WO1999009953A1 - Preparation contenant du glucose - Google Patents

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WO1999009953A1
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glucose
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sodium
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PCT/JP1998/003674
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Takumi Kikuchi
Kouichi Hirano
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Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a glucose-containing preparation, and more particularly, to a neutral bud-sugar-containing infusion preparation close to physiological pH, and particularly to a perfusion solution for continuous portable peritoneal dialysis (CAPD). Peritoneal perfusate formulation.
  • Peritoneal perfusion such as CAPD perfusion
  • a perfusate contains an electrolyte component such as sodium chloride, calcium chloride and magnesium chloride, and a salt such as lactic acid, acetic acid, carbonic acid, bicarbonate, citric acid and pyruvic acid as an alkalizing agent. Both contain glucose as an osmotic agent to ensure ultrafiltration of the perfusate.
  • infusion preparations containing glucose as an osmotic substance have some problems in pharmacology.
  • a glucose-containing aqueous solution having a neutral or basic pH is heated, the glucose in the aqueous solution is thermally denatured, causing caramelization, and further promoting the decomposition of glucose itself.
  • the pH of the perfusion solution preparation which is an infusion preparation, is required to be a neutral or basic pH close to physiological pH. Therefore, preparing a glucose-containing perfusion solution preparation having such a pH value and sterilizing by heating accelerates the decomposition of glucose in the preparation solution, which is not preferable from the viewpoint of the stability of the perfusion solution preparation. Re ⁇ Also, in a formulation containing a glucose polymer such as polyglycol, Such problems are inherent as well.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-50992 discloses that a small-volume, high-concentration aqueous solution containing budose sugar and an aqueous solution containing large amounts of salts, etc., containing no glucose.
  • a separately packaged and sterilized peritoneal perfusate formulation comprising:
  • the perfusion solution preparations containing glucose separate components that promote the thermal decomposition from the glucose solution in order to avoid thermal decomposition of glucose when the glucose-containing aqueous solution is heat-sterilized. It is based on the concept of filling in a solution and avoiding the decomposition of glucose (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 3-1955561), or an aqueous solution containing glucose in a small liquid volume and high concentration. By doing so, it is intended to suppress the generation of glucose decomposed products (Japanese Patent Publication No. 7-50992).
  • an aqueous solution of pH 4 to 5 containing glucose and not containing lactate ion as a first liquid, and a second liquid containing sodium lactate have been recently developed.
  • the glucose concentration of the solution after mixing the second liquid is 5 to 50 g ZL
  • the pH is adjusted to be in the range of 6 to 7.3
  • the volume ratio of the first liquid to the second liquid is 5 :
  • a solution set for preparing a peritoneal dialysis solution having a ratio of 5 to 9: 1 has been proposed (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-131354).
  • glucose is decomposed during heat sterilization by lactate ions. It is characterized by a low pH and an increase in the volume ratio of the glucose-containing solution to the glucose-free solution, that is, the volume of the glucose-containing aqueous solution. It is said that by using such a solution set, a peritoneal fluid close to physiological pH can be obtained even when mixed after heat sterilization.
  • the pH of the first solution was set to an acidic region (pH 4 to 5) in order to avoid thermal decomposition of glucose by heat sterilization.
  • a glucose-containing aqueous solution is used, it is difficult to say that glucose in the first liquid has been completely degraded due to storage, and it is not yet satisfactory.
  • aqueous solutions containing glucose in the neutral or basic pH range have poor storage stability, and glucose gradually decomposes with heating or long-term storage, resulting in 5-hydroxymethylfurfuranol (5-HM).
  • 5-HM 5-hydroxymethylfurfuranol
  • formic acid has a very high acidity, and the liquidity of the solution itself shifts to a stable acidic region of pH 3 to 5 due to an increase in decomposition products. Moreover, its toxicity cannot be ignored. Therefore, there has been a strong demand for the development of a pharmaceutically stable, glucose-containing infusion preparation that minimizes the degradation of glucose and carbohydrates, particularly by-formation of formic acid under long-term storage conditions. Disclosure of the invention
  • the present invention solves the above-mentioned problems and suppresses by-products of glucose decomposed products in infusion preparations for stabilizing a glucose-containing aqueous solution, particularly in a neutral glucose-containing preparation near physiological pH, It is an object of the present invention to provide an infusion preparation having a formic acid content as low as possible.
  • an object of the present invention is to provide a glucose-containing infusion preparation as a peritoneal perfusion solution including a perfusion solution for continuous portable peritoneal dialysis (CAPD).
  • the present invention comprises a first liquid and a second liquid which are housed separately from each other,
  • the first solution contains 2 to 50% glucose, and the pH is adjusted to 3 to 5 with an organic acid buffer.
  • the second solution contains an alkalizing agent, and has a pH of 8 to 13 as a pH adjusting solution for the first solution,
  • the glucose concentration in the formulation solution obtained by mixing the first solution and the second solution is 1 to 15%, and the pH of the solution is in the range of 6 to 8,
  • the organic acid-based buffer in the glucose-containing first solution is a lactate buffer, an acetate buffer, a citrate buffer or a pyruvate buffer
  • the lactate buffer consists of sodium lactate and lactic acid
  • An acetate buffer is a buffer composed of sodium acetate and acetic acid
  • a citrate buffer is a buffer composed of sodium citrate and citrate
  • a pyruvate buffer is sodium buffer and pyruvate.
  • a glucose-containing preparation which is a buffer solution consisting of:
  • the present invention is, as a more specific embodiment, a glucose-containing preparation, wherein the alkalizing agent in the second liquid is a salt of lactic acid, acetic acid, carbonic acid, bicarbonate, citric acid, or pyruvic acid.
  • the present invention is the glucose-containing preparation, wherein the prepared liquid having a pH of 8 to 13 in the second liquid is an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous sodium hydrogencarbonate solution, or an aqueous sodium carbonate solution.
  • glucose-containing preparation of the present invention includes, for example, chlorides such as sodium chloride, zinc chloride, magnesium chloride, and potassium chloride, carbonates, acetic acid, lactic acid, dalconic acid, and the like. At least one or more of the electrolyte components such as the organic acid salt are mixed with either or both of the first and second liquids.
