KR20100075579A - 안정한 탄산수소 이온 함유 약액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안정한 탄산수소 이온 함유 약액, 특히 인산 이온이 존재함으로써 안정성이 향상된 탄산수소염 함유 투석용 약액에 관한다. 또, 본 발명은 당해 약액으로 이루어지는 급성 혈액 정화용 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 및 보충에 관한다. 또한, 본 발명은 혼합 후에도 장시간에 걸쳐서 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제되는 저칼륨 혈증 및 저인 혈증을 발생시키지 않는 사용시 혼합형의 급성 혈액 정화용 투석액 및 보충액에 관한 것이다.

Description

안정한 탄산수소 이온 함유 약액{STABLE BICARBONATE ION-CONTAINING DRUG SOLUTION}
본 발명은 안정한 탄산수소 이온 함유 약액, 특히 인산 이온이 존재함으로써 안정성이 향상된 탄산수소염 함유 투석용 약액에 관한 것이다. 또한 본 발명은 당해 약액으로 이루어지는 급성 혈액 정화용 약액, 특히 사용시(用時, on use) 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 및 보충액에 관한 것이다. 또한 본 발명은 혼합 후에도 장시간에 걸쳐서 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제되는 저칼륨 혈증 및 저인 혈증을 발생하지 않는 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 및 보충액에 관한 것이다.
급성 심부전, 급성 신부전, 급성 간부전, 수술 후 간부전, 패혈증, 화상, 중독, 극증간염, 급성 췌장염 등에 의해 체내에 급격하게 독물이나 병의 원인물질이 축적되면, 체액의 항상성이 현저하게 손상된다. 이러한 급성질병 혹은 만성질병의 급성악화에 대해서는 긴급하게 혈액ㆍ체액을 정화해서 생체의 항상성을 유지하고, 병태를 개선하는 것이 요구되기 때문에, 급성 혈액 정화요법이 시도되고 있다.
급성 혈액 정화요법은 주로 구명 구급ㆍ집중치료 영역에 있어서 경험적으로 발전해 온 혈액 정화법으로 투석, 여과, 흡착 또는 분리에 의해 혈액으로부터 불필요 혹은 유독한 물질을 제거하는 요법이다(비특허문헌 1).
급성 혈액 정화요법의 구체적인 치료법으로서는 지속적 혈액투석(CHD), 지속적 혈액여과(CHF), 지속적 혈액투석여과(CHDF), 혈액투석(HD), 혈액흡착(HA), 혈장흡착(PA), 혈장교환(PE), 백혈구 제거요법(LC) 등의 혈액 체외순환에 의한 혈액 정화법을 들 수 있다. 최근에는 적용확대나 병태 해명의 진전 등에 의해, CHDF나 PE가 주류가 되고 있다(비특허문헌 2).
급성 혈액 정화요법에서는 확산이나 한외여과, 정밀여과, 흡착의 원리를 이용해서 유해물질을 제거하기 때문에 대량의 투석액이나 보충액을 사용한다.
급성 혈액 정화요법에 사용하는 투석액ㆍ보충액의 필요조건은, (1) 불필요한 물질이나 잉여물질을 저하시키는 것이 가능한 점, (2) 필요물질이나 부족물질을 보충할 수 있다는 점, (3) 유해한 물질이 포함되어 있지 않거나, 문제가 안될 정도의 저농도인 점, (4) 생체 내에 있는 필요한 물질을 정상값 하한농도에서 저하시키지 않는 점, (5) 생체 내에 받아들여서 대사되는 물질은 대사계에 부하가 되지 않는 점, (6) 삼투압이 혈액에 가까운 값인 점, (7) 안정되어 있어서, 취급이 간편한 점 등을 들 수 있다. 만성신부전의 치료용으로서 시판되고 있는 인공 신장용 투석액(Kindaly(등록상표)액: 후소약품공업사)이나 여과형 인공 신장용 보액(Sublood(등록상표)-B, Sublood(등록상표)-BS: 후소약품공업사)은 이것들의 조건을 만족시키며, 또한 입수가 용이하다는 점에서, 급성 혈액 정화요법 시의 투석액ㆍ보충액으로도 사용되고 있다.
이들 투석액ㆍ보충액의 대부분은 탄산수소나트륨이 배합되어 있다. 따라서 시간의 경과와 함께 보충액 중의 칼슘 이온 및 마그네슘 이온과 탄산수소 이온이 반응하여, 불용성의 탄산염 미립자나 침전이 발생한다. 그래서, 칼슘 이온(Ca2 +) 및 마그네슘 이온(Mg2 +)을 포함하는 용액(본 명세서에 있어서 「B액」이라고 부른다)과 탄산수소 이온(HCO3 -)을 포함하는 용액(본 명세서에 있어서 「A액」이라고 부른다)이 각각 수납된 사용시 혼합형 제제로서 공급되고 있다(특허문헌 1).
일본 공개특허공보 2005-28108호
구급ㆍ집중치료, 제18권, 제1ㆍ2호: 3-4, 2006 일본임상, 제62권(증간): 397-402, 2004 시판되고 있는 투석액ㆍ보충액의 성분조성의 일례는, 나트륨 이온(Na+): 132∼143mEq/ℓ, 칼륨 이온(K+): 2.0∼2.5mEq/ℓ, 칼슘 이온(Ca2+): 2.5∼3.5mEq/ℓ, 마그네슘 이온(Mg2+): 1.0∼1.5mEq/ℓ, 염소 이온(Cl-): 104∼114.5mEq/ℓ, 탄산수소 이온(HCO3-): 0∼35.0mEq/ℓ, 아세트산 이온(CH3COO-): 3.5∼40mEq/ℓ, 포도당: 0∼200㎎/㎗을 포함하는 것이다. 예를 들면, 상기의 Sublood(등록상표)-BS는 격벽을 통해서 연결하는 상하 2개의 챔버를 가지는 더블 챔버 용기에 B액과 A액이 수용되어 있고, B액(어퍼 챔버)은 1010㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 7.88g 염화칼슘(CaCl2·2H2O) 519.8㎎ 염화마그네슘(MgCl2·6H2O) 205.4㎎ 아세트산 나트륨(CH3COONa) 82.8㎎ 포도당(C6H12O6) 2.02g 및 빙초산(CH3COOH) 360.0㎎를 포함하고(pH: 3.8∼3.9, 삼투압비: 0.9∼1.0), 그리고 A액(로어 챔버)은 1010㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 4.460g 염화칼륨(KCl) 0.30g 및 탄산수소나트륨(NaHCO3) 5.940g를 포함하고 있다(pH: 7.9∼8.5, 삼투압비: 0.9∼1.0). 사용 시에 상하 챔버간의 격벽을 개통해서 A액과 B액을 혼합하고, 하부 챔버측으로부터 투여한다. 이러한 더블 챔버 용기를 사용하는 것은 동시에 배합하면 변질이 예상되는 약제, 즉 칼슘 이온이나 마그네슘 이온과 탄산수소 이온을 개별적으로 수납하기 위해서이다. 그 외에도 탄산수소 이온이 배합되는 약액으로서는 복막투석액, 탄산수소나트륨(중탄산) 링거액, 및 고칼로리 수액 등이 있고, 그 대부분은 탄산수소 이온과 칼슘 이온이나 마그네슘 이온과의 반응을 피하기 위해서, 더블 챔버 용기에 분획 수용되어 있다(예를 들면 일본 공개특허공보 H11-197240호를 참조).
그렇지만, 이것들의 투석액ㆍ보충액은 만성 신부전환자를 대상으로 한 전해질 농도로 조정되고 있고, 급성 혈액 정화가 필요한 환자에게 적합시킨 처방이 아니기 때문에, 급성 혈액 정화요법에 있어서는 불량이 발생하는 경우가 있었다.
예를 들면, 시판 중인 투석액ㆍ보충액의 칼륨 이온 농도는 고칼륨 혈증의 시정을 위해서, 2.0∼2.5mEq/ℓ로 낮게 설정되고 있고, 투석전 혈청 칼륨 이온 값이 4.0mEq/ℓ 미만과 같은 급성 혈액 정화 증례의 경우에서는 칼륨의 제거에 아시도시스의 개선이 가해지기 때문에, 급속한 혈청 칼륨 이온 값의 저하를 초래하여 부정맥 유발이나 디기탈리스 중독의 위험성이 있다.
