ES2262363T3 - Composiciones tamponadas para dialisis. - Google Patents
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Abstract
Una composición precursora para preparar una composición biocompatible tamponada, comprendiendo la composición precursora citrato a una concentración que varía de 20 a 900 mEq/l; un anión tampón seleccionado de acetato, en la forma de una sal de acetato, y/o lactato, en la forma de una sal de lactato; agua; cloruro a una concentración que varía de 1.000 a 7.000 mEq/l; y por lo menos un catión fisiológicamente aceptable.
Description
Composiciones tamponadas para diálisis.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas, y particularmente a composiciones de dializado.
Cuando funcionan correctamente, los riñones
ayudan al cuerpo a mantener un medio interno normal llamado
homeostasis. Los riñones ayudan a conseguir este equilibrio normal
librando al cuerpo del exceso de fluidos y de productos de desecho
metabólico (toxinas) así como a mantener los niveles precisos de
glucosa y electrólitos. El fallo renal puede ser causado por
múltiples factores. Sin embargo, sin tener en cuenta porqué fallan
los riñones de una persona, el fallo da como resultado la
acumulación de exceso de fluido y de desechos tóxicos en el cuerpo
de esa persona. Este envenenamiento urémico finalmente provoca la
muerte a menos que se retire el material de desecho por algún medio
artificial. La hemodiálisis es la medida terapéutica más común para
una persona cuyos riñones ya no realizan su función de purificación
de la sangre. Otro tipo común de diálisis es la diálisis peritoneal
(PD).
El dializado es el fluido utilizado en diálisis,
en la que el dializado sirve para "limpiar" la sangre de los
pacientes con fallo renal. Durante la hemodiálisis, la sangre del
paciente se hace circular por un lado de una membrana dentro de un
dializador (es decir, riñón artificial), mientras que el dializado
fluye por el otro lado de la membrana. Dado que la sangre y el
dializado están separados por una membrana semipermeable, se puede
producir movimiento de moléculas entre la sangre y el dializado.
Aunque los poros de la membrana son demasiado pequeños para
permitir que las células sanguíneas y las proteínas abandonen la
sangre, los poros permiten que los productos de desecho sean
transferidos desde la sangre al dializado.
La diálisis peritoneal utiliza la membrana
peritoneal del paciente como membrana de diálisis. Al instilar un
volumen de dializado peritoneal en la cavidad peritoneal, la presión
osmótica provoca que el exceso de fluido y los productos de desecho
abandonen la sangre cruzando al membrana peritoneal y acumulándose
en la cavidad peritoneal que contiene el fluido de diálisis.
Después de un tiempo de residencia suficiente, el dializado
peritoneal gastado junto con el exceso de fluido y productos de
desecho acumulados se drenan de la cavidad peritoneal.
Hoy, virtualmente todo el dializado para
hemodiálisis se prepara en el lugar de tratamiento (en una máquina
de hemodiálisis) mezclando (1) agua tratada, (2) un concentrado
ácido, y (3) un concentrado básico. Debido a que el concentrado
básico típicamente contiene bicarbonato de sodio como material
básico primario, el dializado preparado mezclando estos
ingredientes se conoce comúnmente como dializado de bicarbonato. El
dializado de bicarbonato se prepara casi universalmente en la
máquina de diálisis, por medio del uso de un mecanismo de bombeo
proporcional de "tres corrientes" en el que se combinan el agua
tratada, el "concentrado ácido" líquido y concentrado de
bicarbonato (base) líquido. Un paciente típicamente requiere 120
litros o más de dializado para un único tratamiento de
hemodiálisis. Los pacientes de fallo renal crónico son tratados 3
veces por semana, 52 semanas al año.
Los concentrados se suministran a la clínica de
diálisis en dos formas; el "concentrado ácido" se suministra
generalmente en forma de un líquido y el bicarbonato se transporta
en forma de un polvo seco. El concentrado ácido contiene
típicamente cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de potasio,
cloruro de magnesio, dextrosa y ácido suficiente (ácido acético)
para el balance de pH. La composición precisa del concentrado ácido
que se va a usar en una sesión específica de diálisis se determina
por prescripción del médico.
Previamente a una sesión de tratamiento del
paciente, se obtiene una jarra de concentrado ácido líquido.
Generalmente, esta jarra de concentrado se retira de un recipiente
o bidón más grande de concentrado ácido. Un empleado de la clínica
de diálisis prepara también una jarra de concentrado de bicarbonato
de sodio mezclando una cantidad de bicarbonato de sodio en polvo
con una cantidad específica de agua tratada. Las disoluciones
concentradas separadas de "ácido" y bicarbonato son necesarias
porque combinar disoluciones concentradas de ácido y base
provocaría la precipitación de carbonatos de calcio y magnesio.
Después de la mezcla apropiada, el dializado final tiene las
concentraciones prescritas por el médico.
Como se dijo, los pacientes de fallo renal
acumulan exceso de fluidos y normalmente substancias excretadas en
su sangre, lo más notablemente, nitrógeno de la urea en sangre (BUN)
y creatinina. De hecho, la reducción de los niveles en sangre de
estas dos substancias se usa generalmente para medir la eficiencia y
efectividad global de la diálisis. A menudo la eficiencia de la
diálisis se puede poner en peligro por varios factores, uno de los
cuales podría ser el bloqueo de los poros de la membrana del
dializador por sangre coagulada.