  • the glucose-containing preparation provided by the present invention contains glucose as the first liquid, and It has one feature in that the pH of the solution is adjusted to be in the range of 3 to 5 with an organic acid-based buffer.
  • a lactate buffer As such an organic acid-based buffer, a lactate buffer, an acetate buffer, a citrate buffer or a pyruvate buffer is preferred.
  • a lactate buffer comprising sodium lactate and lactic acid, sodium acetate and acetic acid
  • potassium salts and the like may be used.
  • the second solution in the glucose-containing infusion preparation provided by the present invention contains an alkalizing agent, and has a pH of 8 to 13 as a pH adjusting solution for the first solution. It has.
  • pH adjuster examples include sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate, and among them, those adjusted to a desired pH value with sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate are preferable. .
  • alkalizing agent examples include lactic acid, acetic acid, carbonic acid, bicarbonate, citrate and pyruvic acid.
  • sodium lactate, sodium acetate, and particularly sodium lactate are preferably used.
  • the butudose-containing preparation of the present invention is characterized in that the first liquid and the second liquid are contained separately from each other, and the glucose concentration in an actual infusion preparation solution obtained by mixing the first liquid and the second liquid.
  • the pH of the solution is within the range of 6 to 8, and the total volume of the infusion preparation is 500 to 500 ml. It is designed to have a capacity of about ml.
  • the concentration of glucose in the first solution containing glucose is preferably set to 2 to 50%, and the pH of the solution is 3 to 5 at such a concentration of glucose. It is adjusted with an organic acid-based buffer.
  • the pH of the second liquid as the pH adjusting liquid corresponding to the first liquid has a value of 8 to 13, but the pH after mixing both with respect to the solution volume of the first liquid. It is necessary to have a solution volume as a pH adjusting solution such that the pH of the glucose-containing infusion preparation falls within the physiologically neutral range of 6 to 8. Judging from the fact that the solution volume of the infusion preparation provided by the present invention is usually about 50 Oml to 50,000 Oml in total, the ratio of the volumes of the first and second solutions is as follows. It is preferable that the second solution is separated and stored so that the solution amount of the first solution is 1 to 9 with respect to the solution amount of the first solution. It is particularly preferable that the second liquid is separated and stored so that the amount of the second liquid is 1 to 7 with respect to the amount of the liquid.
  • the glucose-containing solution as the first solution should be 125 ml to 400 ml
  • the pH adjustment solution as the second solution should be 875 ml to 600 ml
  • the total volume Should be separated and stored so as to be 1,000 m1.
  • the respective solutions may be separated and stored in proportion to the solution volumes of the first and second solutions exemplified above.
  • the budose-containing preparation comprising the first liquid and the second liquid which are provided separately from each other and provided by the present invention is an infusion preparation including a perfusion solution for CAPD
  • the infusion preparation includes sodium chloride, It contains electrolyte components such as calcium chloride and magnesium chloride. At least one or more of these electrolyte components may be blended in one or both of the first and second liquids.
  • calcium is to be blended as the electrolyte component, if this is blended in the second liquid, it may react with the blending component that is a pH adjuster to form an insoluble calcium salt. More preferably, it is blended in the first liquid.
  • the amounts of these electrolyte components are such that the sodium ion concentration is 10 to 160 mEq / L, and the calcium ion concentration is 0 in the infusion preparation of the present invention obtained by mixing the first liquid and the second liquid.
  • the butudose-containing preparation of the present invention configured as described above is particularly suitable for CAPD It is preferably used as a membrane perfusion solution.
  • the present invention is composed of a first liquid and a second liquid which are separated from each other and stored, wherein the first liquid contains 2 to 50% of glucose and a lactic acid buffer.
  • the pH is adjusted to 3 to 5
  • the second liquid contains sodium lactate as an alcohol-reducing agent
  • the pH of the first liquid is 8 to 13 as a pH adjusting liquid.
  • the first solution and the second solution wherein the glucose concentration in the formulation solution obtained when the first solution and the second solution are mixed is 1 to 15%, and the pH of the solution is in the range of 6 to 8.
  • This is a perfusion solution formulation for CAPD consisting of two solutions.
  • the bag Even if the bag is filled in one bag and has the form of a sterilized set, it can also be operated from the outside to break the bulkhead and connect it to each other by a connecting passage or heat seal.
  • Each of the first liquid and the second liquid may be filled in an individual chamber in a container provided with a chamber and sterilized.
  • two independent containers can be aseptically mixed into a single infusion formulation, which can be formulated using a container known in the art. It should be noted that there is no limitation and there are various modifications. Example Hereinafter, the characteristics of the glucose-containing preparation of the present invention will be described in more detail by describing specific test examples and practical examples.
  • Test Example 1 Stability test of the first solution containing glucose
  • aqueous glucose solution containing 10% glucose
  • a solution was adjusted to approximately 4.5 with sodium lactate 0.3mEdZL and lactic acid 4mEqZL.
  • a 10% aqueous glucose solution without pH adjustment was used, and both were heat-sterilized, and the formation of degraded products in the aqueous glucose solution and changes in pH were observed.
  • the production of 5-HMF was measured by HPLC at a detection wavelength of 284 nm, and the production of formic acid was measured by HPLC at a detection wavelength of 210 nm.
  • Table 1 shows the changes in pH and the formation of decomposed products. Table 1: Stability test results
  • the first solution of the present invention ie, the aqueous solution of butudosugar
  • aqueous solution of butudosugar was prepared using sodium lactate (0.3 mEq / L) and lactic acid (0.4 mEq / L) as a lactic acid buffer. Its pH was 4.5 at the initial stage, but it did not fluctuate.It was able to suppress the formation of 5-HMF, and also suppressed the formation of formic acid in the first stage of decomposition product formation. It is understood that. 2.
  • Test example 2 Preparation of liquid 1 and liquid 2 and mixing test
  • glucose is 6% each as the first liquid
  • aqueous solution containing 10% and 16% was adjusted with a lactate buffer (sodium lactate Z-lactic acid) so that its pH was in the range of 3-5.
  • lactate buffer sodium lactate Z-lactic acid
  • sodium lactate was contained so that the total concentration at the time of mixing would be the desired amount of 4 OmEQZL, and the pH of the first liquid having a pH of 8 to 13 as the second liquid shown in Table 2
  • An H adjusting solution was prepared.