또, 시판 중인 투석액ㆍ보충액은 만성 신부전 환자용으로 처방되고 있기 때문에, 고인 혈증을 개선하기 위해서, 인 성분을 전혀 포함하지 않는다. 그 때문에 투석 전 혈청 인산 이온 값이 3.0㎎/㎗ 이하를 나타내는 급성 혈액 정화증예에서는 저인 혈증이 되어 면역능의 저하나 치명적인 경우에는 의식 소실에 이를 위험성이 있었다.
이 때문에, 시판 중인 투석액ㆍ보충액을 사용한 급성 혈액 정화요법에서는 저칼륨 혈증이나 저인 혈증을 방지하기 위해서, 혈액회로로부터 칼륨 이온이나 인산 이온을 보급해서 전해질 조성을 보정해야만 한다는 문제점이 있었다.
또, 투석액의 알칼리화제(혈액 완충제)는 오래 전에는 아세트산염이 사용되고 있었다. 아세트산은 투석막으로부터 혈중으로 이행하고, 탄산수소 이온으로 대사되지만, 투석기의 대면적, 고성능화에 의해 생체의 처리능력을 넘는 량의 아세트산이 부하되게 되고, 혈압저하, 기분불쾌, 두통, 구역질 등의 아세트산 불내증상이 발생하게 된다(Earnest DL et al.: Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs 14: 434-437, 1968). 현재는 알칼리화제로서 아세트산염을 대신해서 탄산수소염을 사용할 수 있게 되었지만, pH의 안정화 때문에 여전히 소량의 아세트산이 함유되어 있다.　따라서 아세트산　불내증상을 피하기 위해서, 아세트산염을 전혀 함유하지 않는 투석액ㆍ보충액이 요구되고 있었다.
이들 과제는, 종래의 투석액ㆍ보충액의 칼륨 이온 농도를 높이고, 인산 이온을 배합하고, 또한 아세트산 이온을 생성하는 화합물을 사용하지 않는 것에 의해서 해결할 수 있는 것은 아닐까라고 생각할 수 있지만, 투석액ㆍ보충액은 생체의 생리상태에 미묘 또한 중대한 영향을 미치게 될 가능성이 있는 것이기 때문에, 그러한 변경에 의해 즉시 소기의 효과가 수득되는 지의 여부는 확실하지 않다. 더구나, 잘 알려진 바와 같이, 인산 이온은 탄산수소 이온과 마찬가지로 칼슘 이온이나 마그네슘 이온과 반응해서 인산염의 불용성 침전을 형성하는 것이기 때문에, 투석액ㆍ보충액 중에 인산 이온을 함유시켰을 경우, 안정한 약액을 얻을 수 있다는 것은 생각하기 어렵다.
또, 상기한 바와 같이, 탄산수소나트륨을 함유하는 약액에서는 탄산수소 이온과 칼슘 이온이나 마그네슘 이온을 장시간에 걸쳐서 안정적으로 공존시키기 어렵다. 이 때문에, 탄산수소 이온을 포함하는 약액과, 칼슘 이온이나 마그네슘 이온을 포함하는 약액을 각각 나누어서 조제하고, 환자에 투여하기 직전에 양쪽 약액을 혼합하는 작업을 수행하고 있다. 그렇지만, 혼합 후에 있어서도 시간의 경과와 함께 용액 중의 탄산수소 이온이 탄산 가스가 되어 방출되기 때문에, pH가 상승하고, 7.5를 넘을 무렵부터 불용성의 미립자나 결정이 생성되게 된다. 특히, 급성 혈액 정화요법에서는 탄산수소 이온과 칼슘 이온이나 마그네슘 이온을 장시간 공존시켜서 혈액정화를 실시하기 때문에, 탄산칼슘이나 탄산마그네슘과 같은 불용성 미립자나 침전의 발생이 큰 문제가 된다.
최근에, 탄산수소 이온과 칼슘 이온이나 마그네슘 이온을 공존시킨 1제형 약액에 관한 발명이 개시되고 있다(일본특허 제3003504호). 이것은 시트르산 및/또는 시트르산 이온을 “pH조정제”로서 사용함으로써, pH를 7.0∼7.8로 조정하고, 불용성 미립자의 발생을 방지하며, 또한 안정한 전해질수액을 제공한다는 것이다.
이와 같이, 시트르산은 수액제제의 pH조정제로서 사용되고 있지만, 특히 주의해야 할 것은 시트르산에 의한 부작용(시트르산 중독, 시트르산의 킬레이트 작용에 의한 칼슘 이온 농도의 저하 등)이 발생하지 않도록, 또한 pH조정 작용만을 발휘하도록 사용하지 않으면 안된다는 것이다. 시트르산 중독의 증상으로서는 혈압저하, 심기능 억제, 심전도 이상 등이 생각되고, 이것들은 시트르산에 의한 혈액 중의 칼슘 이온 농도의 저하가 원인인 것으로 보고되고 있다(검사와 기술, 제19권, 제2호, 1991). 특히, 혈관 내에 직접 투여되는 수액제제에 있어서는 투여량이 1∼2ℓ을 넘을 경우도 드물지 않으며, 또한 급성 혈액 정화요법에 있어서는 수 십 ℓ 의 액치환을 동반하는 경우도 있기 때문에, 사용량이 많아짐에 따라서 체내에 시트르산이 다량으로 투여되게 되고, 그것에 의해서 시트르산 중독의 발생이나 시트르산의 킬레이트 작용에 의한 혈액중 칼슘 이온 농도의 저하 등을 일으킬 가능성이 있어, 안전성에 문제가 있다.
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 칼륨 이온과 인산 이온을 각각 일정 범위의 농도로 유지하는 것에 의해, 저칼륨 혈증이나 저인 혈증의 발병을 방지할 수 있는 안정성이 양호한 급성 혈액 정화용 약액을 제공할 수 있음을 발견하였다. 또한 당해 약액에 있어서, 아세트산 이온을 생성하는 것과 같은 아세트산 화합물을 사용하지 않는 것에 의해, 아세트산 불내증상을 발생하지 않는, 안정성이 양호한 급성 혈액 정화용 약액을 제공할 수 있음을 발견하였다. 당해 약액 중에는 칼슘 이온이나 마그네슘 이온이 존재함에도 불구하고, 인산 이온을 함유시켜도 불용성의 인산염을 발생하지 않는다. 또한 인산 이온의 존재에 의해, 탄산수소 이온과 칼슘 이온이나 마그네슘 이온이 공존하고, pH가 7.5을 넘는 것과 같은 장시간 후이라도 불용성 탄산염의 생성이 억제된다. 이것들의 효과는 전혀 예상하지 않았던 효과이다. 본 발명은 이것들의 지견에 의거해서 완성된 것이다.
따라서, 본 발명은 탄산수소 이온과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온이 공존하는 약액에 대해서 인산 이온을 함유시킨 것을 특징으로 하는 장시간에 걸쳐 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제된 안정한 약액을 제공한다.
또한, 본 발명은 종래의 투석액ㆍ보충액과 비교해서, 칼륨 이온 농도가 높고, 인산 이온을 함유하는 것을 특징으로 하는 장시간에 걸쳐서 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제된 안정한 급성 혈액 정화용 약액을 제공한다.
상기 급성 혈액 정화용 약액 중의 칼륨 이온 농도는 3.5∼5.0mEq/ℓ로 유지되고, 인산 이온 농도는 2.3∼4.5㎎/㎗의 범위로 유지되는 것이 바람직하다. 칼륨 이온 농도를 상기의 범위로 유지하는 것은 저칼륨 혈증의 발병을 방지하기 위해서이다. 인산 이온 농도를 상기의 범위로 유지하는 것은 저인 혈증의 발병을 방지함과 동시에, 약액의 안정성을 유지하기 위해서이다. 적어도 상기의 범위에서는 인산 이온 농도가 높을수록, 장시간에 걸쳐서 약액의 안정성이 유지되는 경향이 인정된다. 또한 당해 약액에 있어서, 아세트산 이온을 함유하지 않는 것으로 하는 것이 아세트산 불내증의 방지를 위해서 바람직하다.