Adicionalmente, muchos pacientes de fallo renal
padecen acidosis crónica porque sus riñones no son capaces de
retirar el ácido. Tradicionalmente, uno de los diversos fines del
tratamiento de hemodiálisis es la corrección de la acidosis
proporcionando cantidades más altas de lo normal de bicarbonato en
el dializado para tamponar el exceso de ácido en la sangre. Sin
embargo, a pesar de infundir bicarbonato "extra" durante la
hemodiálisis, los niveles normales de bicarbonato en sangre no se
sostienen en muchos pacientes entre los tratamientos de
hemodiálisis.
Por consiguiente, hay una necesidad en la
técnica de formulaciones de dializado mejoradas que incrementen la
eficiencia del tratamiento de hemodiálisis. La presente invención
está orientada a satisfacer esta necesidad y proporcionar ventajas
adicionales relacionadas descritas aquí. El documento
EP-A-0 457 960 describe dializados.
Clinical Nephrology, 37 no. 1, 1992, 36-41, sugiere
el uso de citrato, el documento
JP-A-8092070 se refiere a
precursores de sólidos de disoluciones de diálisis. El documento
EP-A-082195, describe
dializados.
La presente invención proporciona composiciones,
denominadas composiciones precursoras de dializado, que se pueden
diluir con agua y mezclar con una base para formar con ello una
composición de dializado. La composición precursora de dializado,
así como la composición de dializado preparada a partir de ella,
contiene ácido cítrico y una cantidad efectiva de un agente tampón
seleccionado de acetato y/o lactato. El agente tampón permite que
una cantidad fisiológicamente aceptable de citrato mantenga el pH
deseado del dializado.
En una realización, la invención proporciona una
composición precursora de dializado. Esta composición contiene,
como mínimo, agua; cloruro a una concentración que varía de
alrededor de 1.000 a alrededor de 7.000 mEq/l; citrato a una
concentración que varía de alrededor de 20 a alrededor de 900 mEq/l;
por lo menos un anión tampón seleccionado de acetato y/o lactato,
en una realización a una concentración que varía de alrededor de
0,01 a alrededor de 150 mEq/l; y por lo menos un catión
fisiológicamente aceptable.
En otra realización, la invención proporciona
una composición de dializado. Esta composición de dializado
contiene, como mínimo, agua tratada; cloruro a una concentración que
varía de alrededor de 20 a alrededor de 200 mEq/l; citrato a una
concentración que varía de alrededor de 0,5 a alrededor de 30 mEq/l;
por lo menos un anión tampón seleccionado de acetato y/o lactato, a
una concentración que varía de alrededor de 0,01 a alrededor de 4,5
mEq/l; una base que incluye bicarbonato; y por lo menos un catión
fisiológicamente aceptable.
En otra realización; la presente invención
proporciona un método para formar una composición precursora de
dializado. El método incluye la etapa de mezclar conjuntamente agua
tratada, cloruro, citrato, y por lo menos un anión tampón
seleccionado de acetato y/o lactato, y por lo menos un catión
fisiológicamente aceptable para proporcionar una composición que
tiene cloruro a una concentración que varía de alrededor de 1.000 a
alrededor de 7.000 mEq/l; citrato a una concentración que varía de
alrededor de 20 a alrededor de 900 mEq/l; por lo menos un anión
tampón seleccionado de acetato y/o lactato a una concentración que
varía de alrededor de 0,01 a alrededor de 150 mEq/l.
En otra realización, la presente invención
proporciona un método para formar una composición de dializado. El
método incluye la etapa de mezclar la composición precursora de
dializado con una disolución acuosa que contiene bicarbonato. La
composición precursora de dializado contiene, como mínimo, agua
tratada, cloruro, citrato, por lo menos un anión tampón
seleccionado de acetato y lactato, y por lo menos un catión
fisiológicamente aceptable para proporcionar un concentrado que
tiene cloruro a una concentración que varía de alrededor de 44 a
alrededor de 143 mEq/l, citrato a una concentración que varía de
alrededor de 1,5 a alrededor de 30 mEq/l, y por lo menos un anión
tampón seleccionado de acetato y lactato a una concentración que
varía de alrededor de 0,01 a alrededor de 3,6 mEq/l.
En otras realizaciones, la presente invención
proporciona composiciones preparadas según los métodos anteriormente
mencionados.
En otra realización, la presente invención
proporciona una composición de concentrado ácido acuoso que contiene
agua, cloruro a una concentración de alrededor de 1.000 a alrededor
de 7.000 mEq/l; citrato a una concentración que varía de alrededor
de 20 a alrededor de 900 mEq/l; y suficientes cationes
fisiológicamente aceptables para proporcionar una composición
neutra. Esta composición de concentrado ácido tiene un pH de menos
de 4, y no contiene nada de acetato, bicarbonato o lactato.
La concentración de magnesio es preferentemente
menor o igual a 2 mEq/l, y la concentración de calcio es
preferentemente menor o igual a 4,5 mEq/l, y la concentración de
bicarbonato está preferentemente dentro del intervalo de
25-40 mEq/l. Las concentraciones de calcio y
magnesio se deben ajustar a valores más altos cuando se incrementa
la cantidad de citrato en la composición, para compensar la unión
del citrato al calcio y/o magnesio en suero.