  • electrolyte components sodium chloride and sodium chloride were mixed in desired amounts in the second liquid, and calcium chloride was mixed in the first liquid in the desired amounts and not mixed.
  • An infusion preparation was also prepared, and the change in pH value at that time was observed.
  • Test example 3 Titration acidity test for the first liquid (aqueous solution containing glucose)
  • an aqueous solution containing 10% glucose is used, and a lactate buffer or an acetate buffer is used as the organic acid-based buffer in the aqueous solution so that the pH falls within the range of 3 to 5. Specimens were prepared.
  • Sample No. 1 Sodium lactate 1. OmEq / L and lactic acid 0.3 mEq / L: pH 4.38
  • Sample No. 2 Sodium lactate 0.3 mEq / L and lactic acid 1.0 mEq / L: pH 3.62
  • Sample No. 3 Sodium acetate 1. OmEq / L and acetic acid 0.3mEq / L: pH 5.03 Sample No.
  • the titration solution for each sample solution was as follows. Sample No. Final pH value / at that time 0.1N sodium hydroxide aqueous solution
  • aqueous solution containing butudose which is the first solution
  • Sample No.2 pH7.41 / 0.087mEq (0.87m1 / 100m1)
  • Sample No.3 pH 7.51 / 0.045mE q (0.45m1 / 100m1)
  • Sample No. 4 pH 7.39 / 0.104mE q (1.04ml 100ml)
  • the aqueous solution containing butudose which is the first solution
  • the aqueous solution containing butudose is adjusted to have a pH of 3 to 5 with a lactate buffer or an acetate buffer, which is an organic acid-based buffer.
  • the pH of the solution can be easily adjusted.
  • the titer required for adjusting the pH to 7.4 with a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution is preferably 2 ml or less.
  • Test example 4 Change in formic acid content in liquid 1 (dextrose-containing aqueous solution) due to long-term storage at high temperature (part 1)
  • a 10% glucose-containing aqueous solution was used, and a pH of the aqueous solution was adjusted to approximately 3.5 with sodium lactate 0.3 mEciZL and lactic acid 0.3 SmEqZL.
  • a 10% glucose-containing aqueous solution without pH adjustment was used. Both are stored in a chamber at a temperature of 60 ° C and a humidity of 30% for 3 weeks, and after one, two and three weeks, formic acid, a decomposition product in the respective aqueous solution was observed over time.
  • the formic acid was quantified by HPLC at a detection wavelength of 210 nm.
  • Table 3 shows the results. Table 3: Changes in formic acid content under high temperature storage (unit: ppm)
  • the glucose-containing first solution of the present invention was prepared by adjusting the pH of the aqueous solution with a lactate buffer to thereby reduce the content of formic acid, which is a decomposition product of butu sugar. Decrease with time.
  • the glucose-containing liquid without pH adjustment which is a control liquid, has a formic acid content that increases with time.
  • Test example 5 Change in formic acid content in liquid 1 (dextrose-containing aqueous solution) due to long-term storage at high temperature (part 2)
  • an aqueous solution containing 7.72% glucose was prepared, and the pH thereof was adjusted to approximately 4.11 with sodium lactate 0.3111 £ (1 / short lactic acid 0.3 mEqZL).
  • This solution was stored in a chamber at a temperature of 60 ° (30% humidity) and decomposed in a glucose-containing aqueous solution after 1, 2, 3, 4 and 6 weeks.
  • the formic acid content was measured in the same manner as in Test Example 4, and the change over time was observed.
  • the first liquid contains 6%, 10% and 16% glucose, and 1.028 g of calcium chloride is added thereto, and the pH is adjusted to 3 to 5 with lactic acid and sodium lactate. Was prepared.
  • the first liquid and the second liquid obtained as described above are separated and independent from each other, housed in a known container having a connecting portion that can be aseptically connected at the time of use, and sterilized by heating, and the glucose of the present invention
  • the formulation containing was obtained.
  • a containing formulation is provided.
  • organic acid buffer to be used one having a titration acidity that does not affect the pH at the time of mixing can be appropriately selected.
  • a glucose-containing solution can be used as a solution containing an electrolyte component.
  • a neutral glucose-containing preparation that is mixed with an H-adjusting liquid to have a physiological pH close to physiological pH has extremely good stability.
  • the glucose-containing preparation of the present invention is excellent as an infusion preparation, especially a CAPD peritoneal perfusion preparation, and its medical value is enormous.

