JP3684435B2 - ブドウ糖含有製剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、ブドウ糖含有製剤に関し、詳細には、生理的ｐＨに近い中性のブドウ糖含有輸液製剤、特に、連続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ：Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis）用灌流液をはじめとする腹膜灌流液製剤に関する。
背景技術
ＣＡＰＤ灌流液に代表される腹膜灌流液は、腎機能を失った腎不全患者が、腹膜を通して老廃物の排泄を行い、さらには種々の体液成分のバランスを確保するために用いられている透析用の灌流液である。このような灌流液には、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の電解質成分、アルカリ化剤として乳酸、酢酸、炭酸、重炭酸、クエン酸、ピルビン酸等の塩が配合されているとともに、灌流液の限外濾過を確保するために浸透圧物質としてブドウ糖が含有されている。
ところで、浸透圧物質としてブドウ糖を含有する輸液製剤については、製剤学的にいくつかの問題点がある。例えば、中性ないし塩基性のｐＨを有するブドウ糖含有水溶液を加熱した場合には、水溶液中のブドウ糖が熱変性し、カルメラ化を起こし、さらにはブドウ糖自体の分解が促進されるといった問題がある。
その一方で、輸液製剤である灌流液製剤のｐＨは、生理的ｐＨに近い中性ないし塩基性のｐＨであることが要求されている。そのため、かかるｐＨ値を有するブドウ糖含有の灌流液製剤を調製し、加熱滅菌することは、製剤液中のブドウ糖の分解を促進してしまい、灌流液製剤の安定性の面からみて好ましいものではない。また、ポリグリコールのようなブドウ糖重合体を含有する製剤においても、このような問題は同様に内在している。
したがって、かかる問題を解消するべく、灌流液製剤として２つの異なるパッケージを用いて、一方のパッケージにある特定条件下で、ブドウ糖含有水溶液を充填し、他方のパッケージに電解質成分等の水溶液を充填した後、加熱滅菌し、使用時に両者を混合することにより、生理的ｐＨに近い灌流液とする製剤が提案されている。
例えば特開平３−１９５５６１号公報には、ブドウ糖を含有する第１の液と、ブドウ糖の熱分解を促進する成分を含有する第２の液を、それぞれ別個に収納して蒸気滅菌する、各種輸液剤、腹膜透析液あるいは血液保存液となるブドウ糖含有液が開示されている。
また、特表平７−５００９９２号公報には、小液量であり、かつ高濃度のブドウ糖含有水溶液と、ブドウ糖不含有の大液量の塩類等を含有する水溶液とからなる、別個に包装され滅菌した腹膜灌流液製剤が開示されている。
これらの公報が提供するブドウ糖含有の灌流液製剤は、ブドウ糖含有水溶液を加熱滅菌するに際して、ブドウ糖の熱分解を回避するために、かかる熱分解を促進する成分をブドウ糖溶液と分離し、別の溶液中に充填し、ブドウ糖の分解を回避することを意図する考え方によるもの（特開平３−１９５５６１号）、あるいはブドウ糖含有水溶液を、小液量で、かつ高濃度にすることにより、ブドウ糖分解物の発生を抑えようとするもの（特表平７−５００９９２号）である。
しかしながら、これら公報が提供する灌流液製剤にあっては、別個に収納されるブドウ糖含有水溶液のｐＨが高いものであることから、安定性の面ではいまだ満足し得るものとは言い難い。すなわち、長期保存に伴い、水溶液中に含有されているブドウ糖が徐々に分解し、ブドウ糖含有水溶液として安定なｐＨ領域である３〜５の範囲に移行し、その結果、溶液自体の液性が、酸性サイドに変化してしまう問題点がある。したがって、保存に従い液性の変化を生じさせるような製剤は、安定性の面からみて、製品として好ましいものとはいえない。
かかる問題点を解決するものとして、最近、第１液としてブドウ糖を含有し、かつ乳酸イオンを含有しないｐＨ４〜５の水溶液と、乳酸ナトリウムを含有する第２液からなり、第１液と第２液を混合した後の溶液のブドウ糖濃度が５〜５０ｇ／Ｌで、ｐＨが６〜７．３の範囲に入るようにされ、第１液と第２液との体積比が５：５〜９：１となる腹膜透析液調製用溶液セットが提案されている（特開平８−１３１５４２号）。
この公報における溶液セットでは、加熱滅菌時のブドウ糖の分解が乳酸イオンにより促進されることより、ブドウ糖と乳酸イオンとを別個に充填し、加熱滅菌するべく、ブドウ糖と一緒に乳酸イオンを介在させないで低いｐＨとした点、ならびにブドウ糖含有溶液と不含有溶液との体積比率、すなわち、ブドウ糖含有水溶液の体積を大きくした点に特徴があるものである。このような溶液セットとすることにより、加熱滅菌後に混合した場合であっても、生理的ｐＨに近い腹膜透析液が得られるとされている。
しかしながら、該公報が提案する溶液セットにあっては、第１液は、ブドウ糖の加熱滅菌による熱分解を回避するために、その溶液のｐＨを、酸性領域（ｐＨ４〜５）としたブドウ糖含有水溶液にしているが、保存による第１液中のブドウ糖の分解を完全に回避したものとはいい難く、いまだ満足するものではない。
ところで、中性ないし塩基性のｐＨ領域のブドウ糖含有水溶液は、保存安定性が悪く、加熱もしくは長期保存に伴ってブドウ糖が徐々に分解を起こし、５−ヒドロキシメチルフルフラノール（５−ＨＭＦ）、ギ酸等の分解物を生じることが知られている。特にギ酸は、その酸性度がかなり高いものであり、分解物の増大により溶液自体の液性は、安定な酸性領域であるｐＨ３〜５へと移行する。さらにはその毒性も無視し得ないものである。
したがって、かかるブドウ糖の分解、特に長期保存条件下におけるギ酸の副生成を極力回避した、製剤学的に安定な、ブドウ糖含有の輸液製剤の開発が強く要望されていた。
発明の開示
本発明は、上述した問題点を解決し、ブドウ糖含有水溶液の安定化を図った輸液製剤、特に、生理的ｐＨに近い中性のブドウ糖含有製剤において、ブドウ糖の分解物の副生成を押え、ギ酸の含有量を極力低下させた、輸液製剤を提供することを課題とする。
その中でも本発明は特に、連続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ：Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis）用灌流液をはじめとする腹膜灌流液としてのブドウ糖含有輸液製剤を提供することを課題とする。
そのための手段として本発明は、相互に分離収納された第１液と第２液とからなり、
（ａ）第１液はブドウ糖を２〜５０％含有し、かつ、有機酸系緩衝液にてｐＨを３〜５に調整されており、
（ｂ）第２液はアルカリ化剤を含有し、前記第１液に対するｐＨ調整液としてｐＨが８〜１３の値を有し、
