DE69824861T2

DE69824861T2 - Glukose enthaltende zubereitung

Info

Publication number: DE69824861T2
Application number: DE69824861T
Authority: DE
Inventors: Takumi Shimizu-shi KIKUCHI; Kouichi Shimizu-shi HIRANO
Original assignee: Shimizu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1997-08-22
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2018-08-20
Also published as: DE69824861D1; ATE270096T1; EP1008341B1; AU740613B2; KR100384188B1; US6399110B1; JP3684435B2; AU8747398A; TWI224007B; EP1008341A1; CN1152668C; EP1008341A4; CN1276717A; KR20010023180A; CA2301577A1; WO1999009953A1; CA2301577C; HK1028336A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Glucose-enthaltende Zubereitung und insbesondere eine neutrale Glucose-enthaltende Zubereitung mit einem nahezu physiologischen pH-Wert und sie betrifft insbesondere Zubereitungen für die peritoneale Perfusion mit Einschluss von Perfusions-Zubereitungen bzw. Perfusaten für die Kontinuierliche Ambulante Peritoneale Dialyse (CAPD).
Stand der Technik
Peritoneale Perfusions-Zubereitungen bzw. Perfusate, repräsentiert durch CAPD-Perfusions-Zubereitungen, sind Zubereitungen, die für die Dialyse verwendet werden, die bei Patienten mit Nierenversagen, bei denen die Nierenfunktion verloren gegangen ist, durchgeführt wird um Abfallstoffe durch das Peritoneum auszuscheiden und um das Gleichgewicht von verschiedenen Körperflüssigkeitskomponenten aufrecht zu erhalten. Solche Perfusions-Zubereitungen enthalten Elektrolytkomponenten, wie Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und dergleichen, und Salze von Milchsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Bikohlensäure, Citronensäure, Brenztraubensäure und dergleichen als Mittel zum Alkalischmachen, während sie Glucose als osmotische Substanz enthalten um eine Ultrafiltration der Perfusions-Zubereitung zu gewährleisten.
Transfusions-Zubereitungen, die Glucose als osmotische Substanzen enthalten, sind mit einer Anzahl von pharmazeutischen Problemen verbunden. Wenn beispielsweise eine wässrige, Glucose-enthaltende Lösung mit einem neutralen bis basischen pH-Wert erhitzt wird, dann wird die Glucose in der wässrigen Lösung thermisch zersetzt, wodurch eine Karamellisierung hervorgerufen wird und wodurch weiterhin eine Zersetzung der Glucose selbst gefördert wird.
Andererseits muss der pH-Wert von Perfusions-Transfusions-Zubereitungen nahezu physiologisch sein, d.h. der pH-Wert ist von neutral bis basisch. Die Formulierung und die Hitzestabilisierung von Glucose-enthaltenden Perfusions-Zubereitungen, die mit solchen pH-Werten hergestellt worden sind, fördert eine Zersetzung der Glucose in den Zubereitungen und ist hinsichtlich der Stabilität der Perfusions-Zubereitungen unerwünscht. Die gleichen Probleme haben auch Zubereitungen, die Glucosepolymere, wie Polyglykol, enthalten.
Um diese Probleme zu überwinden, sind schon Perfusions-Zubereitungen mit einem nahezu physiologischen pH-Wert, hergestellt unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Packungen, als Perfusions-Zubereitungen vorgeschlagen worden, wobei die eine Packung mit einer Glucose-enthaltenden wässrigen Lösung bei speziellen Bedingungen gefüllt worden ist und die andere Packung mit einer wässrigen Lösung von Elektrolytkomponenten und dergleichen gefüllt worden ist und wobei diese durch Erhitzen stabilisiert worden sind. Zum Zeitpunkt der Verwendung werden sie miteinander vermischt.
So wird z.B. in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 3-195561 eine Glucose-enthaltende Lösung für verschiedene Transfusions-Zubereitungen, für Flüssigkeiten für die peritoneale Dialyse oder für Blutkonservierungslösungen vorgeschlagen, wobei eine erste Lösung, enthaltend Glucose, und eine zweite Lösung, enthaltend eine Komponente, die die thermische Zersetzung der Glucose fördert, gesondert voneinander untergebracht sind, und durch Wasserdampf sterilisiert worden sind.
In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 7-500992 wird eine gesondert abgepackte und sterilisierte Zubereitung für die peritoneale Perfusion beschrieben, die eine kleine Menge einer wässrigen Lösung, enthaltend Glucose mit hoher Konzentration, und eine von Glucose freie Lösung, enthaltend eine große Menge eines Salzes oder dergleichen, umfasst.
Die Glucose-enthaltenden Perfusions-Zubereitungen, die gemäß diesen Druckschriften vorgeschlagen worden sind, sind entweder auf der Basis des Konzepts der Trennung der die thermische Zersetzung fördernden Komponenten von der Glucoselösung während der durch Hitze erfolgenden Sterilisierung der Glucose-enthaltenden wässrigen Lösung zur Vermeidung einer thermischen Zersetzung der Glucose und des Einfüllens dieser in eine gesonderte Lösung um eine Zersetzung der Glucose zu vermeiden (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 3-195561) aufgebaut oder auf dem Konzept aufgebaut, dass versucht wird, die Produktion von Glucose-Abbauprodukten durch Verwendung einer Glucose-enthaltenden wässrigen Lösung in einer kleinen flüssigen Menge und mit hoher Konzentration zu hemmen (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 7-500992).