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Description

明 細 書 ブドウ糖含有製剤 技術分野
本発明は、 ブドウ糖含有製剤に関し、 詳細には、 生理的 pHに近い中性のブド ゥ糖含有輸液製剤、 特に、 連続携帯式腹膜透析 （CAPD： Continuous Ambulat ory Peritoneal Dialysis)用灌流液をはじめとする腹膜灌流液製剤に関する。 背景技術
CAPD灌流液に代表される腹膜灌流液は、 腎機能を失った腎不全患者が、 腹 膜を通して老廃物の排泄を行い、 さらには種々の体液成分のバランスを確保する ために用いられている透析用の灌流液である。 このような灌流液には、 塩化ナト リウム、 塩化カルシウム、 塩化マグネシウム等の電解質成分、 アルカリ化剤とし て乳酸、 酢酸、 炭酸、 重炭酸、 クェン酸、 ピルビン酸等の塩が配合されていると ともに、 灌流液の限外濾過を確保するために浸透圧物質としてブドウ糖が含有さ れている。
ところで、 浸透圧物質としてブドウ糖を含有する輸液製剤については、 製剤学 的にいくつかの問題点がある。 例えば、 中性ないし塩基性の pHを有するブドウ 糖含有水溶液を加熱した場合には、 水溶液中のブドウ糖が熱変性し、 カルメラ化 を起こし、 さらにはブドウ糖自体の分解が促進されるといった問題がある。 その一方で、 輸液製剤である灌流液製剤の pHは、 生理的 pHに近い中性ない し塩基性の pHであることが要求されている。 そのため、 かかる pH値を有する ブドウ糖含有の灌流液製剤を調製し、 加熱滅菌することは、 製剤液中のブドウ糖 の分解を促進してしまい、 灌流液製剤の安定性の面からみて好ましいものではな レ^ また、 ポリグリコールのようなブドウ糖重合体を含有する製剤においても、 このような問題は同様に内在している。
したがって、 かかる問題を解消するべく、 灌流液製剤として 2つの異なるパッ ケージを用いて、 一方のパッケージにある特定条件下で、 ブドウ糖含有水溶液を 充填し、 他方のパッケージに電解質成分等の水溶液を充填した後、 加熱滅菌し、 使用時に両者を混合することにより、 生理的 p Hに近い灌流液とする製剤が提案 されている。 例えば特開平 3— 1 9 5 5 6 1号公報には、 ブドウ糖を含有する第 1の液と、 ブドウ糖の熱分解を促進する成分を含有する第 2の液を、 それぞれ別個に収納し て蒸気滅菌する、 各種輸液剤、 腹膜透析液あるいは血液保存液となるブドウ糖含 有液が開示されている。
また、 特表平 7— 5 0 0 9 9 2号公報には、 小液量であり、 かつ高濃度のブド ゥ糖含有水溶液と、 ブドウ糖不含有の大液量の塩類等を含有する水溶液とからな る、 別個に包装され滅菌した腹膜灌流液製剤が開示されている。
これらの公報が提供するブドウ糖含有の灌流液製剤は、 ブドウ糖含有水溶液を 加熱滅菌するに際して、 ブドウ糖の熱分解を回避するために、 かかる熱分解を促 進する成分をブドウ糖溶液と分離し、 別の溶液中に充填し、 ブドウ糖の分解を回 避することを意図する考え方によるもの （特開平 3— 1 9 5 5 6 1号） 、 あるい はブドウ糖含有水溶液を、 小液量で、 かつ高濃度にすることにより、 ブドウ糖分 解物の発生を抑えようとするもの （特表平 7— 5 0 0 9 9 2号） である。
しかしながら、 これら公報が提供する灌流液製剤にあっては、 別個に収納され るブドゥ糖含有水溶液の p Hが高いものであることから、 安定性の面ではいまだ 満足し得るものとは言い難い。 すなわち、 長期保存に伴い、 水溶液中に含有され ているブドウ糖が徐々に分解し、 ブドウ糖含有水溶液として安定な p H領域であ る 3〜5の範囲に移行し、 その結果、 溶液自体の液性が、 酸性サイドに変化して しまう問題点がある。 したがって、 保存に従い液性の変化を生じさせるような製 剤は、 安定性の面からみて、 製品として好ましいものとはいえない。 かかる問題点を解決するものとして、 最近、 第 1液としてブドウ糖を含有し、 かつ乳酸イオンを含有しない p H 4〜 5の水溶液と、 乳酸ナトリゥムを含有する 第 2液からなり、 第 1液と第 2液を混合した後の溶液のブドウ糖濃度が 5〜5 0 g ZLで、 p Hが 6〜7 . 3の範囲に入るようにされ、 第 1液と第 2液との体積 比が 5 ： 5〜9 ： 1となる腹膜透析液調製用溶液セットが提案されている （特開 平 8 - 1 3 1 5 4 2号） 。
この公報における溶液セットでは、 加熱滅菌時のブドウ糖の分解が乳酸イオン により促進されることより、 ブドウ糖と乳酸イオンとを別個に充填し、 加熱滅菌 するべく、 ブドウ糖と一緒に乳酸イオンを介在させないで低い p Hとした点、 な らびにブドウ糖含有溶液と不含有溶液との体積比率、 すなわち、 ブドウ糖含有水 溶液の体積を大きくした点に特徴があるものである。 このような溶液セットとす ることにより、 加熱滅菌後に混合した場合であっても、 生理的 p Hに近い腹膜透 析液が得られるとされている。
しかしながら、 該公報が提案する溶液セットにあっては、 第 1液は、 ブドウ糖 の加熱滅菌による熱分解を回避するために、 その溶液の p Hを、 酸性領域 （p H 4〜5 ) としたブドウ糖含有水溶液にしているが、 保存による第 1液中のブドウ 糖の分解を完全に回避したものとはいい難く、 いまだ満足するものではない。 ところで、 中性ないし塩基性の p H領域のブドウ糖含有水溶液は、 保存安定性 が悪く、 加熱もしくは長期保存に伴ってブドウ糖が徐々に分解を起こし、 5—ヒ ドロキシメチルフルフラノール （5— HM F) 、 ギ酸等の分解物を生じることが 知られている。 特にギ酸は、 その酸性度がかなり高いものであり、 分解物の増大 により溶液自体の液性は、 安定な酸性領域である p H 3〜 5へと移行する。 さら にはその毒性も無視し得ないものである。 したがって、 力、かるブドウ糖の分解、 特に長期保存条件下におけるギ酸の副生 成を極力回避した、 製剤学的に安定な、 ブドウ糖含有の輸液製剤の開発が強く要 望されていた。 発明の開示
