WO2018043492A1 - 透析液分析用標準試薬キットならびに標準試薬用、透析液用および人工腎臓用補液用の水溶液 - Google Patents

透析液分析用標準試薬キットならびに標準試薬用、透析液用および人工腎臓用補液用の水溶液 Download PDF

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豊 城内
寛之 平塚
福島　浩
要 西山
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Definitions

  • the present invention relates to a standard reagent kit for dialysis fluid analysis, particularly a standard reagent kit that is easy to handle and excellent in stability over time.
  • the present invention also relates to an aqueous solution containing at least one of hydrogen carbonate ions and carbonate ions, which is used for a standard reagent for dialysis fluid analysis, a dialysis fluid, or an artificial kidney replacement fluid, and is particularly excellent in stability over time.
  • the present invention relates to an aqueous solution containing at least one of hydrogen carbonate ions and carbonate ions.
  • the patient's blood is purified in an artificial kidney.
  • the dialysate is perfused inside the artificial kidney, and the waste in the blood is transferred to the dialysate side through the dialysis membrane.
  • a sodium bicarbonate-containing dialysis solution in which the amount of acetic acid used is reduced is widely used as the dialysis solution in place of the conventional acetic acid dialysis solution.
  • Baking soda-containing dialysate is not suitable for a single agent because an insoluble compound is produced by the reaction of an electrolyte component (for example, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride) and hydrogen carbonate ions.
  • An electrolyte component for example, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride
  • a concentrate containing a component and a pH adjuster eg, acetic acid
  • agent B a concentrate containing sodium bicarbonate
  • the prepared dialysate is usually used after confirming that the electrolyte concentration, pH, osmotic pressure, etc. are within appropriate ranges before use. Specifically, as precautions for preparation, 1) Measure the electrolyte concentration of the dialysate before use and confirm that they are appropriate. 2) The pH of the dialysate is affected by dilution water, etc. The pH should be within the range of 7.2 to 7.4 before use, and 3) the osmotic pressure of the physiological saline when measuring the osmotic pressure of the dialysate. And correcting the actual measurement value.
  • the dialysis fluid supply equipment manufacturer also provides cautions and warnings: 1) Before starting treatment, confirm that the actual concentration of the dialysis fluid is as prescribed by testing equipment such as osmometer, conductivity meter, flame photometer, etc. 2) After completion of cleaning, confirming that no disinfectant or acid cleaning chemical solution remains in the liquid circuit using a test paper or a test drug. In any case, confirmation of the prepared dialysate concentration is an important matter.
  • Patent Document 1 discloses a dedicated calibration solution that can ensure the accuracy of the dialysate concentration in an electrolyte measurement device based on the electrode method.
  • an electrolyte component such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and sodium bicarbonate (B agent component)
  • precipitation CaCO 3 , MgCO 3, etc.
  • the prepared calibration solution is weighed and stored in a glass ampoule in a volume of 2.0 mL. Sufficient storage stability is not shown for the change of.
  • the dialysate in the calibration solution for checking the prepared dialysate, the dialysate can be evaluated without going through complicated procedures such as dissolution of solid preparation and dilution of concentrated solution at the time of use like dialysate. Requested.
  • the present invention is a standard reagent for dialysis solution analysis that prevents precipitation over a long period of time and suppresses changes in the bicarbonate ion content, and does not require complicated procedures for preparation and is easy to handle.
  • An object of the present invention is to provide a standard reagent for dialysis fluid analysis that can easily and accurately perform a check after dialysis fluid preparation in a medical field.
  • the present inventors filled a separate vial with an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate, and bicarbonate ions and carbonate ions to form a standard reagent kit for dialysate analysis.
  • an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate, and bicarbonate ions and carbonate ions to form a standard reagent kit for dialysate analysis.
  • the inventors of the present invention can separate electrolyte components that may react with carbonate ions to form precipitates, bicarbonate ions, and carbonate ions in separate vials, so that they can precipitate even after long-term storage. It is possible to suppress precipitation and changes in the bicarbonate ion content, and it is found that mixing can be performed very simply by connecting and mixing both vials using a transfer needle at the time of use. Completed.
  • the B agent (sodium bicarbonate-containing preparation) used in the sodium bicarbonate-containing dialysis solution is also feared to change over time in the bicarbonate ion concentration and pH of those commercially available as a solution (concentrated solution).
  • agent A In a commercially available artificial kidney replacement fluid, this is referred to as “agent A”.
  • agent A In this specification, it is sold in a form in which two chambers are communicated with each other by filling them with an aqueous solution containing “B agent component” for convenience. At this time, carbon dioxide is generated from the chamber filled with the sodium hydrogen carbonate-containing aqueous solution, and there is a concern that the component concentration and pH change over time.
  • the present invention is an aqueous solution containing at least one of hydrogen carbonate ions and carbonate ions, which is more prevented from changes in hydrogen carbonate ion concentration and pH, and excellent in stability, for standard reagents, and for dialysate And an aqueous solution for artificial kidney replacement fluid, and the present inventors further provide a standard reagent containing at least one of hydrogen carbonate ion and carbonate ion, a dialysate solution, and an artificial kidney It has been found that by adjusting the pH of the aqueous solution for replacement fluid to 8.6 to 10.5, changes in the bicarbonate ion concentration and pH associated with the release of carbon dioxide can be suppressed. Three embodiments were completed.
  • the first embodiment of the present invention is: [1] (1) A vial A filled with an aqueous solution A containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate, and (2) at least one of hydrogen carbonate ions and carbonate ions Vial B filled with aqueous solution B
  • a standard reagent kit for dialysis fluid analysis comprising: A standard reagent kit for dialysate analysis, wherein at least vial B is a water-repellent resin vial; [2]
  • the contact angle of water on the surface of the water repellent resin vial is 90 degrees or more, preferably 100 degrees or more, more preferably 110 degrees or more, further preferably 120 degrees or more, particularly preferably 130 degrees or more, and still more preferably.
  • COP cycloolefin polymer
  • the second embodiment of the present invention comprises: [1] (1) A vial A filled with an aqueous solution A containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • Three embodiments are: [1] An aqueous solution used as a standard reagent for dialysis fluid analysis by combining with an aqueous solution containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate, comprising at least hydrogen carbonate ions and carbonate ions An aqueous solution having a pH of 8.6 to 10.5, preferably 9.0 to 10.2, more preferably 9.2 to 10.1, [2] The aqueous solution according to [1], filled in a vial, [3] A standard reagent for dialysis fluid analysis comprising a combination of an aqueous solution containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate, and the aqueous solution described in [1] or [2] above, [4] An aqueous solution used as a dialysate by combining with an aqueous solution containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate, and contains at least one of bicarbonate
  • a precipitate can be formed by reacting with carbonate ions.
  • the present invention relates to an artificial kidney replacement fluid comprising a combination of an aqueous solution containing a soluble electrolyte component and the aqueous solution described in [5] or [6] above.
  • an aqueous solution containing an electrolyte component that reacts with carbonate ions to form a precipitate and an aqueous solution containing at least one of hydrogen carbonate ions and carbonate ions are contained in separate vials.
  • the vial containing at least hydrogen carbonate ion and carbonate ion is a water-repellent resin vial, so that precipitation can be prevented over a long period of time, and mixing is very simple and reliable.
  • an aqueous solution containing an electrolyte component that reacts with carbonate ions to form a precipitate and an aqueous solution containing at least one of hydrogen carbonate ions and carbonate ions are contained in separate vials.
  • the change in the bicarbonate ion concentration and the pH over time in the aqueous solution containing at least one of the bicarbonate ion and the carbonate ion is controlled.
  • a highly stable aqueous solution for standard reagents for dialysis fluid analysis a highly stable aqueous solution for dialysis fluid, and a highly stable aqueous solution for artificial kidney replacement fluid it can.
  • it is an aqueous solution for a standard reagent for analyzing dialysate, it becomes possible to provide a standard reagent for analyzing a dialysate that has not been conventionally used. If it exists, measures, such as bundling of the gas barrier packaging and carbon dioxide gas generation type deoxidation agent which were given conventionally, become unnecessary.
  • the standard reagent kit for dialysis fluid analysis according to the first embodiment of the present invention includes (1) vial A filled with an aqueous solution A containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate. And (2) vial B filled with an aqueous solution B containing at least one of hydrogen carbonate ions and carbonate ions, and at least vial B is a water-repellent resin vial.
  • the standard reagent kit for dialysis fluid analysis according to the first embodiment of the present invention is one in which precipitation is prevented for at least 6 months or more, preferably for 1 year or more, and the bicarbonate ion content and pH are hardly changed.
  • the “water-repellent resin vial” means that when the surface inside the vial repels water and the water-soluble liquid filled in the container is poured out of the container, the water-soluble liquid in the container. Is not particularly limited as long as it does not remain or is extremely small even if it remains (for example, the remaining liquid amount is 1% or less with respect to the filling liquid amount).
  • a vial having a surface water contact angle of 90 degrees or more is preferably used.
  • the contact angle of water on the surface of the water-repellent resin vial (particularly the inner surface) is usually preferably 90 degrees or more, more preferably 100 degrees or more, further preferably 110 degrees or more, particularly preferably 120 degrees or more, and 130 degrees.
  • the above is still more preferable, 140 degrees or more is still more preferable, and 150 degrees or more is most preferable.
  • the water-repellent resin vial may be formed using a water-repellent resin capable of expressing the water contact angle as described above as a material, or the surface of the vial formed of other materials (particularly the inner surface). May be subjected to a known water-repellent treatment.
  • the contact angle of water can be measured by a sessile drop method according to JIS-R3257.
  • water-repellent resin forming the water-repellent resin vial examples include cycloolefin polymer (COP), cycloolefin copolymer (COC), polytetrafluoroethylene (PTFE), polypropylene (PP), and polyethylene (PE). Is mentioned. Among these, cycloolefin polymer (COP) and cycloolefin copolymer (COC) are preferable.
  • the total light transmittance of the water repellent resin vial is preferably 85% or more, and more preferably 90% or more.
  • the total light transmittance can be measured according to JIS-K7361-1 cited in JIS-K7375.
  • Liquid A is an aqueous solution containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • the electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate include calcium ions and magnesium ions.
  • These electrolyte components may be contained in the liquid A as, for example, calcium chloride or magnesium chloride. it can. When calcium chloride or magnesium chloride is used as a standard reagent, it is contained in the solution A as an electrolyte. And of course, in the first embodiment of the present invention, carbonate ions and hydrogen carbonate ions are not contained in the liquid A.
  • the liquid A can contain other electrolytes such as sodium chloride, potassium chloride, sodium acetate, and organic acid salts.
  • hydrochloric acid or organic acid can be used as a pH adjuster, and examples of the organic acid include acetic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, ascorbic acid, oxaloacetic acid, gluconic acid, isocitric acid, malic acid and Preference is given to using citric acid.
  • calcium chloride calcium chloride dihydrate, calcium chloride monohydrate, calcium chloride anhydride, etc. are used.
  • magnesium chloride magnesium chloride hexahydrate or the like is preferably used.
  • sodium acetate anhydrous sodium acetate, sodium acetate trihydrate and the like are preferably used. Further, by adding acetic acid (glacial acetic acid) and sodium hydroxide, sodium acetate can be obtained as a result.
  • acetic acid Glacial acetic acid
  • sodium hydroxide sodium acetate can be obtained as a result.
  • the volume of the liquid A is preferably 3 mL or more, more preferably 5 mL or more in order to precisely control the filling amount. Moreover, the capacity
  • the pH of the solution A is preferably 2.5 or more, more preferably 3 or more in consideration of the influence of corrosion on the production apparatus. Further, the pH of the liquid A is preferably 7 or less, and more preferably 6 or less. If the pH of the solution A is too high, the pH of the solution B must be set low in order to maintain the pH of the standard reagent obtained by mixing with the solution B in a predetermined range. There is a risk that the change in content cannot be suppressed.
  • the vial A filled with the liquid A is not particularly limited, and a glass vial, a resin vial, or the like can be used.
  • a glass vial, a resin vial, or the like can be used.
  • the A liquid remains in the vial A as much as possible.
  • at least the inside of the container is water-repellent, more preferably a water-repellent resin vial.
  • the vial A preferably has a total light transmittance of 85% or more, and more preferably 90% or more, from the viewpoint that the contents are easily visible from the outside.
  • the capacity of the vial A is not particularly limited as long as it can be filled with the liquid A.
  • the total volume of the A liquid and the B liquid is preferably not less than the total volume of the A liquid and the B liquid so that the liquid and the B liquid can be mixed.
  • Liquid B is an aqueous solution containing hydrogen carbonate ions and / or carbonate ions.
  • Liquid B may contain components other than the electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • a basic component such as sodium hydroxide can be contained. It is more preferable to use sodium bicarbonate and sodium carbonate in combination from the viewpoint of easy control of pH.
  • Hydrogen carbonate ions (HCO 3 ⁇ ) and carbonate ions (CO 3 2 ⁇ ) are in an equilibrium state in an aqueous solution. Therefore, in the B liquid, only one of them may exist, or both ions may coexist.
  • a method for preparing the liquid B there is a method of preparing by adding a pH adjuster to sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate, but the liquid B can also be obtained by dissolving sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate at a specific ratio. Can be obtained.
  • the bicarbonate ion concentration in the B liquid is preferably 10 mEq / L or more, more preferably 20 mEq / L or more, further preferably 29 mEq / L or more, particularly preferably 40 mEq / L or more, preferably 100 mEq / L or less, and 80 mEq / L.