Weil jedoch die gesondert untergebrachten Glucose-enthaltenden wässrigen Lösungen in den gemäß diesen Druckschriften vorgeschlagenen Perfusions-Zubereitungen hohe pH-Werte haben, kann immer noch nicht gesagt werden, dass sie hinsichtlich der Stabilität zufrieden stellend sind. D.h. eine Langzeitlagerung bringt ein Problem einer allmählichen Zersetzung der in der wässrigen Lösung enthaltenden Glucose mit sich, wobei die Glucose-enthaltende wässrige Lösung zu ihrem stabilen pH-Bereich von 3–5 verschoben wird, und bewirkt wird, dass die Flüssigkeitseigenschaften der Lösung selbst sich in Richtung auf das saure Ende verändern. Daher können Zubereitungen, die geänderte Flüssigkeitseigenschaften bei der Lagerung zeigen, vom Standpunkt der Stabilität nicht als wünschenswerte Produkte angesehen werden.
Um diese Probleme zu überwinden, ist neuerdings schon eine Lösung für die Formulierung von peritonealen Dialyseflüssigkeiten (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 8-131542) vorgeschlagen worden, die eine wässrige Lösung mit einem pH-Wert von 4–5, die Glucose enthält, aber keine Milchsäureionen enthält, als eine erste Lösung zusammen mit einer zweiten Lösung, die Natriumlactat enthält, vorgeschlagen worden. Nach dem Vermischen der ersten Lösung mit der zweiten Lösung beträgt die Glucosekonzentration der Lösung 5–50 g/l und der pH-Wert wird so eingestellt, dass er sich im Bereich von 6–7,3 befindet und dass das Volumenverhältnis von der ersten zu der zweiten Lösung 5:5–9:1 beträgt.
Weiterhin betreffen die JP 9087182 , U.S. 5,296,242 und WO93/19792 CAPD-Zubereitungen, umfassend eine gesondert untergebrachte erste und zweite Lösung, wobei die erste saure Lösung neben Glucose eine organische Säure, wie Milchsäure oder Essigsäure, und das Salz davon umfasst.
Der in dieser Publikation beschriebene Satz von Lösungen ist dahingehend charakterisiert, dass die Glucose und die Milchsäureionen getrennt eingefüllt worden sind, so dass mit der zu sterilisierenden Glucose keine Milchsäureionen vorhanden sind, damit eine Glucosezersetzung durch Milchsäureionen während der durch Hitze erfolgenden Sterilisation vermieden wird, während der pH-Wert gleichfalls niedrig ist. Dieser Satz von Lösungen ist weiterhin dadurch charakterisiert, dass das Volumenverhältnis der Glucose-enthaltenden Lösung zu der Glucose-freien Lösung, d.h. das Volumen der Glucose-enthaltenden Lösung, erhöht worden ist. Dieser Satz von Lösungen liefert Flüssigkeiten für die peritoneale Dialyse mit nahezu physiologischem pH-Wert, selbst dann, wenn das Gemisch nach der Hitzesterilisation gelagert oder transportiert wird.
Obgleich die erste Lösung des gemäß dieser Druckschrift vorgeschlagenen Satzes von Lösungen eine Glucose-enthaltende wässrige Lösung ist, die einen pH-Wert im sauren Bereich (pH 4–5) hat um eine thermische Zersetzung der Glucose durch die Hitzesterilisation zu vermeiden, kann doch nicht gesagt werden, dass die Zersetzung der Glucose in der ersten Lösung vollständig verhindert wird, so dass das Ergebnis immer noch nicht zufrieden stellend ist.
Es ist auch schon bekannt, dass Glucose-enthaltende wässrige Lösungen mit einem pH im Bereich von neutral bis basisch eine schlechte Stabilität haben, da die Glucose durch Hitze oder Langzeitlagerung eine allmähliche Zersetzung erleidet, wodurch solche Zersetzungsprodukte, wie 5-Hydroxymethylfurfuranol (5-HMF) und Ameisensäure, produziert werden. Insbesondere bewirkt die Ameisensäure, die eine ziemlich hohe Azidität hat, dass die Flüssigkeitseigenschaften der Lösung selbst sich in Richtung auf den stabilen sauren Bereich von pH 3–5 mit sich ansammelnden Zersetzungsprodukten verschiebt. Auch ist ihre Toxizität ein Problem, das zu beachten ist.
Es wird daher sehr stark gewünscht, eine pharmazeutisch stabile Glucose-enthaltende Transfusions-Zubereitung zu entwickeln, bei der die Zersetzung der Glucose und insbesondere die Bildung von Ameisensäure als Nebenprodukt bei Langzeitlagerungsbedingungen minimiert werden.
Offenbarung der Erfindung
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die vorgenannten Probleme zu überwinden, indem eine Transfusions-Zubereitung, die eine größere Stabilisierung der Glucoseenthaltenden wässrigen Lösung gestattet, und insbesondere eine Transfusions-Zubereitung mit minimalen Mengen von Nebenprodukten der Glucosezersetzung und einem extrem niedrigen Gehalt an Ameisensäure in neutralen Glucose-enthaltenden Zubereitungen mit nahezu physiologischem pH-Wert zur Verfügung zu stellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Glucose-enthaltende Transfusions-Zubereitung zur Verwendung als peritoneales Perfusat, wie eine Perfusions-Zubereitung für die Kontinuierliche Ambulante Peritoneale Dialyse (CAPD) zur Verfügung zu stellen.