本発明は、 上述した問題点を解決し、 ブドウ糖含有水溶液の安定化を図った輸 液製剤、 特に、 生理的 pHに近い中性のブドウ糖含有製剤において、 ブドウ糖の 分解物の副生成を押え、 ギ酸の含有量を極力低下させた、 輸液製剤を提供するこ とを課題とする。
その中でも本発明は特に、 連続携帯式腹膜透析 （CAPD： Continuous Ambul atory Peritoneal Dialysis)用灌流液をはじめとする腹膜灌流液としてのブドウ 糖含有輸液製剤を提供することを課題とする。 そのための手段として本発明は、 相互に分離収納された第 1液と第 2液とから なり、
(a) 第 1液はブドウ糖を 2〜 50%含有し、 かつ、 有機酸系緩衝液にて pHを 3〜 5に調整されており、
(b) 第 2液はアルカリ化剤を含有し、 前記第 1液に対する pH調整液として p Hが 8〜13の値を有し、
(c) 第 1液と第 2液とを混合し得られる製剤溶液中のブドウ糖濃度が 1〜15 %となり、 かつ、 その溶液の pHが 6〜 8の範囲内となる、
前記第 1液および第 2液から構成されるブドゥ糖含有製剤を提供する。 本発明は、 その具体的な一つの態様において、 上記したブドウ糖含有の第 1液 における有機酸系緩衝液が、 乳酸緩衝液、 酢酸緩衝液、 クェン酸緩衝液またはピ ルビン酸緩衝液であり、 特に、 乳酸緩衝液が乳酸ナトリウムおよび乳酸からなる 緩衝液であり、 酢酸緩衝液が酢酸ナトリゥムおよび酢酸からなる緩衝液であり、 クェン酸緩衝液がクェン酸ナトリウムおよびクェン酸からなる緩衝液であり、 ピ ルビン酸緩衝液がピルビン酸ナトリウムおよびピルビン酸からなる緩衝液である ブドウ糖含有製剤である。
さらに本発明は、 より具体的な態様として、 上記第 2液中のアルカリ化剤が、 乳酸、 酢酸、 炭酸、 重炭酸、 クェン酸、 ピルビン酸の塩であるブドウ糖含有製剤 である。
また本発明は、 当該第 2液における p Hが 8〜 1 3である調製液が、 水酸化ナ トリゥム水溶液、 炭酸水素ナトリゥム水溶液または炭酸ナ卜リゥム水溶液である ブドウ糖含有製剤である。
さらにまた、 本発明のブドウ糖含有製剤のより具体的なひとつの態様は、 例え ば、 塩ィ匕ナトリウム、 塩化亜鉛、 塩化マグネシウム、 塩化カリウム等の塩化物、 炭酸塩、 酢酸、 乳酸、 ダルコン酸等の有機酸塩などの電解質成分の少なくとも 1 種またはそれ以上を、 前記した第 1液または第 2液のいずれか一方または両者に 配合させたものでもある。 すなわち、 本発明者らの鋭意検討の結果、 高濃度のブドウ糖含有水溶液につい て、 有機酸系緩衝液により安定な酸性領域の P Hである 3〜 5の範囲に調整した ものは、 加熱滅菌条件下ないし長期保存条件下でもブドウ糖自身の熱分解等によ る 5—HM Fあるいはギ酸等の分解物の生成が抑制され、 ギ酸の含有量について は、 経時的に減少されているものであることを新規に見いだしたのである。 特に、 後記する試験例の結果からも明らかなように、 本発明が提供するブドウ 糖含有製剤における、 ブドウ糖を高濃度で含有する第 1液にあっては、 乳酸等の 有機酸系緩衝液を配合し、 その溶液の p Hを調整し、 溶液自体に緩衝性をもたせ たことにより、 ギ酸生成が抑制され、 さらに副生したギ酸も、 その含有量が経時 的に減少しているが、 p H無調整のブドウ糖含有水溶液では、 逆にギ酸の含有量 が経時的に増大しているのである。
このことは、 例えば、 ブドウ糖含有水溶液の p Hが無調整であれば、 溶液中の ブドウ糖の分解が進み、 ギ酸の含有量が増大し、 その結果、 溶液の p Hが低下し ていくのに対して、 本発明のブドウ糖含有水溶液にあっては、 有機酸系の緩衝剤 を使用することによりその溶液の p Hを調整したために、 p Hの低下が観察され ず、 また、 ギ酸の含有量が低下する。
さらに、 本発明者らの検討によれば、 このようなブドウ糖含有水溶液を、 電 解質成分を含有する p H調整液により混合し、 生理的 p Hに近い中性のブドウ糖 含有輸液製剤としたものは、 これまでに提案されている輸液製剤に比較して、 安 定性が極めて良好であることが確認された。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 以上のような、 全く新規な検討の結果に基づいて完成されたもので あり、 したがって、 本発明が提供するブドウ糖含有製剤は、 第 1液としてブドウ 糖を含有し、 かつ、 その溶液の p Hが有機酸系緩衝液にて 3〜 5の値の範囲内に なるように調整されている点にひとつの特徴を有するものである。
そのような有機酸系緩衝液としては、 乳酸緩衝液、 酢酸緩衝液、 クェン酸緩衝 液またはピルビン酸緩衝液が好ましく、 具体的には、 乳酸ナトリウムおよび乳酸 からなる乳酸緩衝液、 酢酸ナトリウムおよび酢酸からなる酢酸緩衝液、 クェン酸 およびクェン酸ナトリウムからなるクェン酸緩衝液、 ピルビン酸およびピルビン 酸ナトリウムからなるピルビン酸緩衝液である。 また、 これら有機酸ナトリウム 塩の代わりに、 カリウム塩等を用いてもよい。
かかる有機酸系緩衝液により、 ブドウ糖含有水溶液の p Hを、 安定 p H領域で ある 3〜5に調整させた結果、 加熱滅菌される場合においてもブドウ糖自身の分 解物の副生成を回避することができ、 単にブドウ糖溶液を電解質液と分離収納し たものより長期保存安定性に優れたものとなる。 一方、 本発明が提供するブドウ糖含有輸液製剤における第 2液としては、 アル カリ化剤を含有し、 上記の第 1液に対する p H調整液として、 その溶液の p Hが 8〜1 3の値を有するものである。
このような p H調整剤としては、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムまた は炭酸ナトリゥムがあげられ、 なかでも炭酸水素ナトリゥムまたは炭酸ナトリゥ ムにより所望の p H値となるように調整されたものが好ましい。