  • the following is more preferable, 70 mEq / L or less is further preferable, and 50 mEq / L or less is particularly preferable. If the bicarbonate ion concentration in the B liquid changes, for example, with time, the composition of the standard reagent obtained by mixing with the A liquid may not be in the desired range and may not be used as the standard reagent.
  • the bicarbonate ion concentration in the B solution or the standard reagent means that the bicarbonate ion exists reversibly as carbonate ion under basic conditions, so the concentration as the sum of bicarbonate ion and carbonate ion. Means.
  • the vial B filled with the liquid B is a water-repellent resin vial.
  • a liquid that easily generates carbon dioxide such as liquid B
  • glass vials are suitable in terms of being difficult to permeate carbon dioxide and inexpensive, but liquid B is alkaline.
  • an insoluble matter resulting from the glass may be generated when the glass vial is filled and stored at a high temperature for a long time.
  • the vial B filled with the liquid B is made of resin, the concern about the generation of insoluble matters can be eliminated.
  • a water-repellent resin is particularly selected as the resin forming the vial B.
  • the volume of the B liquid is preferably 3 mL or more, more preferably 5 mL or more in order to precisely control the filling amount. Further, the volume of the liquid B is preferably 20 mL or less, and more preferably 10 mL or less from the viewpoint of handling such as mixing operation.
  • the pH of the solution B is preferably 8.9 or more, more preferably 9.2 or more, and further preferably 9.3 or more.
  • the pH of B liquid 8.9 or more generation
  • the pH of the liquid B is preferably 10.5 or less, more preferably 10.2 or less, and even more preferably 10.1 or less from the viewpoint of handling safety.
  • a pH adjusting agent common in this technical field can be used. However, as described above, when sodium bicarbonate and sodium carbonate are used and the ratio is adjusted, the preparation operation is performed. Since it becomes easy, it is preferable.
  • the capacity of the vial B is not particularly limited as long as it can be filled with the liquid B. However, it is preferable that the capacity of the vial B be mixed with the vial A with one hand. Moreover, it is preferable to determine the capacity
  • the lower limit of the volume of the space part of the vial B is not particularly limited, but is preferably set to be 20% or more of the full amount of the vial.
  • the volume of the standard reagent combined with liquid A and liquid B is not particularly limited, but usually 3 mL or more is preferable and 5 mL or more is more preferable as the minimum amount necessary for checking the dialysate after preparation. preferable.
  • the standard reagent prepared by the kit according to the first embodiment of the present invention is used up in principle after one use. From this point, the volume of the standard reagent is preferably 50 mL or less, preferably 30 mL or less. More preferred.
  • ⁇ Standard Reagent> When preparing a standard reagent using the standard reagent kit according to the first embodiment of the present invention, either vial A or vial B is opened, and either liquid A or liquid B filled in a water-repellent resin vial is used. It is desirable to pour into a vial filled with the other liquid and mix. Specifically, when both vial A and vial B are water-repellent resin vials, solution A may be poured into vial B, or solution B may be poured into vial A. When only vial B is a water-repellent resin vial, it is preferable to pour solution B into vial A. By setting it as such a mixing procedure, A liquid and B liquid can be mixed reliably, without a liquid residue.
  • the standard reagent for dialysis fluid analysis has basically the same component composition as the target post-preparation dialysis fluid. Therefore, in addition to the above-mentioned “bicarbonate ions and / or carbonate ions” in the B liquid and “electrolyte components that may react with the carbonate ions in the A liquid to form a precipitate”, the A liquid or the B liquid as appropriate. What is necessary is just to determine the other component contained in according to the dialysate made into object. Specifically, the preferable electrolyte composition of the dialysate (standard reagent) after mixing the A liquid and the B liquid is as shown in Table 1 below.
  • the reagent for the artificial kidney dialysate powder formulation “Rinpak (registered trademark) dialyzing agent TA3” (manufactured by Nipro Corporation) is shown in Table 2. It is.
  • the pH of the standard reagent for dialysis fluid analysis is ideally about the same as that of the target dialysis fluid after preparation, and is preferably 7.0 to 7.5, for example.
  • the standard reagent kit for dialysis fluid analysis according to the second embodiment of the present invention is (1) vial A filled with an aqueous solution A containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate. (2) vial B filled with an aqueous solution B containing at least one of hydrogencarbonate ions and carbonate ions, and (3) a transfer needle for mixing the contents of vial A and the contents of vial B ( This is a standard reagent kit for dialysis fluid analysis including a lysate injection needle).
  • the standard reagent kit for dialysis fluid analysis according to the second embodiment of the present invention is one in which precipitation is prevented for at least 6 months or more, preferably for 1 year or more, and the bicarbonate ion content and pH are hardly changed.
  • Liquid A is an aqueous solution containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • the electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate include calcium ions and magnesium ions.
  • These electrolyte components may be contained in the liquid A as, for example, calcium chloride and magnesium chloride. it can. When calcium chloride or magnesium chloride is used as a standard reagent, it is contained in the solution A as an electrolyte.
  • carbonate ions and bicarbonate ions are not contained in the liquid A.
  • the liquid A can contain other electrolytes such as sodium chloride, potassium chloride, sodium acetate, and organic acid salts.
  • hydrochloric acid or organic acid can be used as a pH adjuster, and examples of the organic acid include acetic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, ascorbic acid, oxaloacetic acid, gluconic acid, isocitric acid, malic acid and Preference is given to using citric acid.
  • calcium chloride calcium chloride dihydrate, calcium chloride monohydrate, calcium chloride anhydride, etc. are used.
  • magnesium chloride magnesium chloride hexahydrate or the like is preferably used.
  • sodium acetate anhydrous sodium acetate, sodium acetate trihydrate and the like are preferably used. Further, by adding acetic acid (glacial acetic acid) and sodium hydroxide, sodium acetate can be obtained as a result.
  • acetic acid Glacial acetic acid
  • sodium hydroxide sodium acetate can be obtained as a result.
  • the volume of the liquid A is preferably 3 mL or more, more preferably 5 mL or more in order to precisely control the filling amount. Moreover, the capacity
  • the pH of the liquid A is preferably 2.5 or more and more preferably 3 or more in consideration of the influence of corrosion on the production apparatus and the like. Further, the pH of the liquid A is preferably 7 or less, and more preferably 6 or less. If the pH of the solution A is too high, the pH of the solution B must be set low in order to maintain the pH of the standard reagent obtained by mixing with the solution B in a predetermined range. There is a risk that the change in content cannot be suppressed.
  • the capacity of the vial A is not particularly limited as long as it can be filled with the liquid A, but the total capacity of the liquid A and the liquid B is more than the total so that the liquid A and the liquid B can be mixed in the vial A. It is preferable that the total capacity of the liquid A and the liquid B is 1.1 times or more.
  • Liquid B is an aqueous solution containing hydrogen carbonate ions and / or carbonate ions.
  • Liquid B may contain components other than the electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • a basic component such as sodium hydroxide can be contained. It is more preferable to use sodium bicarbonate and sodium carbonate in combination from the viewpoint of easy control of pH.
  • Hydrogen carbonate ions (HCO 3 ⁇ ) and carbonate ions (CO 3 2 ⁇ ) are in an equilibrium state in an aqueous solution. Therefore, in the B liquid, only one of them may exist, or both ions may coexist.
  • a method for preparing the liquid B there is a method of preparing by adding a pH adjuster to sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate, but the liquid B can also be obtained by dissolving sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate at a specific ratio. Can be obtained.
  • the bicarbonate ion concentration in the B liquid is preferably 10 mEq / L or more, more preferably 20 mEq / L or more, further preferably 29 mEq / L or more, particularly preferably 40 mEq / L or more, preferably 100 mEq / L or less, and 80 mEq / L.
  • the following is more preferable, 70 mEq / L or less is further preferable, and 50 mEq / L or less is particularly preferable. If the bicarbonate ion concentration in the B liquid changes, for example, with time, the composition of the standard reagent obtained by mixing with the A liquid may not be in the desired range and may not be used as the standard reagent.
  • the bicarbonate ion concentration in the B solution or the standard reagent means that the bicarbonate ion exists reversibly as carbonate ion under basic conditions, so the concentration as the sum of bicarbonate ion and carbonate ion. Means.
  • the volume of the B liquid is preferably 3 mL or more, more preferably 5 mL or more in order to precisely control the filling amount. Further, the volume of the liquid B is preferably 20 mL or less, and more preferably 10 mL or less from the viewpoint of handling such as mixing operation.
  • the pH of the solution B is preferably 8.6 or more, more preferably 9.0 or more, and further preferably 9.2 or more.
  • the storage stability tends to be further improved by adjusting the pH of the liquid B to 8.6 or more.
  • the pH of the liquid B is preferably 10.5 or less, more preferably 10.2 or less, and even more preferably 10.1 or less from the viewpoint of handling safety.
  • the pH can be adjusted by using a pH adjusting agent that is common in this technical field. However, as described above, if the ratio is adjusted by using sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate, the preparation operation is easy. This is preferable.
  • the capacity of the vial B is not particularly limited as long as it can be filled with the liquid B. However, it is preferable that the capacity of the vial B be mixed with the vial A with one hand. Moreover, it is preferable to determine the capacity
  • the lower limit of the volume of the space part of the vial B is not particularly limited, but is preferably set to be 20% or more of the full amount of the vial.
  • the volume of the standard reagent combined with liquid A and liquid B is not particularly limited, but usually 3 mL or more is preferable and 5 mL or more is more preferable as the minimum amount necessary for checking the dialysate after preparation. preferable.
  • the standard reagent prepared by the kit according to the second embodiment of the present invention is used up in principle after one use. From this point, the volume of the standard reagent is preferably 50 mL or less, preferably 30 mL or less. More preferred.
  • the kit according to the second embodiment of the present invention includes a transfer needle for communicating vial A containing liquid A and vial B containing liquid B and mixing liquid A and liquid B at the time of use.
  • the transfer needle can be used without particular limitation as long as it is a communicating member provided on both sides with hollow needles for communicating vial A and vial B.
  • the standard reagent for dialysate analysis has basically the same component composition as the intended post-prepared dialysate. Therefore, in addition to the above-mentioned “bicarbonate ions and / or carbonate ions” in the B liquid and “electrolyte components that may react with the carbonate ions in the A liquid to form a precipitate”, the A liquid or the B liquid as appropriate. What is necessary is just to determine the other component contained in according to the dialysate made into object. Specifically, the preferable electrolyte composition of the dialysate (standard reagent) after mixing the A solution and the B solution is as shown in Table 1 above.
  • the reagent for the artificial kidney dialysate powder preparation “Rinpak (registered trademark) dialyzing agent TA3” (manufactured by Nipro Co., Ltd.) can be used. It is as follows.
  • the pH of the standard reagent for dialysis fluid analysis is ideally about the same as that of the target dialysis fluid after preparation, and is preferably 7.0 to 7.5, for example.
  • an aqueous solution for standard reagent for dialysate analysis containing bicarbonate ion and / or carbonate ion is a preparation containing sodium bicarbonate in a sodium bicarbonate dialysate, and in the present specification, Also referred to as standard reagent B liquid or simply B liquid.
  • the aqueous solution for dialysis fluid containing hydrogen carbonate ions and / or carbonate ions according to the third embodiment of the present invention is a preparation containing sodium bicarbonate in the sodium bicarbonate dialysis fluid. Also referred to as agent concentrate or simply B agent concentrate.
  • the aqueous solution for artificial kidney replacement fluid containing hydrogen carbonate ions and / or carbonate ions according to the third embodiment of the present invention is a preparation containing sodium bicarbonate in the artificial kidney replacement fluid. It is also referred to as a B solution for renal replacement fluid or simply as a B solution for replacement fluid.
  • the standard reagent solution B, the dialysate solution B concentrate, and the artificial kidney replacement fluid solution B according to the third embodiment of the present invention contain at least one of bicarbonate ions and carbonate ions, and have a pH of 8.6 to 10.5.
  • the pH of the B solution, the B agent concentrated solution, and the B solution for replacement fluid is 8.6 or more, preferably 9.0 or more, and more preferably 9.2 or more.
  • the pH of the B solution, the B agent concentrated solution and the B solution aqueous solution for replacement fluid By setting the pH of the B solution, the B agent concentrated solution and the B solution aqueous solution for replacement fluid to 8.6 or more, the change in the pH of the B solution, the B agent concentrated solution and the B solution aqueous solution for replacement fluid, the change in the bicarbonate ion concentration, and The release of carbon dioxide is suppressed over a long period of time, and a stable B solution, B agent concentrate, and B solution aqueous solution for replacement fluid can be obtained.
  • the upper limit of the pH of the B solution, the B agent concentrated solution and the B solution for replacement fluid is not particularly limited, but it is 10.5 or less from the viewpoint of safety in handling, influence on the production apparatus, etc. 10.2 or less, more preferably 10.1 or less.
  • the pH can be adjusted by using a pH adjusting agent that is common in this technical field. However, adjusting the ratio by using sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate is easy because the adjustment work is easy.
  • the B solution, B agent concentrated solution, and B solution for replacement fluid may contain components other than the electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • a basic component such as sodium hydroxide can be contained. It is more preferable to use sodium bicarbonate and sodium carbonate in combination from the viewpoint of easy control of pH.
  • the bicarbonate ion concentration in the B solution, the B agent concentrated solution, and the B solution for replacement fluid may be appropriately set according to the purpose, and is not particularly limited.
  • the bicarbonate ion concentration in solution B, concentrate of B agent, aqueous solution B for replacement fluid, standard reagent, dialysate and artificial kidney replacement fluid is reversible under basic conditions. Since it also exists as carbonate ions, it means the concentration as the sum of bicarbonate ions and carbonate ions.