En otra realización, la presente invención
proporciona composiciones estériles específicamente apropiadas para
diálisis peritoneal. Según una realización, la invención proporciona
una composición de dializado peritoneal que comprende agua tratada,
citrato a una concentración de alrededor de 0,5-30
mEq/l; cloruro a una concentración de alrededor de
20-200 mEq/l; bicarbonato a una concentración de
alrededor de 5-100 mEq/l suponiendo que todas las
especies que contienen carbonato están en la forma de bicarbonato,
glucosa a una concentración de alrededor de 10-100
g/l; y un número suficiente de cationes fisiológicamente aceptables
para neutralizar todo el citrato, cloruro, bicarbonato, y cualquier
otra especia aniónica que pueda estar presente en la composición. En
otra realización, la invención proporciona una composición para
diálisis peritoneal como se describe anteriormente, pero sin nada
de agua. Esta realización proporciona de este modo una composición
seca, a la que se puede añadir agua estéril para formar un
dializado peritoneal.
La Figura es una gráfica de pH del dializado
(eje y) vs. la concentración de acetato de sodio (eje x), y muestra
el efecto sobre el pH al añadir acetato de sodio al dializado cuando
la disolución de concentrado de bicarbonato tenía un pH inicial de
8,14.
En un aspecto, la presente invención proporciona
composiciones, denominadas composiciones precursoras de dializado,
que contienen, o se preparan de, componentes que incluyen agua,
cloruro, citrato, por lo menos un anión tampón seleccionado
preferentemente de acetato y/o lactato, y por lo menos un catión
fisiológicamente aceptable. La composición precursora de dializado,
al mezclarla con una base y con la dilución, forma una composición
biocompatible que se puede usar para hemodiálisis o diálisis
peritoneal.
Como se discute con más detalle a continuación,
la presencia de algo de agente tampón, por ejemplo, un anión
seleccionado de acetato y/o lactato, en la composición precursora de
dializado permite que la composición precursora de dializado se use
como concentrado ácido en una máquina estándar de diálisis de tres
corrientes, junto con concentrado básico estándar (es decir,
bicarbonato) mitigando por ello los problemas asociados a
fluctuaciones en el pH del dializado durante un tratamiento de
diálisis. Si está ausente el anión tampón, el dializado puede tener
pH y/o propiedades de conductividad que están fuera de los
intervalos considerados aceptables por los profesionales del
cuidado de la salud. Previamente a una discusión más amplia de las
composiciones de la invención, y sus propiedades, se discutirán los
ingredientes principales de las composiciones.
Tal como se usa aquí, "cloruro" se refiere
a cloruro aniónico. De este modo, el término "cloruro" incluye
cloruro aniónico y sus formas de sal, tales como se pueden formar de
anión (aniones) cloruro y catión (cationes) fisiológicamente
aceptables. El término "cloruro" no se desea que incluya los
compuestos en los que el átomo de cloro está unido covalentemente
a, por ejemplo, un átomo de carbono en una molécula orgánica. Los
cationes ejemplares fisiológicamente aceptables incluyen, sin
limitación, iones hidrógeno (es decir, protones), cationes
metálicos, y cationes amonio. Los cationes metálicos son
generalmente preferidos, cuando se incluyen cationes metálicos
apropiados, pero no están limitados a formas catiónicas de sodio,
potasio, magnesio y calcio. De estos son preferidos sodio y
potasio, y es más preferido sodio. Una composición que contiene
sales de cloruro puede contener una mezcla de cationes
fisiológicamente aceptables.
En una realización, el cloruro en la composición
precursora de dializado está presente a una concentración que varía
de alrededor de 1.000 a alrededor de 7.000 mEq/l, preferentemente de
alrededor de 2.000 a alrededor de 5.000 mEq/l. En general, las
concentraciones de los componentes de la presente composición
precursora de dializado son prescritas individualmente por un
médico para reducir, incrementar, o normalizar las concentraciones
de varios componentes de sangre, plasma o suero del paciente. Por
consiguiente, la concentración precisa de cloruro en la composición
precursora de dializado, y la composición de dializado preparada con
ella, será determinada por un médico según principios conocidos en
la técnica.
Tal como se usa aquí, "citrato" se refiere
a un anión citrato, en cualquier forma, que incluye ácido cítrico
(anión citrato complejado con tres protones), sales que contienen
anión citrato, y ésteres parciales de anión citrato. El anión
citrato es un tricarboxilato orgánico con la siguiente fórmula
química:
El ácido cítrico, al que se ha asignado el No.
de registro No. 77-92-2 del Chemical
Abstracts, tiene la fórmula molecular
HOC(CO_{2}H)(CH_{2}CO_{2}H)_{2} y un peso
fórmula de 192,12 g/mol. Una sal de citrato (es decir, una sal que
contiene anión citrato) está compuesta de uno o más aniones citrato
asociados a uno o más cationes fisiológicamente aceptables. Los
cationes fisiológicamente aceptables ejemplares incluyen, pero no
están limitados a, protones, cationes amonio y cationes metálicos.
Los catiónicos metálicos apropiados, incluyen pero no están
limitados a, sodio, potasio, calcio y magnesio, en los que son
preferidos sodio y potasio, y es más preferido sodio. Una
composición que contiene anión citrato puede contener una mezcla de
cationes fisiológicamente aceptables.
Un éster parcial de un anión citrato tendrá uno
o dos, pero no los tres, de los grupos carboxilato (es decir,
-COO^{-}) de anión citrato en una forma éster (es decir,
-COO-R, en la que R es un grupo orgánico). Además
de uno o dos grupos R, el éster parcial de un anión citrato incluirá
uno o dos cationes fisiológicamente aceptables (de modo que el
total de los grupos R y cationes es igual a tres). El grupo R es un
grupo orgánico, preferentemente un alquilo inferior.