また、 アルカリ化剤としては乳酸、 酢酸、 炭酸、 重炭酸、 クェン酸またはピル ビン酸の塩があげられ、 なかでも乳酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 特に乳酸ナ トリウムが好ましく使用される。 本発明のブドゥ糖含有製剤は、 上記の第 1液と第 2液が相互に分離収納されて おり、 第 1液と第 2液とを混合して得られる実際の輸液製剤溶液中のブドウ糖濃 度が 1〜1 5 %となり、 かつ、 その溶液の p Hが 6〜8の範囲内となるように構 成され、 さらにその輸液製剤としては、 全量が 5 0 0 m l〜 5， 0 0 O m l程度 の容量となるようにされているものである。
したがって、 ブドウ糖を含有する第 1液中におけるブドウ糖の含有濃度として は、 2〜5 0 %の濃度としておくのが好ましく、 かかるブドウ糖含有濃度におい てその溶液の p Hが 3〜 5になるように有機酸系緩衝液により調整されているも のである。
一方、 この第 1液に対応する p H調整液としての第 2液の p Hは 8〜1 3の値 を有するものであるが、 第 1液の溶液容量に対し、 両者を混合した後のブドウ糖 含有輸液製剤の P Hが生理的中性領域である 6〜 8の範囲内になるような p H調 整液としての溶液容量を有することが必要である。 本発明が提供する輸液製剤の 溶液容量が、 通常全量としてほぼ 5 0 O m lないし 5， 0 0 O m lの容量である 点から判断すると、 第 1液と第 2液の容量の比率は、 第 1液の溶液量 1に対して 第 2液の溶液量が 1〜 9となるように分離収納されるのが好ましく、 第 1液の溶 液量 1に対して第 2液の溶液量が 1〜 7となるように分離収納されるのが特に好 ましい。
例えば、 輸液製剤として 1， 00 Oml製剤の場合には、 第 1液であるブドウ 糖含有溶液を 125m l〜 400m lとし、 第 2液である p H調整液を 875m l〜600mlとし、 その全量が 1， 000m 1となるように分離収納するのが よい。 なお、 他の製剤容量を希望する場合には、 上記に例示した第 1液ならびに 第 2液の溶液容量に比例してそれぞれの液を分離収納すればよい。 本発明が提供する、 相互に分離収納された第 1液ならびに第 2液からなるブド ゥ糖含有製剤は、 CAPD用灌流液をはじめとする輸液製剤であるため、 輸液製 剤としては塩化ナトリウム、 塩化カルシウム、 塩化マグネシウム等の電解質成分 が配合されている。 これらの電解質成分については、 その少なくとも 1種または それ以上を、 第 1液または第 2液のいずれか一方、 または両者に配合してもよい ものである。
しかしながら、 電解質成分としてカルシウムの配合を意図する場合には、 この ものを第 2液中に配合させると、 pH調整剤である配合成分と反応して、 不溶性 のカルシウム塩を形成することがあることより、 第 1液中に配合させるのがより 好ましい。
なお、 これらの電解質成分についての配合量は、 第 1液と第 2液とが混合され て得られる本発明の輸液製剤中において、 ナトリウムイオン濃度が 10〜160 mEq/L, カルシウムイオン濃度が 0〜 5mE Q/L、 マグネシウムイオン濃 度が 0〜5mEdZL、 塩素イオン濃度が 10〜： L 6 OmE q/L、 カリウムィ オン濃度が 0〜 2 OmEq/L, アルカリ化剤濃度 10〜6 OmEqZLとなる ような量であるのがよい。 以上のように構成される本発明のブドゥ糖含有製剤は、 なかでも C A P D用腹 膜灌流液として好ましく使用される。
したがって、 本発明のより具体的な態様としては、 相互に分離収納された第 1液と第 2液とからなり、 第 1液はブドウ糖を 2〜50%含有し、 かつ、 乳酸緩 衝液にて p Hを 3〜 5に調整されており、 第 2液はアル力リ化剤として乳酸ナト リウムを含有し、 前記第 1液に対する pH調整液として pHが 8〜13の値を有 し、 第 1液と第 2液とを混合したときに得られる製剤溶液中のブドウ糖濃度が 1 〜15%となり、 かつ、 その溶液の pHが 6〜8の範囲内となる、 前記第 1液お よび第 2液から構成される CAPD用灌流液製剤である。 なお、 その場合におい て、 添加される電解質成分として、 N aイオン濃度： 125〜150mEqZL ， Kイオン濃度： 0〜5mEqZL, Caイオン濃度： 0〜5. OmEq/L, Mgイオン濃度： 0. 5〜3. OmE qZL， 塩素イオン濃度： 90〜： L 2 Om Eq/L, アルカリ化剤： 30〜6 OmE qZLとなるように配合されたものが 特に好ましい。 本発明が提供するブドウ糖含有製剤は、 第 1液と第 2液とが相互に分離収納さ れており、 その態様は、 両者が使用時に無菌的に連結可能な連結部を備えた独立 した 2つのバッグに充填され、 滅菌処理したセッ卜としての形態を有するもので あっても、 また外部から操作して、 隔壁を破壊し連通させることができる連結通 路あるいはヒートシールによって隔離された 2つのチヤンバ一を備えた容器内の 個別チャンバ一内に第 1液および第 2液のそれぞれを充填し、 滅菌したものであ つてもよい。
基本的には、 個々独立した 2個の容器を無菌的に混合してひとつの輸液製剤 とする、 この技術分野で知られている容器を用いて製剤化できるものであって、 上記のものに限定されず、 種々の変形例があることに注意すべきである。 実施例 以下に本発明のブドウ糖含有製剤についての特徴を、 具体的試験例ならびに実 施例等を説明することにより更に詳細に説明していく。
1. 試験例 1 ：ブドウ糖含有の第 1液の安定性試験
ブドウ糖の 10%含有水溶液を用い、 乳酸ナトリウム 0. 3mEdZLおよび 乳酸 4mEqZLによりその pHをほぼ 4. 5とした溶液を調整した。 試験 対照液として、 pH無調整の 10%ブドウ糖水溶液を用い、 その両者について加 熱滅菌を行い、 ブドウ糖水溶液における分解物の生成、 ならびに pHの変化を観 察した。
ブドウ糖の分解物としては、 5— HMFの生成を、 検出波長 284 nmにおけ る HPLCにて測定し、 またギ酸の生成を、 検出波長 210 nmにおける HPL Cにて測定した。
その pH変化ならびに分解物の生成変化を第 1表に示した。 第 1表：安定性試験結果
Figure imgf000012_0001