본 발명의 약액에는 탄산수소 이온과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온이 필수성분으로서 함유되기 때문에, 인산 이온이 존재하고 있어도, 또 그 사이의 반응에서 불용성의 미립자나 침전이 형성될 가능성을 남기고 있다. 따라서 바람직하게는 탄산수소 이온을 포함하는 수용액과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온을 포함하는 수용액을 각각 수용하고, 사용시, 양자를 합쳐서 혼합액으로 하는 것이 바람직하다. 통상은, 더블 챔버 용기의 하부 챔버에 수용되는 A액 중에 탄산수소 이온을 함유시키고, 상부 챔버에 수용되는 B액 중에 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온을 함유시킨다. 칼륨 이온과 인산 이온은 양자 동시에 또는 각각, A액과 B액의 어느 한쪽 또는 양쪽에 함유시킬 수 있다.
본 발명에 의해 수득되는 급성 혈액 정화용 투석액ㆍ보충액은 저칼륨 혈증이나 저인 혈증을 발생시키지 않으며, 따라서 급성 혈액 정화요법 시행 중에 전해질을 보정할 필요가 없다. 또한 아세트산 이온을 함유하지 않을 경우, 아세트산 불내증 증례에 있어서도 안전하게 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 의해 수득되는 사용시 혼합형의 탄산수소 이온 배합 약액은 혼합 후도 탄산칼슘 및/또는 탄산마그네슘과 같은 불용성 미립자나 침전의 생성이 장시간에 걸쳐서 억제되므로, 장시간의 혈액정화를 동반하는 급성 혈액 정화요법에 적합하게 사용할 수 있다.
도 1은 연통 가능한 격벽을 구비한 더블 백형의 더블 챔버 용기를 나타낸다.
본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, B액 중에 인 성분, 바람직하게는 인산 이온 또는 인산염이 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 적어도 나트륨 이온, 탄산수소 이온 및 물을 포함하는 A액과, 적어도 나트륨 이온, 염소이온, 인산 이온 및 물을 포함하는 B액으로 이루어지는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, A액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온, 탄산수소 이온 및 물을 포함하고, B액이, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온, 인산 이온, 포도당 및 물을 포함하는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, A액이 탄산수소나트륨, 염화칼륨, 염화나트륨 및 물을 포함하고, B액이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 인산 2수소 나트륨, 포도당 및 물을 포함하는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, A액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온, 탄산수소 이온, 인산 이온 및 물을 포함하고, B액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온, 포도당 및 물을 포함하는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, A액이 탄산수소나트륨, 염화칼륨, 염화나트륨, 인산수소 2나트륨 및 물을 포함하고, B액이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 포도당 및 물을 포함하는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, A액이 탄산수소나트륨, 염화칼륨, 염화나트륨 및 물을 포함하고, B액이 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 포도당 및 물을 포함하고, 그리고 추가로 A액, B액의 적어도 어느 한쪽에 인산화합물을 포함하는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, 상기의 약액 중 어느 하나로서, A액 및 B액의 혼합액의 칼륨 이온 농도가 3.5∼5.0mEq/ℓ의 범위 내인 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, 상기의 약액 중 어느 하나로서, A액 및 B액의 혼합액의 인산 이온 농도가 2.3∼4.5㎎/㎗의 범위 내인 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, A액 1000㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 4.640g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 5.377g 및 물이 포함되고, 그리고 B액 1000㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 7.598g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 염화칼슘(CaCl2·2H2O) 0.368g, 염화마그네슘(MgCl2·6H2O) 0.203g, 인산 2수소 나트륨(NaH2PO4·2H20) 0.403g, 포도당(C6H12O6) 2.00g 및 물이 포함되는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
다른 실시형태에 있어서, A액 1000㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 4.382g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 5.377g, 인산수소 2나트륨(NaHPO4·12H20) 0.925g 및 물이 포함되고, 그리고 B액 1000㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 7.706g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 염화칼슘(CaCl2·2H2O) 0.368g, 염화마그네슘(MgCl2·6H2O) 0.203g, 포도당(C6H12O6) 2.00g 및 물이 포함되는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, A액 및 B액의 혼합액이 급성 혈액 정화요법의 투석액 및 /보충액으로서 포유동물(인간을 포함함)에 투여되었을 경우, 급성 혈액 정화요법 개시로부터 24시간 동안에 걸쳐서, 그 포유동물의 혈장 중 칼륨 이온 농도가 정상범위 내이며, 또한, 혈장 중 무기인산 이온(iP) 농도의 증감이 급성 혈액 정화요법 개시 시와 비교해서 유의하게 변동하지 않는, 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
또 다른 실시형태에 있어서, A액 및 B액의 혼합액이 급성 혈액 정화요법의 투석액 및 /보충액으로서 아세트산 불내증의 포유동물(인간을 포함함)에 투여되었을 경우, 그 포유동물이 아세트산 불내증상을 일으키지 않는 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액이 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 격벽에 의해 상부 챔버와 하부 챔버로 구분되며, 또한, 당해 하부 챔버의 저부에 밀폐된 개구부를 구비한 용기로서, 당해 하부 챔버에는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온 및 탄산수소 이온을 함유하는 A액을 충전하고, 당해 상부 챔버에는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온 및 포도당을 함유하는 B액을 충전해서 이루어지고, 상하 챔버의 어느 한쪽 또는 양쪽에 인산 이온을 함유시키고, 용시, 상기 격벽을 파괴 혹은 박리해서 A액과 B액을 혼합하도록 한 사용시 혼합형 약액, 특히 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 투석액 또는 보충액용 용기가 제공된다. 상기 격벽은 바람직하게는 박리용이성을 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기의 약액 충전용기로서, 추가로 상부 챔버의 탑부에 용기의 걸림수단을 설치한 약액 충전용기가 제공된다. 여기에서, 용기의 걸림수단이란, 예를 들면 매달기용 구멍이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기의 약액 충전용기 중 어느 하나로서, 추가로, 상부 챔버와 하부 챔버의 용적이 동등하게 되도록 격벽을 설치한 약액 충전용기가 제공된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기의 약액 충전용기 중 어느 하나로서, 추가로, 그 용기가 연질의 투명 플라스틱제인 약액 충전용기가 제공된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기의 약액 충전용기 중 어느 하나로서, 추가로, A액이 탄산수소나트륨, 염화칼륨 및 염화나트륨을 포함하는 수용액으로 이루어지고, B액이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 및 포도당을 포함하는 수용액으로 이루어지고, 상하 챔버의 어느 한쪽 또는 양쪽에 인산화합물을 함유하는 약액 충전용기가 제공된다.
본 발명의 사용시 혼합형 약액을 수용하는 용기는 2개 이상의 약액 수용실을 갖는다. 예를 들면 본 발명의 사용시 혼합형 약액을 수용하는 용기는 상부 챔버(B실)와 하부 챔버(A실: 투여측) 사이가 연통 가능한 격벽으로 격리되어 있는 용기이다. 상부 챔버는 투여시에 상측에 배치되는 약액 수용실로서, 예를 들면 도 1에 있어서의 (3')이다. 연통 가능한 격벽의 형태는 특별히 제한은 없고, 예를 들면 박리용이성을 가지는 것과 같은 약용착에 의해 실링 형성된 격벽, 클립 등으로 사이에 끼우는 것에 의해 형성된 격벽, 파단 등에 의해 개통 가능하게 된 연통 부재를 구비한 격벽 등을 들 수 있다. 이들 중, 특히 박리용이적으로 열용착된 격벽부(약(弱) 실링부)로 실링 분획된 용기가 간편성의 관점에서 적합하게 사용할 수 있다. 박리용이성의 열용착된 격벽부를 구비하는 용기는 한쪽의 약액 수납실을 외부로부터 가압하는 것에 의해 실링부가 박리되고, 약액이 무균적으로 혼합된다.