El citrato está preferentemente en asociación
con protones y/o cationes metálicos. Ejemplos de tales compuestos
de citrato son, sin limitación, ácido cítrico, dihidrogenocitrato de
sodio, hidrogenocitrato de disodio, citrato de trisodio, citrato de
trisodio dihidrato, dihidrogenocitrato de potasio, hidrogenocitrato
de dipotasio, citrato de calcio y citrato de magnesio. En una
realización, el citrato está presente en la composición precursora
de dializado en la forma de uno o más de ácido cítrico,
dihidrogenocitrato de sodio, hidrogenocitrato de disodio,
dihidrogenocitrato de potasio, o hidrogenocitrato de dipotasio.
En una realización preferida, el ácido cítrico
proporciona la fuente de aniones citrato. En esta realización, el
ácido cítrico funciona como principal agente de acidificación de la
composición precursora. El ácido cítrico es un ácido fisiológico
relativamente barato que, en condiciones normales, está en forma de
un comprimido, pelet, cristal o polvo químico seco. Se puede usar
cualquier forma fisiológicamente tolerable de ácido cítrico para
introducir los aniones citrato en la composición. Por ejemplo, el
ácido cítrico puede estar en la forma de un hidrato, incluyendo un
monohidrato.
Se ha reconocido previamente que el citrato es
capaz de funcionar como anticoagulante en la corriente sanguínea
uniéndose al calcio. Por consiguiente, la concentración de citrato
de la composición precursora de dializado se debe seleccionar a la
vista de sus propiedades de anticoagulación. A menos que se tomen
otras medidas, la concentración de citrato no debe exceder de
alrededor de 900 mEq/l, y es preferentemente no más de alrededor de
200 mEq/l. Cuando se emplean concentraciones de citrato de
200-900 mEq/l, la concentración de magnesio y/o
calcio de la composición precursora de dializado se debe
incrementar.
Aunque la concentración de citrato no debe ser
tan grande que afecte perjudicialmente a las propiedades de
coagulación de la sangre, la concentración de citrato debe ser
suficientemente alta que será efectiva para conseguir y mantener el
pH de la composición de dializado final a un pH fisiológicamente
aceptable. Típicamente, una concentración de citrato que es un
cuarto o menos de la cantidad necesaria para conseguir la
anticoagulación puede proporcionar a una composición de dializado
un pH fisiológicamente aceptable. De este modo, la presente
composición precursora de dializado debe tener una concentración de
citrato mínima de alrededor de 20 mEq/l para proporcionar el pH
deseado del dializado. En una realización, la composición precursora
de dializado contiene citrato a una concentración que varía de
alrededor de 20 a alrededor de 900 mEq/l y en una realización
preferida la composición contiene citrato a una concentración que
varía de alrededor de 70 a alrededor de 150 mEq/l.
Aunque el citrato funciona como un agente de
acidificación para rebajar el pH de una composición de dializado,
en un aspecto la presente invención introduce un anión tampón en la
composición precursora de dializado para mantener el pH de la
composición de dializado final dentro de un intervalo
fisiológicamente aceptable. Tal como se usa aquí, "anión
tampón" se refiere a un anión fisiológicamente aceptable que
ajusta y regula el pH de una composición. Los aniones tampón
apropiados incluyen, por ejemplo, acetato, lactato, y sus mezclas
(es decir, acetato y/o lactato) que son compuestos que minimizarán
los cambios en la concentración del ion hidrógeno de una
composición de dializado. Tal como se usa aquí, la frase "lactato
y/o acetato" quiere decir que se puede usar o está presente en
la composición lactato solo, acetato solo, o una mezcla de lactato y
acetato.
Tal como se usa aquí "acetato" se refiere a
un anión acetato, en cualquier forma, incluyendo ácido acético y
sales de ácido acético. El acetato es un monocarboxilato orgánico
con la fórmula H_{3}C-COO^{-}. La sal de
acetato está compuesta de uno o más aniones acetato asociados a uno
o más cationes fisiológicamente aceptables. Los cationes
fisiológicamente aceptables ejemplares incluyen, pero no están
limitados a, protones, cationes amonio y cationes metálicos, en los
que son preferidos los cationes metálicos. Los cationes metálicos
apropiados incluyen, pero no están limitados a, sodio, potasio,
magnesio y calcio, en los que son preferidos sodio y potasio, y es
más preferido el sodio.
Los compuestos de acetato ejemplares de la
presente invención incluyen, pero no están limitados a, ácido
acético, acetato de sodio, acetato de sodio trihidrato, acetato de
potasio, acetato de calcio, acetato de calcio monohidrato, acetato
de magnesio, y acetato de magnesio tetrahidrato. En una realización,
el acetato de la composición precursora del dializado está presente
en la forma de acetato de sodio o acetato de potasio, y en una
realización preferida, el acetato está en la forma de acetato de
sodio.
Tal como se usa aquí, "lactato" se refiere
a un anión lactato, en cualquier forma, incluyendo ácido láctico y
sales de ácido láctico. El lactato es un monocarboxilato orgánico
con la fórmula
H_{3}C-CH(OH)-COO^{-}.
Una sal de lactato está compuesta de uno o más aniones lactato en
asociación con uno o más cationes fisiológicamente aceptables. Los
cationes fisiológicamente aceptables ejemplares incluyen, pero no
están limitados a, protones, cationes amonio y cationes metálicos,
en los que son preferidos los cationes metálicos. Los cationes
metálicos apropiados incluyen, pero no están limitados a, sodio,
potasio, magnesio y calcio, en los que sodio y potasio son
preferidos, y sodio es más preferido.