表中の結果からも判明するように、 本発明の第 1液であるブドゥ糖含有水溶液 は、 乳酸緩衝液として乳酸ナトリウム （0. 3mEq/L) および乳酸 （0. 4 mEq/L) により、 その p Hは最初の段階では 4. 5であったものが変動せず に、 5— HMFの生成を抑制することができると共に、 分解物生成の最初の段階 におけるギ酸の生成も抑制していることが理解される。 2. 試験例 2：第 1液ならび第 2液の調製およびその混合試験
下記の第 2表に記載した処方により、 第 1液としてブドウ糖をそれぞれ 6 %、
10%ならびに 16%含有する水溶液を、 乳酸緩衝液 （乳酸ナトリウム Z乳酸） によりその p Hを 3〜 5の範囲内になるように調整した。
一方、 第 2液として、 混合時のトータル濃度が 4 OmEQZLの所望量となる よう乳酸ナトリウムを含有し、 第 2表に示した第 2液としての pH8〜l 3を有 する第 1液に対する p H調整液を調製した。 なお、 電解質成分として、 第 2液中には塩化ナトリウムならびに塩ィヒカルシゥ ムを所望量で配合し、 塩化カルシウムは第 1液中に所望量配合した場合と、 配合 しない場合の両方を行った。
第 2表：第 1液の調製 Z第 2液の調製—その混合試験 （輸液製剤）
Figure imgf000014_0001
上記処方により調製され得られた第 1液と第 2液を用い、 第 1液を 500m l および第 2液を 1， 500m 1として両者を混合 （第 1液：第 2液の容量比 = 1 ： 3) し、 全量が 2, 00 Om 1となる輸液製剤を調製し、 その時の pH値の変 化を観察した。
なお、 第 1液を 80 Om 1と第 2液を 1， 200 m 1として両者を混合 （第 1 液：第 2液の容量比 =2 ： 3) し、 全量が 2， 00 Om 1となる輸液製剤も調製 し、 その時の pH値の変化を観察した。
その結果を第 2表中に第 1液 +第 2液の p H値として示した。 上記の表中の結果からも判明するように、 第 1液と第 2液を混合して得た本発 明のブドウ糖含有輸液製剤は、 その pHが生理的中性の領域である 7の値付近に 調整され、 かつ輸液製剤の安定性も極めて良好なものであることが認められた。
3. 試験例 3 ：第 1液 （ブドウ糖含有水溶液） に対する滴定酸度試験
本発明の第 1液として、 ブドウ糖を 1 0%含有する水溶液を用い、 その水溶液 に有機酸系緩衝液として乳酸緩衝液または酢酸緩衝液を用い、 p Hが 3〜 5の範 囲内に入るように調整した検体を調製した。
なお、 検体としては以下の各検体を調製した。
検体 No.1：乳酸ナトリウム 1. OmEq/L および乳酸 0. 3mEq/L ： pH4. 38 検体 No.2：乳酸ナトリウム 0. 3mEq/L および乳酸 1. 0mEq/L ： pH3. 62 検体 No.3：酢酸ナトリウム 1. OmEq/L および酢酸 0. 3mEq/L ： pH5. 03 検体 No.4：酢酸ナトリウム 0. 3mEq/L および酢酸 1. 0mEq/L ： pH4. 22 上記の各検体 100m 1を用い、 0. 1規定 （ 10 OmE qZL) の水酸化ナ トリウム水溶液で滴定し、 その検体溶液の pHがほぼ 7. 4となる時の滴定液を 自動滴定装置により測定した。
各検体溶液に対する滴定溶液は以下のとおりであつた。 検体 No. 最終 pH値/その時の 0. 1規定水酸化ナトリウム水溶液
検体 No.1 : ρΗ7. 55/0. 032mE q (0. 32m 1 / 100m 1 ) 検体 No.2 : pH 7. 41/0. 087mEq (0. 87m 1 /100m 1 ) 検体 No.3 : pH 7. 51/0. 045mE q (0. 45m 1 /100m 1 ) 検体 No.4 : pH 7. 39/0. 104mE q (1. 04mlノ 100ml) 上記した結果から判明するように、 本発明の第 1液であるブドゥ糖含有水溶液 は、 有機酸系緩衝液である乳酸緩衝液あるいは酢酸緩衝液によりその p Hが 3〜 5の範囲になるように調整されているものであるが、 上記の滴定酸度からみれば 容易にその溶液の pHを調整し得るものである。 特に、 第 1液を 100ml使用 した場合、 0. 1規定の水酸化ナトリウム水溶液で pHを 7. 4とするのに要す る滴定量は 2m 1以下であることが好ましいことが理解される。
4. 試験例 4 ：高温下長期保存による、 第 1液 （ブドウ糖含有水溶液） 中のギ酸 の含有量に対する変化 （その 1)
本発明の第 1液として、 10%ブドウ糖含有水溶液を用い、 その水溶液の p Hを、 乳酸ナトリウム 0. 3mEciZLおよび乳酸 0. SmEqZLにより、 ほ ぼ 3. 5とした溶液を調製した。 対照液として、 pH無調整の 10%ブドウ糖含 有水溶液を用いた。 この両者を、 温度 60°C、 湿度 30%の条件下のチャンバ —内に 3週間保存し、 1週後、 2週後および 3週後のそれぞれの水溶液中におけ る分解生成物であるギ酸の含有量の経時的変化を観察した。
なお、 ギ酸の定量は、 検出波長 210 nmにおける HPLCで行った。
その結果を、 第 3表に示した。 第 3表：高温保存下におけるギ酸の含有量の変化 （単位： p pm)
Figure imgf000017_0001
表中の結果からも判明するように、 本発明のブドウ糖含有の第 1液は、 その水 溶液の p Hを乳酸緩衝液により調整することにより、 ブドゥ糖の分解物であるギ 酸の含有量が経時的に減少している。 これに対して、 対照液である pH無調整の ブドウ糖含有液は、 ギ酸の含有量が経時的に増加している。
5. 試験例 5 ：高温下長期保存による、 第 1液 （ブドウ糖含有水溶液） 中のギ酸 の含有量に対する変化 （その 2)
本発明の第 1液として、 7. 72%ブドウ糖含有水溶液を用い、 その pHを乳 酸ナトリウム 0. 3111£(1/しぉょび乳酸0. 3mEqZLによりほぼ 4. 1 1 とした溶液を調製した。 この溶液を、 温度 60° (：、 湿度 30%の条件下のチヤ ンバ一内に保存し、 1， 2， 3, 4ならびに 6週後の、 ブドウ糖含有水溶液にお ける分解物であるギ酸の含有量を、 試験例 4と同様に測定し、 その経時的変化を 観察した。