  • the volume of the B liquid is preferably such that it can be mixed with the A liquid with one hand, for example, preferably 2 to 8 mL, more preferably 4 to 6 mL, and most preferably about 5 mL.
  • capacitance of a vial will not be specifically limited if it can be filled with B liquid, It is preferable that it is a magnitude
  • the volume of the vial space increases due to the relationship between the volume of the vial and the amount of liquid B, the pH tends to increase with time, but in the third embodiment of the present invention, the pH is increased.
  • the volume of the vial space is not particularly limited, but is preferably about 20 to 70% of the total amount of the vial, for example.
  • the solution B according to the third embodiment of the present invention is an aqueous solution for standard reagent for dialysis fluid analysis (in this specification, a standard reagent) containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • a standard reagent for use as a standard reagent for dialysis fluid analysis.
  • the electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate include calcium ions and magnesium ions.
  • These electrolyte components may be contained in the liquid A as, for example, calcium chloride and magnesium chloride. it can. When calcium chloride or magnesium chloride is used, it is contained in the solution A as an electrolyte.
  • carbonate ion and hydrogencarbonate ion shall not be contained in A liquid.
  • liquid A in addition to calcium chloride and magnesium chloride, other electrolytes such as sodium chloride, potassium chloride and sodium acetate, organic acid salts and the like can be contained.
  • hydrochloric acid or organic acid can be used as a pH adjuster, and examples of the organic acid include acetic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, ascorbic acid, oxaloacetic acid, gluconic acid, isocitric acid, malic acid and Preference is given to using citric acid.
  • calcium chloride calcium chloride dihydrate, calcium chloride monohydrate, calcium chloride anhydride, etc. are used.
  • magnesium chloride magnesium chloride hexahydrate or the like is preferably used.
  • sodium acetate anhydrous sodium acetate, sodium acetate trihydrate and the like are preferably used. Further, by adding acetic acid (glacial acetic acid) and sodium hydroxide, sodium acetate can be obtained as a result.
  • acetic acid Glacial acetic acid
  • sodium hydroxide sodium acetate can be obtained as a result.
  • the volume of the liquid A is preferably such that it can be mixed with the liquid B with one hand, for example, preferably 2 to 8 mL, more preferably 4 to 6 mL, and most preferably about 5 mL.
  • the pH of solution A is adjusted according to the pH of solution B so that the standard reagent combined with solution A and solution B has a pH of 7.2 to 7.4.
  • pH 3 or higher is preferable, and pH 4 or higher is more preferable.
  • the pH of the liquid A is preferably 6 or less, more preferably 5 or less. If the pH of the solution A is too high, the pH of the solution B must be set low in order to maintain the pH of the standard reagent obtained by mixing with the solution B in a predetermined range. The change in content cannot be suppressed.
  • the capacity of the vial is not particularly limited as long as it can be filled with liquid A, but it should be equal to or greater than the total capacity of liquid A and liquid B so that liquid A and liquid B can be mixed in vial A. It is preferable that the total capacity of the liquid A and the liquid B is 1.1 times or more.
  • the volume of the standard reagent combined with the A solution and the B solution is not particularly limited, but usually 3 mL or more is preferable and 5 mL or more is more preferable as a minimum amount necessary for checking the dialysate after preparation.
  • the standard reagent prepared by the aqueous solution according to the third embodiment of the present invention is used up in principle after one use. From this point, the volume of the standard reagent is preferably 50 mL or less, preferably 30 mL or less. More preferred.
  • the standard reagent for dialysis fluid analysis has basically the same component composition as the target post-preparation dialysis fluid. Therefore, in addition to the above-mentioned “bicarbonate ions and / or carbonate ions” in the B liquid and “electrolyte components that may react with the carbonate ions in the A liquid to form a precipitate”, the A liquid or the B liquid as appropriate. What is necessary is just to determine the other component contained in according to the objective dialysate, the purpose of dialysis, etc. Specifically, the preferable electrolyte composition of the dialysate (standard reagent) after mixing the A solution and the B solution is as shown in Table 1 above.
  • the electrolyte composition of the standard reagent if the reagent for the dialysate powder formulation for artificial kidney “Rinpak (registered trademark) dialysate TA3” (manufactured by Nipro Corporation), It is as 2.
  • the standard reagent for dialysis fluid analysis according to the third embodiment of the present invention is such that a vial containing solution A and a vial containing solution B are communicated with each other by, for example, a transfer needle, and the solution A and solution B are used at the time of use. Can be used as a mixture.
  • a transfer needle can be used without particular limitation as long as it is a communicating member provided on both sides with a hollow needle for communicating a vial containing A liquid and a vial containing B liquid.
  • the contents of each vial may be accurately weighed using a whole pipette or the like, and the A liquid and the B liquid may be mixed by a means such as mixing both in a separate container. Then, the contents may be mixed by pouring the contents from one vial of the vial filled with the liquid A and the vial filled with the liquid B into the other vial.
  • the B agent concentrated solution for dialysate according to the third embodiment of the present invention is usually preferably filled in a bag and stored.
  • the B agent concentrate according to the third embodiment of the present invention is a preparation for dialysate containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate (in this specification, for dialysate A). Or a preparation for dialysis of sodium bicarbonate.
  • the agent A may be a liquid preparation or a solid preparation. In the case of a solid preparation, the agent A contains an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate as a salt thereof. After that, it will be combined with the B agent.
  • electrolyte components that may react with carbonate ions to form precipitates include calcium ions and magnesium ions. These electrolyte components may be contained in the agent A as, for example, calcium chloride and magnesium chloride.
  • agent A When calcium chloride or magnesium chloride is used, it is contained in the agent A as an electrolyte. Of course, in the third embodiment of the present invention, carbonate ion and hydrogen carbonate ion are not contained in the agent A. In addition, the agent A can also contain other electrolytes, organic acid salts, glucose, and the like described above as components that may be contained in the standard reagent A solution.
  • the B agent concentrated solution is usually appropriately diluted at the time of use, and a dialysate is prepared in combination with the A agent (dissolved and diluted as necessary).
  • Agent A which is generally used as agent A for sodium bicarbonate dialysis fluid, can be used by appropriately adjusting according to the pH of the agent B concentrate according to the third embodiment of the present invention.
  • About the pH of A agent it is the same as that of the A liquid for standard reagents, and is as above-mentioned.
  • the electrolyte composition of the dialysate obtained by mixing the A agent and the B agent concentrate may be determined according to the purpose of dialysis and the like, for example, preferably the composition shown in Table 1 above, and an example Table 2 shows.
  • the aqueous solution B solution for replacement fluid is an artificial kidney replacement fluid preparation (in this specification, A fluid replacement solution) containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • a fluid replacement solution containing an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate.
  • the electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate include calcium ions and magnesium ions.
  • These electrolyte components may be contained in the liquid A as, for example, calcium chloride and magnesium chloride. it can. When calcium chloride or magnesium chloride is used, it is contained as an electrolyte in the supplement A agent.
  • carbonate ions and bicarbonate ions are not contained in the liquid A.
  • other electrolytes, organic acid salts, glucose and the like described above may be contained as components that may be contained in the liquid A for standard reagent.
  • the artificial kidney replacement fluid is a mixed-use type consisting of two solutions of an aqueous solution A for replacement fluid and an aqueous solution B for replacement fluid, for example, a multi-chamber having at least two chambers partitioned by a separating means that can communicate with each other. It is preferable to prepare a multi-chamber container preparation in which the A solution for replacement fluid and the B solution for replacement fluid are stored in the first chamber and the second chamber, respectively.
  • a multi-chamber container for example, a plastic double bag type container such as polypropylene is preferable, and the one used for the conventional filtration type artificial kidney replenisher can be used. The method can be similarly applied.
  • the aqueous solution A for replacement fluid which is generally used as the replacement agent A for artificial kidneys, should be appropriately adjusted according to the pH of the aqueous solution B for replacement fluid according to the third embodiment of the present invention. Can do.
  • the pH of the aqueous solution A for replacement fluid is the same as that of the liquid A for standard reagent and is as described above.
  • the electrolyte composition of the replacement fluid obtained by mixing the aqueous solution A for replacement fluid and the aqueous solution B for replacement fluid is preferably, for example, the composition shown in Table 1 above, and Table 2 shows an example.
  • each inlet is sealed. Then, according to the index of the final sterilization method of the Japanese Pharmacopoeia, the final product is obtained by performing high-pressure steam sterilization.
  • the multi-chamber container is preferably packaged with a gas barrier packaging material in order to avoid contact with outside air.
  • the exterior may be hermetically housed in a packaging container made of a gas barrier packaging material, and may be hermetically sealed when the packaging material is a film.
  • the gas barrier packaging material many materials and products such as an ethylene vinyl alcohol copolymer film are known, and commercially available materials can be used.
  • an oxygen scavenger when packaging a multi-chamber container, it is possible to store an oxygen scavenger or replace it with nitrogen gas or carbon dioxide gas to store the oxygen scavenger. It is preferable to do. Furthermore, it is preferable to store an oxygen detector or the like together for the purpose of detecting a pinhole on the exterior.
  • the oxygen scavenger and oxygen detector commercially available products can be used.
  • the artificial kidney replacement fluid according to the third embodiment of the present invention is configured such that the pH of the B solution aqueous solution for replacement fluid is set to a predetermined value, and the exterior using the above-described gas barrier packaging material or carbon dioxide generation Measures such as bundling the oxygen scavenger of the mold and replacing with nitrogen gas or carbon dioxide gas are not essential.
  • solution B total amount 100 mL.
  • the obtained B liquid was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 ⁇ m, and a COP resin vial with a capacity of 10 mL (“PVD-10” (COP vial) manufactured by Yamato Special Glass Co., Ltd.);
  • PVD-10 COP vial
  • the total light transmittance (91.5%) was filled with 5.0 mL, sealed with a rubber cap, and sealed with an aluminum cap to obtain a B liquid B vial.
  • the contact angle of water was measured using an automatic contact angle meter (“DSA100S” manufactured by KRUS), and the total light transmittance was measured using a haze meter (“NDH7000” manufactured by Nippon Denshoku Industries Co., Ltd.). .
  • the electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate is contained in vial A, and bicarbonate ions and carbonate ions are contained in vial B. Therefore, there is no possibility that the contents of the vial B are precipitated even after being stored for a long time.
  • a standard reagent was prepared using this kit. That is, the rubber stopper of vial B was removed, and then the rubber stopper of vial A was removed, and then liquid A was poured into vial B. Vial B was sealed with a rubber stopper and mixed twice by inversion to prepare a standard reagent. The obtained standard reagent had a desired composition.
  • Example 1-2 Preparation of standard reagent
  • a standard reagent kit for dialysate analysis consisting of vial A and vial B was obtained.
  • the pH and bicarbonate ion concentration of the standard reagent obtained in Example 1-2 were measured using a blood gas analyzer (“RAPIDLab 348EX” manufactured by Siemens). The results are shown in Table 5.
  • the liquid contained in the water-repellent resin vial is poured into the other vial and mixed by inversion, and the two liquids are mixed with good reproducibility and surely. It was confirmed that a standard reagent having a stable composition could be obtained.
  • Example 1-3 Preparation of standard reagent
  • Test Example 1-2 Remaining amount of liquid A
  • Example 1-3 when preparing the kit, weigh the empty container of vial A in advance, then weigh the weight of vial A filled with liquid A, and fill the liquid. The amount (g) was calculated. Then, in the preparation of the standard reagent, after pouring A liquid into vial B, weigh the weight of vial A, subtract the mass of the empty container measured in advance, calculate the remaining liquid volume (g), and divide by the density of A liquid. The residual liquid amount (mL) was calculated. Moreover, the ratio (percentage) of the residual liquid amount with respect to the filling liquid amount was made into the residual liquid ratio (%) of A liquid. The results are shown in Table 6.
  • Example 1-4 Preparation of standard reagent
  • a standard reagent kit for dialysate analysis consisting of vial A and vial B was obtained.
  • the rubber stopper of vial B was removed, and then the rubber stopper of vial A was removed, and then liquid B was poured into vial A.
  • Test Example 1-3 Remaining Amount of Liquid B
  • the weight of the empty container in vial B was measured in advance, and then the vial B filled with liquid B was measured. The mass was measured and the amount of the filling liquid (g) was calculated. Then, in the preparation of the standard reagent, after pouring B liquid into vial A, weigh the weight of vial B, subtract the mass of the empty container measured in advance, calculate the remaining liquid volume (g), and divide by the density of B liquid. The residual liquid amount (mL) was calculated. Moreover, the ratio (percentage) of the residual liquid amount with respect to the filling liquid amount was made into the residual liquid ratio (%) of B liquid. The results are shown in Table 7.
  • Reference Example 1-1 Solution B was prepared by adding 0.42 g of sodium bicarbonate to 90 mL of water for injection and dissolving it, and adding water for injection to a total volume of 100 mL.
  • the obtained liquid B was filtered through a membrane filter having a pore diameter of 0.22 ⁇ m, filled with 5.0 mL in a 10 mL COP resin vial having the same capacity as in Example 1-1, sealed with an aluminum cap after sealing with a rubber stopper.
  • a vial B of solution B was obtained.
  • the ratio of the space part of the obtained vial B was 65%.
  • Reference Example 1-2 Dissolve by adding 0.42 g of sodium bicarbonate in 90 mL of water for injection, adjust to pH 8.6 by adding 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution for injection, and prepare B solution by adding water for injection to a total volume of 100 mL Except for the above, vial B was obtained in the same manner as in Reference Example 1-1.