Als Mittel hierfür stellt die vorliegende Erfindung eine Glucose-enthaltende Zubereitung, umfassend gesondert untergebrachte erste und zweite Lösungen, zur Verfügung, wobei die erste und die zweite Lösung den folgenden Bedingungen genügt:

(a) die erste Lösung: – enthalt 2–50% Glucose; – ist durch Einstellung des pH-Werts auf 3–5 mit einer Milchsäure-Natriumlactat- oder einer Essigsäure-Natriumacetat-Pufferlösung erhältlich; und – enthält zwischen 0,2 und 1 mÄq/l Milchsäure zusammen mit 0,2 bis 1 mÄq/l Natriumlactat oder zwischen 0,3 und 1,0 mÄq/l Essigsäure zusammen mit 0,3 bis 1 mÄq/l Natriumacetat;
(b) die zweite Lösung enthält ein Mittel zum Alkalischmachen und sie hat einen pH-Wert von 8–13 als Mittel zum Einstellen des pH-Werts für die genannte erste Lösung; und
(c) die Glucosekonzentration beträgt 1–15% in der Zubereitungslösung, erhalten durch Vermischen der ersten Lösung und der zweiten Lösung, und der pH-Wert der Lösung liegt im Bereich von 6–8.

Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist die Lösung des Puffers aus einer organischen Säure der Glucose-enthaltenden ersten Lösung in der Glucose-enthaltenden Zubereitung eine Milchsäure-Pufferlösung, eine Essigsäure-Pufferlösung, wobei spezieller Weise im Falle einer Milchsäure-Pufferlösung die Pufferlösung Natriumlactat und Milchsäure enthält, im Falle einer Essigsäure-Pufferlösung die Pufferlösung Natriumacetat und Essigsäure enthält.
Als weitere spezielle Ausführungsform ist das Mittel zum Alkalischmachen, das in der zweiten Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ein Salz der Milchsäure, der Essigsäure, der Kohlensäure, Bi-Kohlensäure (d.h. ein Hydrogencarbonat), der Citronensäure oder Brenztraubensäure.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Glucose-enthaltende Zubereitung, wobei die Einstellungslösung für den pH-Wert von 8–13 als zweite Lösung eine wässrige Natriumhydroxidlösung, eine wässrige Natriumbicarbonatlösung oder eine wässrige Natriumcarbonatlösung ist.
Als eine weitere spezielle Ausführungsform der Glucose-enthaltenden Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung sind ein oder mehrere Elektrolytkomponenten aus Chloriden, wie Natriumchlorid, Zinkchlorid, Magnesiumchlorid und Kaliumchlorid, Kohlensäure und Salzen von organischen Säuren, wie von Essigsäure, Milchsäure und Gluconsäure, miteinander oder sowohl die vorgenannte erste Lösung und die zweite Lösung vermischt worden.
Als Ergebnis von Untersuchungen der benannten Erfinder wurde neu entdeckt, dass die Erzeugung von Zersetzungsprodukten, wie von 5-HMF und von Ameisensäure, durch thermische Zersetzung der Glucose selbst bei der durch Hitze erfolgenden Sterilisierung oder bei Bedingungen einer Langzeitlagerung in einer wässrigen Lösung unterdrückt wird, die mit einer Pufferlösung aus einer organischen Säure, enthaltend Glucose mit hoher Konzentration, auf einen stabilen sauren pH-Bereich von 3–5 eingestellt worden ist, unterdrückt wird und dass sich ihr Gehalt an Ameisensäure im Verlauf der Zeit verringert.
Wie weiterhin durch die Ergebnisse der nachstehend angegebenen Testbeispiele gezeigt werden wird, schließt die erste Lösung, enthaltend eine hohe Konzentration von Glucose, in der Glucose-enthaltenden Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung eine Pufferlösung von Milch- oder Essigsäure ein, die den pH-Wert der Lösung einstellt und die Lösung selbst abpuffert, wodurch die Erzeugung von Ameisensäure gehemmt wird, und der Gehalt des Ameisensäure-Nebenprodukts im Verlauf der Zeit verringert wird, während der Ameisensäwegehalt einer Glucose-enthaltenden Lösung, deren pH-Wert nicht eingestellt worden ist, sich im Verlauf der Zeit erhöht.
Während eine Glucose-enthaltende wässrige Lösung, deren pH-Wert nicht eingestellt worden ist, eine progressive Zersetzung der Glucose in der Lösung und auch einen erhöhten Gehalt an Ameisensäure, die den pH-Wert der Lösung erniedrigt, zeigt, hat die Glucose-enthaltende wässrige Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung einen pH-Wert der Lösung, der mit einer Pufferlösung aus einer organischen Säure eingestellt worden ist, so dass die Lösung keine Verringerung des pH-Werts zeigt und einen niedrigeren Gehalt an Ameisensäure hat.
Weitere Untersuchungen der benannten Erfinder haben bestätigt, dass beim Vermischen einer solchen Glucose-enthaltenden wässrigen Lösung mit einer Lösung zur Einstellung des pH-Werts, enthaltend Elektrolytkomponenten, um eine neutrale Glucose-enthaltende Transfusions-Zubereitung mit einem nahezu physiologischen pH-Wert herzustellen, die Stabilität erheblich besser ist als bei bislang vorgeschlagenen Transfusions-Zubereitungen.