약 실링부는 대향하는 2장의 필름 시트를 박리 가능하게 접합해서 구성되는 것으로, 종래의 더블 챔버 용기(예를 들면 더블 백)의 제조방법에서 채용되고 있는 방법에 의해 접합할 수 있다. 예를 들면 약 실링부의 대응면에 혼합 수지를 사용하거나, 약 실링부의 위치에 혼합 수지편을 사이에 끼워 가열 용착하거나, 약 실링부의 가열온도를 완전 용착온도 보다도 낮게 설정하거나 하는 방법 등을 들 수 있다.
약 실링부를 구비한 더블 백형의 더블 챔버 용기의 예를 도 1에 나타낸다. 도 1에 있어서, (1)은 본 발명의 약액을 수용하는 더블 챔버 용기, (2)는 파괴 혹은 박리 가능한 약 실링부, (3)은 하부 챔버(A실: 투여측), (3')는 상부 챔버(B실), (4)는 가열 용착부를 나타낸다.
용기(1)는 한쪽의 끝에 고무제 등의 기밀 마개를 구비한 투여용 개구부(5)를, 타단에는 약제투입용의 개구부(6)를 구비하고 있다. 도시한 더블 챔버 용기(1)는 상하의 2개의 챔버로 구획되어 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니고, 3개 챔버 이상일 수도 있다. 또한 더블 챔버 용기나 각 약제수납실의 형상, 약 실링부의 굵기나 형상에 대해서도 전혀 제한되는 것은 아니다. 2개의 챔버 혹은 그 이상의 챔버의 구획은, 통상은 1개의 약 실링부에 의해 분리되지만, 2개 또는 그 이상의 약 실링부에 의해 분리하는 것도 가능하다.
본 발명의 사용시 혼합형 약액을 수용하는 더블 챔버 용기의 필름 시트에 사용하는 소재로서는, 통상의 의약품용 수액용기에 사용되는 합성수지를 사용할 수 있다. 예를 들면 저밀도 폴리에틸렌, 초저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산 비닐 공중합체, 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리부타디엔, 폴리아미드, 에틸렌-메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌프로필렌계 엘라스토머, 및 이것들의 혼합물 등의 단층 또는 적층 필름을 사용할 수 있다. 이것들의 필름은 블로우 성형법, 인플레이션법, T다이 성형법, 다층형성법, 공압출법 등, 공지의 방법에 의해 성형된다.
연통 가능한 격벽으로 분리된 복수의 약제 수납실의 각각에 다른 약제가 수용된 형태의 더블 챔버 용기 자체는 종래부터 알려져 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 간단하게 설명하면 아래와 같다.
내층 저밀도 폴리에틸렌(0.1mm), 중간층 에틸렌프로필렌계 엘라스토머(0.3mm), 외층 고밀도 폴리에틸렌(0.1mm)의 3층으로 이루어지는 적층 필름 시트를 공압출법에 의해 제작한다. 이 적층 필름 시트 2장을 소정의 크기에 재단하고, 개구부(5)를 약제 수용실에 연통된 상태로 끼우고, 개구부(6)를 제외한 외주부(4) 및 연통 가능한 격벽(2)을 가열 용착한다.
이렇게 해서 제조된 더블 챔버 용기에, 본 발명의 사용시 혼합형 약액을 충전하는 것도, 종래부터 알려져 있는 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들면 우선, 약제 수납실(3)에, A액 1000㎖(염화나트륨(NaCl) 4.640g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 5.377g함유)를 개구부(5)에서 주입하고, 고무마개로 밀봉한다. 다음에 약제 수납실(3')에, B액 1000㎖(염화나트륨(NaCl) 7.598g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 염화칼슘(CaCl2·2H2O) 0.368g, 염화마그네슘(MgCl2·6H2O) 0.203g, 인산 2수소 나트륨(NaH2PO4·2H20) 0.403g, 포도당(C6H12O6) 2.00g 함유)를 개구부(6)에서 주입하고, 그 후에 개구부(6)를 가열 용착한다. 그리고 일본 약전의 최종멸균법의 지표에 준해서, 110℃, 30분간의 고압 증기멸균 처리를 실시하고, 최종제품으로 한다.
혹은, A액 1000㎖(염화나트륨(NaCl) 4.382g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 5.377g, 인산수소 2나트륨(NaHPO4·12H20) 0.925g 함유)을 개구부(5)에서 주입하고, 고무마개로 밀봉한다. 다음에 약제 수납실(3')에, B액 1000㎖(염화나트륨(NaCl) 7.706g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 염화칼슘(CaCl2·2H2O) 0.368g, 염화마그네슘(MgCl2·6H2O) 0.203g, 포도당(C6H12O6) 2.00g 함유)을 개구부(6)에서 주입하고, 그 후에 개구부(6)를 가열 용착한다. 그리고 일본약전의 최종멸균법의 지표에 준해서, 110℃, 30분간의 고압증기멸균 처리를 실시하고, 최종제품으로 한다.
도 1의 더블 챔버 용기에 약액이 수납된 후에, 가열 멸균이 실시된다. 가열 방법으로서는 고압증기멸균, 열수 스프레이 멸균, 열수 샤워 멸균, 열수침지 멸균 등이 적용된다. 멸균 조건은 멸균 방법에 의해 적당하게 선택되지만, 일반적으로 100∼130℃, 바람직하게는 105∼120℃에서, 15∼30분간 가열된다.
이렇게 해서, 약액이 무균적으로 수납된 더블 챔버 용기는, 외기와의 접촉을 피하기 위해서, 가스 비투과성의 포장재로 이루어지는 외장용기 내에 밀봉 수납하는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로 사용되는 가스 비투과성의 포장재로는 에틸렌-비닐 알코올 공중합체 필름 등, 많은 종류가 알려지고 있고, 이것들을 적당하게 사용할 수 있다. 또한, 외장 내를 무산소 상태로 하기 위해서, 탈산소제를 더블 챔버 용기와 함께 수납하거나, 질소 가스나 탄산 가스 등을 충전할 수도 있다. 또한 핀홀을 검지할 목적으로 산소 검지제 등을 함께 제공할 수도 있다.
본 명세서에서 말하는 「불용성 미립자나 침전의 생성이 장시간에 걸쳐서 억제된다」란, 투여 대상으로 적용해야 할 최종 약액의 조제 후, 예를 들면 상기 A액과 B액의 혼합 후, 적어도 27시간에 걸쳐서 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제되는 것, 또는 pH가 7.5 이상으로 되어도 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제되는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「사용시 혼합형 약액」 이라는 용어는 A액 및 B액으로 이루어지고, A액 및 B액을 혼합한 후에 사용되는 약액을 의미한다.
「급성 혈액 정화용 약액」이라는 용어는 급성 혈액 정화요법에 있어서 사용되는 투석액 또는 보충액을 의미한다. 급성 혈액 정화요법은 당분야에 있어서 통상 사용되는 의의와 동일하다. 또, 「보충액」은 「보액」, 「치환액」이라고 불리는 경우도 있다.
또, 「사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 약액」이라는 용어는 사용시 혼합형 약액 중, 급성 혈액 정화요법에 있어서 사용되는 투석액 또는 보충액을 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「A액」 이라는 용어는 적어도 나트륨 이온, 탄산수소 이온 및 물을 포함하는 약액을 의미한다. 바람직하게는 A액은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온, 탄산수소 이온 및 물을 포함한다.
「B액」이라는 용어는 적어도 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온 및 물을 포함하는 약액을 의미한다. 바람직하게는 B액은 나트륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온, 포도당 및 물을 포함한다.
또, 「A액」, 「B액」은 사용시 용해해서 액제로 하는 것과 같은 고형제일 수도 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약액은 칼륨 이온과 인산 이온을 포함하는 것을 특징으로 하고 있지만, 칼륨원으로서는 수용액 중에서 칼륨 이온을 제공하는 화합물, 예를 들면 염화칼륨과 같은 무기 칼륨염, 락트산 칼륨, 글루콘산 칼륨과 같은 유기산 칼륨염 등으로부터 선택해서 사용할 수 있다. 또한 인원(인源)으로서는 수용액 중에서 인산 이온을 제공하는 화합물, 예를들면 인산, 인산 나트륨, 인산 2수소 나트륨, 인산수소 2나트륨등으로부터 선택해서 사용할 수 있다. 칼륨원과 인원을 겸하는 칼륨 이온과 인산 이온을 포함하는 화합물, 예를 들면 인산 칼륨, 인산 2수소 칼륨, 인산수소 2칼륨 등의 사용도 고려될 수 있다.