  • Reference Examples 1-3 to 1-8 An appropriate amount of 0.1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution for injection is added to 90 mL of water for injection, then 0.42 g of sodium bicarbonate is added and dissolved, and then 0.1 mol / L and 1 mol / L sodium hydroxide for injection are injected. Vial B was obtained in the same manner as in Reference Example 1-1, except that an aqueous solution was appropriately added to adjust each pH shown in Table 8 and water B for injection was added to make the total volume 100 mL.
  • Test Example 1-4 Stability test of solution B
  • the vial obtained in Reference Example 1-8 was prepared 10 days after preparation (in the meantime stored at room temperature). 9 days after preparation (at room temperature during that time), the pH, the carbon dioxide concentration in the space, and the bicarbonate ion concentration were measured (the measured value at this point is indicated as “starting time” in Table 8). . Thereafter, each vial was stored at 60 ° C., and after 10 and 21 days from the start of storage at 60 ° C., the pH, the carbon dioxide concentration in the space, and the bicarbonate ion concentration were measured again. Each measurement method is as follows. The results are shown in Table 8.
  • liquid B containing no electrolyte component that may react with carbonate ions to form precipitates and containing at least one of carbonate ions and bicarbonate ions is filled in a water-repellent resin vial.
  • the release of carbon dioxide into the space is suppressed, and the fluctuations with time of pH and bicarbonate ion concentration are small, and it can be estimated that the carbon dioxide is stable over a long period of time.
  • the pH is 8.9 or more
  • Example 2-1 According to the same composition of Table 3 as in Example 1-1, each component of solution A was mixed and dissolved in water for injection, and water for injection was added so that the total volume was 100 mL to prepare solution A. At this time, the pH of the solution A was adjusted to 4.7 by appropriately mixing hydrochloric acid. The obtained solution A was filled in 5 mL vials, sealed with a rubber stopper, and sealed with an aluminum seal to obtain a solution A vial.
  • the kit comprising the obtained vial A, vial B, and transfer needle (manufactured by Nipro Co., Ltd.), electrolyte components that may react with carbonate ions to form precipitates are contained in vial A, and bicarbonate ions In addition, since the carbonate ions are contained in the vial B, there is no possibility that the contents of the vial B are precipitated even after being stored for a long time.
  • a standard reagent was prepared using this kit. That is, vial A and vial B were communicated with a transfer needle and mixed to obtain a standard reagent.
  • the pH of the liquid mixture of liquid A and liquid B (n 3) was 7.3, and it was confirmed that the liquid after mixing had the target pH (pH 7.2 to 7.4) without any problem.
  • Table 9 shows the composition of the obtained standard reagent.
  • Reference Examples 2-1 to 2-10 According to the composition shown in Table 10, sodium bicarbonate was dissolved in water for injection, and sodium hydroxide was added to adjust to a predetermined pH shown in Table 10 to prepare solution B. The obtained B solution was filled in 5 mL vials, sealed with a rubber stopper, and sealed with an aluminum seal to obtain a B solution vial. At this time, the volume of the space part of the vial was 43% of the full amount of the vial. In Reference Example 2-1, sodium hydroxide was not added.
  • Test Example 2-1 Stability test of liquid B
  • the vials obtained in Reference Examples 2-1 to 2-10 were measured for pH and space carbon dioxide concentration two days after preparation (while being stored at room temperature). . Thereafter, each vial was stored at 40 ° C., and after 2 weeks and 4 weeks from the start of storage at 40 ° C., the pH and the carbon dioxide concentration in the space were measured again. The method of each measurement is shown below.
  • liquid B which does not contain an electrolyte component that may react with carbonate ions to form a precipitate and contains at least one of carbonate ions and bicarbonate ions is shown in Reference Examples 2-1 to 2-1.
  • the pH was 8.6 or more
  • the release of carbon dioxide into the space was suppressed, there was little fluctuation in pH, and long-term stability was expected It was done. From this, it can be said that the fluctuation of the bicarbonate ion concentration is small.
  • Example 3 except that sodium carbonate was used in place of sodium hydroxide and the hydrogen carbonate ion concentration was increased or the volume of the vial and the amount of filling liquid were changed to reduce the volume of the space according to the composition of Table 13.
  • a vial of solution B was obtained in the same manner as -1.
  • sodium carbonate was not used.
  • Test Example 3-1 Stability test of solution B
  • the vials obtained in Examples 3-1 to 3-8 and Comparative Examples 3-1 and 3-2 were carried out 2 days after preparation (while being stored at room temperature).
  • pH and the carbon dioxide concentration in the space were measured 17 days after preparation (while being stored at room temperature).
  • each vial was stored at 40 ° C., and after 2 weeks and 4 weeks from the start of storage at 40 ° C., the pH and the carbon dioxide concentration in the space were measured again. The method of each measurement is shown below.
  • Comparative Examples 3-1 to 3-6 a pH increase of 0.1 or more from the pH at the time of preparation was observed after 2 to 17 days from the preparation, whereas Example 3- In each of 1 to 3-12, it was confirmed that there was little change in pH after preparation, and that there was almost no change over time even at high temperatures. Further, in Comparative Examples 3-3 to 3-6 in which the pH was not within the predetermined range, the pH fluctuation after preparation tended to be remarkably increased as the volume of the vial space was increased (Comparative Example 3-3 VS comparison). In Example 3-5, Comparative Example 3-4VS Comparative Example 3-6) and Examples 3-9 to 3-12, the pH after the preparation was hardly affected by the space volume, and the volume of the space portion was increased. It was confirmed that the fluctuation was suppressed (Example 3-9VS Example 3-11, Example 3-10VS Example 3-12).
  • Example 3-13 According to the same composition of Table 3 as in Example 1-1, the components of solution A were mixed and dissolved in water for injection, and water for injection was added to make a total volume of 100 mL to prepare solution A. At this time, the pH of the solution A was adjusted to 4.7 by appropriately mixing hydrochloric acid. The obtained solution A was filled into vials in 5 mL portions to obtain a solution A vial.
  • Example 1-1 the components of solution B were dissolved in water for injection, and water for injection was added to make a total volume of 100 mL to prepare solution B.
  • the obtained B solution was filled into vials with a capacity of 10 mL each by 5 mL to obtain a B solution vial.
  • the volume of the vial B liquid B was 65% of the full vial.
  • the obtained vial of liquid A and vial of liquid B were communicated with a transfer needle (manufactured by Nipro Corporation) and mixed to obtain a standard reagent.
  • Table 15 shows the composition of the obtained standard reagent.

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Abstract

（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、および（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットであって、少なくともバイアルＢが撥水性樹脂バイアルである透析液分析用の標準試薬キットに関し、長期にわたり沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量の変化が抑制された、透析液分析用の標準試薬であって、調製に繁雑な手順を必要とせず、取り扱いが簡単で、医療現場において透析液調製後のチェックを簡易かつ正確に行える透析液分析用の標準試薬を提供する。

Description

透析液分析用標準試薬キットならびに標準試薬用、透析液用および人工腎臓用補液用の水溶液
　本発明は、透析液分析用の標準試薬キット、とりわけ取り扱いが簡単で、経時安定性に優れた標準試薬キットに関する。
　本発明はまた、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液であって、透析液分析用の標準試薬、透析液または人工腎臓用補液に用いられる水溶液に関し、とりわけ経時安定性に優れた炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液に関する。
　腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。近年では、この透析液として、患者の負担を軽減させるために、従来の酢酸透析液に代わり、酢酸の使用量を低減させた重曹含有透析液が広く使用されている。
　重曹含有透析液では、電解質成分（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）と炭酸水素イオンとの反応により不溶性の化合物が生成されるため一剤化に適しておらず、通常、電解質成分およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む製剤（以下、「Ａ剤」という）濃縮液と、重曹を含む製剤（以下、「Ｂ剤」という）濃縮液を水と共に透析液供給装置へ投入し、混合・希釈することにより調製される。このＡ剤濃縮液およびＢ剤濃縮液については、それぞれ市販の粉剤を水に溶解して作製する場合、あるいは初めから液剤（水溶液）として市販されているものを使用する場合がある。
　調製された透析液は、通常、使用前に電解質濃度、ｐＨ、浸透圧などについて、適正範囲内にあるかを確認して使用される。具体的には、調製時の注意点として、１）使用前に透析液の電解質濃度を測定し、それらが適正であることを確認すること、２）透析液のｐＨは、希釈水などの影響で若干の変動があり得るので、使用前にｐＨが７．２～７．４の範囲内にあることを確認すること、および３）透析液の浸透圧測定に際しては、生理食塩液の浸透圧を測定し、実測値を補正することなどが挙げられている。また、透析液供給機器メーカー側も注意事項や警告として、１）治療開始前に浸透圧計、電導度計、炎光光度計などの検査機器によって透析液の実濃度が処方通りであることを確認すること、２）洗浄終了後、消毒用または酸洗浄用薬液が液回路内に残留していないことを試験紙や試験薬を使用して確認することなどが挙げられている。いずれにしても、調製済み透析液濃度の確認は重要事項である。
　上述の調製済み透析液濃度の確認は、フレーム光度法、原子吸光法、イオン選択性電極法（ＩＳＥ法）などにより行われており、それらに用いる測定機器の校正には、常用参照標準物質を基準に作製された校正液などが用いられている。例えば特許文献１には、電極法を原理とする電解質計測機器において、透析液濃度の正確さを担保し得る専用の校正液が開示されている。
特開２０１０－２７１１０２号公報
　しかしながら、調製済み透析液をチェックするための測定機器用の校正液においては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの電解質成分（Ａ剤成分）と炭酸水素ナトリウム（Ｂ剤成分）とが併存する状態にあるため、経時的に沈殿（ＣａＣＯ3、ＭｇＣＯ3など）が析出したり、炭酸水素イオン含量が変化したりし易く、保存安定性が懸念される。特許文献１に開示された校正液では、保存性を考慮し、調製した校正液をガラスアンプルに２．０ｍＬ容量ずつ量り入れて熔封保存することとしているが、沈殿の析出や炭酸水素イオン含量の変化について十分な保存安定性は示されていない。
　また、調製済み透析液をチェックするための校正液においては、透析液のように使用時に固体製剤の溶解、濃縮液の希釈などといった繁雑な手順を踏むことなく、透析液の評価が行えることも要望される。
　そこで、本発明は、長期にわたり沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量の変化が抑制された、透析液分析用の標準試薬であって、調製に繁雑な手順を必要とせず、取り扱いが簡単で、医療現場において透析液調製後のチェックを簡易かつ正確に行える透析液分析用の標準試薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分と、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンとを別々のバイアルに充填して透析液分析用の標準試薬キットとし、この標準試薬キットにおいて、少なくとも炭酸水素イオンおよび炭酸イオンを含む水溶液が充填されたバイアルを撥水性樹脂バイアルとすることにより、長期にわたり沈殿析出を防止することができ、また非常に簡便かつ確実に混合して透析液分析用の標準試薬を調製できることを見出し、本発明の第一の実施態様を完成させた。
　また、本発明者らは、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分と、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンとを別々のバイアルに充填することにより、長期間保存しても沈殿析出や炭酸水素イオン含量の変化を抑制することができ、用時にトランスファーニードルを用いて両バイアルを連通・混合することにより、非常に簡便に混合できることを見出し、本発明の第二の実施態様を完成させた。
　この標準試薬キットでは、沈殿析出を防止し、従来技術と比較して炭酸水素イオン含量の変化を抑制することができるものの、炭酸水素ナトリウム水溶液を充填したバイアルＢについて、経時的に、二酸化炭素が発生して気相中に放出されてしまうことに伴い、内容物の炭酸水素イオン濃度やｐＨが変化してしまう場合があり、得られる標準試薬のｐＨや炭酸水素イオン濃度が所望の範囲から外れてしまうことが懸念された。そのため、炭酸水素イオン濃度およびｐＨの変化については、なお改善の余地がある。
　一方、重曹含有透析液に用いるＢ剤（炭酸水素ナトリウム含有製剤）においても、液剤（濃縮液）として市販されているものについては、炭酸水素イオン濃度やｐＨの経時的変化が懸念される。
　さらに、炭酸水素ナトリウム水溶液における炭酸水素イオン濃度やｐＨの経時的変化は、人工腎臓用補液においても生じ得る問題である。すなわち、人工腎臓による血液浄化の際には、混合後の重曹含有透析液とほぼ同等の成分組成を有する人工腎臓用補液が用いられることがあり、このような人工腎臓用補液は、一般に、隔壁によって２室に分離されたダブルバッグの各室に糖や電解質成分（透析液におけるＡ剤成分に相当。一般に市販されている人工腎臓用補液では、これを「Ｂ剤」と称することもあるが、本明細書では、便宜上「Ａ剤成分」という。）を含む水溶液と炭酸水素ナトリウム（透析液におけるＢ剤成分に相当。一般に市販されている人工腎臓用補液では、これを「Ａ剤」と称することもあるが、本明細書では、便宜上「Ｂ剤成分」という。）を含む水溶液とをそれぞれ充填しておき、用時に２室を連通させる形態で販売されている。このとき、炭酸水素ナトリウム含有水溶液を充填した室から二酸化炭素が発生し、成分濃度やｐＨが経時変化することが懸念される。
　そのため、液剤である重曹含有透析液用Ｂ剤や人工腎臓用補液のＢ剤成分の経時変化を防止するため、従来、これらの市販品では、重曹含有透析液用Ｂ剤を充填したバッグ全体、あるいは人工腎臓用補液を充填したダブルバッグ全体を、ガスバリア包装で密封したり、さらにその密封空間に炭酸ガス発生型脱酸素剤を同梱しておくといった対策も取られている。
　そこで、本発明は、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有する水溶液であって、炭酸水素イオン濃度およびｐＨの変化がより防止され、安定性に優れた、標準試薬用、透析液用および人工腎臓用補液用の水溶液を提供することを課題とし、さらに、本発明者らは、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有する標準試薬標準試薬用、透析液用および人工腎臓用補液用の水溶液において、そのｐＨを、８．６～１０．５に調整することにより、二酸化炭素の放出に伴う炭酸水素イオン濃度およびｐＨの変化を抑制することができることを見出し、本発明の第三の実施態様を完成させた。
　すなわち、本発明の第一の実施態様は、
［１］（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、および
（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ
からなる透析液分析用の標準試薬キットであって、
少なくともバイアルＢが撥水性樹脂バイアルである透析液分析用の標準試薬キット、
［２］撥水性樹脂バイアルの表面の水の接触角が９０度以上、好ましくは１００度以上、より好ましくは１１０度以上、さらに好ましくは１２０度以上、特に好ましくは１３０度以上、なおさらに好ましくは１４０度以上、最も好ましくは１５０度以上である上記［１］記載の標準試薬キット、
［３］撥水性樹脂バイアルの全光線透過率が８５％以上、好ましくは９０％以上である上記［１］または［２］記載の標準試薬キット、
［４］撥水性樹脂バイアルは、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）で形成されたものである上記［１］～［３］のいずれかに記載の標準試薬キット、
［５］Ｂ液のｐＨが８．９以上、好ましくは９．２以上、より好ましくは９．３以上である上記［１］～［４］のいずれかに記載の標準試薬キット、ならびに
［６］透析液分析用の標準試薬が、撥水性樹脂バイアルに充填されたＡ液またはＢ液のいずれかをもう一方の液が充填されたバイアルに注ぎ入れて混合することにより調製される上記［１］～［５］のいずれかに記載の標準試薬キット
に関し、本発明の第二の実施態様は、
［１］（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、
（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ、および
（３）バイアルＡの内容物とバイアルＢの内容物とを混合するためのトランスファーニードル
を含む透析液分析用の標準試薬キット、
［２］Ｂ液のｐＨが８．６～１０．５、好ましくは９．０～１０．２、より好ましくは９．２～１０．１である上記［１］記載の標準試薬キット、ならびに
［３］炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分が、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含む上記［１］または［２］のいずれかに記載の標準試薬キット
に関し、本発明の第三の実施態様は、
［１］炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と組み合わせることにより透析液分析用の標準試薬として用いられる水溶液であって、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有し、ｐＨが８．６～１０．５、好ましくは９．０～１０．２、より好ましくは９．２～１０．１である水溶液、
［２］バイアルに充填された上記［１］記載の水溶液、
［３］炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と、上記［１］または［２］記載の水溶液とを組み合わせてなる透析液分析用の標準試薬、
［４］炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と組み合わせることにより透析液として用いられる水溶液であって、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有し、ｐＨが８．６～１０．５、好ましくは９．０～１０．２、より好ましくは９．２～１０．１である水溶液、
［５］炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と組み合わせることにより人工腎臓用補液として用いられる水溶液であって、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有し、ｐＨが８．６～１０．５、好ましくは９．０～１０．２、より好ましくは９．２～１０．１である水溶液、
［６］連通可能な隔離手段で区画された少なくとも２室を有する複室容器における１室に充填された上記［５］記載の水溶液、ならびに
［７］炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と、上記［５］または［６］記載の水溶液とを組み合わせてなる人工腎臓用補液
に関する。
　本発明の第一の実施態様によれば、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する電解質成分を含有する水溶液と、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有する水溶液とを別々のバイアルに充填し、キットとし、このキットにおいて、少なくとも炭酸水素イオンおよび炭酸イオンを含むバイアルを撥水性樹脂バイアルとすることにより、長期にわたり沈殿析出を防止することができ、また非常に簡便かつ確実に混合して透析液分析用の標準試薬を調製できる。
　本発明の第二の実施態様によれば、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する電解質成分を含有する水溶液と、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有する水溶液とを別々のバイアルに充填し、用時混合のためのトランスファーニードルと共にキットとすることにより、調製に繁雑な手順を必要とせず、取り扱いが簡単で、長期間にわたり沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量の変化が抑制された、透析液分析用の標準試薬を提供することができる。
　本発明の第三の実施態様によれば、ｐＨを所定の範囲に調整することにより、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有する水溶液における経時的な炭酸水素イオン濃度およびｐＨの変化を防止し、透析液分析用の標準試薬のための安定性に優れた水溶液、透析液のための安定性に優れた水溶液および人工腎臓用補液のための安定性に優れた水溶液を提供することができる。これにより、例えば、透析液分析用の標準試薬用水溶液であれば、従来なかった透析液分析用の標準試薬を提供することが可能になり、透析液用濃縮水溶液や人工腎臓用補液用水溶液であれば、従来、施されていたガスバリア包装や炭酸ガス発生型脱酸素剤の同梱といった対策が不要となる。
［第一の実施態様に係る透析液分析用の標準試薬キット］
　本発明の第一の実施態様に係る透析液分析用の標準試薬キットは、（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、および（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢからなり、少なくともバイアルＢが撥水性樹脂バイアルである。本発明の第一の実施態様に係る透析液分析用の標準試薬キットは、少なくとも６ヵ月以上、好ましくは１年以上沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量やｐＨが変化しにくいものである。
　本明細書において、「撥水性樹脂バイアル」とは、バイアル内部の表面が水を弾き、容器内に充填した水溶性の液体を容器外に注ぎ出した場合に、容器内にその水溶性の液体が残存しないか、残存してもごく僅か（例えば、残液量が充填液量に対して１％以下）となるものであれば特に限定されるものではない。具体的には、表面の水の接触角が９０度以上であるバイアルが好ましく用いられる。撥水性樹脂バイアルの表面（特に、内部表面）の水の接触角は、通常、９０度以上が好ましく、１００度以上がより好ましく、１１０度以上がさらに好ましく、１２０度以上が特に好ましく、１３０度以上がなおさらに好ましく、１４０度以上がなおさらに好ましく、１５０度以上が最も好ましい。撥水性樹脂バイアルは、上記のような水接触角を発現しうる撥水性樹脂を材料として形成されたものであってもよいし、それ以外の材料で形成されたバイアルの表面（特に内部表面）に公知の撥水処理を施したものであってもよい。なお、本発明において、水の接触角は、ＪＩＳ－Ｒ３２５７に準じ、静滴法により測定することができる。
　撥水性樹脂バイアルを形成する撥水性樹脂としては、具体的には、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）などが挙げられる。中でも、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）が好適である。
　また、撥水性樹脂バイアルの全光線透過率は８５％以上であることが好ましく、９０％以上であることがより好ましい。なお、本発明において、全光線透過率は、ＪＩＳ－Ｋ７３７５で引用されるＪＩＳ－Ｋ７３６１－１に準じて測定することができる。
＜Ａ液＞
　Ａ液は、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液である。炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオンなどが挙げられ、これら電解質成分は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどとしてＡ液に含有させることができる。塩化カルシウム、塩化マグネシウムを標準試薬に用いる場合にはＡ液に電解質として含有させる。そして、もちろん、本発明の第一の実施態様においては、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンはＡ液に含有させないものとする。
　Ａ液には、その他、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムなどのその他の電解質や有機酸塩などを含有させることができる。また、ｐＨ調整剤として塩酸や有機酸を使用することができ、有機酸としては、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、グルコン酸、イソクエン酸、リンゴ酸および／またはクエン酸を使用することが好ましい。さらに、Ａ液にはブドウ糖を混合することが好ましい。
　塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられる。塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム六水和物などが好ましく用いられる。
　酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物などが好ましく用いられる。また、酢酸（氷酢酸）と水酸化ナトリウムとを添加することにより、結果的に酢酸ナトリウムとすることもできる。