Beste Art und Weise der durchführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist aufgrund dieser total neuen innovativen Ergebnisse vervollständigt worden und die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellte Glucoseenthaltende Zubereitung ist daher zum Teil dadurch charakterisiert, dass sie eine erste Lösung umfasst, die Glucose enthält, wobei der pH-Wert der Lösung mit einer Pufferlösung aus einer organischen Säure so eingestellt worden ist, dass er im Bereich von 3–5 liegt. Als Pufferlösungen aus einer organischen Säure werden Milchsäure-Pufferlösungen, Essigsäure-Pufferlösungen und insbesondere Milchsäure-Pufferlösungen, enthaltend Natriumlactat und Milchsäure, und Essigsäure-Pufferlösungen, enthaltend Natriumacetat und Essigsäure, bevorzugt.
Diese Pufferlösungen aus einer organischen Säure stellen den pH-Wert der Glucoseenthaltenden wässrigen Lösung auf einen stabilen pH-Wert im Bereich von 3–5 ein, wodurch es möglich gemacht wird, Nebenprodukte durch Zersetzung der Glucose, selbst nach der durch Hitze erfolgenden Stabilisierung zu vermeiden. Auf diese Weise wird eine erheblich verbesserte Lang zeitstabilität erhalten als durch einfaches getrenntes Unterbringen der Glucoselösung und der Elektrolytlösung.
Andererseits enthält die zweite Lösung in der erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Glucose-enthaltenden Transfusions-Zubereitung ein Mittel zum Alkalischmachen und die Lösung hat einen pH-Wert von 8–13 als ein pH-Einstellungsmittel für die erste Lösung.
Als pH-Einstellungsmittel können Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat genannt werden, unter denen vorzugsweise Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat verwendet werden um den pH-Wert auf den gewünschten Wert einzustellen.
Als Mittel zum Alkalischmachen können Salze der Milchsäure, der Essigsäure, der Kohlensäure, der Bikohlensäure, der Citronensäure und der Brenztraubensäure genannt werden, unter denen Natriumlactat und Natriumacetat und insbesondere Natriumlactat bevorzugt werden.
In der Glucose-enthaltenden Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung werden die erste Lösung und die zweite Lösung gesondert voneinander untergebracht, wobei eine Glucosekonzentration von 1–15% in der Transfusions-Zubereitungslösung tatsächlich dadurch erhalten wird, dass die erste Lösung und die zweite Lösung miteinander vermischt werden und dass der pH-Wert der Lösung im Bereich von 6–8 liegt, wobei die Transfusions-Zubereitung so eingestellt worden ist, dass sie ein gesamtes Volumen von etwa 500 bis 5000 ml hat.
Demgemäß ist die Glucosekonzentration der Glucose-enthaltenden ersten Lösung vorzugsweise eine Konzentration von 2–50% und der pH-Wert der Lösung mit dieser Glucosekonzentration wird mit einer Pufferlösung aus einer organischen Säure auf einen pH-Wert von 3–5 eingestellt.
Andererseits ist es, während der pH-Wert der zweiten Lösung als pH-Einstellungsmittel für die erste Lösung einen Wert von 8–13 hat, erforderlich, dass das Volumen der Lösung des pH-Einstellungsmittels bezüglich des Volumens der ersten Lösung so ist, dass der pH-Wert der Glucose-enthaltenden Transfusions-Zubereitung nach dem Vermischen der beiden Lösungen sich im physiologisch neutralen Bereich von 6–8 befindet. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass das Volumen der Lösung der erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Transfusions-Zubereitung normalerweise ein Volumen von etwa 500 bis 5000 ml als das gesamte Volumen ist, wird es bevorzugt, dass die Lösungen gesondert untergebracht werden, wobei das Verhältnis der Volumina der ersten Lösung und der zweiten Lösung so ist, dass das Lösungsvolumen der zweiten Lösung 1–9, bezogen auf 1 als Lösungsvolumen der ersten Lösung, ist, wobei es besonders bevorzugt wird, dass sie so gesondert untergebracht werden, dass das Lösungsvolumen der zweiten Lösung 1–7, bezogen auf 1 als Lösungsvolumen der ersten Lösung, ist.
Beispielsweise beträgt für eine Zubereitung mit 1000 ml als Transfusions-Zubereitung die Menge der Glucose-enthaltenden Lösung als erste Lösung 125–400 ml, während die Menge des pH-Einstellungsmittel als zweite Lösung 875–600 ml beträgt. Die beiden Lösungen sind in der Weise gesondert untergebracht, dass sie ein gesamtes Volumen von 1000 ml ergeben. Wenn ein verschiedenes Herstellungsvolumen gewünscht wird, dann können- die Lösungen so gesondert untergebracht werden, dass die Lösungsvolumina für die erste Lösung und die zweite Lösung den oben angegebenen proportional sind.
Die Glucose-enthaltende Zubereitung umfasst die erste Lösung und die zweite Lösung voneinander getrennt untergebracht. Erfindungsgemäß wird hierdurch eine Transfusions-Zubereitung, wie eine Perfusions-Zubereitung für CAPD, zur Verfügung gestellt und sie enthält daher als eine Transfusions-Zubereitung Elektrolytkomponenten, wie Natriumchlorid, Calciumchlorid und Magnesiumchlorid. Ein oder mehrere dieser Elektrolytkomponenten können miteinander oder sowohl mit der ersten als auch der zweiten Lösung kombiniert werden.
Bei einer Kombination von Calcium als eine Elektrolytkomponente bewirkt die Zugabe zu der zweiten Lösung eine Reaktion mit der als pH-Einstellungsmittel zugesetzten Komponente, wodurch ein unlösliches Calciumsalz gebildet wird. Daher wird es mehr bevorzugt, dass dieses zu der ersten Lösung zugesetzt wird.