Los compuestos de lactato ejemplares de la
presente invención incluyen, pero no están limitados a, ácido
láctico, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio y
lactato de magnesio trihidrato. En una realización, el lactato de
la composición precursora de dializado está presente en la forma de
lactato de sodio o lactato de potasio, y lo más preferentemente el
lactato está en la forma de lactato de sodio.
En general, la composición precursora de
dializado contendrá típicamente más equivalentes de citrato que
equivalentes de anión tampón. La composición precursora contiene
preferentemente más equivalentes de citrato que equivalentes de
acetato, lactato, o lactato+acetato. En una realización, la
composición precursora de dializado contiene citrato a una
concentración que varía de alrededor de 20 a alrededor de 900 mEq/l
junto con un anión tampón seleccionado de acetato y/o lactato a una
concentración que varía de alrededor de 0,01 a alrededor de 150
mEq/l. En una realización preferida la composición contiene citrato
de alrededor de 70 a alrededor de 150 mEq/l y un anión tampón
seleccionado de acetato y/o lactato a una concentración que varía de
alrededor de 0,3 a alrededor de 125 mEq/l.
A medida que se incrementa la cantidad de
citrato en la composición precursora de dializado, tiende a rebajar
el pH del dializado preparado con el precursor. Con un pH de
dializado más bajo, no hay tanta necesidad de tamponar el precursor
para asegurar que el pH del dializado no se eleve hasta un nivel
fisiológicamente inaceptable. Por lo tanto, como regla general,
cuantos más equivalentes de citrato se usen en la composición
precursora de dializado, menos equivalentes de anión tampón se
requieren. A la inversa, cuantos menos equivalentes de citrato se
usen en la composición precursora de dializado más equivalentes de
un anión tampón se requieren.
Tal como se usa aquí, la frase "cationes
fisiológicamente aceptables" se refiere a cationes normalmente
encontrados en la sangre, plasma o suero de un mamífero, o cationes
que pueden ser tolerados cuando se introducen en un mamífero. Los
cationes apropiados incluyen protones, cationes amonio y cationes
metálicos. Los cationes metálicos apropiados incluyen, pero no
están limitados a, las formas catiónicas de sodio, potasio, calcio y
magnesio, en las que son preferidos sodio y potasio, y es más
preferido sodio. Un catión amonio, es decir, un compuesto de la
fórmula R_{4}N^{+} en la que R es hidrógeno o un grupo orgánico,
se puede usar con tal de que sea fisiológicamente aceptable. En una
realización preferida, el catión se selecciona de hidrógeno (es
decir, un protón), sodio, potasio, calcio, magnesio, y sus
combinaciones.
Cuando el pH de una composición de dializado
comienza a incrementarse (es decir, el dializado se vuelve más
básico) durante el transcurso de un tratamiento de diálisis, el
anión tampón, cuando está presente en una cantidad efectiva,
previene que el pH de la composición de diálisis se eleve más allá
de un intervalo fisiológicamente aceptable. Para que las
composiciones tengan las concentraciones de citrato descritas
anteriormente, y para proporcionar el efecto tampón deseado, la
composición precursora debe contener de alrededor de 0,01 a
alrededor de 150 mEq/l de anión tampón, preferentemente
seleccionado de acetato, lactato y sus mezclas. En una realización
preferida, la composición precursora contiene de alrededor de 0,3 a
alrededor de 125 mEq/l de acetato y/o lactato. En una realización,
el anión tampón es una mezcla de acetato y lactato. En otra
realización, el anión tampón es acetato, y el lactato no está
presente en la composición. En otra realización, el anión tampón es
lactato, y el acetato no está presente en la composición.
Con el dializado peritoneal, para facilitar la
difusión entre la sangre y el dializado, es deseable mantener un
gradiente osmótico entre los fluidos añadiendo un agente osmótico al
dializado. La presencia de un agente osmótico en el dializado
peritoneal fomentará que el exceso de fluido y subproductos de
desecho metabólico fluyan desde la sangre y hacia el dializado. Un
agente osmótico apropiado para la composición precursora de
dializado es azúcar. El azúcar se selecciona preferentemente de
glucosa (por ejemplo, dextrosa), poli(glucosa) (es decir, un
polímero hecho de restos de glucosa que se repiten, por ejemplo,
icodextrina, hecha de unidades de dextrosa que se repiten), o
fructosa. Aunque es posible preparar un precursor de dializado sin
azúcar, si se va a añadir azúcar a la composición de dializado, es
generalmente dextrosa. Se aprecia adicionalmente que podría ser un
substituto viable cualquier agente osmótico biocompatible no azúcar
que funciona como un equivalente. El azúcar está típicamente
presente en la composición precursora de dializado a una
concentración de menos de alrededor de 2.700 g/l.
El suero sanguíneo de un paciente contiene
varios componentes que incluyen, por ejemplo, proteínas,
carbohidratos, ácidos nucleicos, y distintos iones. Típicamente,
una composición de dializado prescrita por un médico se escoge para
reducir, incrementar o normalizar la concentración de un componente
particular en el suero. Se pueden incluir prescriptivamente varios
cationes como parte de la composición precursora de dializado. Los
cationes apropiados pueden incluir, por ejemplo, sodio, potasio,
calcio y magnesio. En la composición precursora de dializado, el
intervalo de concentración preferido para el sodio es de alrededor
de 2.000 a alrededor de 5.000 mEq/l. El intervalo de concentración
preferido para el potasio es de menos de alrededor de 250 mEq/l. El
intervalo de concentración preferido para el calcio es de menos de
alrededor de 250 mEq/l. El intervalo de concentración preferido
para el magnesio es de menos de alrededor de 100 mEq/l. Tal como se
usa aquí, una concentración de menos de alrededor de un valore
citado incluye el cero.