　Ａ液の容量は、充填量を精密に管理するうえで３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、Ａ液の容量は、混合操作など取り扱い上の点から２０ｍＬ以下が好ましく、１０ｍＬ以下がより好ましい。
　Ａ液のｐＨは、製造装置などへの腐食の影響を考慮すると、２．５以上が好ましく、３以上がより好ましい。また、Ａ液のｐＨは７以下が好ましく６以下がより好ましい。Ａ液のｐＨが高すぎると、Ｂ液と混合して得られる標準試薬のｐＨを所定の範囲に維持するために、Ｂ液のｐＨを低く設定せざるを得なくなり、その結果、炭酸水素イオン含量の変化を抑制できなくなるおそれがある。
　Ａ液を充填するバイアルＡは特に限定されるものではなく、ガラス製のバイアルや樹脂製のバイアルなどを用いることができる。特に、Ａ液とＢ液とを混合して標準試薬を調製する際に、バイアルＡに充填したＡ液をバイアルＢに注ぎこむことにより混合する場合には、Ａ液ができるだけバイアルＡに残存することのないように、なかでも少なくとも容器内部が撥水性であるものがより好ましく、撥水性樹脂バイアルがさらに好ましい。また、バイアルＡは、内容物を外から視認しやすいという観点から、全光線透過率が８５％以上であることが好ましく、９０％以上であることがより好ましい。
　バイアルＡの容量は、Ａ液を充填することができれば、特に限定されるものではない。バイアルＡの少なくとも容器内部が撥水性ではない場合には、標準試薬の調製はバイアルＢに充填したＢ液をバイアルＡに注ぎこむことで行うのが望ましく、その場合には、バイアルＡ内でＡ液とＢ液とを混合させ得るよう、Ａ液とＢ液との合計容量以上とすることが好ましく、Ａ液とＢ液との合計容量の１．１倍以上とすることがより好ましい。
＜Ｂ液＞
　Ｂ液は、炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオンを含む水溶液である。Ｂ液には、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分以外の成分を含有させてもよい。例えば、所定のｐＨに調整するために、水酸化ナトリウムなどの塩基性成分を含有させることができる。炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを併用することが、ｐＨの制御が容易である点からより好ましい。
　炭酸水素イオン（ＨＣＯ3 -）と炭酸イオン（ＣＯ3 2-）とは水溶液中で平衡状態にある。したがって、Ｂ液中では、いずれか一方のみが存在する状態であってもよいし、両イオンが併存する状態であってもよい。Ｂ液を調製する方法としては、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムにｐＨ調整剤を添加することによって調製する方法が挙げられるが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを特定の割合で溶解させることによってもＢ液を得ることができる。
　Ｂ液における炭酸水素イオン濃度は、１０ｍＥｑ／Ｌ以上が好ましく、２０ｍＥｑ／Ｌ以上がより好ましく、２９ｍＥｑ／Ｌ以上がさらに好ましく、４０ｍＥｑ／Ｌ以上が特に好ましく、１００ｍＥｑ／Ｌ以下が好ましく、８０ｍＥｑ／Ｌ以下がより好ましく、７０ｍＥｑ／Ｌ以下がさらに好ましく、５０ｍＥｑ／Ｌ以下が特に好ましい。Ｂ液における炭酸水素イオン濃度が、例えば経時的に変化すると、Ａ液と混合して得られる標準試薬の組成が所望の範囲とならず、標準試薬として使用できないおそれがある。なお、本明細書においてＢ液または標準試薬における炭酸水素イオン濃度とは、炭酸水素イオンが塩基性条件下で可逆的に炭酸イオンとしても存在するため、炭酸水素イオンと炭酸イオンの和としての濃度を意味する。
　本発明の第一の実施態様では、Ｂ液を充填するバイアルＢは撥水性樹脂バイアルである。一般に、Ｂ液のように二酸化炭素を発生し易い液を充填する場合、二酸化炭素を透過させ難い点および安価である点では、ガラス製バイアルが適しているが、Ｂ液はアルカリ性であるため、ガラス製バイアルに充填すると、高温で長期間、充填保存した際にガラスに起因する不溶物が生じるおそれがある。本発明の第一の実施態様では、Ｂ液を充填するバイアルＢが樹脂で形成されたものであることにより、かかる不溶物発生の懸念を払拭することができる。
　また、標準試薬の調製時にはＡ液とＢ液を確実に混合すること（換言すれば、液残りのないよう、充填された各液の全量を混合すること）が求められる。この点、樹脂製のバイアルの中でも、樹脂の種類によっては液残りが生じ易くなる場合があるが、本発明の第一の実施態様では、バイアルＢを形成する樹脂として特に撥水性樹脂を選択することにより、バイアルＢに充填したＢ液をバイアルＡに充填する際に、液残りを生じさせることなく、両液を確実に混合することができる。
　Ｂ液の容量は、充填量を精密に制御するうえで３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、Ｂ液の容量は、混合操作などの取り扱いの点から、２０ｍＬ以下が好ましく、１０ｍＬ以下がより好ましい。
　本発明の第一の実施態様では、Ｂ液のｐＨは、８．９以上が好ましく、９．２以上がより好ましく、９．３以上がさらに好ましい。Ｂ液のｐＨを８．９以上とすることにより、二酸化炭素の発生を抑制することができ、貯蔵安定性がより改善される傾向がある。また、Ｂ液のｐＨは、取り扱いの安全性の観点から１０．５以下が好ましく、１０．２以下がより好ましく、１０．１以下がさらに好ましい。ｐＨの調整には、当技術分野において一般的なｐＨ調整剤を用いることもできるが、上述のように、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用い、その比率を調整することにより行うと、調製操作が容易になるので好ましい。
　バイアルＢの容量は、Ｂ液を充填することができれば、特に限定されるものではないが、片手でバイアルＡと混合できる程度の大きさであることが好ましい。また、バイアルＢの容量（バイアル全満量）は、バイアルＢの空間部の容積がバイアル全満量の７０％以下となるように、Ｂ液の容量を考慮して決定することが好ましい。バイアルＢの空間部の容積が大きくなると、Ｂ液から空間部へＣＯ2が放出され易くなり、液中のＨＣＯ3 -の濃度が減少する場合がある。バイアルＢの空間部の容積の下限は、特に制限されないが、バイアル全満量の２０％以上となるようにするのがよい。
　Ａ液およびＢ液を合わせた標準試薬の容量は、特に制限されるものではないが、調製後の透析液のチェックに必要な最低限の量として、通常、３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、本発明の第一の実施態様に係るキットにより調製された標準試薬は、原則１回の使用で使い切ることが望ましく、この点から、標準試薬の容量は、５０ｍＬ以下が好ましく、３０ｍＬ以下がより好ましい。
＜標準試薬＞
　本発明の第一の実施態様に係る標準試薬キットを用いて標準試薬を調製する際には、バイアルＡおよびバイアルＢを開栓し、撥水性樹脂バイアルに充填されたＡ液またはＢ液のいずれかをもう一方の液が充填されたバイアルに注ぎ入れて混合することが望ましい。具体的には、バイアルＡ、バイアルＢの両方ともが撥水性樹脂バイアルである場合には、Ａ液をバイアルＢに注ぎ入れてもよいし、Ｂ液をバイアルＡに注ぎ入れてもよい。バイアルＢのみが撥水性樹脂バイアルである場合には、Ｂ液をバイアルＡに注ぎ入れるのが好ましい。このような混合手順とすることにより、Ａ液とＢ液を液残りなく確実に混合することができる。
　透析液分析用の標準試薬は、対象とする調製後透析液と基本的に同じ成分組成であることが理想的である。よって、上述したＢ液中の「炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオン」とＡ液中の「炭酸イオンが反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分」の他に適宜Ａ液またはＢ液に含有させるその他の成分は、対象とする透析液に合わせて決定すればよい。具体的には、Ａ液およびＢ液を混合した後の透析液（標準試薬）の好ましい電解質組成は、次の表１のとおりである。そして、例えば標準試薬の電解質組成の一例を挙げると、人工腎臓用透析液粉末製剤「リンパック（登録商標）透析剤ＴＡ３」（ニプロ（株）製）用の試薬であれば、表２のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　透析液分析用の標準試薬のｐＨは、対象とする調製後透析液と同程度であることが理想であり、例えば７．０～７．５であることが好ましい。
［第二の実施態様に係る透析液分析用の標準試薬キット］
　本発明の第二の実施態様に係る透析液分析用の標準試薬キットは、（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ、および（３）バイアルＡの内容物とバイアルＢの内容物とを混合するためのトランスファーニードル（溶解液注入針）を含む透析液分析用の標準試薬キットである。本発明の第二の実施態様に係る透析液分析用の標準試薬キットは、少なくとも６ヵ月以上、好ましくは１年以上沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量やｐＨが変化しにくいものである。
＜Ａ液＞
　Ａ液は、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液である。炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等が挙げられ、これら電解質成分は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等としてＡ液に含有させることができる。塩化カルシウム、塩化マグネシウムを標準試薬に用いる場合にはＡ液に電解質として含有させる。そして、もちろん、本発明の第二の実施態様においては、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンはＡ液に含有させないものとする。
　Ａ液には、その他、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムなどのその他の電解質や有機酸塩などを含有させることができる。また、ｐＨ調整剤として塩酸や有機酸を使用することができ、有機酸としては、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、グルコン酸、イソクエン酸、リンゴ酸および／またはクエン酸を使用することが好ましい。さらに、Ａ液にはブドウ糖を混合することが好ましい。
　塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられる。塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム六水和物などが好ましく用いられる。
　酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物などが好ましく用いられる。また、酢酸（氷酢酸）と水酸化ナトリウムとを添加することにより、結果的に酢酸ナトリウムとすることもできる。
　Ａ液の容量は、充填量を精密に管理するうえで３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、Ａ液の容量は、混合操作など取り扱い上の点から２０ｍＬ以下が好ましく、１０ｍＬ以下がより好ましい。
　Ａ液のｐＨは、製造装置等への腐食の影響を考慮すると、２．５以上が好ましく、３以上がより好ましい。また、Ａ液のｐＨは７以下が好ましく６以下がより好ましい。Ａ液のｐＨが高すぎると、Ｂ液と混合して得られる標準試薬のｐＨを所定の範囲に維持するために、Ｂ液のｐＨを低く設定せざるを得なくなり、その結果、炭酸水素イオン含量の変化を抑制できなくなるおそれがある。
　バイアルＡの容量は、Ａ液を充填することができれば、特に限定されるものではないが、バイアルＡ内でＡ液とＢ液とを混合させ得るよう、Ａ液とＢ液との合計容量以上とすることが好ましく、Ａ液とＢ液との合計容量の１．１倍以上とすることがより好ましい。
＜Ｂ液＞
　Ｂ液は、炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオンを含む水溶液である。Ｂ液には、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分以外の成分を含有させてもよい。例えば、所定のｐＨに調整するために、水酸化ナトリウム等の塩基性成分を含有させることができる。炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを併用することが、ｐＨの制御が容易である点からより好ましい。
　炭酸水素イオン（ＨＣＯ3 -）と炭酸イオン（ＣＯ3 2-）とは水溶液中で平衡状態にある。したがって、Ｂ液中では、いずれか一方のみが存在する状態であってもよいし、両イオンが併存する状態であってもよい。Ｂ液を調製する方法としては、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムにｐＨ調整剤を添加することによって調製する方法が挙げられるが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを特定の割合で溶解させることによってもＢ液を得ることができる。
　Ｂ液における炭酸水素イオン濃度は、１０ｍＥｑ／Ｌ以上が好ましく、２０ｍＥｑ／Ｌ以上がより好ましく、２９ｍＥｑ／Ｌ以上がさらに好ましく、４０ｍＥｑ／Ｌ以上が特に好ましく、１００ｍＥｑ／Ｌ以下が好ましく、８０ｍＥｑ／Ｌ以下がより好ましく、７０ｍＥｑ／Ｌ以下がさらに好ましく、５０ｍＥｑ／Ｌ以下が特に好ましい。Ｂ液における炭酸水素イオン濃度が、例えば経時的に変化すると、Ａ液と混合して得られる標準試薬の組成が所望の範囲とならず、標準試薬として使用できないおそれがある。なお、本明細書においてＢ液または標準試薬における炭酸水素イオン濃度とは、炭酸水素イオンが塩基性条件下で可逆的に炭酸イオンとしても存在するため、炭酸水素イオンと炭酸イオンの和としての濃度を意味する。
　Ｂ液の容量は、充填量を精密に制御するうえで３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、Ｂ液の容量は、混合操作などの取り扱いの点から、２０ｍＬ以下が好ましく、１０ｍＬ以下がより好ましい。
　本発明の第二の実施態様では、Ｂ液のｐＨは、８．６以上が好ましく、９．０以上がより好ましく、９．２以上がさらに好ましい。Ｂ液のｐＨを８．６以上とすることにより貯蔵安定性がより改善される傾向がある。また、Ｂ液のｐＨは、取り扱いの安全性の観点から１０．５以下が好ましく、１０．２以下がより好ましく、１０．１以下がさらに好ましい。ｐＨの調整は、当技術分野において一般的なｐＨ調整剤を用いることもできるが、上述のように、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用い、その比率を調整することにより行うと、調製操作が容易になるので好ましい。
　バイアルＢの容量は、Ｂ液を充填することができれば、特に限定されるものではないが、片手でバイアルＡと混合できる程度の大きさであることが好ましい。また、バイアルＢの容量（バイアル全満量）は、バイアルＢの空間部の容積がバイアル全満量の７０％以下となるように、Ｂ液の容量を考慮して決定することが好ましい。バイアルＢの空間部の容積が大きくなると、Ｂ液から空間部へＣＯ2が放出され易くなり、液中のＨＣＯ3 -の濃度が減少する場合がある。バイアルＢの空間部の容積の下限は、特に制限されないが、バイアル全満量の２０％以上となるようにするのがよい。
　Ａ液およびＢ液を合わせた標準試薬の容量は、特に制限されるものではないが、調製後の透析液のチェックに必要な最低限の量として、通常、３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、本発明の第二の実施態様に係るキットにより調製された標準試薬は、原則１回の使用で使い切ることが望ましく、この点から、標準試薬の容量は、５０ｍＬ以下が好ましく、３０ｍＬ以下がより好ましい。
＜トランスファーニードル＞
　本発明の第二の実施態様に係るキットは、Ａ液を含むバイアルＡとＢ液を含むバイアルＢとを連通させてＡ液およびＢ液を用時混合するためのトランスファーニードルを含む。トランスファーニードルとしては、バイアルＡとバイアルＢを連通するための中空針を両側に備えた連通部材であれば特に限定することなく使用することができる。
＜標準試薬＞
　透析液分析用の標準試薬は、対象とする調製後透析液と基本的に同じ成分組成であることが理想的である。よって、上述したＢ液中の「炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオン」とＡ液中の「炭酸イオンが反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分」の他に適宜Ａ液またはＢ液に含有させるその他の成分は、対象とする透析液に合わせて決定すればよい。具体的には、Ａ液およびＢ液を混合した後の透析液（標準試薬）の好ましい電解質組成は、上述の表１のとおりである。そして、例えば標準試薬の電解質組成の一例を挙げると、人工腎臓用透析液粉末製剤「リンパック（登録商標）透析剤ＴＡ３」（ニプロ（株）製）用の試薬であれば、上述の表２のとおりである。
　透析液分析用の標準試薬のｐＨは、対象とする調製後透析液と同程度であることが理想であり、例えば７．０～７．５であることが好ましい。
［第三の実施態様に係る標準試薬用、透析液用および人工腎臓用補液用の水溶液］
　本発明の第三の実施態様に係る、炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオンを含有する透析液分析用の標準試薬用水溶液は、重曹透析液における重曹を含む製剤であり、本明細書においては、標準試薬用Ｂ液、または単にＢ液ともいう。また、本発明の第三の実施態様に係る炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオンを含有する透析液用水溶液は、重曹透析液における重曹を含む製剤であり、本明細書においては、透析液用Ｂ剤濃縮液、あるいは単にＢ剤濃縮液ともいう。さらに、本発明の第三の実施態様に係る炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオンを含有する人工腎臓用補液用水溶液は、人工腎臓用補液における重曹を含む製剤であり、本明細書においては、人工腎臓用補液用Ｂ剤水溶液、あるいは単に補液用Ｂ剤水溶液ともいう。