Diese Elektrolytkomponenten können mit einer Natriumionenkonzentration von 10–160 mÄq/l, einer Calciumionenkonzentration von 0–5 mÄq/l, einer Magnesiumionenkonzentration von 0–5 mÄq/l, einer Chlorionenkonzentration von 10–160 mÄq/l, einer Kaliumionenkonzentration von 0–20 mÄq/l und einer Konzentration des Mittels zum Alkalischmachen von 10–60 mÄq/l in der erfindungsgemäßen Transfusions-Zubereitung, erhalten durch Vermischen der ersten Lösung mit der zweiten Lösung, zugesetzt werden.
Die Glucose-enthaltenden Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die diese Zusammensetzung haben, werden vorzugsweise neben anderen Anwendungszwecken für peritoneale Perfusions-Zubereitungen für die CAPD-Anwendung eingesetzt.
Demgemäß ist eine speziellere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Perfusions-Zubereitung für die CAPD, umfassend die vorgenannte erste Lösung und die zweite Lösung, wobei die erste Lösung und die zweite Lösung gesondert voneinander untergebracht sind, und wobei die erste Lösung 2–50% Glucose enthält und ihr pH-Wert mit einer Milchsäure-Pufferlösung auf 3–5 eingestellt worden ist, und die zweite Lösung Natriumlactat als Mittel zum Alkalischmachen enthält und einen pH-Wert von 8–13 als pH-Einstellungsmittel für die erste Lösung hat, wobei die Glucosekonzentration der Herstellungslösung, die nach dem Vermischen der ersten und der zweiten Lösung erhalten worden ist, 1–15% beträgt und wobei der pH-Wert der Lösung im Bereich von 6–8 liegt. In diesem Falle wird es besonders bevorzugt, dass die zugegebenen Elektrolyten in solchen Mengen miteinander kombiniert werden, dass eine Na-Ionenkonzentration: 125–150 mÄq/l, eine K-Ionenkonzentration: 0–5 mÄq/l, eine Ca-Ionenkonzentration: 0–5,0 mÄq/l, eine Mg-Ionenkonzentration: 0,5–3,0 mÄq/l, eine Chlor-Ionenkonzentration: 90–120 mÄq/l, eine Konzentration des Mittels zum Alkalischmachen: 30–60 mÄq/l erhalten wird.
Die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellte Glucose-enthaltende Zubereitung enthält die erste Lösung und die zweite Lösung gesondert voneinander untergebracht. Diese Ausführungsform kann die Form eines sterilisierten Satzes einnehmen, bei der beide Lö sungen in zwei unabhängige Packungen eingefüllt worden sind, wobei ein Verknüpfungsabschnitt, der eine sterile Verknüpfung gestattet, vorgesehen ist. Die Zubereitung kann auch aus einer sterilisierten Vorrichtung bestehen, bei der die erste Lösung und die zweite Lösung jeweils in gesonderte Kammern eines Gefäßes eingefüllt sind, welches mit zwei Kammern, isoliert durch eine Heißsiegelung oder einen Verknüpfungskanal, der den Durchtritt erlaubt, wenn eine Trennwand durch äußere Manipulation aufgebrochen wird, voneinander getrennt sind.
Es wird darauf hingewiesen, dass, solange wie die Zubereitung dem Grunde nach ein auf diesem Gebiet gut bekanntes Gefäß beinhaltet, in dem zwei individuelle, voneinander unabhängige Gefäße aseptisch kombiniert worden sind um eine Transfusions-Zubereitung herzustellen, alle beliebigen verschiedenen unterschiedlichen Modifikationen davon möglich sind, ohne dass eine Beschränkung auf die oben beschriebenen Typen erfolgt.
Beispiele
Die Merkmale der Glucose-enthaltenden Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung werden nunmehr genauer anhand der folgenden Testbeispiele und Beispiele erläutert.
1. Testbeispiel 1: Stabilitätstest für die Glucose-enthaltende erste Lösung
Es wurde eine 10%ige wässrige Glucoselösung verwendet und der pH-Wert der Lösung wurde mit 0,3 mÄq/l Natriumlactat und 0,4 mÄq/l Milchsäure auf etwa 4,5 eingestellt. Eine 10%ige wässrige Glucoselösung, deren pH-Wert nicht eingestellt worden war, wurde als Test-Kontrolllösung verwendet. Beide Lösungen wurden einer Hitzesterilisierung unterworfen und die Zersetzungsprodukte und die pH-Veränderungen der wässrigen Glucoselösungen wurden beobachtet. Als Zersetzungsprodukt der Glucose wurden das Produkt 5-HMF, durch HPLC bei einer Erfassungs-Wellenlänge von 284 nm gemessen, während das Produkt Ameisensäure durch HPLC bei einer Erfassungs-Wellenlänge von 210 nm gemessen wurde.
Die pH-Veränderungen und die Veränderungen der Zersetzungsprodukte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1: Ergebnisse des Stabilitätstests
Wie aus den Ergebnissen dieser Tabelle klar ersichtlich wird, zeigte die Glucoseenthaltende wässrige Lösung als erste Lösung gemäß der Erfindung keine Veränderung von dem pH-Wert von 4,5 in der ersten Stufe, was auf das Natriumlactat (0,3 mÄq/l) und die Milchsäure (0,4 mÄq/l) als Milchsäure-Pufferlösungen zurückzuführen war. Auf diese Weise wurde die Produktion von 5-HMF unterdrückt, während die Produktion von Ameisensäure in der erste Stufe des Zersetzungsprodukts gleichfalls unterdrückt wurde.