본 발명 약액 중의 칼륨 이온 농도는 통상, 3.5∼5.0mEq/ℓ이고, 바람직하게는 3.5∼4.5mEq/ℓ이다. 또한 인산 이온 농도는 통상, 2.3∼4.5㎎/㎗, 바람직하게는 2.5∼4.0㎎/㎗(특히 3.0㎎/㎗이상)이다. 본 발명은 상기한 바와 같이, 통상, A액과 B액의 2액으로 나누어서 조제되지만, 칼륨 이온도 인산 이온도 양쪽 액을 합쳐졌을 때, 혼합액 중에서 상기의 농도가 되도록 적당하게 조정할 수 있다.
다음에 하기의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 기술적 범위의 한정을 의도하나 것은 아니다. 또, 하기의 실시예에 있어서, 다음의 기기 및 시약을 사용하였다.
ㆍ투석기(APS-08MD, 막면적 0.7m2, Lot No.01Z182082 , 아사히화성 메디칼)
ㆍ지속 여과용 혈액회로(JCH-26S, Lot No.012942 , 우베쥰켄메티컬사)
ㆍ혈액정화 장치(JUN-505, 시리얼 No. UA034 , 우베쥰켄메티컬사)
ㆍ송액펌프(MasterflexL/S, Cole-Parmer)
ㆍ송액펌프(Watson Marlow 505Di, 시리얼 No. B00005470 , B00005471, WASTON-MARLOW)
ㆍ시린지 펌프(Terfusion Syringe pump STC-521, 시리얼 No. 8063084 , 데루모)
ㆍ폴리그래프 시스템(RM-7000, 니혼코덴사)
혈압측정용 앰프 AP-641G
혈압 트랜스듀서(Lifekit, DX-312, Lot No.107087)
생체전기용 앰프 AB-621G
생체전기용 입력상자 JB-640G
커플러용 앰프 AA-601H
호흡/맥파 커플러 AR-650H
온도측정 유닛 AW-601H
온도 커플러 AW-650H
ㆍ흡입마취기
ㆍ범용 혈액가스 분석장치(i-STAT anylazer 300F, 후소약품공업)
ㆍ범용 혈액가스 분석장치(i-STAT cartridge EG7+, Lot No.M02164B , 후소약품공업)
ㆍ건식 임상화학 분석장치(FUJI DRI-CHEM 3030, 후지메디칼 시스템)
ㆍ건식 임상화학 분석장치(FUJI DRI-CHEM 800, 후지메디칼 시스템)
ㆍ미량 고속원심기(MX-150, 도미세이코)
ㆍ여과형 인공 신장용 보액(Sublood-BS, Lot No.02D11A , 후소약품공업)
ㆍ락트산 링거액(락톤 링거액 “후소”, 후소약품)
ㆍ이소플루란
ㆍ타우로콜산 나트륨(와코쥰야쿠공업)
ㆍ벤질페니실린 칼륨(주사용 페니실린 G칼륨 50만 단위, Lot No.7QC02P , 메이지제과)
ㆍ헤파린소듐(헤파린소듐 주사액, Lot No.02G08A , 후소약품공업)
<실시예>
<급성 췌장염 모델 동물의 제작>
웅성 비글견(체중 10kg 전후, 일본농산) 21마리를 후소약품공업주식회사 내의 대동물 시설의 사육실(온도 23±5℃, 습도 50±20%RH, 환기 15∼20회/hr, 조명 12시간(7:00∼19:00))에 있어서 스테인레스 사육 케이스에 1마리씩 수용해서 사육하였다. 사료는 고형사료(CREA Dog Diet CD-5M(상표), 일본 구레아)을 사용하고, 약 300g/일을 섭취시켰다. 음료수는 상수도물을 사용하고, 사육 기간 동안 자유롭게 음수시켰다.
이소플루란 흡입 마취 하에서 비글견을 눕혀 고정하고, 복부를 절개하고, 총담관을 노출시키고, 클램프로 폐색하였다. 십이지장을 절개하고, 소십이지장 유두에서 폴리에틸렌제 튜브(PE50, Becton Dickinson사)를 부췌관에 삽입하고, 역행성으로 3%타우로콜산 나트륨 생리식염액 용액을 1.0㎖/㎏/5분으로 주입하고, 급성 췌장염을 야기시켰다.
모델 제작 수술 중 및 수술 후에는 적절한 수액을 적절량 투여하였다.
수술 후, 감염방지를 위해서 벤질페니실린 칼륨 주사액(50만 단위/동물)을 1일 1회 2일간, 근육 내 투여하는 것에 의해 급성 췌장염 모델 동물을 제작하였다.
실시예 1
(i) 상부 챔버액(B액)의 조제ㆍ충전ㆍ밀봉
하기의 표 1에 기재된 성분분량을 계량하고, 일본약전 주사용수에 포도당, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 인산 2수소 나트륨을 차례로 부가하여 용해하고, 조여과하고, 여과액에 주사용수를 첨가해서 정량으로 하였다. 수득된 액을 1000㎖/1000㎖의 무색 플라스틱제 더블백의 상부 챔버에 정밀 필터로 무균여과 후 충전하고, 충전구를 실링용착에 의해 밀봉하였다. 본 명세서에 있어서, 표 1의 처방으로 제작된 약액을 「실시예 1의 상부 챔버액(B액)」이라고 부른다.
Figure pct00001
(ii) 하부 챔버액(A액)의 조제ㆍ충전ㆍ밀봉
하기의 표 2에 기재된 성분분량을 계량하고, 일본약전 주사용수에 염화나트륨, 염화칼륨 및 탄산수소나트륨을 차례로 부가하여 용해한 후, 조여과하고, 여과액에 주사용수를 첨가해서 정량으로 하였다. 수득된 A액을, (i)에 있어서 상부 챔버액이 충전되고, 그리고 밀봉된 1000㎖/1000㎖의 무색 플라스틱제 더블백의 하부 챔버에 정밀 필터로 무균여과 후 충전하고, 포트부에 고무마개를 삽입 후, 폐색에 의해 밀봉하고, 고무마개 헤드부에 진공캡(sealing cap)을 용착하였다. 본 명세서에 있어서, 표 2의 처방으로 제작된 약액을 「실시예 1의 하부 챔버액(A액)」이라고 부른다.
Figure pct00002
실시예 2
(i) 상부 챔버액(B액)의 조제ㆍ충전ㆍ밀봉
하기의 표 3에 기재된 성분분량을 계량하고, 일본약전 주사용수에 포도당, 염화나트륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 차례로 부가하여 용해하고, 염산을 첨가한 후, 조여과하고, 여과액에 주사용수를 첨가해서 정량으로 하였다. 수득된 액을 1000㎖/1000㎖의 무색 플라스틱제 더블백의 상부 챔버에 정밀 필터로 무균여과 후 충전하고, 충전구를 실링용착에 의해 밀봉하였다. 본 명세서에 있어서, 표 3의 처방으로 제작된 약액을 「실시예 2의 상부 챔버액(B액)」이라고 부른다.
Figure pct00003
(ii) 하부 챔버액(A액)의 조제ㆍ충전ㆍ밀봉
하기의 표 4에 기재된 성분분량을 계량하고, 일본약전 주사용수에 염화나트륨, 염화칼륨, 인산수소 2나트륨 및 탄산수소나트륨을 차례로 부가하여 용해한 후, 조여과하고, 여과액에 주사용수를 첨가해서 정량으로 하였다. 수득된 A액을, (i)에 있어서 상부 챔버액이 충전되고, 그리고 밀봉된 1000㎖/1000㎖의 무색 플라스틱제 더블백의 하부 챔버에 정밀 필터로 무균여과 후 충전하고, 포트부에 고무마개를 삽입 후, 폐색에 의해 밀봉하고, 고무마개 헤드부에 진공캡(sealing cap)을 용착하였다. 본 명세서에 있어서, 표 4의 처방으로 제작된 약액을 「실시예 2의 하부 챔버액(A액)」이라고 부른다.