（ｃ）第１液と第２液とを混合し得られる製剤溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％となり、かつ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内となる、
前記第１液および第２液から構成されるブドウ糖含有製剤を提供する。
本発明は、その具体的な一つの態様において、上記したブドウ糖含有の第１液における有機酸系緩衝液が、乳酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはピルビン酸緩衝液であり、特に、乳酸緩衝液が乳酸ナトリウムおよび乳酸からなる緩衝液であり、酢酸緩衝液が酢酸ナトリウムおよび酢酸からなる緩衝液であり、クエン酸緩衝液がクエン酸ナトリウムおよびクエン酸からなる緩衝液であり、ピルビン酸緩衝液がピルビン酸ナトリウムおよびピルビン酸からなる緩衝液であるブドウ糖含有製剤である。
さらに本発明は、より具体的な態様として、上記第２液中のアルカリ化剤が、乳酸、酢酸、炭酸、重炭酸、クエン酸、ピルビン酸の塩であるブドウ糖含有製剤である。
また本発明は、当該第２液におけるｐＨが８〜１３である調製液が、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液または炭酸ナトリウム水溶液であるブドウ糖含有製剤である。
さらにまた、本発明のブドウ糖含有製剤のより具体的なひとつの態様は、例えば、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化カリウム等の塩化物、炭酸塩、酢酸、乳酸、グルコン酸等の有機酸塩などの電解質成分の少なくとも１種またはそれ以上を、前記した第１液または第２液のいずれか一方または両者に配合させたものでもある。
すなわち、本発明者らの鋭意検討の結果、高濃度のブドウ糖含有水溶液について、有機酸系緩衝液により安定な酸性領域のｐＨである３〜５の範囲に調整したものは、加熱滅菌条件下ないし長期保存条件下でもブドウ糖自身の熱分解等による５−ＨＭＦあるいはギ酸等の分解物の生成が抑制され、ギ酸の含有量については、経時的に減少されているものであることを新規に見いだしたのである。
特に、後記する試験例の結果からも明らかなように、本発明が提供するブドウ糖含有製剤における、ブドウ糖を高濃度で含有する第１液にあっては、乳酸等の有機酸系緩衝液を配合し、その溶液のｐＨを調整し、溶液自体に緩衝性をもたせたことにより、ギ酸生成が抑制され、さらに副生したギ酸も、その含有量が経時的に減少しているが、ｐＨ無調整のブドウ糖含有水溶液では、逆にギ酸の含有量が経時的に増大しているのである。
このことは、例えば、ブドウ糖含有水溶液のｐＨが無調整であれば、溶液中のブドウ糖の分解が進み、ギ酸の含有量が増大し、その結果、溶液のｐＨが低下していくのに対して、本発明のブドウ糖含有水溶液にあっては、有機酸系の緩衝剤を使用することによりその溶液のｐＨを調整したために、ｐＨの低下が観察されず、また、ギ酸の含有量が低下する。
さらに、本発明者らの検討によれば、このようなブドウ糖含有水溶液を、電解質成分を含有するｐＨ調整液により混合し、生理的ｐＨに近い中性のブドウ糖含有輸液製剤としたものは、これまでに提案されている輸液製剤に比較して、安定性が極めて良好であることが確認された。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、以上のような、全く新規な検討の結果に基づいて完成されたものであり、したがって、本発明が提供するブドウ糖含有製剤は、第１液としてブドウ糖を含有し、かつ、その溶液のｐＨが有機酸系緩衝液にて３〜５の値の範囲内になるように調整されている点にひとつの特徴を有するものである。
そのような有機酸系緩衝液としては、乳酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはピルビン酸緩衝液が好ましく、具体的には、乳酸ナトリウムおよび乳酸からなる乳酸緩衝液、酢酸ナトリウムおよび酢酸からなる酢酸緩衝液、クエン酸およびクエン酸ナトリウムからなるクエン酸緩衝液、ピルビン酸およびピルビン酸ナトリウムからなるピルビン酸緩衝液である。また、これら有機酸ナトリウム塩の代わりに、カリウム塩等を用いてもよい。
かかる有機酸系緩衝液により、ブドウ糖含有水溶液のｐＨを、安定ｐＨ領域である３〜５に調整させた結果、加熱滅菌される場合においてもブドウ糖自身の分解物の副生成を回避することができ、単にブドウ糖溶液を電解質液と分離収納したものより長期保存安定性に優れたものとなる。
一方、本発明が提供するブドウ糖含有輸液製剤における第２液としては、アルカリ化剤を含有し、上記の第１液に対するｐＨ調整液として、その溶液のｐＨが８〜１３の値を有するものである。
このようなｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムがあげられ、なかでも炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムにより所望のｐＨ値となるように調整されたものが好ましい。
また、アルカリ化剤としては乳酸、酢酸、炭酸、重炭酸、クエン酸またはピルビン酸の塩があげられ、なかでも乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、特に乳酸ナトリウムが好ましく使用される。
本発明のブドウ糖含有製剤は、上記の第１液と第２液が相互に分離収納されており、第１液と第２液とを混合して得られる実際の輸液製剤溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％となり、かつ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内となるように構成され、さらにその輸液製剤としては、全量が５００ｍｌ〜５，０００ｍｌ程度の容量となるようにされているものである。
したがって、ブドウ糖を含有する第１液中におけるブドウ糖の含有濃度としては、２〜５０％の濃度としておくのが好ましく、かかるブドウ糖含有濃度においてその溶液のｐＨが３〜５になるように有機酸系緩衝液により調整されているものである。
一方、この第１液に対応するｐＨ調整液としての第２液のｐＨは８〜１３の値を有するものであるが、第１液の溶液容量に対し、両者を混合した後のブドウ糖含有輸液製剤のｐＨが生理的中性領域である６〜８の範囲内になるようなｐＨ調整液としての溶液容量を有することが必要である。本発明が提供する輸液製剤の溶液容量が、通常全量としてほぼ５００ｍｌないし５，０００ｍｌの容量である点から判断すると、第１液と第２液の容量の比率は、第１液の溶液量１に対して第２液の溶液量が１〜９となるように分離収納されるのが好ましく、第１液の溶液量１に対して第２液の溶液量が１〜７となるように分離収納されるのが特に好ましい。