2. Testbeispiel 2: Herstellung der ersten Lösung und der zweiten Lösung und Mischtest
Wässrige Lösungen von Glucose mit 6%, 10%, und 16% als erste Lösungen wurden mit pH-Werten im Bereich von 3–5 mit Milchsäure-Pufferlösungen (Natriumlactat/Milchsäure) gemäß den in Tabelle 2 angegebenen Formulierungen hergestellt.
Als zweite Lösungen wurden die in Tabelle 2 angegebenen zweiten Lösungen als Lösungen zur Einstellung des pH-Werts für die erste Lösung hergestellt. Sie hatten pH-Werte von 8–13 und sie enthielten das Natriumlactat in einer Menge, die die vorgeschriebene Gesamtkonzentration von 40 mÄq/l nach dem Vermischen ergab.
Als Elektrolytkomponenten wurden Natriumchlorid und Calciumchlorid zu den zweiten Lösungen in den vorgeschriebenen Mengen gegeben, während der Test mit und ohne Zugabe von Calciumchlorid in den vorgeschriebenen Mengen zu der ersten Lösung durchgeführt wurde.
Tabelle 2: Ergebnisse bei der Herstellung der ersten Lösung/Herstellung der zweiten Lösung und beim Mischtest (Transfusions-Zubereitungen)
Die ersten Lösungen und die zweiten Lösungen, erhalten bei der Herstellung entsprechend diesen Formulierungen, wurden verwendet und miteinander kombiniert, wobei die erste Lösung in einer Menge von 500 ml und die zweite Lösung in einer Menge von 1500 ml (Volumenverhältnis erste Lösung:zweite Lösung = 1:3) eingesetzt wurden um eine Transfusions-Zubereitung mit einem Gesamtvolumen von 2000 ml herzustellen. Die Veränderungen des pH-Werts wurden beobachtet.
Es erfolgte eine weitere Kombination, wobei die erste Lösung mit einer Menge von 800 ml und die zweite Lösung mit einer Menge von 1200 ml eingesetzt wurde (Volumenverhältnis erste Lösung:zweite Lösung = 2:3) um eine Transfusions-Zubereitung mit einem Gesamt-volumen von 2000 ml herzustellen. Die Veränderungen des pH-Werts wurden beobachtet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 als pH-Werte für die erste Lösung + zweite Lösung angegeben.
Wie aus den Ergebnissen dieser Tabelle klar ersichtlich wird, haben die Glucoseenthaltenden Transfusions-Zubereitungen gemäß der Erfindung, erhalten durch Vermischen der ersten Lösungen und der zweiten Lösungen pH-Werte, die auf nahezu 7 eingestellt waren. Diese liegen im physiologisch neutralen Bereich. Auch war die Stabilität der Transfusions-Zubereitungen sehr zufrieden stellend.
3. Testbeispiel 3: Titrations-Aziditäts-Test für die erste Lösung (Glucose-enthaltende wässrige Lösung)
Proben wurden hergestellt, wobei eine 10%ige wässrige Lösung von Glucose als erste Lösung gemäß der Erfindung verwendet wurde, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer Milchsäure-Pufferlösung oder einer Essigsäure-Pufferlösung zu der wässrigen Lösung als Pufferlösung aus der organischen Säure in den Bereich von 3–5 eingestellt wurde. Die folgenden Proben wurden zur Verwendung als Proben hergestellt:
Probe Nr. 1: 1,0 mÄq/l Natriumlactat und 0,3 mÄq/l Milchsäure: pH 4,38
Probe Nr. 2: 0,3 mÄq/l Natriumlactat und 1,0 mÄq/l Milchsäure: pH 3,62
Probe Nr. 3: 1,0 mÄq/l Natriumacetat und 0,3 mÄq/l Essigsäure: pH 5,03
Probe Nr. 4: 0,3 mÄq/l Natriumacetat und 1,0 mÄq/l Essigsäure: pH 4,22
Unter Verwendung von 100 ml von jeder Probe wurde eine Titration mit einer wässrigen Lösung von 0,1 N Natriumhydroxid (100 mÄq/l) durchgeführt. Das Titrationsmittel wurde zum Zeitpunkt, wo der pH-Wert der Probelösung den Wert 7,4 erreicht hatte, mit einer automatischen Titrierungseinrichtung gemessen. Die Titrierungslösungen für die einzelnen Probelösungen waren wie folgt:
Wie aus diesen Ergebnissen klar ersichtlich wird, waren bei den Glucose-enthaltenden wässrigen Lösungen als erste Lösung gemäß der Erfindung ihre pH-Werte mit einer Milchsäure-Pufferlösung oder einer Essigsäure-Pufferlösung als Pufferlösung aus einer organischen Säure auf 3–5 eingestellt worden, wobei jedoch die pH-Werte dieser Lösungen leicht anhand der titrierbaren Azidität eingestellt werden konnten. Insbesondere wird ersichtlich, dass bei Verwendung der ersten Lösung in einer Menge von 100 ml die erforderliche Menge des Titrationsmittels, um den pH- Wert auf 7,4 zu bringen, bei Verwendung der wässrigen 0,1 N Natriumhydroxidlösung vorzugsweise nicht größer als 2 ml ist.