Figure pct00004
비교예
(i) 상부 챔버액(B액)의 조제ㆍ충전ㆍ밀봉
하기의 표 5에 기재된 성분분량을 계량하고, 일본약전 주사용수에 염화칼슘, 염화마그네슘, 아세트산 나트륨, 포도당 및 빙초산을 차례로 부가하여 용해하고, 조여과후, 여과액에 주사용수를 적당량 부가하여, 전량을 1010㎖으로 하였다. 수득된 액을 1010㎖/1010㎖의 무색 플라스틱제 더블백의 상부 챔버에 정밀 필터로 무균여과 후 충전하고, 충전구를 실링용착에 의해 밀봉하였다. 본 명세서에 있어서, 표 5의 처방으로 제작된 약액을 「비교예의 상부 챔버액(B액)」이라고 부른다. 「비교예의 상부 챔버액」은 여과형 인공 신장용 보액인 「Sublood(등록상표)-BS」(후소약품공업)의 B액과 동일한 조성이다.
Figure pct00005
(ii) 하부 챔버액(A액)의 조제ㆍ충전ㆍ밀봉
하기의 표 6에 기재된 성분분량을 계량하고, 일본약전 주사용수에 염화나트륨, 염화칼륨 및 탄산수소나트륨을 차례로 부가하여 용해한 후, 조여과하고, 여과액에 주사용수를 첨가해서 정량으로 하였다. 수득된 A액을, (i)에 있어서 상부 챔버액이 충전되고, 그리고 밀봉된 1010㎖/1010㎖의 무색 플라스틱제 더블백의 하부 챔버에 정밀 필터로 무균여과 후 충전하고, 포트부에 고무마개를 삽입후, 폐색에 의해 밀봉하고, 고무마개 헤드부에 진공캡(sealing cap)을 용착하였다. 본 명세서에 있어서, 표 6의 처방으로 제작된 약액을 「비교예의 하부 챔버액(A액)」이라고 부른다. 「비교예의 하부 챔버액」은 여과형 인공 신장용 보액인 「Sublood(등록상표)-BS」의 A액과 동일한 조성이다.
Figure pct00006
<정성시험>
「실시예 1의 상부 챔버액(B액)」과 「실시예 1의 하부 챔버액(A액)」의 혼합 조정액(본 명세서에 있어서 「실시예 1의 혼합액」이라고 부른다), 「 실시예2의 상부 챔버액(B액)」과 실시예 2의 하부 챔버액(A액)」의 혼합 조정액(본 명세서에 있어서 「실시예 2의 혼합액」이라고 부른다. ), 및 「비교예의 상부 챔버액(B액)」과 「비교예의 하부 챔버액(A액)」의 혼합 조정액(본 명세서에 있어서 「비교예의 혼합액」이라고 부른다)의 당ㆍ전해질 농도(이론값)를 표 7에 나타낸다.
Figure pct00007
<CHDF 시험>
(방법 1)
비글견 급성 췌장염 모델(3마리)을 췌장염 야기 2일 후에 동물의 체중을 측정하고, 그 후에 이소플루란에 의한 흡입마취를 실시하였다. 우대퇴 동맥에 혈압 트랜스듀서에 접속한 캐뉼러를, 직장에 직장 온도 프로브를 삽입하고, 각각 혈압 및 체온을 모니터링하였다. 심전도의 측정은 제II유도에서 실시하였다. 좌대퇴 동맥으로부터 우대퇴 정맥에 채혈용 포트를 붙인 동정맥 션트(중앙부에서 제거 가능)을 제작하였다. 혈액응고 방지를 위해서 적정량의 헤파린소듐 주사액(헤파린)을 동정맥 션트의 채혈부에서 투여하고, 그 후 혈액회로 내에 지속 주입하였다. 헤파린 투여 5분 후에 블러드 액세스와 혈액회로(JCH-26S, 우베쥰켄메티컬사) 및 투석기(APS-08MD, 아사히화성 메디칼)를 접속하였다.
(방법 2)
방법 1에 계속해서, 혈액유량 20㎖/분, 투석액(실시예 1의 혼합액) 유량 1200㎖/hr, 보충액(실시예 1의 혼합액) 유량 300㎖/hr, 여과액(실시예 1의 혼합액) 유량 1500㎖/hr, 제수량 제로의 조건으로 CHDF를 24시간 실시하였다. CHDF 개시의 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 및 24시간 후에, 채혈용 포트로부터 헤파린이 가해진 혈액 1.5㎖을 채취하였다(탈혈측 정맥혈). 채취한 헤파린이 가해진 혈액에 대해서, 각종 기기분석을 실시하였다.
또, 투석액 및 보충액을 「비교예의 혼합액」으로 바꾸고, 동일하게 CHDF를 시행하고, 각종 기기분석을 실시하였다.
검사 항목: pH, PCO2(mmHg), PO2(mmHg), HCO3 -(mmol/ℓ), tCO2(mmol/ℓ), sO2(%), BE(mmol/ℓ), Hct(%), Hb(g/㎗), Na+(mEq/ℓ), K+(mEq/ℓ), Cl-(mEq/ℓ), Ca2+(mEq/ℓ), Mg2+(mEq/ℓ), Lac(mEq/ℓ), Ca(㎎/㎗), Mg(㎎/㎗), iP(㎎/㎗), GPT(U/ℓ), LDH(U/ℓ), AMY(U/ℓ), BUN(㎎/㎗), ALB(g/㎗), GLU(㎎/㎗). 결과를 표 8에 나타낸다. 값은 비글견 3마리의 평균값을 나타내고 있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
(결과)
CHDF 개시 후의 칼륨 농도의 저하는, 실시예 1의 혼합액 쪽이 비교예보다도 완만하여, 저칼륨 혈증을 발생시키기 어렵다는 것이 시사되었다.
또, CHDF 개시 후의 무기인(iP) 농도의 저하도 마찬가지로 실시예 1의 혼합액쪽이 비교예보다도 완만해서, 저인 혈증을 발생시키기 어려운 것이 시사되었다.
기타 측정값은 양자간에서 차이는 없었다.
이상의 점으로부터, 본 발명의 급성 혈액 정화용 보충액은 저칼륨 혈증이나 저인 혈증의 발생을 양호하게 억제할 수 있음이 시사되었다.
<안정성 시험>
급성 혈액 정화용제의 개방계에 있어서의 pH 및 성상(색조 및 투명성)을 인산수소 2나트륨의 농도를 변화시켜서 측정하였다.
(1. 시험검체)
1-1. 염화나트륨 77.0625g, 염화칼륨 2.9804g, 염화칼슘·2수화물 3.6827g, 염화마그네슘·6수화물 2.0315g, 포도당 20.0015g 및 1mol/ℓ염산 2㎖을 취하고, 물을 첨가하여 2ℓ로 한다.(5배 농도 B원액)
1-2. 염화나트륨 43.8236g, 염화칼륨 2.9797g 및 탄산수소나트륨 53.7711g을 취하고, 물을 첨가해서 2ℓ로 하였다.(5배 농도 A원액)
1-3. 인산수소 2나트륨·12수화물 3.5804g을 취하고, 물을 첨가해서 100㎖로 하였다.( 인산 2수소 나트륨 용액)
1-4. 인산 2수소 나트륨·12수화물 0.1153g을 취하고, 5 배 농도 A원액 100㎖ 및 물을 첨가해서 500㎖로 하고 탄산 가스를 버블링해서 pH를 약 7.5로 하였다(A액-1). 5배 농도 B원액 100㎖ 및 물을 첨가해서 500㎖로 하였다(B액-1). A액-1 및 B액-1 각 500㎖을 조용히 혼합하였다(P 1㎎/㎗) 탄산 가스를 버블링해서 혼합후의 pH를 약 7.25로 하였다.