Tal como se usa aquí, "mEq/l" se refiere a
la concentración de un componente (soluto) de dializado particular
presente en proporción a la cantidad de agua presente. Más
específicamente, mEq/l se refiere al número de miliequivalentes de
soluto por litro de agua. Los miliequivalentes por litro se calculan
multiplicando los moles por litro de soluto por el número de
especies (grupos) cargadas por molécula de soluto, que a
continuación se multiplican por un factor de 1.000. Como ejemplo,
cuando 10 gramos de ácido cítrico se añaden a un litro de agua, el
ácido cítrico está presente a una concentración de 10 g/l. El ácido
cítrico anhidro tiene un peso molecular de 192,12 g/mol; por lo
tanto, el número de moles por litro de ácido cítrico, y
consecuentemente de anión citrato (dado que hay un mol de anión
citrato por mol de ácido cítrico), es 10 g/l dividido entre 192,12
g/mol, que es 0,05 mol/l. El anión citrato tiene tres especies
negativamente cargadas en la forma de grupos carboxilato. Por
consiguiente, la concentración de citrato de 0,05 mol/l se
multiplica por tres y a continuación por 1.000, para proporcionar
una concentración de citrato en mEq/l, que en el presente ejemplo
es 156 mEq/l de anión citrato.
Un agua preferida de la invención se trata para
que sea esencialmente libre de pirógenos (es decir, es estéril) y
por lo menos satisfaga los requerimientos de pureza establecidos por
la Association for the Advancement of Medical Instrumentation
(AAMI) para composiciones de dializado. El agua se puede denominar
también agua tratada o agua de calidad AAMI. Una monografía que
describe el tratamiento de agua para dializado, control de sistemas
de tratamiento de agua, y regulación de sistemas de tratamiento de
agua está disponible de la AAMI (Standards Collection, volume 3,
Dialysis, Section 3.2 Water Quality for Dialysis, 3ed., 1998, AAMI,
3330 Washington Boulevard, Arlington, VA 22201) o por internet en
http://www.aami.com. Además todos los demás componentes de
la composición precursora de dializado de la presente invención son
preferentemente por lo menos de pureza de grado USP (United States
Pharmacopeia), que es generalmente una pureza de alrededor de 95%.
La pureza de los componentes es preferentemente por lo menos
alrededor de 95%, más preferentemente por lo menos alrededor de
98%, y más preferentemente por lo menos de alrededor de 99%.
La composición precursora de dializado de la
presente invención tendrá típicamente un pH que varía de alrededor
de 1 a alrededor de 6,5, más típicamente de alrededor de 1 a
alrededor de 4, más típicamente de alrededor de 2 a alrededor de 4,
a una temperatura de alrededor de 15ºC a alrededor de 40ºC, antes de
la dilución con agua tratada y base para dar la composición de
dializado.
En una realización preferida, la composición
precursora de dializado contiene componentes que incluyen cloruro a
una concentración que varía de alrededor de 2.000 a alrededor de
5.000 mEq/l; citrato a una concentración que varía de alrededor de
70 a alrededor de 150 mEq/l; acetato y/o lactato a una concentración
total que varía de 0,3 a alrededor de 125 mEq/l; por lo menos un
catión fisiológicamente aceptable seleccionado de hidrógeno, sodio
a una concentración que varía de alrededor de 2.000 a alrededor de
5.000 mEq/l, potasio a una concentración de menos de alrededor de
250 mEq/l, calcio a una concentración de menos de alrededor de 250
mEq/l, y magnesio a una concentración de menos de alrededor de 100
mEq/l; y glucosa (preferentemente dextrosa) a una concentración de
menos de alrededor de 2.700 g/l, en la que la composición satisface
o sobrepasa el estándar de la AAMI fijado para el dializado.
En una realización, los ingredientes
anteriormente listados son los únicos ingredientes activos en la
compo-
sición.
sición.
La presente invención proporciona un método para
formar la composición precursora de dializado como se describe
anteriormente. En este método, los ingredientes se mezclan
conjuntamente para proporcionar la composición precursora de
dializado. De este modo, una fuente de cloruro, una fuente de
citrato, y una fuente(s) de ion de tampón (por ejemplo,
acetato y/o lactato) se mezclan conjuntamente con agua tratada, en
cantidades que finalmente proporcionan la concentración deseada de
cada uno, como se describe anteriormente. Las fuentes apropiadas de
estos ingredientes son bien conocidas en la técnica. Ciertamente,
las características químicas de los compuestos usados en la
presente invención, tales como peso molecular y solubilidad, están
disponibles en la técnica de tal modo que uno de experiencia
ordinaria en la técnica sabrá como preparar la composición de la
presente invención. Véase, por ejemplo, los catálogos de Sigma and
Aldrich de Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI;
http://www.sial.com).