　本発明の第三の実施態様に係る標準試薬用Ｂ液、透析液用Ｂ剤濃縮液および人工腎臓用補液用Ｂ剤水溶液は、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有し、ｐＨが８．６～１０．５である。Ｂ液、Ｂ剤濃縮液および補液用Ｂ剤水溶液のｐＨは８．６以上であるが、９．０以上が好ましく、９．２以上がより好ましい。Ｂ液、Ｂ剤濃縮液および補液用Ｂ剤水溶液のｐＨを８．６以上とすることにより、Ｂ液、Ｂ剤濃縮液および補液用Ｂ剤水溶液のｐＨの変化、炭酸水素イオン濃度の変化および二酸化炭素の放出が長期にわたって抑制され、安定なＢ液、Ｂ剤濃縮液および補液用Ｂ剤水溶液を得ることができる。また、Ｂ液、Ｂ剤濃縮液および補液用Ｂ剤水溶液のｐＨの上限は特に制限されないが、取り扱い上の安全性、製造装置への影響などの観点から、１０．５以下であり、好ましくは１０．２以下、より好ましくは１０．１以下である。ｐＨの調整は、当技術分野において一般的なｐＨ調整剤を用いることもできるが、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用い、その比率を調整することにより行うことが、調整作業が容易である点で、好ましい。
　Ｂ液、Ｂ剤濃縮液および補液用Ｂ剤水溶液には、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分以外の成分を含有させてもよい。例えば、所定のｐＨに調整するために、水酸化ナトリウム等の塩基性成分を含有させることができる。炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを併用することが、ｐＨの制御が容易である点からより好ましい。
　Ｂ液、Ｂ剤濃縮液および補液用Ｂ剤水溶液における炭酸水素イオン濃度は、目的に応じて適宜設定すればよく、特に制限されない。なお、本明細書においてＢ液、Ｂ剤濃縮液、補液用Ｂ剤水溶液、標準試薬、透析液および人工腎臓用補液における炭酸水素イオン濃度とは、炭酸水素イオンが塩基性条件下で可逆的に炭酸イオンとしても存在するため、炭酸水素イオンと炭酸イオンの和としての濃度を意味する。
　Ｂ液の容量は、片手でＡ液との混合操作が可能となる程度の量が好ましく、例えば、２～８ｍＬが好ましく、４～６ｍＬがより好ましく、５ｍＬ程度が最も良い。
　Ｂ液はバイアルに充填して保存することが好ましい。バイアルの容量は、Ｂ液を充填することができれば、特に限定されるものではないが、片手でバイアルＡと混合できる程度の大きさであることが好ましい。
　なお、バイアルの容量とＢ液充填量との関係でバイアル空間部の容積が大きくなると、通常、経時的にｐＨが上昇しやすくなる傾向があるが、本発明の第三の実施態様ではｐＨを８．６以上とすることにより、バイアル空間部の容積に関わらず良好な経時的安定性を確保することができる。よって、バイアル空間部の容積は、特に制限されないが、例えば、バイアル全満量の２０～７０％程度が好ましい。
　本発明の第三の実施態様に係るＢ液は、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む透析液分析用の標準試薬用水溶液（本明細書においては、標準試薬用Ａ液、または単にＡ液ともいう。）と組み合わせて透析液分析用の標準試薬とすることができる。炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等が挙げられ、これら電解質成分は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等としてＡ液に含有させることができる。塩化カルシウム、塩化マグネシウムを用いる場合には、Ａ液に電解質として含有させる。そして、もちろん、本発明においては、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンはＡ液に含有させないものとする。
　Ａ液には、塩化カルシウム、塩化マグネシウムの他に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムなどのその他の電解質や有機酸塩などを含有させることができる。また、ｐＨ調整剤として塩酸や有機酸を使用することができ、有機酸としては、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、グルコン酸、イソクエン酸、リンゴ酸および／またはクエン酸を使用することが好ましい。さらに、Ａ液には必要に応じてブドウ糖を混合することが好ましい。
　塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられる。塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム六水和物などが好ましく用いられる。
　酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物などが好ましく用いられる。また、酢酸（氷酢酸）と水酸化ナトリウムとを添加することにより、結果的に酢酸ナトリウムとすることもできる。
　Ａ液の容量は、片手でＢ液との混合操作が可能となる程度の量が好ましく、例えば、２～８ｍＬが好ましく、４～６ｍＬがより好ましく、５ｍＬ程度が最も良い。
　Ａ液のｐＨは、Ｂ液のｐＨに応じて、Ａ液およびＢ液を合わせた標準試薬のｐＨが７．２～７．４となるように調整されるが、製造装置等への腐食等の影響を考慮すると、ｐＨ３以上が好ましく、ｐＨ４以上がより好ましい。また、Ａ液のｐＨは６以下が好ましく、ｐＨ５以下がより好ましい。Ａ液のｐＨが高すぎると、Ｂ液と混合して得られる標準試薬のｐＨを所定の範囲に維持するために、Ｂ液のｐＨを低く設定せざるを得なくなり、その結果、炭酸水素イオン含量の変化を抑制できなくなる。
　Ａ液もバイアルに充填して保存することが好ましい。バイアルの容量は、Ａ液を充填することができれば、特に限定されるものではないが、バイアルＡ内でＡ液とＢ液とを混合させ得るよう、Ａ液とＢ液の合計容量以上とすることが好ましく、Ａ液とＢ液との合計容量の１．１倍以上とすることがより好ましい。
　Ａ液およびＢ液を合わせた標準試薬の容量は、特に制限されないが、調製後の透析液のチェックに必要な最低限の量として、通常、３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、本発明の第三の実施態様に係る水溶液により調製された標準試薬は、原則１回の使用で使い切ることが望ましく、この点から、標準試薬の容量は、５０ｍＬ以下が好ましく、３０ｍＬ以下がより好ましい。
　透析液分析用の標準試薬は、対象とする調製後透析液と基本的に同じ成分組成であることが理想的である。よって、上述したＢ液中の「炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオン」とＡ液中の「炭酸イオンが反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分」の他に適宜Ａ液またはＢ液に含有させるその他の成分は、対象とする透析液や透析の目的等に合わせて決定すればよい。具体的には、Ａ液およびＢ液を混合した後の透析液（標準試薬）の好ましい電解質組成は、上述の表１のとおりである。そして、例えば、標準試薬の電解質組成の一例をあげると、人工腎臓用透析液粉末製剤「リンパック（登録商標）透析剤ＴＡ３」（ニプロ（株）製）用の試薬であれば、上述の表２のとおりである。
　本発明の第三の実施態様に係る透析液分析用の標準試薬は、Ａ液を含むバイアルとＢ液を含むバイアルとを、例えばトランスファーニードルなどにより連通させて用時にＡ液とＢ液とを混合して使用することができる。そのようなトランスファーニードルとしては、Ａ液を含むバイアルとＢ液を含むバイアルを連通するための中空針を両側に備えた連通部材であれば特に限定することなく使用することができる。また、トランスファーニードルに代えて、例えば、ホールピペット等を用いて各バイアルの内容物を正確に量りとり、別容器内で両者を混合する等の手段でＡ液とＢ液を混合してもよいし、Ａ液を充填したバイアルとＢ液を充填したバイアルの一方のバイアルから他方のバイアルへ内容物を注ぎ混むことにより混合してもよい。
　本発明の第三の実施態様に係る透析液用のＢ剤濃縮液は、通常、バッグに充填して保存することが好ましい。
　本発明の第三の実施態様に係るＢ剤濃縮液は、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む透析液用の製剤（本明細書においては、透析液用Ａ剤、または単にＡ剤ともいう。）と組み合わせて重曹透析用製剤とすることができる。Ａ剤は液剤であっても固形製剤であってもよく、固形製剤である場合には、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分をその塩として含有し、用時に水溶液としたのち、Ｂ剤と組み合わせることとなる。炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等が挙げられ、これら電解質成分は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等としてＡ剤に含有させることができる。塩化カルシウム、塩化マグネシウムを用いる場合には、Ａ剤に電解質として含有させる。そして、もちろん、本発明の第三の実施態様においては、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンはＡ剤に含有させないものとする。Ａ剤には、その他に、標準試薬用Ａ液に含有させてもよい成分として上述した他の電解質や有機酸塩、ブドウ糖等を含有させることもできる。Ｂ剤濃縮液は、通常、用時に適宜希釈し、Ａ剤（必要に応じて溶解、希釈して用いる）と組み合わせて透析液を調製する。
　Ａ剤は、一般に重曹透析液用のＡ剤として使用されているものを、本発明の第三の実施態様に係るＢ剤濃縮液のｐＨに合わせて適宜調整して用いることができる。Ａ剤のｐＨについては、標準試薬用Ａ液のｐＨと同様であり、上述したとおりである。Ａ剤とＢ剤濃縮液とを混合して得られる透析液の電解質組成は、透析目的等に応じて決定すればよく、例えば上述の表１に示す組成とすることが好ましく、一例をあげると、表２のとおりである。
　本発明の第三の実施態様に係る補液用Ｂ剤水溶液は、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む人工腎臓用補液用製剤（本明細書においては補液用Ａ剤、または単に補液用Ａ剤水溶液ともいう。）と組み合わせて人工腎臓用補液とすることができる。炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等が挙げられ、これら電解質成分は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等としてＡ液に含有させることができる。塩化カルシウム、塩化マグネシウムを用いる場合には、補液用Ａ剤に電解質として含有させる。そして、もちろん、本発明の第三の実施態様においては、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンはＡ液に含有させないものとする。補液用Ａ剤には、その他に、標準試薬用Ａ液に含有させてもよい成分として上述した他の電解質や有機酸塩、ブドウ糖等を含有させることもできる。
　通常、人工腎臓用補液は、補液用Ａ剤水溶液と補液用Ｂ剤水溶液との二液からなる用時混合型であり、例えば、連通可能な隔離手段で区画された少なくとも２室を有する複室容器に、補液用Ａ剤水溶液および補液用Ｂ剤水溶液をそれぞれ第１室および第２室に収容してなる複室容器製剤とすることが好ましい。このような複室容器としては、例えばポリプロピレン製などのプラスチック製のダブルバッグ型容器が好ましく、従来のろ過型人工腎臓用補充液に使用されているものを使用することができ、充填方法、使用方法などについても同様に適用することができる。
　補液用Ａ剤水溶液は、一般に人工腎臓用の補液用Ａ剤として使用されているものを、本発明の第三の実施態様に係る補液用Ｂ剤水溶液のｐＨに合わせて適宜調整して用いることができる。補液用Ａ剤水溶液のｐＨについては、標準試薬用Ａ液のｐＨと同様であり、上述したとおりである。補液用Ａ剤水溶液と補液用Ｂ剤水溶液とを混合して得られる補液の電解質組成は、例えば上述の表１に示す組成とすることが好ましく、一例をあげると、表２のとおりである。
　例えば、本発明の第三の実施態様に係る複室容器製剤は、複室容器に補液用Ａ剤水溶液および補液用Ｂ剤水溶液を各室に充填したのち、それぞれ注入口を密封する。その後、日本薬局方の最終滅菌法の指標に準じ、高圧蒸気滅菌処理を行うことにより最終製品とする。
　滅菌後、複室容器は、外気との接触を避けるため、ガスバリア性の包装材を用いて外装することが好ましい。外装は、ガスバリア性の包装材からなる包装容器に密封収納してもよく、また包装材がフィルムの場合には、密封包装してもよい。ガスバリア性の包装材としては、エチレンビニルアルコール共重合体フィルム等、多数の材料および製品が知られており、一般に市販されているものを用いることができる。
　また、複室容器を外装する際には、外装内を無酸素状態とするため、脱酸素剤を併せて収納したり、窒素ガスや炭酸ガスなどで置換してもよく、脱酸素剤を収納することが好ましい。さらに外装のピンホールを検出する目的で酸素検知剤などを併せて収納することが好ましい。脱酸素剤や酸素検知剤としては、一般に市販されているものを用いることができる。
　なお、本発明の第三の実施態様に係る人工腎臓用補液は、補液用Ｂ剤水溶液のｐＨを所定の値とすることにより、上述のガスバリア性の包装材を用いた外装や、炭酸ガス発生型の脱酸素剤の同梱、窒素ガスや炭酸ガスなどによる置換といった対策は必須ではない。
　以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
１．第一の実施態様
実施例１－１
　表３の組成にしたがい、Ａ液の各成分を注射用水に混合・溶解し、全量１００ｍＬとなるように注射用水を加えてＡ液を調製した。このとき、塩酸を適宜混合することにより、Ａ液のｐＨが４．７になるよう調整した。得られたＡ液を孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、容量１０ｍＬのＣＯＰ樹脂バイアル（大和特殊硝子（株）製「ＰＶＤ－１０」（ＣＯＰバイアル）；水の接触角１００．８度、全光線透過率９１．５％）に５．０ｍＬを充填し、ゴム栓をした後、アルミキャップにより密封してＡ液のバイアルＡを得た。
　表４の組成にしたがい、炭酸水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを１ｍｏｌ／Ｌ注射用水溶液として加えてｐＨ９．１に調整し、Ｂ液を調製した（全量１００ｍＬ）。得られたＢ液を孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、容量１０ｍＬのＣＯＰ樹脂バイアル（大和特殊硝子（株）製「ＰＶＤ－１０」（ＣＯＰバイアル）；水の接触角１００．８度、全光線透過率９１．５％）に５．０ｍＬを充填し、ゴム栓をした後、アルミキャップにより密封してＢ液のバイアルＢを得た。なお、水の接触角は、自動接触角計（ＫＲＵＳＳ社製「ＤＳＡ１００Ｓ」）を用いて測定し、全光線透過率は、ヘーズメーター（日本電色工業社製「ＮＤＨ７０００」）を用いて測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　得られたバイアルＡおよびバイアルＢからなるキットにおいては、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分はバイアルＡに収容され、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンはバイアルＢに収容されているので、長期間保管された後であっても、バイアルＢの内容物に沈殿が生じるおそれはない。
　このキットを用いて標準試薬を作製した。すなわち、バイアルＢのゴム栓を外し、次にバイアルＡのゴム栓を外した後、Ａ液をバイアルＢに注いだ。バイアルＢにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した。得られた標準試薬は、所望の組成を有するものであった。
実施例１－２：標準試薬の調製
　実施例１－１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。このキットを用いて、３人の試験者が、実施例１－１と同様にして、Ａ液をバイアルＢに注ぎ、２回転倒混和することにより、標準試薬を調製した（ｎ＝各３）。
試験例１－１：ｐＨ、重炭酸イオン濃度（ｎ＝各３）
　実施例１－２で得られた標準試薬のｐＨと重炭酸イオン濃度を、血液ガス分析装置（シーメンス社製「ＲＡＰＩＤＬａｂ　３４８ＥＸ」）を用いて測定した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　この結果から、本発明のキットによれば、撥水性樹脂バイアルに収容された液を他方のバイアルへ注ぎ込み転倒混合するという、非常に簡便な方法によって、再現性よく確実に両液を混合して安定した組成の標準試薬を得ることができること、が確認できた。
実施例１－３：標準試薬の調製
　実施例１－１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＡのゴム栓を外し、次にバイアルＢのゴム栓を外した後、Ａ液をバイアルＢに注いだ。バイアルＢにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
試験例１－２：Ａ液の残存量
　実施例１－３において、キットの作製に際し、あらかじめバイアルＡの空容器の質量を量り、次にＡ液を充填したバイアルＡの質量を量り、充填液量（ｇ）を算出した。その後、標準試薬の作製において、Ａ液をバイアルＢに注いだ後にバイアルＡの質量を量り、あらかじめ測定した空容器の質量を差し引き、残液量（ｇ）を算出し、Ａ液の密度で除して残液量（ｍＬ）を算出した。また、充填液量に対する残液量の割合（百分率）をＡ液の残液率（％）とした。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
実施例１－４：標準試薬の調製