1-5. 인산수소 2나트륨·12수화물 0.2312g을 취하고, 5배 농도 A원액 100㎖ 및 물을 첨가해서 500㎖로 하고 탄산 가스를 버블링해서 pH를 약 7.5로 하였다(A액-1). 5배 농도 B원액 100㎖ 및 물을 첨가해서 500㎖로 하였다(B액-1). A액-1 및 B액-1 각 500㎖을 조용히 혼합하였다(P 1㎎/㎗). 탄산 가스를 버블링해서 혼합후의 pH를 약 7.25로 하였다.
1-6. 인산 2수소 나트륨액 0, 1, 2.5, 5㎖을 취하고, 5배 농도 A원액 100㎖ 및 물을 첨가해서 500㎖로 하고 탄산 가스를 버블링해서 pH를 약 7.5로 하였다(A액-2∼5). 5배 농도 B원액 100㎖ 및 물을 첨가해서 500㎖로 한 것을 4개 준비하였다(B액-2). A액-2 및 B액-2 각 500㎖을 조용히 혼합하였다(P 1㎎/㎗). 탄산 가스를 버블링해서 혼합 후의 pH를 약 7.25로 하였다. A액-3∼5도 마찬가지로 시험액을 조제하였다.(인산 이온 0, 0.1, 0.25, 0.5mEq/ℓ)
(2. 시험 실시일)
2007년 7월 9일∼12일 (인산 이온 1㎎/㎗, 2㎎/㎗)
2007년 7월 9일∼13일 (인산 이온 0, 0.1, 0.25, 0.5mEq/ℓ)
(3. 시험방법)
3-1. 각각의 시험 검체를 1ℓ 플라스틱제 병에 조용히 붓고, 회전자(9mm)로 완만하게 교반하였다.
3-2. pH 및 성상(투명성)을 측정하였다.
(4. 시험결과)
4-1. 인산 이온 1㎎/㎗(0.32mEq/ℓ), 2㎎/㎗(0.65mEq/ℓ)
Figure pct00010
4-2. 인산 이온 0, 0.1, 0.25, 0.5mEq/ℓ
Figure pct00011
(5. 고찰)
상기 표 9 및 표 10의 결과로부터, 약액에 인산 이온을 함유시키는 것에 의해, 침전의 생성이 현저에 억제되고, 0.1mEq/ℓ(0.31㎎/㎗) 의 저농도이라도, 어느 정도의 침전 생성의 억제가 인정되는 것을 이해할 수 있다.
또, 별도, 인산 이온을 함유하지 않는 약액과, 인산 이온을 농도4㎎/㎗로 함유하는 약액과의 대비 실험을 실시한 바, 7일간에서 pH가 7.23∼7.29에서 7.89∼7.94까지 거의 직선적으로 상승하고, 그 사이에 인산 이온 불함유 약액에서는 불용성 미립자의 입경도 수도 현저하게 증가하였지만, 인산 이온 함유 약액에서는 pH의 상승에도 불구하고, 불용성 미립자의 증가는 실질적으로 인정을 받을 수 없었다.
(산업상의 이용가능성)
본 발명에 의해, 인산 이온을 배합한 탄산수소나트륨을 함유하는 사용시 혼합형의 약액이 제공된다. 또한 본 발명에 의해, 급성 혈액 정화용 투석액 및 보충액, 특히 저칼륨 혈증 및 저인 혈증을 발생하지 않는 급성 혈액 정화용 투석액 및 보충액이 제공된다. 또한 본 발명에 의해, 혼합 후 장시간에 걸쳐서, 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제되는 사용시 혼합형의 급성 혈액 정화용 투석액 및 보충액이 제공된다.
1: 본 발명의 약액을 수용하는 더블 챔버 용기
2: 파괴 혹은 박리 가능한 연통 가능한 격벽
3: 하부 챔버(A실: 투여측)
3': 상부 챔버(B실)
4: 가열 용착부
5: 고무제 등의 기밀마개를 구비한 투여용 개구부
6: 약제 투입용의 개구부

Claims (31)

  1. 인산 이온을 함유하는, 안정한 탄산수소 이온배합 사용시 혼합형 약액.
  2. 제 1 항에 있어서, 인산 이온을 함유함으로써 탄산수소 이온과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온의 공존에 의한 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제된 약액.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 칼륨 이온 및 인산 이온을 함유함으로써, 저칼륨 혈증 및 저인 혈증을 발생시키지 않는 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 약액.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트산 이온을 함유하지 않음으로써, 아세트산 불내증 환자에 적용될 수 있는 약액.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 적어도 나트륨 이온, 탄산수소 이온 및 물을 포함하는 A액과, 적어도 나트륨 이온, 염소이온 및 물을 포함하는 B액으로 이루어지는 탄산수소 이온배합 사용시 혼합형 약액으로서, 그 적어도 한쪽에 인산 이온 및/또는 칼륨 이온을 배합한, 혼합시 장시간에 걸쳐서 불용성 미립자나 침전의 생성이 억제된 약액.
  6. 제 5 항에 있어서, A액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온, 탄산수소 이온 및 물을 포함하고, B액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온, 인산 이온, 포도당 및 물을 포함하는 약액.
  7. 제 6 항에 있어서, A액이 탄산수소나트륨, 염화칼륨, 염화나트륨 및 물을 포함하고, B액이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 인산 2수소 나트륨, 포도당 및 물을 포함하는 약액.
  8. 제 5 항에 있어서, A액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온, 탄산수소 이온, 인산 이온 및 물을 포함하고, B액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온, 포도당 및 물을 포함하는 약액.
  9. 제 8 항에 있어서, A액이 탄산수소나트륨, 염화칼륨, 염화나트륨, 인산수소 2나트륨 및 물을 포함하고, B액이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 포도당 및 물을 포함하는 약액.
  10. 제 8 항에 있어서, A액이 탄산수소나트륨, 염화칼륨, 염화나트륨 및 물을 포함하고, B액이 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 인산 2수소 나트륨, 포도당 및 물을 포함하는 약액.
  11. 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, A액 및 B액의 혼합액의 인산 이온 농도가 2.3∼4.5㎎/㎗의 범위 내인 약액.
  12. 제 3 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, A액 및 B액의 혼합액의 칼륨 이온 농도가 3.5∼5.0mEq/ℓ의 범위 내인 약액.
  13. A액 1000㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 4.640g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 5.377g 및 물이 포함되고, B액 1000㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 7.598g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 염화칼슘(CaCl2·2H2O) 0.368g, 염화마그네슘(MgCl2·6H2O) 0.203g, 인산 2수소 나트륨(NaH2PO4·2H20) 0.403g, 포도당(C6H12O6) 2.00g 및 물이 포함되는 것을 특징으로 하는 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 약액.
  14. A액 1000㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 4.382g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 5.377g, 인산수소 2나트륨(NaHPO4·12H20) 0.925g 및 물이 포함되고, B액 1000㎖ 중에, 염화나트륨(NaCl) 7.706g, 염화칼륨(KCl) 0.298g, 염화칼슘(CaCl2·2H2O) 0.368g, 염화마그네슘(MgCl2·6H2O) 0.203g, 포도당(C6H12O6) 2.00g 및 물이 포함되는 것을 특징으로 하는 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 약액.
  15. 제 3 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, A액 및 B액의 혼합액이 급성 혈액 정화요법의 투석액 또는 보충액으로 포유동물(인간을 포함함)에 투여되었을 경우, 급성 혈액 정화요법 개시로부터 24시간 동안에 걸쳐서, 그 포유동물의 혈장 중 칼륨 이온 농도가 정상범위 내이며, 또한, 혈장 중 인산 이온 농도의 증감이 급성 혈액 정화요법 개시 시와 비교해서 유의하게 변동되지 않는 약액.
  16. 제 4 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, A액 및 B액의 혼합액이 급성 혈액 정화요법의 투석액 또는 보충액으로 아세트산 불내증 포유동물(인간을 포함함)에 투여되었을 경우, 그 포유동물이 아세트산 불내증상을 일으키지 않는 약액.