例えば、輸液製剤として１，０００ｍｌ製剤の場合には、第１液であるブドウ糖含有溶液を１２５ｍｌ〜４００ｍｌとし、第２液であるｐＨ調整液を８７５ｍｌ〜６００ｍｌとし、その全量が１，０００ｍｌとなるように分離収納するのがよい。なお、他の製剤容量を希望する場合には、上記に例示した第１液ならびに第２液の溶液容量に比例してそれぞれの液を分離収納すればよい。
本発明が提供する、相互に分離収納された第１液ならびに第２液からなるブドウ糖含有製剤は、ＣＡＰＤ用灌流液をはじめとする輸液製剤であるため、輸液製剤としては塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の電解質成分が配合されている。これらの電解質成分については、その少なくとも１種またはそれ以上を、第１液または第２液のいずれか一方、または両者に配合してもよいものである。
しかしながら、電解質成分としてカルシウムの配合を意図する場合には、このものを第２液中に配合させると、ｐＨ調整剤である配合成分と反応して、不溶性のカルシウム塩を形成することがあることより、第１液中に配合させるのがより好ましい。
なお、これらの電解質成分についての配合量は、第１液と第２液とが混合されて得られる本発明の輸液製剤中において、ナトリウムイオン濃度が１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度が０〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度が０〜５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン濃度が１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン濃度が０〜２０ｍＥｑ／Ｌ、アルカリ化剤濃度１０〜６０ｍＥｑ／Ｌとなるような量であるのがよい。
以上のように構成される本発明のブドウ糖含有製剤は、なかでもＣＡＰＤ用腹膜灌流液として好ましく使用される。
したがって、本発明のより具体的な態様としては、相互に分離収納された第１液と第２液とからなり、第１液はブドウ糖を２〜５０％含有し、かつ、乳酸緩衝液にてｐＨを３〜５に調整されており、第２液はアルカリ化剤として乳酸ナトリウムを含有し、前記第１液に対するｐＨ調整液としてｐＨが８〜１３の値を有し、第１液と第２液とを混合したときに得られる製剤溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％となり、かつ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内となる、前記第１液および第２液から構成されるＣＡＰＤ用灌流液製剤である。なお、その場合において、添加される電解質成分として、Ｎａイオン濃度：１２５〜１５０ｍＥｑ／Ｌ，Ｋイオン濃度：０〜５ｍＥｑ／Ｌ，Ｃａイオン濃度：０〜５．０ｍＥｑ／Ｌ，Ｍｇイオン濃度：０．５〜３．０ｍＥｑ／Ｌ，塩素イオン濃度：９０〜１２０ｍＥｑ／Ｌ，アルカリ化剤：３０〜６０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合されたものが特に好ましい。
本発明が提供するブドウ糖含有製剤は、第１液と第２液とが相互に分離収納されており、その態様は、両者が使用時に無菌的に連結可能な連結部を備えた独立した２つのバッグに充填され、滅菌処理したセットとしての形態を有するものであっても、また外部から操作して、隔壁を破壊し連通させることができる連結通路あるいはヒートシールによって隔離された２つのチャンバーを備えた容器内の個別チャンバー内に第１液および第２液のそれぞれを充填し、滅菌したものであってもよい。
基本的には、個々独立した２個の容器を無菌的に混合してひとつの輸液製剤とする、この技術分野で知られている容器を用いて製剤化できるものであって、上記のものに限定されず、種々の変形例があることに注意すべきである。
実施例
以下に本発明のブドウ糖含有製剤についての特徴を、具体的試験例ならびに実施例等を説明することにより更に詳細に説明していく。
１．試験例１：ブドウ糖含有の第１液の安定性試験
ブドウ糖の１０％含有水溶液を用い、乳酸ナトリウム０．３ｍＥｑ／Ｌおよび乳酸０．４ｍＥｑ／ＬによりそのｐＨをほぼ４．５とした溶液を調整した。試験対照液として、ｐＨ無調整の１０％ブドウ糖水溶液を用い、その両者について加熱滅菌を行い、ブドウ糖水溶液における分解物の生成、ならびにｐＨの変化を観察した。
ブドウ糖の分解物としては、５−ＨＭＦの生成を、検出波長２８４ｎｍにおけるＨＰＬＣにて測定し、またギ酸の生成を、検出波長２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣにて測定した。
そのｐＨ変化ならびに分解物の生成変化を第１表に示した。
表中の結果からも判明するように、本発明の第１液であるブドウ糖含有水溶液は、乳酸緩衝液として乳酸ナトリウム（０．３ｍＥｑ／Ｌ）および乳酸（０．４ｍＥｑ／Ｌ）により、そのｐＨは最初の段階では４．５であったものが変動せずに、５−ＨＭＦの生成を抑制することができると共に、分解物生成の最初の段階におけるギ酸の生成も抑制していることが理解される。
２．試験例２：第１液ならび第２液の調製およびその混合試験
下記の第２表に記載した処方により、第１液としてブドウ糖をそれぞれ６％、１０％ならびに１６％含有する水溶液を、乳酸緩衝液（乳酸ナトリウム／乳酸）によりそのｐＨを３〜５の範囲内になるように調整した。
一方、第２液として、混合時のトータル濃度が４０ｍＥｑ／Ｌの所望量となるよう乳酸ナトリウムを含有し、第２表に示した第２液としてのｐＨ８〜１３を有する第１液に対するｐＨ調整液を調製した。
なお、電解質成分として、第２液中には塩化ナトリウムならびに塩化カルシウムを所望量で配合し、塩化カルシウムは第１液中に所望量配合した場合と、配合しない場合の両方を行った。
上記処方により調製され得られた第１液と第２液を用い、第１液を５００ｍｌおよび第２液を１，５００ｍｌとして両者を混合（第１液：第２液の容量比＝１：３）し、全量が２，０００ｍｌとなる輸液製剤を調製し、その時のｐＨ値の変化を観察した。
なお、第１液を８００ｍｌと第２液を１，２００ｍｌとして両者を混合（第１液：第２液の容量比＝２：３）し、全量が２，０００ｍｌとなる輸液製剤も調製し、その時のｐＨ値の変化を観察した。
その結果を第２表中に第１液＋第２液のｐＨ値として示した。