Por ejemplo, la fuente de cloruro puede ser
cualquiera de ácido clorhídrico, cloruro de sodio, cloruro de
potasio, cloruro de magnesio, cloruro de amonio, o similares. La
fuente de citrato puede ser cualquiera de ácido cítrico,
dihidrogenocitrato de sodio, hidrogenocitrato de disodio, citrato de
trisodio, citrato de trisodio dihidrato, dihidrogenocitrato de
potasio, hidrogenocitrato de dipotasio, citrato de calcio, citrato
de magnesio, o similares. La fuente de acetato puede ser cualquiera
de ácido acético, acetato de sodio, acetato de sodio trihidrato,
acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de calcio
monohidrato, acetato de magnesio, acetato de magnesio tetrahidrato,
y similares. Cualquiera o todos estos productos químicos están
comercialmente disponibles, en grado USP si se desea, de muchas
casas de suministros químicos que incluyen, por ejemplo, Aldrich
Chemical Co., Milwaukee WI. El agua tratada se puede obtener
siguiendo técnicas de purificación estándar, que incluyen, por
ejemplo, destilación y ósmosis inversa. Alternativamente, el agua
tratada se puede obtener comercialmente. Tal agua tratada se usa en
todas o casi todas las clínicas de diálisis y por consiguiente es
bien conocida por uno de experiencia media en la técnica.
En una realización, la invención proporciona un
método para formar una composición precursora de dializado que
incluye la etapa de mezclar agua, cloruro, citrato, por lo menos un
anión tampón seleccionado de acetato y/o lactato, y por lo menos un
catión fisiológicamente aceptable, para proporcionar una composición
que tiene cloruro a una concentración que varía de alrededor de
1.000 a 7.000 mEq/l, citrato a una concentración que varía de
alrededor de 20 a 900 mEq/l, y por lo menos un anión tampón
seleccionado de acetato y/o lactato a una concentración total que
varía de alrededor de 0,01 a alrededor de 150 mEq/l.
En una realización preferida, se mezclan fuentes
de agua, cloruro, citrato, acetato y cationes fisiológicamente
aceptables para proporcionar una composición que tiene agua, cloruro
a una concentración que varía de alrededor de 2.000 a alrededor de
5.000 mEq/l; citrato a una concentración que varía de alrededor de
70 a alrededor de 150 mEq/l; acetato a una concentración que varía
de alrededor de 0,3 a alrededor de 125 mEq/l; por lo menos un
catión fisiológicamente aceptable seleccionado de hidrógeno, sodio a
una concentración que varía de alrededor de 2.000 a alrededor de
5.000 mEq/l, potasio a una concentración de menos de alrededor de
250 mEq/l, calcio a una concentración de menos de alrededor de 250
mEq/l, magnesio a una concentración de menos de alrededor de 100
mEq/l; y glucosa a una concentración de menos de alrededor 2.700
g/l, en la que la composición satisface o sobrepasa el estándar de
calidad de la AAMI fijado para el dializado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición de dializado. La composición de
dializado se prepara preferentemente de la composición precursora
de dializado descrita anteriormente añadiendo agua de tratamiento y
una base, preferentemente bicarbonato, a la composición precursora.
Al añadir agua y base, la composición precursora de dializado
proporciona una composición apropiada para realizar la diálisis.
Por ejemplo, se puede añadir concentrado de
bicarbonato o concentrado de bicarbonato diluido a la composición
precursora de dializado, o composición precursora de dializado
diluida, para proporcionar una composición de dializado según la
presente invención. Típicamente, una parte en volumen de composición
precursora de dializado se diluye con entre 33 y 45 partes de
concentrado básico diluido, para proporcionar la composición de
dializado. El precursor de dializado contendrá citrato (como
ingrediente ácido principal del concentrado ácido), bicarbonato
(como ingrediente básico principal del concentrado básico) y anión
tampón seleccionado preferentemente de acetato y/o lactato.
En una realización, la composición de dializado
contiene ingredientes que incluyen agua tratada; cloruro a una
concentración que varía de alrededor de 20 a alrededor de 200 mEq/l;
citrato a una concentración que varía de alrededor de 0,5 a
alrededor de 30 mEq/l; por lo menos un anión tampón seleccionado de
acetato y/o lactato a una concentración que varía de alrededor de
0,01 a alrededor de 4,5 mEq/l; bicarbonato; y por lo menos un
catión fisiológicamente aceptable.
En una realización, la composición de dializado
incluye uno o más azúcares seleccionados de glucosa (preferentemente
dextrosa), poli(glucosa) (preferentemente,
poli(dextrosa), por ejemplo, icodextrina), y fructosa a una
concentración de menos de alrededor de 45 g/l. En su lugar, o
además de azúcar, la composición de dializado puede contener uno o
más aminoácidos. Preferentemente, la composición de dializado
contiene agua que satisface o sobrepasa los requerimientos de
pureza establecidos por la AAMI para el dializado y todos los demás
componentes tienen por lo menos una pureza de grado USP. En otra
realización preferida, la composición de dializado tiene un pH de
alrededor de 5 a alrededor de 8,5 a una temperatura de alrededor de
25ºC a alrededor de 40ºC, y más típicamente tiene un pH de
alrededor de 6,4 y 7,6 a este intervalo de temperatura, y
preferentemente tiene un pH de alrededor de 7,2 a alrededor de
7,4.