　実施例１－１と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＢのゴム栓を外し、次にバイアルＡのゴム栓を外した後、Ｂ液をバイアルＡに注いだ。バイアルＡにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
比較例１－１：標準試薬の調製
　バイアルＢとしてＣＯＰ樹脂バイアルの代わりにガラスバイアル（マルエム社製「硼珪酸ガラスバイアル」（１０ｍＬ））を用いた以外は実施例１－４と同様にして、バイアルＡおよびバイアルＢからなる透析液分析用の標準試薬キットを得た。バイアルＢのゴム栓を外し、次にバイアルＡのゴム栓を外した後、Ｂ液をバイアルＡに注いだ。バイアルＡにゴム栓をし、２回転倒混和して標準試薬を調製した（ｎ＝５）。
試験例１－３：Ｂ液の残存量
　実施例１－４および比較例１－１において、キットの作製に際し、あらかじめバイアルＢの空容器の質量を量り、次にＢ液を充填したバイアルＢの質量を量り、充填液量（ｇ）を算出した。その後、標準試薬の作製において、Ｂ液をバイアルＡに注いだ後にバイアルＢの質量を量り、あらかじめ測定した空容器の質量を差し引き、残液量（ｇ）を算出し、Ｂ液の密度で除して残液量（ｍＬ）を算出した。また、充填液量に対する残液量の割合（百分率）をＢ液の残液率（％）とした。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
参考例１－１
　注射用水９０ｍＬに、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶かし、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した。得られたＢ液を孔径０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、実施例１－１と同じ容量１０ｍＬのＣＯＰ樹脂バイアルに５．０ｍＬを充填し、ゴム栓をした後、アルミキャップにより密封してＢ液のバイアルＢを得た。なお、得られたバイアルＢの空間部の割合は６５％であった。
参考例１－２
　注射用水９０ｍＬに、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム注射用水溶液を加えてｐＨ８．６に調整し、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した以外は、参考例１－１と同様にしてバイアルＢを得た。
参考例１－３～１－８
　注射用水９０ｍＬに、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム注射用水溶液を適量加え、その後、炭酸水素ナトリウム０．４２ｇを加えて溶解した後、０．１ｍｏｌ／Ｌおよび１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム注射用水溶液を適宜加えて表８に示す各ｐＨに調整し、注射用水を加えて全量を１００ｍＬとしてＢ液を調製した以外は、参考例１－１と同様にしてバイアルＢを得た。
試験例１－４：Ｂ液の安定性試験
　参考例１－１～１－７で得られたバイアルＢについて調製から１０日後（その間は室温保存）に、参考例１－８で得られたバイアルについては調製から９日後（その間は室温保存）に、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度、および重炭酸イオン濃度を測定した（この時点での測定値を表８中「開始時」と表示する）。その後、各バイアルを、６０℃で保存し、６０℃での保存開始から１０日後および２１日後に、再度、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度、および重炭酸イオン濃度を測定した。各測定の方法を次に示す。結果は表８に示す。
（Ａ）ｐＨ測定（ｎ＝各３）
　バイアル中の液２ｍＬを試験管にとり、ｐＨメーターを用いて測定した。
（Ｂ）空間部の二酸化炭素濃度（ｎ＝各３）
　バイアル内の空間部のガスを０．１ｍＬとり、ガスクロマトグラフィーを用いて分析することにより、空間部に占める二酸化炭素の割合（％）を求めた。なお、空間部に占める初期の二酸化炭素濃度は、大気中の二酸化炭素濃度と同様、０．０４％である。結果を表８に示す。
（Ｃ）重炭酸イオン濃度（ｎ＝各３）
　バイアル中の液２ｍＬにつき、下記の条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析することにより、重炭酸イオン濃度を測定した。
ＨＰＬＣ装置：（株）島津製作所製「ＬＣ２０ＡＤ」
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ社製「ＩＣ　ＳＩ－９０　４Ｅ」（粒径９μｍ、内径４ｍｍ、直径２５０ｍｍ、Ｓｈｏｄｅｘ社製）
移動相：１Ｌの水溶液中にホウ酸０．３７１ｇ、Ｄ－マンニトール３．２８ｇ、およびトリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン１．１５ｇを含有させた溶液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　この加速試験による結果から、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含まず、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンの少なくともいずれかを含むＢ液は、撥水性樹脂バイアルに充填して保管した場合、二酸化炭素の空間への放出が抑えられ、ｐＨおよび炭酸水素イオン濃度の経時的な変動が少なく、長期間にわたり安定であることが推認できる。とりわけｐＨを８．９以上とした参考例１－３～１－８においては、調製時から開始時まで室温保存する間に二酸化炭素が空間へ放出されることをより確実に抑制でき、高温下でのｐＨおよび炭酸水素イオン濃度の経時的な変動をより確実に抑え、長期間にわたり高い安定性が得られることが分った。
２．第二の実施態様
実施例２－１
　実施例１－１と同じ表３の組成にしたがい、Ａ液の各成分を注射用水に混合・溶解し、全量１００ｍＬとなるように注射用水を加えてＡ液を調製した。このとき、塩酸を適宜混合することにより、Ａ液のｐＨが４．７になるよう調整した。得られたＡ液をバイアルに５ｍＬずつ充填し、ゴム栓をした後、アルミシールで巻き締めすることにより密封してＡ液のバイアルを得た。
　実施例１－１と同じ表４の組成にしたがい、炭酸水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ９．１に調整し、Ｂ液を調製した（全量１００ｍＬ）。得られたＢ液をバイアルに５ｍＬずつ充填し、ゴム栓をした後、アルミシールで巻き締めすることにより密封してＢ液のバイアルを得た。このとき、Ｂ液のバイアルの空間部の容積は、バイアル全満量の６５％であった。
　得られたバイアルＡ、バイアルＢおよびトランスファーニードル（ニプロ（株）製）からなるキットにおいては、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分はバイアルＡに収容され、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンはバイアルＢに収容されているので、長期間保管された後であっても、バイアルＢの内容物に沈殿が生じるおそれはない。
　このキットを用いて標準試薬を作製した。すなわち、バイアルＡとバイアルＢとをトランスファーニードルで連通させ、混合して標準試薬を得た。Ａ液およびＢ液の混合液（ｎ＝３）のｐＨは７．３であり、混合後の液は問題なく目標ｐＨ（ｐＨ７．２～７．４）となることが確認された。得られた標準試薬の組成を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
参考例２－１～２－１０
　表１０の組成にしたがい、炭酸水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えて表１０に示す所定のｐＨに調整し、Ｂ液を調製した。得られたＢ液をバイアルに５ｍＬずつ充填し、ゴム栓をした後、アルミシールで巻き締めすることにより密封してＢ液のバイアルを得た。このとき、バイアルの空間部の容積は、バイアル全満量の４３％であった。なお、参考例２－１では水酸化ナトリウムを加えなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
試験例２－１：Ｂ液の安定性試験
　参考例２－１～２－１０で得られたバイアルについて調製から２日後（その間は室温保存）に、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度を測定した。その後、各バイアルを、４０℃で保存し、４０℃での保存開始から２週間後および４週間後に、再度、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度を測定した。各測定の方法をつぎに示す。
（Ａ）ｐＨ測定（ｎ＝各３）
　バイアル中の液２ｍＬを試験管にとり、ｐＨメーターを用いて測定した。結果を表１１に示す。
（Ｂ）空間部の二酸化炭素濃度（ｎ＝各３）
　バイアル内の空間部のガスを０．１ｍＬとり、ガスクロマトグラフィーを用いて分析することにより、空間部に占める二酸化炭素の割合（％）を求めた。なお、空間部に占める初期の二酸化炭素濃度は、大気中の二酸化炭素濃度と同様、０．０４％である。結果を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　この加速試験による結果から、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含まず、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンの少なくともいずれかを含むＢ液は、参考例２－１～２－１０すべてにおいて、とりわけｐＨを８．６以上とした参考例２－３～２－１０においては、二酸化炭素の空間への放出も抑えられ、ｐＨの変動が少なく、長期間にわたる安定性が推認された。また、このことから、炭酸水素イオン濃度の変動も少ないと言える。
３．第三の実施態様
実施例３－１～３－８および比較例３－１～３－２
　表１２の組成にしたがい、炭酸水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えて表１２に示す所定のｐＨに調整し、Ｂ液を調製した。得られたＢ液をバイアルに５ｍＬずつ充填し、ゴム栓をした後、アルミシールで巻き締めすることにより密封してＢ液のバイアルを得た。このとき、バイアルの空間部容積はバイアル全満量の４３％であった。なお、比較例３－１においては、水酸化ナトリウムを使用しなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
実施例３－９～３－１２および比較例３－３～３－６
　表１３の組成にしたがい、水酸化ナトリウムに代えて炭酸ナトリウムを用い、炭酸水素イオン濃度を高くするか、バイアル容量と充填液量を変更して空間部の容積を小さくした以外は、実施例３－１と同様にしてＢ液のバイアルを得た。なお、比較例３－３～３－６においては、炭酸ナトリウムを使用しなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
試験例３－１：Ｂ液の安定性試験
　実施例３－１～３－８ならびに比較例３－１および３－２で得られたバイアルについては調製から２日後（その間は室温保存）、実施例３－９～３－１２および比較例３－３～３－６で得られたバイアルについては調製から１７日後（その間は室温保存）に、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度を測定した。その後、各バイアルを、４０℃で保存し、４０℃での保存開始から２週間後および４週間後に、再度、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度を測定した。各測定の方法をつぎに示す。
（Ａ）ｐＨ測定（ｎ＝各３）
　バイアル中の液２ｍＬを試験管にとり、ｐＨメーターを用いて測定した。結果を表１４に示す。
（Ｂ）空間部の二酸化炭素濃度（ｎ＝各３）
　バイアル内の空間部のガスを０．１ｍＬとり、ガスクロマトグラフィーを用いて分析することにより、空間部に占める二酸化炭素の割合（％）を求めた。なお、空間部に占める初期の二酸化炭素濃度は、大気中の二酸化炭素濃度と同様、０．０４％である。結果を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　上記結果から、比較例３－１～３－６では、調製後２日乃至１７日経過後には、調製時のｐＨより０．１以上のｐＨ上昇が認められたのに対し、実施例３－１～３－１２ではいずれも、調製後のｐＨの変動が少なく、高温状態においても経時的な変動はほとんど認められないことが確認された。また、ｐＨを所定の範囲としていない比較例３－３～３－６では、バイアル空間部の容積が大きくなると調製後のｐＨ変動が顕著に大きくなる傾向が認められるが（比較例３－３ＶＳ比較例３－５、比較例３－４ＶＳ比較例３－６）、実施例３－９～３－１２では空間容積の影響をほとんど受けることなく、空間部の容積が大きくなっても調製後のｐＨ変動は抑えられることが確認された（実施例３－９ＶＳ実施例３－１１、実施例３－１０ＶＳ実施例３－１２）。
実施例３－１３
　実施例１－１と同じ表３の組成にしたがい、Ａ液の成分を注射用水に混合・溶解し、全量１００ｍＬとなるように注射用水を加えてＡ液を調製した。このとき、塩酸を適宜混合することにより、Ａ液のｐＨが４．７になるように調整した。得られたＡ液をバイアルに、５ｍＬずつ充填してＡ液のバイアルを得た。
　同様に、実施例１－１と同じ表４の組成にしたがい、Ｂ液の成分を注射用水に溶解し、全量１００ｍＬとなるように注射用水を加えてＢ液を調製した。得られたＢ液を容量１０ｍＬのバイアルに５ｍＬずつ充填してＢ液のバイアルを得た。Ｂ液のバイアルの空間部の容積は、バイアル全満量の６５％であった。
　得られたＡ液のバイアルおよびＢ液のバイアルを、トランスファーニードル（ニプロ（株）製）で連通させ、混合して標準試薬を得た。Ａ液およびＢ液の混合液（ｎ＝３）のｐＨは７．３であり、混合後の液は問題なく目標ｐＨ（ｐＨ７．２～７．４）となることが確認された。得られた標準試薬の組成を表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015

Claims (16)

  1. （１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、および
    （２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ
    からなる透析液分析用の標準試薬キットであって、
    少なくともバイアルＢが撥水性樹脂バイアルである透析液分析用の標準試薬キット。
  2. 撥水性樹脂バイアルの表面の水の接触角が９０度以上である請求項１記載の標準試薬キット。
  3. 撥水性樹脂バイアルの全光線透過率が８５％以上である請求項１または２記載の標準試薬キット。
  4. 撥水性樹脂バイアルは、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）で形成されたものである請求項１～３のいずれか１項に記載の標準試薬キット。
  5. Ｂ液のｐＨが８．９以上である請求項１～４のいずれか１項に記載の標準試薬キット。
  6. 透析液分析用の標準試薬が、撥水性樹脂バイアルに充填されたＡ液またはＢ液のいずれかをもう一方の液が充填されたバイアルに注ぎ入れて混合することにより調製される請求項１～５のいずれか１項に記載の標準試薬キット。
  7. （１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、
    （２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ、および
    （３）バイアルＡの内容物とバイアルＢの内容物とを混合するためのトランスファーニードル
    を含む透析液分析用の標準試薬キット。
  8. Ｂ液のｐＨが８．６～１０．５である請求項７記載の標準試薬キット。
  9. 炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分が、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含む請求項７または８記載の標準試薬キット。
  10. 炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と組み合わせることにより透析液分析用の標準試薬として用いられる水溶液であって、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有し、ｐＨが８．６～１０．５である水溶液。
  11. バイアルに充填された請求項１０記載の水溶液。
  12. 炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と、請求項１０または１１記載の水溶液とを組み合わせてなる透析液分析用の標準試薬。
  13. 炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と組み合わせることにより透析液として用いられる水溶液であって、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有し、ｐＨが８．６～１０．５である水溶液。
  14. 炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と組み合わせることにより人工腎臓用補液として用いられる水溶液であって、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有し、ｐＨが８．６～１０．５である水溶液。
  15. 連通可能な隔離手段で区画された少なくとも２室を有する複室容器における１室に充填された請求項１４記載の水溶液。
  16. 炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含有する水溶液と、請求項１４または１５記載の水溶液とを組み合わせてなる人工腎臓用補液。
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