上記の表中の結果からも判明するように、第１液と第２液を混合して得た本発明のブドウ糖含有輸液製剤は、そのｐＨが生理的中性の領域である７の値付近に調整され、かつ輸液製剤の安定性も極めて良好なものであることが認められた。
３．試験例３：第１液（ブドウ糖含有水溶液）に対する滴定酸度試験
本発明の第１液として、ブドウ糖を１０％含有する水溶液を用い、その水溶液に有機酸系緩衝液として乳酸緩衝液または酢酸緩衝液を用い、ｐＨが３〜５の範囲内に入るように調整した検体を調製した。
なお、検体としては以下の各検体を調製した。
検体No.1：乳酸ナトリウム １．０mEq/L および乳酸 ０．３mEq/L ：ｐＨ４．３８
検体No.2：乳酸ナトリウム ０．３mEq/L および乳酸 １．０mEq/L ：ｐＨ３．６２
検体No.3：酢酸ナトリウム １．０mEq/L および酢酸 ０．３mEq/L ：ｐＨ５．０３
検体No.4：酢酸ナトリウム ０．３mEq/L および酢酸 １．０mEq/L ：ｐＨ４．２２
上記の各検体１００ｍｌを用い、０．１規定（１００ｍＥｑ／Ｌ）の水酸化ナトリウム水溶液で滴定し、その検体溶液のｐＨがほぼ７．４となる時の滴定液を自動滴定装置により測定した。
各検体溶液に対する滴定溶液は以下のとおりであった。
上記した結果から判明するように、本発明の第１液であるブドウ糖含有水溶液は、有機酸系緩衝液である乳酸緩衝液あるいは酢酸緩衝液によりそのｐＨが３〜５の範囲になるように調整されているものであるが、上記の滴定酸度からみれば容易にその溶液のｐＨを調整し得るものである。特に、第１液を１００ｍｌ使用した場合、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．４とするのに要する滴定量は２ｍｌ以下であることが好ましいことが理解される。
４．試験例４：高温下長期保存による、第１液（ブドウ糖含有水溶液）中のギ酸の含有量に対する変化（その１）
本発明の第１液として、１０％ブドウ糖含有水溶液を用い、その水溶液のｐＨを、乳酸ナトリウム０．３ｍＥｑ／Ｌおよび乳酸０．８ｍＥｑ／Ｌにより、ほぼ３．５とした溶液を調製した。対照液として、ｐＨ無調整の１０％ブドウ糖含有水溶液を用いた。この両者を、温度６０℃、湿度３０％の条件下のチャンバー内に３週間保存し、１週後、２週後および３週後のそれぞれの水溶液中における分解生成物であるギ酸の含有量の経時的変化を観察した。
なお、ギ酸の定量は、検出波長２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣで行った。
その結果を、第３表に示した。
表中の結果からも判明するように、本発明のブドウ糖含有の第１液は、その水溶液のｐＨを乳酸緩衝液により調整することにより、ブドウ糖の分解物であるギ酸の含有量が経時的に減少している。これに対して、対照液であるｐＨ無調整のブドウ糖含有液は、ギ酸の含有量が経時的に増加している。
５．試験例５：高温下長期保存による、第１液（ブドウ糖含有水溶液）中のギ酸の含有量に対する変化（その２）
本発明の第１液として、７．７２％ブドウ糖含有水溶液を用い、そのｐＨを乳酸ナトリウム０．３ｍＥｑ／Ｌおよび乳酸０．３ｍＥｑ／Ｌによりほぼ４．１１とした溶液を調製した。この溶液を、温度６０℃、湿度３０％の条件下のチャンバー内に保存し、１，２，３，４ならびに６週後の、ブドウ糖含有水溶液における分解物であるギ酸の含有量を、試験例４と同様に測定し、その経時的変化を観察した。
その結果を、第４表に示した。
表中の結果から明らかなように、この試験例における本発明のブドウ糖含有第１液にあっても、ブドウ糖の分解物であるギ酸の含有量が経時的に減少していることが判明する。
以上の試験例の結果から判断すると、本発明が提供するブドウ糖含有製剤における、ブドウ糖含有の第１液は、乳酸等の有機酸を配合し、その水溶液のｐＨを調整することにより緩衝性をもたせた結果、ギ酸の含有量が経時的に減少されているのに対して、ｐＨ無調整のブドウ糖含有水溶液では、逆にギ酸の含有量が経時的に増大していることが判明する。
すなわち、ブドウ糖含有水溶液のｐＨを無調整のままにしたものは、水溶液中のブドウ糖の分解が進行し、ギ酸の含有量を増大させ、溶液のｐＨを安定化領域の値まで低下させるメカニズムが働いている。
これに対して本発明のブドウ糖含有水溶液にあっては、有機酸系の緩衝剤を使用することによりその溶液に緩衝性をもたせると共に、溶液のｐＨをすでに安定領域である３〜５に調整してあるため、それ以上のｐＨの低下は観察されず、また、ギ酸の含有量が経時的に低下するものと考えられる。
製剤例
第１液として、ブドウ糖を６％、１０％および１６％含有し、さらにそこに塩化カルシウム１．０２８ｇ添加し、乳酸および乳酸ナトリウムにてｐＨを３〜５に調整したブドウ糖含有の５００ｍｌ水溶液を調製した。
第２液として、乳酸ナトリウム１１．９５ｇ、塩化マグネシウム０．６８ｇ、塩化ナトリウム７．１７ｇを添加し、更にそのｐＨを８〜１３となるように炭酸ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウムで調整した１，５００ｍｌの水溶液を調製した。
上記により得られた各第１液ならびに第２液を相互に分離独立し、使用時に無菌的に連結可能な連結部を有する公知の容器に収納し、加熱滅菌し、本発明のブドウ糖含有製剤を得た。
産業上の利用可能性
以上のように、本発明によれば、高濃度のブドウ糖含有溶液について、有機酸系緩衝液により安定な酸性領域のｐＨである３〜５に調整したものは、加熱滅菌条件下ないし長期保存条件下でもブドウ糖自身の熱分解等による分解物の生成が回避できるものである。特に、ブドウ糖の分解物であるギ酸の生成を抑制でき、一旦生成したギ酸も経時的に減少するものであって、ギ酸による溶液の変性がない点で、製剤学的には極めて安定なブドウ糖含有製剤が提供される。
また使用する有機酸系緩衝液についても、混合時のｐＨに影響を与えない滴定酸度を有するものを適宜選択することができるうえ、このようなブドウ糖含有溶液を、電解質成分を含有するｐＨ調整液により混合し、生理的なｐＨに近い中性のブドウ糖含有製剤としたものは、極めて安定性が良好である。
したがって、本発明のブドウ糖含有製剤は、輸液製剤、特にＣＡＰＤ腹膜灌流製剤として優れたものであり、その医療上の価値は多大なものである。
本発明は、ブドウ糖含有製剤に関し、詳細には、生理的ｐＨに近い中性のブドウ糖含有輸液製剤、特に、連続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ：Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis）用灌流液をはじめとする腹膜灌流液製剤に関する。
背景技術
