时因为已经将溶液的pH调节到是稳定范围的3～5，发现在它以上的pH的降低没有出现，并且甲酸的含量随时间逐渐降低。
制剂例
配制含有6％、10％以及16％葡萄糖，进一步在其中添加氯化钙1.028g，使用乳酸以及乳酸钠将pH调节至3～5的、含有葡萄糖的500ml水溶液，作为第1溶液。
配制添加有乳酸钠11.95g，氯化镁0.68g，氯化钠7.17g，进一步用碳酸钠或者碳酸氢钠将其pH调节到8～13的、1500ml的水溶液，作为第2溶液。
经上述得到的各第1溶液以及第2溶液互相地分离，各自独立，装盛在使用时具有能够无菌地进行连结的连结部位的已知容器中，加热灭菌，得到本发明的含有葡萄糖的制剂。
工业上的应用可能性
如上所述，通过本发明，对于含有高浓度的葡萄糖溶液，用有机酸类缓冲液将pH调节到稳定的酸性范围的pH3～5的溶液，即使在加热灭菌条件下乃至长期保存条件下，能够避免由于葡萄糖自身的热分解等所致的分解产物的生成。特别是能够抑制葡萄糖的分解产物甲酸的生成，即使一旦生成了的甲酸也随时间逐渐减少，在不发生由甲酸所致的溶液的变性这一点上，使得制剂学上可以提供极其稳定的含有葡萄糖的制剂。
另外对于使用的有机酸类缓冲液，能够适宜地选择对混合时的pH不影响的具有滴定酸度的物质，将象这样的含有葡萄糖的溶液，通过与含有电解质成分的pH调节液进行混合，得到接近生理性pH的、近中性的含有葡萄糖制剂，稳定性极其地良好。
因此，本发明的含有葡萄糖的制剂，作为输液制剂，特别是CAPD腹膜灌流制剂是优秀的产品，其在医疗上的价值是较大的。
Claims (8)
1.含有葡萄糖的制剂，其含有各自分开盛装的第1溶液和第2溶液：
(a)第1溶液含有2～50％的葡萄糖，并且用有机酸类的缓冲液将pH调节为3～5；
(b)第2溶液含有碱化剂，作为上述第1溶液的pH调节液，具有8～13的pH值；
(c)第1溶液和第2溶液进行混合得到的制剂溶液中的葡萄糖浓度为1～15％，并且其溶液的pH在6～8的范围内。
2.权利要求1记载的含有葡萄糖的制剂，在第1溶液中的有机酸类缓冲液，是乳酸缓冲液、醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或者丙酮酸缓冲液。
3.权利要求2记载的含有葡萄糖的制剂，其中乳酸缓冲液是含有乳酸钠以及乳酸的缓冲液，醋酸缓冲液是含有醋酸钠以及醋酸的缓冲液，柠檬酸缓冲液是含有柠檬酸钠以及柠檬酸的缓冲液，丙酮酸缓冲液是含有丙酮酸钠以及丙酮酸的缓冲液。
4.权利要求1记载的含有葡萄糖的制剂，其中第2溶液中的碱化剂是乳酸钠。
5.权利要求1记载的含有葡萄糖的制剂，其中第2溶液的pH8～13的调节液为碳酸氢钠水溶液或者碳酸钠水溶液。
6.权利要求1至5的任何一项记载的含有葡萄糖的制剂，将选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾的电解质成分中的至少1种或者1种以上，与第1溶液或者第2溶液的任何一方、或者两方进行配合。
7.权利要求6的记载的含有葡萄糖的制剂，是连续携带式腹膜透析用的灌流液。
8.含有互相分开灌装的第1溶液以及第2溶液的连续携带式腹膜透析用的灌流液用灌流液制剂，第1溶液含有2～50％的葡萄糖，并且使用乳酸缓冲液将pH调节到3～5；第2溶液含有作为碱化剂的乳酸钠，作为调节上述第1溶液pH的pH调节液具有8～13的pH值，第1溶液和第2溶液进行混合时得到的制剂溶液中的葡萄糖浓度为1～15％，并且其溶液的pH在6～8的范围内。
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