4. Testbeispiel 4: Veränderungen des Ameisensäuregehalts in der ersten Lösung (Glucose enthaltende wässrige Lösung) bei Langzeitlagerung bei hoher Temperatur (1)
Unter Verwendung einer 10% Glucose-enthaltenden wässrigen Lösung als erste Lösung gemäß der Erfindung wurde der pH-Wert der Lösung mit 0,3 mÄq/l Natriumlactat und 0,8 mÄq/l Milchsäure auf etwa 3,5 eingestellt. Als Kontrolllösung wurde eine Glucose-enthaltende wässrige Lösung ohne pH-Einstellung verwendet. Beide Lösungen wurden 3 Wochen in einer Kammer unter den Bedingungen einer Temperatur von 60°C und einer Feuchtigkeit von 30% gelagert. Die Veränderung des Gehalts des Ameisensäure-Zersetzungsprodukts in der Lösung im Verlauf der Zeit wurde nach 1 Woche, nach 2 Wochen und nach 3 Wochen bestimmt.
Die Ameisensäure wurde durch HPLC bei einer Erfassungs-Wellenlänge von 210 nm erfasst.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3: Veränderung des Ameisensäuregehalts bei der Lagerung bei hoher Temperatur (Einheiten: ppm)
Wie aus den Ergebnissen dieser Tabelle klar ersichtlich wird, zeigte die Glucoseenthaltende erste Lösung gemäß der Erfindung eine Verringerung des Ameisensäure-Zersetzungsprodukts der Glucose im Verlauf der Zeit, die von der Einstellung des pH-Werts der wässrigen Lösung mit der Milchsäure-Pufferlösung herrührt. Demgegenüber zeigte die Glucoseenthaltende Lösung ohne pH-Einstellung, die als Kontrolllösung verwendet wurde, eine Erhöhung des Ameisensäuregehalts im Verlauf der Zeit.
5. Testbeispiel 5: Veränderungen des Ameisensäuregehalts in der ersten Lösung (Glucose enthaltende wässrige Lösung) nach der Langzeitlagerung bei hoher Temperatur (2)
Unter Verwendung einer 7,72% Glucose-enthaltenden wässrigen Lösung als erste Lösung gemäß der Erfindung wurde der pH-Wert der Lösung mit 0,3 mÄq/l Natriumlactat und 0,3 mÄq/l Milchsäure auf etwa 4,11 eingestellt. Dann wurde die Lösung in einer Kammer bei den Bedingungen einer Temperatur von 60°C und einer Feuchtigkeit von 30% gelagert. Nach 1, 2, 3, 4 und 6 Wochen wurde die Veränderung des Gehalts des Ameisensäure-Zersetzungsprodukts in den Glucose-enthaltenden wässrigen Lösungen im Verlauf der Zeit in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 gemessen und beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4: Veränderung des Ameisensäuregehalts bei der Lagerung bei hoher Temperatur (Einheiten: ppm)
Wie aus den Ergebnissen dieser Tabelle klar ersichtlich wird, zeigte die Glucoseenthaltende erste Lösung gemäß der Erfindung in diesem Testbeispiel gleichfalls eine Verminderung des Gehalts des Ameisensäure-Zersetzungsprodukts der Glucose im Verlauf der Zeit.
Wie aus den Ergebnissen der oben angegebenen Testbeispiele ermittelt wurde, zeigten die Glucose-enthaltenden ersten Lösungen in den erfindungsgemäß bereitgestellten Glucoseenthaltenden Zubereitungen, enthaltend eine organische Säure, wie Milchsäure, zur Einstellung des pH-Werts der wässrigen Lösung zur Pufferung, verminderte Gehalte an Ameisensäure im Verlauf der Zeit, während stattdessen Glucose-enthaltende wässrige Lösungen ohne pH-Einstellung eine Erhöhung des Ameisensäuregehalts im Verlauf der Zeit zeigten.
Mit anderen Worten, der Mechanismus, der in den Glucose-enthaltenden wässrigen Lösungen, die ohne pH-Einstellung zurück geblieben waren, arbeitete, war eine fortschreitende Zersetzung der Glucose in den wässrigen Lösungen, was zu erhöhten Gehalten an Ameisensäure führte und die pH-Werte der Lösungen auf stabilisierte Bereiche erniedrigte.
Demgegenüber wird bei den Glucose-enthaltenden wässrigen Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung angenommen, dass die Verwendung der Puffermittel aus einer organischen Säure in den Lösungen Puffer ergab und gleichfalls die pH-Werte der Lösungen in den stabilen Bereich von 3–5 vor-eingestellt wurden, so dass keine weitere Verringerung des pH-Werts beobachtet wurde und die Gehalte an Ameisensäure im Verlauf der Zeit verringert wurden.
Herstellungsbeispiele
Als erste Lösungen wurden 500 ml Glucose-enthaltende wässrige Lösungen, enthaltend 6%, 10% und 16% Glucose, mit 1,028 g hinzugegebenem Calciumchlorid und mit einem mit Milchsäure und mit Natriumlactat auf 3–5 eingestellten pH-Wert hergestellt.
Als zweite Lösungen wurden 1500 ml wässrige Lösungen, zu denen 11,95 g Natriumlactat, 0,68 g Magnesiumchlorid und 7,17 g Natriumchlorid hinzugefügt worden waren, und bei denen der pH-Wert mit Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat auf 8–13 eingestellt worden war, hergestellt.