ＣＡＰＤ灌流液に代表される腹膜灌流液は、腎機能を失った腎不全患者が、腹膜を通して老廃物の排泄を行い、さらには種々の体液成分のバランスを確保するために用いられている透析用の灌流液である。このような灌流液には、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の電解質成分、アルカリ化剤として乳酸、酢酸、炭酸、重炭酸、クエン酸、ピルビン酸等の塩が配合されているとともに、灌流液の限外濾過を確保するために浸透圧物質としてブドウ糖が含有されている。
ところで、浸透圧物質としてブドウ糖を含有する輸液製剤については、製剤学的にいくつかの問題点がある。例えば、中性ないし塩基性のｐＨを有するブドウ糖含有水溶液を加熱した場合には、水溶液中のブドウ糖が熱変性し、カルメラ化を起こし、さらにはブドウ糖自体の分解が促進されるといった問題がある。
その一方で、輸液製剤である灌流液製剤のｐＨは、生理的ｐＨに近い中性ないし塩基性のｐＨであることが要求されている。そのため、かかるｐＨ値を有するブドウ糖含有の灌流液製剤を調製し、加熱滅菌することは、製剤液中のブドウ糖の分解を促進してしまい、灌流液製剤の安定性の面からみて好ましいものではない。また、ポリグリコールのようなブドウ糖重合体を含有する製剤においても、このような問題は同様に内在している。
したがって、かかる問題を解消するべく、灌流液製剤として２つの異なるパッケージを用いて、一方のパッケージにある特定条件下で、ブドウ糖含有水溶液を充填し、他方のパッケージに電解質成分等の水溶液を充填した後、加熱滅菌し、使用時に両者を混合することにより、生理的ｐＨに近い灌流液とする製剤が提案されている。
例えば特開平３−１９５５６１号公報には、ブドウ糖を含有する第１の液と、ブドウ糖の熱分解を促進する成分を含有する第２の液を、それぞれ別個に収納して蒸気滅菌する、各種輸液剤、腹膜透析液あるいは血液保存液となるブドウ糖含有液が開示されている。
また、特表平７−５００９９２号公報には、小液量であり、かつ高濃度のブドウ糖含有水溶液と、ブドウ糖不含有の大液量の塩類等を含有する水溶液とからなる、別個に包装され滅菌した腹膜灌流液製剤が開示されている。
これらの公報が提供するブドウ糖含有の灌流液製剤は、ブドウ糖含有水溶液を加熱滅菌するに際して、ブドウ糖の熱分解を回避するために、かかる熱分解を促進する成分をブドウ糖溶液と分離し、別の溶液中に充填し、ブドウ糖の分解を回避することを意図する考え方によるもの（特開平３−１９５５６１号）、あるいはブドウ糖含有水溶液を、小液量で、かつ高濃度にすることにより、ブドウ糖分解物の発生を抑えようとするもの（特表平７−５００９９２号）である。
しかしながら、これら公報が提供する灌流液製剤にあっては、別個に収納されるブドウ糖含有水溶液のｐＨが高いものであることから、安定性の面ではいまだ満足し得るものとは言い難い。すなわち、長期保存に伴い、水溶液中に含有されているブドウ糖が徐々に分解し、ブドウ糖含有水溶液として安定なｐＨ領域である３〜５の範囲に移行し、その結果、溶液自体の液性が、酸性サイドに変化してしまう問題点がある。したがって、保存に従い液性の変化を生じさせるような製剤は、安定性の面からみて、製品として好ましいものとはいえない。
かかる問題点を解決するものとして、最近、第１液としてブドウ糖を含有し、かつ乳酸イオンを含有しないｐＨ４〜５の水溶液と、乳酸ナトリウムを含有する第２液からなり、第１液と第２液を混合した後の溶液のブドウ糖濃度が５〜５０ｇ／Ｌで、ｐＨが６〜７．３の範囲に入るようにされ、第１液と第２液との体積比が５：５〜９：１となる腹膜透析液調製用溶液セットが提案されている（特開平８−１３１５４２号）。
この公報における溶液セットでは、加熱滅菌時のブドウ糖の分解が乳酸イオンにより促進されることより、ブドウ糖と乳酸イオンとを別個に充填し、加熱滅菌するべく、ブドウ糖と一緒に乳酸イオンを介在させないで低いｐＨとした点、ならびにブドウ糖含有溶液と不含有溶液との体積比率、すなわち、ブドウ糖含有水溶液の体積を大きくした点に特徴があるものである。このような溶液セットとすることにより、加熱滅菌後に混合した場合であっても、生理的ｐＨに近い腹膜透析液が得られるとされている。
しかしながら、該公報が提案する溶液セットにあっては、第１液は、ブドウ糖の加熱滅菌による熱分解を回避するために、その溶液のｐＨを、酸性領域（ｐＨ４〜５）としたブドウ糖含有水溶液にしているが、保存による第１液中のブドウ糖の分解を完全に回避したものとはいい難く、いまだ満足するものではない。
ところで、中性ないし塩基性のｐＨ領域のブドウ糖含有水溶液は、保存安定性が悪く、加熱もしくは長期保存に伴ってブドウ糖が徐々に分解を起こし、５−ヒドロキシメチルフルフラノール（５−ＨＭＦ）、ギ酸等の分解物を生じることが知られている。特にギ酸は、その酸性度がかなり高いものであり、分解物の増大により溶液自体の液性は、安定な酸性領域であるｐＨ３〜５へと移行する。さらにはその毒性も無視し得ないものである。
したがって、かかるブドウ糖の分解、特に長期保存条件下におけるギ酸の副生成を極力回避した、製剤学的に安定な、ブドウ糖含有の輸液製剤の開発が強く要望されていた。
発明の開示
本発明は、上述した問題点を解決し、ブドウ糖含有水溶液の安定化を図った輸液製剤、特に、生理的ｐＨに近い中性のブドウ糖含有製剤において、ブドウ糖の分解物の副生成を押え、ギ酸の含有量を極力低下させた、輸液製剤を提供することを課題とする。
その中でも本発明は特に、連続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ：Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis）用灌流液をはじめとする腹膜灌流液としてのブドウ糖含有輸液製剤を提供することを課題とする。
そのための手段として本発明は、相互に分離収納された第１液と第２液とからなり、
（ａ）第１液はブドウ糖を２〜５０％含有し、かつ、有機酸系緩衝液にてｐＨを３〜５に調整されており、
（ｂ）第２液はアルカリ化剤を含有し、前記第１液に対するｐＨ調整液としてｐＨが８〜１３の値を有し、
（ｃ）第１液と第２液とを混合し得られる製剤溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％となり、かつ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内となる、
前記第１液および第２液から構成されるブドウ糖含有製剤を提供する。
本発明は、その具体的な一つの態様において、上記したブドウ糖含有の第１液における有機酸系緩衝液が、乳酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはピルビン酸緩衝液であり、特に、乳酸緩衝液が乳酸ナトリウムおよび乳酸からなる緩衝液であり、酢酸緩衝液が酢酸ナトリウムおよび酢酸からなる緩衝液であり、クエン酸緩衝液がクエン酸ナトリウムおよびクエン酸からなる緩衝液であり、ピルビン酸緩衝液がピルビン酸ナトリウムおよびピルビン酸からなる緩衝液であるブドウ糖含有製剤である。