  17. 격벽에 의해 상부 챔버와 하부 챔버로 구분되며, 또한, 당해 하부 챔버의 저부에 밀폐된 개구부를 구비한 용기로서, 당해 하부 챔버에는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온 및 탄산수소 이온을 함유하는 A액을 충전하고, 당해 상부 챔버에는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온 및 포도당을 함유하는 B액을 충전해서 이루어지고, 상하 챔버의 어느 한쪽 또는 양쪽에 인산 이온을 함유하고, 사용시, 상기 격벽을 파괴 혹은 박리해서 A액과 B액을 혼합하도록 한 사용시 혼합형 급성 혈액 정화용 약액 충전용기.
  18. 제 17 항에 있어서, 상부 챔버의 탑부에 용기의 걸림수단을 설치한 약액 충전용기.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 상부 챔버와 하부 챔버의 용적이 동등하게 되도록 격벽을 설치한 약액 충전용기.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 연질의 투명 플라스틱제인 약액 충전용기.
  21. 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, A액이 탄산수소나트륨, 염화칼륨 및 염화나트륨을 포함하는 수용액으로 이루어지고, B액이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 및 포도당을 포함하는 수용액으로 이루어지고, 상하 챔버의 어느 한쪽 또는 양쪽에 인산 이온을 함유하는 약액 충전용기.
  22. 필수성분으로서 탄산수소 이온과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온을 함유하는 투석용 약액에 있어서, 인산 이온을 함유시킨 것을 특징으로 하는 불용성 미립자나 침전의 생성이 장시간에 걸쳐서 억제된 안정한 약액.
  23. 제 22 항에 있어서, 필수성분인 탄산수소 이온과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온을 각각 함유하고, 사용시 혼합해서 사용하는 투석용 약액으로서, 탄산수소 이온을 포함하는 약액과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온을 포함하는 약액의 적어도 한쪽에 인산 이온을 함유시킨 것을 특징으로 하는 약액.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 탄산수소 이온과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온을 포함하는 약액, 또는 탄산수소 이온을 포함하는 약액과 칼슘 이온 및/또는 마그네슘 이온을 포함하는 약액의 적어도 한쪽에, 추가로 칼륨 이온을 함유시킨 것을 특징으로 하는 저칼륨 혈증 및 저인 혈증을 발생하지 않는 약액.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트산 이온을 함유하지 않음으로써, 아세트산 불내증 환자에게 적용할 수 있는 약액.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 후 인산 이온 농도가 2.3∼4.5㎎/㎗의 범위 내가 되도록 인산 이온을 함유시킨 약액.
  27. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 후 칼륨 이온 농도가 3.5∼5.0mEq/㎗의 범위 내가 되도록 칼륨 이온 농도를 함유시킨 약액.
  28. 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용시 혼합해야 할 약액이 적어도 나트륨 이온, 탄산수소 이온 및 물을 포함하는 A액과, 적어도 나트륨 이온, 염소이온 및 물을 포함하는 B액으로 이루어지는 약액.
  29. 제 28 항에 있어서, A액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온, 탄산수소 이온 및 물을 포함하고, B액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온, 인산 이온, 포도당 및 물을 포함하는 약액.
  30. 제 28 항에 있어서, A액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염소이온, 탄산수소 이온, 인산 이온 및 물을 포함하고, B액이 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 염소이온, 포도당 및 물을 포함하는 약액.
  31. 제 23 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, A액 및 B액의 혼합액이 급성 혈액 정화요법의 투석액 또는 보충액으로 포유동물(인간을 포함)에 투여되었을 경우, 급성 혈액 정화요법 개시로부터 24시간 동안에 걸쳐서, 그 포유동물의 혈장 중 칼륨 이온 농도가 정상범위 내이며, 또한, 혈장 중 인산 이온 농도의 증감이 급성 혈액 정화요법 개시 시와 비교해서 유의하게 변동되지 않는 약액.
KR1020107009482A 2007-10-05 2008-10-06 안정한 탄산수소 이온 함유 약액 KR101183965B1 (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140046374A (ko) * 2012-10-10 2014-04-18 도미따 세이야꾸 가부시끼가이샤 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 투석용 a제 및 그것을 사용한 2제형 투석용제

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7736328B2 (en) 2007-07-05 2010-06-15 Baxter International Inc. Dialysis system having supply container autoconnection
JP5282923B2 (ja) * 2011-12-06 2013-09-04 富田製薬株式会社 重炭酸透析剤
JP6345952B2 (ja) * 2014-03-13 2018-06-20 ナチュラン・インターナショナル有限会社 医療用容器
EP2965747A1 (en) 2014-07-10 2016-01-13 Nipro Renal Solutions Spain SRL Dialysate acid precursor composition enriched with phosphorous
DE102014013885A1 (de) * 2014-09-18 2016-03-24 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Dialyselösung
CN104586884A (zh) * 2015-01-09 2015-05-06 李淑秀 新型血液透析浓缩液
WO2017038099A1 (ja) * 2015-09-04 2017-03-09 ニプロ株式会社 標準液充填体およびその利用
EP3452137B1 (en) 2016-05-06 2023-02-15 Gambro Lundia AB Systems for peritoneal dialysis having point of use dialysis fluid preparation including testing thereof
WO2018043492A1 (ja) * 2016-08-30 2018-03-08 ニプロ株式会社 透析液分析用標準試薬キットならびに標準試薬用、透析液用および人工腎臓用補液用の水溶液
JP6958265B2 (ja) * 2016-11-09 2021-11-02 ニプロ株式会社 血液ろ過用補充液
JP6946952B2 (ja) * 2016-11-09 2021-10-13 ニプロ株式会社 血液ろ過用補充液
JP7246203B2 (ja) * 2018-02-23 2023-03-27 ニプロ株式会社 血液ろ過用補充液
WO2020133198A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Fresenius Medical Care R&D (Shanghai) Co., Ltd. Stabilized aqueous hemofiltration basic solution, dialysis solution and corresponding kit
JP7395288B2 (ja) * 2019-08-30 2023-12-11 ポッカサッポロフード＆ビバレッジ株式会社 アンジオテンシンＩＩＴｙｐｅ１受容体拮抗剤

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT8025139A0 (it) * 1980-10-06 1980-10-06 Sis Ter Spa Apparecchiatura perfezionata per la dialisi endoperitoneale continuata.
AU542913B2 (en) * 1981-07-21 1985-03-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stable supersaturated solutions of sparingly soluble salts
JPS6053169A (ja) 1983-09-02 1985-03-26 相模マイクロ株式会社 パチンコ機械の打球発射制御装置
US5616248A (en) * 1992-04-06 1997-04-01 Schal; Wilfried Method for the preparation of hemodialysis fluids containing bicarbonate
DE19748290B8 (de) 1997-10-31 2009-09-03 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Lösung für die Peritonealdialyse
US6589223B1 (en) * 1999-02-03 2003-07-08 Biotime, Inc. Method and compositions for use in perfusion applications
NL1016235C2 (nl) 2000-09-21 2002-03-22 Adrianus Antonius Marcus Johan Vloeistof voor hemofiltratie.
JP5204359B2 (ja) * 2001-09-28 2013-06-05 味の素株式会社 透析用剤およびその製造方法
TWI319984B (en) * 2003-06-06 2010-02-01 Sterile combined preparation
JP3909063B2 (ja) 2003-06-16 2007-04-25 扶桑薬品工業株式会社 安全性の改善された用時混合型薬液
KR101249707B1 (ko) 2003-10-28 2013-04-05 에모리 유니버시티 투석액 및 이에 관련된 방법과 시스템
US8282960B2 (en) * 2004-03-30 2012-10-09 Relypsa, Inc. Ion binding compositions
SE0402507D0 (sv) 2004-10-14 2004-10-14 Gambro Lundia Ab Medicinsk lösning, förfarande för framställning och användning därav
CN100571714C (zh) 2006-03-23 2009-12-23 成都青山利康药业有限公司 用于血液净化治疗的血液置换基础液
JP4984033B2 (ja) 2006-05-12 2012-07-25 味の素株式会社 重炭酸塩含有薬液を充填した容器収納体
JP2008264508A (ja) * 2007-03-29 2008-11-06 Manac Inc 重炭酸透析用剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140046374A (ko) * 2012-10-10 2014-04-18 도미따 세이야꾸 가부시끼가이샤 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 투석용 a제 및 그것을 사용한 2제형 투석용제

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