Diese auf die obige Weise erhaltenen ersten und zweiten Lösungen wurden voneinander getrennt und in bekannten Gefäßen untergebracht. Diese waren mit einem Verknüpfungsabschnitt ausgestattet, der eine aseptische Verbindung zwischen den Lösungen zum Zeitpunkt des Gebrauchs gestattet. Es wurde dann mit Hitze sterilisiert um Glucose-enthaltende Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen.
Technische Verwendbarkeit
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann, wie oben erläutert wurde, eine in hoher Konzentration Glucose-enthaltende Lösung mit einem pH-Wert, der mit einer Pufferlösung aus einer organischen Säure in den stabilen sauren Bereich von 3–5 eingestellt worden ist, die Bildung von Zersetzungsprodukten durch Hitzezersetzung der Glucose selbst bei Hitzesterilisierungsbedingungen oder bei Langzeitlagerungsbedingungen vermeiden. Insbesondere ist es möglich, die Bildung von Ameisensäure als Zersetzungsprodukt der Glucose zu unterdrücken und im Verlauf der Zeit die Menge von Ameisensäure, die bereits gebildet worden ist, zu verringern, wodurch eine Veränderung der Lösung durch Ameisensäure eliminiert wird, so dass eine Glucose-enthaltende Zubereitung zur Verfügung gestellt wird, die eine sehr hohe pharmazeutische Stabilität hat.
Die Pufferlösung aus der organischen Säure, die eingesetzt wird, kann gleichfalls in geeigneter Weise als eine solche mit einer titrierbaren Azidität ausgewählt werden, die den pH-Wert beim Mischen nicht beeinträchtigt. Eine neutrale Glucose-enthaltende Zubereitung, die durch Vermischung dieser Glucose-enthaltenden Lösung mit einer Elektrolytkomponente, enthaltend eine Lösung zur Einstellung des pH-Werts, auf einen nahe physiologischen pH-Wert gebracht worden ist, zeigt eine hohe und zufrieden stellende Stabilität.
Daher ist die Glucose-enthaltende Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung in ausgezeichneter Weise zur Verwendung als Transfusions-Zubereitung geeignet und insbesondere als Perfusions-Zubereitung bzw. Perfusat-Zubereitung für die peritoneale CAPD-Therapie geeignet. Für die Medizin ist sie daher von großem Wert.

Claims

Glucose-enthaltende Zubereitung, umfassend getrennt untergebrachte erste und zweite Lösungen, wobei die genannten ersten und zweiten Lösungen den folgenden Bedingungen genügen: (a) die erste Lösung: – enthält 2–50% Glucose; – ist durch Einstellung des pH-Werts auf 3–5 mit einer Milchsäure-Natriumlactat- oder einer Essigsäure-Natriumacetat-Pufferlösung erhältlich; und – enthält zwischen 0,2 und 1 mÄq/l Milchsäure zusammen mit 0,2 bis 1 mÄq/l Natriumlactat oder zwischen 0,3 und 1,0 mÄq/l Essigsäure zusammen mit 0,3 bis 1 mÄq/l Natriumacetat; (b) eine zweite Lösung enthält ein Mittel zum Alkalischmachen und sie hat einen pH-Wert von 8–13 als Mittel zum Einstellen des pH-Werts für die genannte erste Lösung; und (c) die Glucosekonzentration beträgt 1–15% in der Zubereitungslösung, erhalten durch Vermischen der ersten Lösung und der zweiten Lösung, und der pH-Wert der Lösung liegt im Bereich von 6–8.
Glucose-enthaltende Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Mittel zum Alkalischmachen der zweiten Lösung ein Salz der Milchsäure, der Essigsäure, der Kohlensäure, der Bikohlensäure (d.h. ein Hydrogencarbonat), der Citronensäure oder der Brenztraubensäure ist.
Glucose-enthaltende Zubereitung nach Anspruch 1, wobei die Einstellungslösung mit dem pH-Wert von 8–13 in der zweiten Lösung eine wässrige Natriumhydroxidlösung, eine wässrige Natriumbicarbonatlösung oder eine wässrige Natriumcarbonatlösung ist.
Glucose-enthaltende Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine oder mehrere Elektrolytkomponenten, wie Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und Kaliumchlorid, mit der ersten Lösung oder der zeiten Lösung oder mit beiden Lösungen kombiniert sind.
Glucose-enthaltende Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die ein Perfusat für die kontinuierlich in der Ambulanz erfolgende peritoneale Dialyse (CAPD) ist.
Perfusat-Zubereitung, geeignet für die CAPD, umfassend getrennt untergebrachte erste und zweite Lösungen, wobei die genannten ersten und zweiten Lösungen so sind, dass die erste Lösung: – 2–50% Glucose enthält; – durch Einstellung des pH-Werts auf 3–5 mit einer Milchsäure-Natriumlactat- oder einer Essigsäure-Natriumacetat-Pufferlösung erhältlich ist; und – zwischen 0,2 und 1 mÄq/l Milchsäure zusammen mit 0,2 bis 1 mÄq/l Natriumlactat oder zwischen 0,3 und 1,0 mÄq/l Essigsäure zusammen mit 0,3 bis 1 mÄq/l Natriumacetat enthält; die zweite Lösung Natriumlactat als ein Mittel zum Alkalischmachen enthält und sie einen pH-Wert von 8–13 als Mittel zum Einstellen des pH-Werts für die genannte erste Lösung hat; und die Glucosekonzentration 1–15% in der Zubereitungslösung, erhalten durch Vermischen der ersten Lösung und der zweiten Lösung, beträgt, und der pH-wert der Lösung im Bereich von 6–8 liegt.