さらに本発明は、より具体的な態様として、上記第２液中のアルカリ化剤が、乳酸、酢酸、炭酸、重炭酸、クエン酸、ピルビン酸の塩であるブドウ糖含有製剤である。
また本発明は、当該第２液におけるｐＨが８〜１３である調製液が、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液または炭酸ナトリウム水溶液であるブドウ糖含有製剤である。
さらにまた、本発明のブドウ糖含有製剤のより具体的なひとつの態様は、例えば、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化カリウム等の塩化物、炭酸塩、酢酸、乳酸、グルコン酸等の有機酸塩などの電解質成分の少なくとも１種またはそれ以上を、前記した第１液または第２液のいずれか一方または両者に配合させたものでもある。
すなわち、本発明者らの鋭意検討の結果、高濃度のブドウ糖含有水溶液について、有機酸系緩衝液により安定な酸性領域のｐＨである３〜５の範囲に調整したものは、加熱滅菌条件下ないし長期保存条件下でもブドウ糖自身の熱分解等による５−ＨＭＦあるいはギ酸等の分解物の生成が抑制され、ギ酸の含有量については、経時的に減少されているものであることを新規に見いだしたのである。
特に、後記する試験例の結果からも明らかなように、本発明が提供するブドウ糖含有製剤における、ブドウ糖を高濃度で含有する第１液にあっては、乳酸等の有機酸系緩衝液を配合し、その溶液のｐＨを調整し、溶液自体に緩衝性をもたせたことにより、ギ酸生成が抑制され、さらに副生したギ酸も、その含有量が経時的に減少しているが、ｐＨ無調整のブドウ糖含有水溶液では、逆にギ酸の含有量が経時的に増大しているのである。
このことは、例えば、ブドウ糖含有水溶液のｐＨが無調整であれば、溶液中のブドウ糖の分解が進み、ギ酸の含有量が増大し、その結果、溶液のｐＨが低下していくのに対して、本発明のブドウ糖含有水溶液にあっては、有機酸系の緩衝剤を使用することによりその溶液のｐＨを調整したために、ｐＨの低下が観察されず、また、ギ酸の含有量が低下する。
さらに、本発明者らの検討によれば、このようなブドウ糖含有水溶液を、電解質成分を含有するｐＨ調整液により混合し、生理的ｐＨに近い中性のブドウ糖含有輸液製剤としたものは、これまでに提案されている輸液製剤に比較して、安定性が極めて良好であることが確認された。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、以上のような、全く新規な検討の結果に基づいて完成されたものであり、したがって、本発明が提供するブドウ糖含有製剤は、第１液としてブドウ糖を含有し、かつ、その溶液のｐＨが有機酸系緩衝液にて３〜５の値の範囲内になるように調整されている点にひとつの特徴を有するものである。
そのような有機酸系緩衝液としては、乳酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはピルビン酸緩衝液が好ましく、具体的には、乳酸ナトリウムおよび乳酸からなる乳酸緩衝液、酢酸ナトリウムおよび酢酸からなる酢酸緩衝液、クエン酸およびクエン酸ナトリウムからなるクエン酸緩衝液、ピルビン酸およびピルビン酸ナトリウムからなるピルビン酸緩衝液である。また、これら有機酸ナトリウム塩の代わりに、カリウム塩等を用いてもよい。
かかる有機酸系緩衝液により、ブドウ糖含有水溶液のｐＨを、安定ｐＨ領域である３〜５に調整させた結果、加熱滅菌される場合においてもブドウ糖自身の分解物の副生成を回避することができ、単にブドウ糖溶液を電解質液と分離収納したものより長期保存安定性に優れたものとなる。
一方、本発明が提供するブドウ糖含有輸液製剤における第２液としては、アルカリ化剤を含有し、上記の第１液に対するｐＨ調整液として、その溶液のｐＨが８〜１３の値を有するものである。
このようなｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムがあげられ、なかでも炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムにより所望のｐＨ値となるように調整されたものが好ましい。
また、アルカリ化剤としては乳酸、酢酸、炭酸、重炭酸、クエン酸またはピルビン酸の塩があげられ、なかでも乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、特に乳酸ナトリウムが好ましく使用される。
本発明のブドウ糖含有製剤は、上記の第１液と第２液が相互に分離収納されており、第１液と第２液とを混合して得られる実際の輸液製剤溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％となり、かつ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内となるように構成され、さらにその輸液製剤としては、全量が５００ｍｌ〜５，０００ｍｌ程度の容量となるようにされているものである。
したがって、ブドウ糖を含有する第１液中におけるブドウ糖の含有濃度としては、２〜５０％の濃度としておくのが好ましく、かかるブドウ糖含有濃度においてその溶液のｐＨが３〜５になるように有機酸系緩衝液により調整されているものである。
一方、この第１液に対応するｐＨ調整液としての第２液のｐＨは８〜１３の値を有するものであるが、第１液の溶液容量に対し、両者を混合した後のブドウ糖含有輸液製剤のｐＨが生理的中性領域である６〜８の範囲内になるようなｐＨ調整液としての溶液容量を有することが必要である。本発明が提供する輸液製剤の溶液容量が、通常全量としてほぼ５００ｍｌないし５，０００ｍｌの容量である点から判断すると、第１液と第２液の容量の比率は、第１液の溶液量１に対して第２液の溶液量が１〜９となるように分離収納されるのが好ましく、第１液の溶液量１に対して第２液の溶液量が１〜７となるように分離収納されるのが特に好ましい。
例えば、輸液製剤として１，０００ｍｌ製剤の場合には、第１液であるブドウ糖含有溶液を１２５ｍｌ〜４００ｍｌとし、第２液であるｐＨ調整液を８７５ｍｌ〜６００ｍｌとし、その全量が１，０００ｍｌとなるように分離収納するのがよい。なお、他の製剤容量を希望する場合には、上記に例示した第１液ならびに第２液の溶液容量に比例してそれぞれの液を分離収納すればよい。