その結果を、 第 4表に示した。 第 4表：高温保存下におけるギ酸の含有量の変化 （単位： p pm)
Figure imgf000017_0002
表中の結果から明らかなように、 この試験例における本発明のブドウ糖含有第 1液にあっても、 ブドウ糖の分解物であるギ酸の含有量が経時的に減少している ことが判明する。 以上の試験例の結果から判断すると、 本発明が提供するブドウ糖含有製剤にお ける、 ブドウ糖含有の第 1液は、 乳酸等の有機酸を配合し、 その水溶液の pHを 調整することにより緩衝性をもたせた結果、 ギ酸の含有量が経時的に減少されて いるのに対して、 pH無調整のブドウ糖含有水溶液では、 逆にギ酸の含有量が経 時的に増大していることが判明する。
すなわち、 ブドウ糖含有水溶液の pHを無調整のままにしたものは、 水溶液中 のブドウ糖の分解が進行し、 ギ酸の含有量を増大させ、 溶液の pHを安定化領域 の値まで低下させるメカニズムが働いている。
これに対して本発明のブドウ糖含有水溶液にあっては、 有機酸系の緩衝剤を使 用することによりその溶液に緩衝性をもたせると共に、 溶液の p Hをすでに安定 領域である 3〜 5に調整してあるため、 それ以上の pHの低下は観察されず、 ま た、 ギ酸の含有量が経時的に低下するものと考えられる。 製剤例
第 1液として、 ブドウ糖を 6 %、 10 %および 16 %含有し、 さらにそこに塩 化カルシウム 1. 028 g添加し、 乳酸および乳酸ナトリウムにて pHを 3〜 5 に調整したブドウ糖含有の 500ml水溶液を調製した。
第 2液として、 乳酸ナトリウム 11. 95 g、 塩ィ匕マグネシウム 0. 68 g、 塩化ナトリウム 7. 17 gを添加し、 更にその pHを 8〜13となるように炭酸 ナトリウムあるいは炭酸水素ナトリウムで調整した 1， 500mlの水溶液を調 製した。
上記により得られた各第 1液ならびに第 2液を相互に分離独立し、 使用時に無 菌的に連結可能な連結部を有する公知の容器に収納し、 加熱滅菌し、 本発明のブ ドウ糖含有製剤を得た。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明によれば、 高濃度のブドウ糖含有溶液について、 有機酸 系緩衝液により安定な酸性領域の p Hである 3〜 5に調整したものは、 加熱滅菌 条件下ないし長期保存条件下でもブドウ糖自身の熱分解等による分解物の生成が 回避できるものである。 特に、 ブドウ糖の分解物であるギ酸の生成を抑制でき、 一旦生成したギ酸も経時的に減少するものであって、 ギ酸による溶液の変性がな い点で、 製剤学的には極めて安定なブドウ糖含有製剤が提供される。
また使用する有機酸系緩衝液についても、 混合時の p Hに影響を与えない滴定 酸度を有するものを適宜選択することができるうえ、 このようなブドウ糖含有溶 液を、 電解質成分を含有する p H調整液により混合し、 生理的な p Hに近い中性 のブドウ糖含有製剤としたものは、 極めて安定性が良好である。
したがって、 本発明のブドウ糖含有製剤は、 輸液製剤、 特に C A P D腹膜灌流 製剤として優れたものであり、 その医療上の価値は多大なものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 相互に分離収納された第 1液と第 2液とからなり、
(a) 第 1液はブドウ糖を 2〜50%含有し、 かつ、 有機酸系緩衝液にて pHを 3〜 5に調整されており、
(b) 第 2液はアルカリ化剤を含有し、 前記第 1液に対する pH調整液として p Hが 8〜13の値を有し、
(c) 第 1液と第 2液とを混合し得られる製剤溶液中のブドウ糖濃度が 1〜15 %となり、 かつ、 その溶液の pHが 6〜 8の範囲内となる、
前記第 1液および第 2液から構成されるブドゥ糖含有製剤。
2. 第 1液における有機酸系緩衝液が、 乳酸緩衝液、 酢酸緩衝液、 クェン酸緩衝 液またはピルビン酸緩衝液である請求の範囲第 1項に記載のブドウ糖含有製剤。
3. 乳酸緩衝液が乳酸ナトリウムおよび乳酸からなる緩衝液であり、 酢酸緩衝液 が酢酸ナトリゥムおよび酢酸からなる緩衝液であり、 クェン酸緩衝液がクェン酸 ナトリウムおよびクェン酸からなる緩衝液であり、 ピルビン酸緩衝液がピルビン 酸ナトリゥムおよびピルビン酸からなる緩衝液である請求の範囲第 2項に記載の ブドウ糖含有製剤。
4. 第 2液中のアルカリ化剤が、 乳酸、 酢酸、 炭酸、 重炭酸、 クェン酸、 ピルビ ン酸の塩である請求の範囲第 1項に記載のブドウ糖含有製剤。
5. 第 2液における pHが 8〜13である調製液が、 水酸化ナトリウム水溶液、 炭酸水素ナトリゥム水溶液または炭酸ナトリゥム水溶液である請求の範囲第 1項 に記載のブドウ糖含有製剤。
6. 塩化ナトリウム、 塩化カルシウム、 塩化マグネシウム、 塩化カリウム等の電 解質成分の少なくとも 1種またはそれ以上を、 第 1液または第 2液のいずれか一 方または両者に配合させた請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれかに記載のブ ドウ糖含有製剤。
7. 連続携帯式腹膜透析 （CAPD： Continuous Ambulatory Peritoneal Dialy s i s)用灌流液である請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれかに記載のブドウ糖 含有製剤。
8. 相互に分離収納された第 1液と第 2液とからなり、 第 1液はブドウ糖を 2〜 50%含有し、 かつ、 乳酸緩衝液にて pHを 3〜5に調整されており、 第 2液は アル力リ化剤として乳酸ナトリゥムを含有し、 前記第 1液に対する p H調整液と して pHが 8〜13の値を有し、 第 1液と第 2液とを混合したときに得られる製 剤溶液中のブドウ糖濃度が 1〜5%となり、 かつ、 その溶液の pHが 6〜 8の範 囲内となる、 前記第 1液および第 2液から構成される C A P D用灌流液製剤。
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