本発明が提供する、相互に分離収納された第１液ならびに第２液からなるブドウ糖含有製剤は、ＣＡＰＤ用灌流液をはじめとする輸液製剤であるため、輸液製剤としては塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の電解質成分が配合されている。これらの電解質成分については、その少なくとも１種またはそれ以上を、第１液または第２液のいずれか一方、または両者に配合してもよいものである。
しかしながら、電解質成分としてカルシウムの配合を意図する場合には、このものを第２液中に配合させると、ｐＨ調整剤である配合成分と反応して、不溶性のカルシウム塩を形成することがあることより、第１液中に配合させるのがより好ましい。
なお、これらの電解質成分についての配合量は、第１液と第２液とが混合されて得られる本発明の輸液製剤中において、ナトリウムイオン濃度が１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度が０〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度が０〜５ｍＥｑ／Ｌ、塩素イオン濃度が１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン濃度が０〜２０ｍＥｑ／Ｌ、アルカリ化剤濃度１０〜６０ｍＥｑ／Ｌとなるような量であるのがよい。
以上のように構成される本発明のブドウ糖含有製剤は、なかでもＣＡＰＤ用腹膜灌流液として好ましく使用される。
したがって、本発明のより具体的な態様としては、相互に分離収納された第１液と第２液とからなり、第１液はブドウ糖を２〜５０％含有し、かつ、乳酸緩衝液にてｐＨを３〜５に調整されており、第２液はアルカリ化剤として乳酸ナトリウムを含有し、前記第１液に対するｐＨ調整液としてｐＨが８〜１３の値を有し、第１液と第２液とを混合したときに得られる製剤溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％となり、かつ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内となる、前記第１液および第２液から構成されるＣＡＰＤ用灌流液製剤である。なお、その場合において、添加される電解質成分として、Ｎａイオン濃度：１２５〜１５０ｍＥｑ／Ｌ，Ｋイオン濃度：０〜５ｍＥｑ／Ｌ，Ｃａイオン濃度：０〜５．０ｍＥｑ／Ｌ，Ｍｇイオン濃度：０．５〜３．０ｍＥｑ／Ｌ，塩素イオン濃度：９０〜１２０ｍＥｑ／Ｌ，アルカリ化剤：３０〜６０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合されたものが特に好ましい。
本発明が提供するブドウ糖含有製剤は、第１液と第２液とが相互に分離収納されており、その態様は、両者が使用時に無菌的に連結可能な連結部を備えた独立した２つのバッグに充填され、滅菌処理したセットとしての形態を有するものであっても、また外部から操作して、隔壁を破壊し連通させることができる連結通路あるいはヒートシールによって隔離された２つのチャンバーを備えた容器内の個別チャンバー内に第１液および第２液のそれぞれを充填し、滅菌したものであってもよい。
基本的には、個々独立した２個の容器を無菌的に混合してひとつの輸液製剤とする、この技術分野で知られている容器を用いて製剤化できるものであって、上記のものに限定されず、種々の変形例があることに注意すべきである。
実施例
以下に本発明のブドウ糖含有製剤についての特徴を、具体的試験例ならびに実施例等を説明することにより更に詳細に説明していく。
１．試験例１：ブドウ糖含有の第１液の安定性試験
ブドウ糖の１０％含有水溶液を用い、乳酸ナトリウム０．３ｍＥｑ／Ｌおよび乳酸０．４ｍＥｑ／ＬによりそのｐＨをほぼ４．５とした溶液を調整した。試験対照液として、ｐＨ無調整の１０％ブドウ糖水溶液を用い、その両者について加熱滅菌を行い、ブドウ糖水溶液における分解物の生成、ならびにｐＨの変化を観察した。
ブドウ糖の分解物としては、５−ＨＭＦの生成を、検出波長２８４ｎｍにおけるＨＰＬＣにて測定し、またギ酸の生成を、検出波長２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣにて測定した。
そのｐＨ変化ならびに分解物の生成変化を第１表に示した。
２．試験例２：第１液ならび第２液の調製およびその混合試験
下記の第２表に記載した処方により、第１液としてブドウ糖をそれぞれ６％、１０％ならびに１６％含有する水溶液を、乳酸緩衝液（乳酸ナトリウム／乳酸）によりそのｐＨを３〜５の範囲内になるように調整した。
一方、第２液として、混合時のトータル濃度が４０ｍＥｑ／Ｌの所望量となるよう乳酸ナトリウムを含有し、第２表に示した第２液としてのｐＨ８〜１３を有する第１液に対するｐＨ調整液を調製した。
なお、電解質成分として、第２液中には塩化ナトリウムならびに塩化カルシウムを所望量で配合し、塩化カルシウムは第１液中に所望量配合した場合と、配合しない場合の両方を行った。
なお、第１液を８００ｍｌと第２液を１，２００ｍｌとして両者を混合（第１液：第２液の容量比＝２：３）し、全量が２，０００ｍｌとなる輸液製剤も調製し、その時のｐＨ値の変化を観察した。
その結果を第２表中に第１液＋第２液のｐＨ値として示した。
上記の表中の結果からも判明するように、第１液と第２液を混合して得た本発明のブドウ糖含有輸液製剤は、そのｐＨが生理的中性の領域である７の値付近に調整され、かつ輸液製剤の安定性も極めて良好なものであることが認められた。
３．試験例３：第１液（ブドウ糖含有水溶液）に対する滴定酸度試験
本発明の第１液として、ブドウ糖を１０％含有する水溶液を用い、その水溶液に有機酸系緩衝液として乳酸緩衝液または酢酸緩衝液を用い、ｐＨが３〜５の範囲内に入るように調整した検体を調製した。
なお、検体としては以下の各検体を調製した。
検体No.1：乳酸ナトリウム １．０mEq/L および乳酸 ０．３mEq/L ：ｐＨ４．３８
検体No.2：乳酸ナトリウム ０．３mEq/L および乳酸 １．０mEq/L ：ｐＨ３．６２
検体No.3：酢酸ナトリウム １．０mEq/L および酢酸 ０．３mEq/L ：ｐＨ５．０３
検体No.4：酢酸ナトリウム ０．３mEq/L および酢酸 １．０mEq/L ：ｐＨ４．２２
上記の各検体１００ｍｌを用い、０．１規定（１００ｍＥｑ／Ｌ）の水酸化ナトリウム水溶液で滴定し、その検体溶液のｐＨがほぼ７．４となる時の滴定液を自動滴定装置により測定した。
各検体溶液に対する滴定溶液は以下のとおりであった。
４．試験例４：高温下長期保存による、第１液（ブドウ糖含有水溶液）中のギ酸の含有量に対する変化（その１）
本発明の第１液として、１０％ブドウ糖含有水溶液を用い、その水溶液のｐＨを、乳酸ナトリウム０．３ｍＥｑ／Ｌおよび乳酸０．８ｍＥｑ／Ｌにより、ほぼ３．５とした溶液を調製した。対照液として、ｐＨ無調整の１０％ブドウ糖含有水溶液を用いた。この両者を、温度６０℃、湿度３０％の条件下のチャンバー内に３週間保存し、１週後、２週後および３週後のそれぞれの水溶液中における分解生成物であるギ酸の含有量の経時的変化を観察した。
なお、ギ酸の定量は、検出波長２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣで行った。
その結果を、第３表に示した。
５．試験例５：高温下長期保存による、第１液（ブドウ糖含有水溶液）中のギ酸の含有量に対する変化（その２）
本発明の第１液として、７．７２％ブドウ糖含有水溶液を用い、そのｐＨを乳酸ナトリウム０．３ｍＥｑ／Ｌおよび乳酸０．３ｍＥｑ／Ｌによりほぼ４．１１とした溶液を調製した。この溶液を、温度６０℃、湿度３０％の条件下のチャンバー内に保存し、１，２，３，４ならびに６週後の、ブドウ糖含有水溶液における分解物であるギ酸の含有量を、試験例４と同様に測定し、その経時的変化を観察した。
その結果を、第４表に示した。
以上の試験例の結果から判断すると、本発明が提供するブドウ糖含有製剤における、ブドウ糖含有の第１液は、乳酸等の有機酸を配合し、その水溶液のｐＨを調整することにより緩衝性をもたせた結果、ギ酸の含有量が経時的に減少されているのに対して、ｐＨ無調整のブドウ糖含有水溶液では、逆にギ酸の含有量が経時的に増大していることが判明する。
すなわち、ブドウ糖含有水溶液のｐＨを無調整のままにしたものは、水溶液中のブドウ糖の分解が進行し、ギ酸の含有量を増大させ、溶液のｐＨを安定化領域の値まで低下させるメカニズムが働いている。
これに対して本発明のブドウ糖含有水溶液にあっては、有機酸系の緩衝剤を使用することによりその溶液に緩衝性をもたせると共に、溶液のｐＨをすでに安定領域である３〜５に調整してあるため、それ以上のｐＨの低下は観察されず、また、ギ酸の含有量が経時的に低下するものと考えられる。
製剤例
第１液として、ブドウ糖を６％、１０％および１６％含有し、さらにそこに塩化カルシウム１．０２８ｇ添加し、乳酸および乳酸ナトリウムにてｐＨを３〜５に調整したブドウ糖含有の５００ｍｌ水溶液を調製した。
第２液として、乳酸ナトリウム１１．９５ｇ、塩化マグネシウム０．６８ｇ、塩化ナトリウム７．１７ｇを添加し、更にそのｐＨを８〜１３となるように炭酸ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウムで調整した１，５００ｍｌの水溶液を調製した。
上記により得られた各第１液ならびに第２液を相互に分離独立し、使用時に無菌的に連結可能な連結部を有する公知の容器に収納し、加熱滅菌し、本発明のブドウ糖含有製剤を得た。
産業上の利用可能性
以上のように、本発明によれば、高濃度のブドウ糖含有溶液について、有機酸系緩衝液により安定な酸性領域のｐＨである３〜５に調整したものは、加熱滅菌条件下ないし長期保存条件下でもブドウ糖自身の熱分解等による分解物の生成が回避できるものである。特に、ブドウ糖の分解物であるギ酸の生成を抑制でき、一旦生成したギ酸も経時的に減少するものであって、ギ酸による溶液の変性がない点で、製剤学的には極めて安定なブドウ糖含有製剤が提供される。
また使用する有機酸系緩衝液についても、混合時のｐＨに影響を与えない滴定酸度を有するものを適宜選択することができるうえ、このようなブドウ糖含有溶液を、電解質成分を含有するｐＨ調整液により混合し、生理的なｐＨに近い中性のブドウ糖含有製剤としたものは、極めて安定性が良好である。
したがって、本発明のブドウ糖含有製剤は、輸液製剤、特にＣＡＰＤ腹膜灌流製剤として優れたものであり、その医療上の価値は多大なものである。
Claims (6)
- 相互に分離収納された第１液と第２液とからなり、
（ａ）第１液は、ブドウ糖を２〜５０％含有し、かつ乳酸、酢酸、クエン酸およびピルビン酸から選択された０．２〜１ｍＥｑ／Ｌの有機酸および０．２〜１ｍＥｑ／Ｌの有機酸塩からなる緩衝液にてｐＨを３〜５に調整されており、
（ｂ）第２液は、乳酸、酢酸、炭酸、重炭酸、クエン酸およびピルビン酸の塩から選ばれるアルカリ化剤を含有し、前記第１液に対するｐＨ調整液としてｐＨが８〜１３の値を有し、
（ｃ）第１液と第２液とを混合し得られる製剤中のブドウ糖濃度が１〜１５％となり、かつ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内となる、
前記第１液および第２液から構成されるブドウ糖含有製剤。 - 緩衝液が、乳酸ナトリウムおよび乳酸からなる乳酸緩衝液、酢酸ナトリウムおよび酢酸からなる酢酸緩衝液、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸からなるクエン酸緩衝液またはピルビン酸ナトリウムおよびピルビン酸からなるピルビン酸緩衝液である請求の範囲第１項に記載のブドウ糖含有製剤。
- 第２液におけるｐＨが８〜１３である調整液が、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液または炭酸ナトリウム水溶液である請求の範囲第１項に記載のブドウ糖含有製剤。
- 塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムまたは塩化カリウムの電解質成分の少なくとも１種またはそれ以上を、第１液または第２液のいずれか一方または両者に配合させた請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載のブドウ糖含有製剤。
- 連続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ：Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis）用灌流液である請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載のブドウ糖含有製剤。
- 相互に分離された第１液と第２液とからなり、第１液はブドウ糖を２〜５０％含有し、かつ、乳酸緩衝液にてｐＨを３〜５に調整されており、第２液はアルカリ化剤として乳酸ナトリウムを含有し、前記第１液に対するｐＨ調整液としてｐＨが８〜１３の値を有し、第１液と第２液を混合したときに得られる製剤溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％となり、かつ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内となる、前記第１液および第２液から構成されるＣＡＰＤ用灌流液製剤。
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