En otras realizaciones, la composición de
dializado contiene ingredientes que incluyen agua, cloruro a una
concentración que varía de alrededor de 40 a alrededor de 150 (más
preferentemente, de alrededor de 60 a alrededor de 120) mEq/l;
citrato a una concentración que varía de alrededor de 1,5 a
alrededor de 4,5 (más preferentemente, de alrededor de 2 a
alrededor de 3) mEq/l; acetato y/o lactato a una concentración total
que varía de alrededor de 0,01 a alrededor de 4,0 (más
preferentemente, de alrededor de 0,2 a 0,5) mEq/l; bicarbonato a una
concentración que varía de alrededor de 25 a alrededor de 45 mEq/l;
por lo menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado de
hidrógeno, sodio a una concentración que varía de alrededor de 60 a
alrededor de 190 (más preferentemente, de alrededor de 70 a
alrededor de 150) mEq/l, potasio a una concentración de menos de
alrededor de 5 mEq/l, calcio a una concentración de menos de
alrededor de 5 mEq/l, y magnesio a una concentración de menos de
alrededor de 2 mEq/l; y glucosa (preferentemente, dextrosa) a una
concentración de menos de alrededor de 45 (preferentemente, menos
de alrededor de 8) g/l, en la que la composición combinada satisface
o sobrepasa el estándar de calidad de la AAMI fijado para el
dializado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un método para formar una composición de dializado. En
una realización preferida, el método incluye combinar la composición
precursora de dializado, como se describe anteriormente, con un
concentrado básico, preferentemente un concentrado básico de
bicarbonato, y agua tratada según sea necesario para proporcionar
las concentraciones prescritas de solutos en el dializado. El
concentrado básico contiene agua, bicarbonato, y tiene un pH de más
de 7. El pH será mayor de 7 debido a la presencia en el concentrado
de una o más "bases". El concentrado básico se usa actualmente
en la mayoría de las clínicas de diálisis. La base en un
concentrado básico típico es bicarbonato, también conocido como
hidrogenocarbonato, que tiene la fórmula química HCO_{3}. El
bicarbonato lleva una carga negativa neta, y por consiguiente estará
asociado a una especie positivamente cargada. Las especies
positivamente cargadas apropiadas incluyen cationes metálicos
fisiológicamente aceptables tales como las formas catiónicas de
sodio, potasio, calcio y magnesio.
La base de la que se prepara casi universalmente
el concentrado básico en las clínicas de diálisis es bicarbonato de
sodio, y esta es la base preferida en las presentes composiciones y
métodos. El concentrado de bicarbonato en un dializado es
preferentemente de alrededor de 25 a 40 mEq/l. La base de acetato no
es una base preferida.
Opcionalmente, el bicarbonato de sodio en un
concentrado básico se puede remplazar, en parte, con una base
fisiológicamente aceptable diferente. La porción aniónica de un
reemplazo apropiado para el bicarbonato de sodio puede ser, por
ejemplo, carbonato, lactato, citrato y acetato. Por consiguiente, la
base para un concentrado básico se puede seleccionar de las formas
de sal de cualquiera de bicarbonato y, opcionalmente, carbonato,
lactato, citrato y acetato. También estarán presentes en las formas
de sal uno o más cationes fisiológicamente aceptables seleccionados
de sodio, potasio, calcio y magnesio. Estas sales y ácidos son
electrónicamente neutros, es decir, hay un número igual de cargas
negativas y positivas.
Preferentemente, la composición precursora de
dializado y el concentrado básico se mezclan para llegar a una
composición de dializado que contiene ingredientes que incluyen
agua, cloruro a una concentración que varía de alrededor de 40 a
alrededor de 150 (más preferentemente, de alrededor de 60 a
alrededor de 120) mEq/l; citrato a una concentración que varía de
alrededor de 1,5 a alrededor de 4,5 (más preferentemente, de
alrededor de 2 a alrededor de 3) mEq/l; acetato y/o lactato a una
concentración total que varía de alrededor de 0,01 a alrededor de
4,0 (más preferentemente, de alrededor de 0,2 a 0,5) mEq/l;
bicarbonato a una concentración que varía de alrededor de 25 a
alrededor de 45 mEq/l, por lo menos un catión fisiológicamente
aceptable seleccionado de hidrógeno, sodio a una concentración que
varía de alrededor de 60 a alrededor de 190 (más preferentemente,
de alrededor de 70 a alrededor de 150) mEq/l, potasio a una
concentración de menos de alrededor de 5 mEq/l, calcio a una
concentración de menos de alrededor de 5 mEq/l, y magnesio a una
concentración de alrededor de 2 mEq/l; y glucosa (preferentemente,
dextrosa) a una concentración de menos de alrededor de 45
(preferentemente, menos de alrededor de 8 g/l), en la que la
composición combinada satisface o sobrepasa el estándar de calidad
de la AAMI fijado para el dializado. Se podrían usar típicamente
concentraciones más altas de citrato cuando se infunde típicamente
a un paciente con exceso de calcio.
En las composiciones de dializado de la
invención, la composición precursora que contiene citrato se combina
con el concentrado básico para llegar a una composición final de
dializado que tiene un pH en el intervalo fisiológico de 5 a 8,5, y
preferentemente de alrededor de 7,2 a alrededor de 7,4.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición acuosa de concentrado ácido útil en
hemodiálisis que contiene, como mínimo, agua, cloruro, citrato, y
cationes para proporcionar una composición neutra (es decir, sin
carga neta), pero no contiene nada de bicarbonato, acetato o
lactato. El agua es "agua tratada" como se define aquí, o un
agua de incluso mayor pureza, y cada uno del cloruro y citrato es de
calidad de grado USP o mejor (por ejemplo, grado de reactivo,
preferentemente por lo menos de pureza del 99%).
La composición acuosa de concentrado ácido
contiene cloruro a una concentración de alrededor de 1.000 a
alrededor de 7.000, preferentemente de alrededor de 2.000 a
alrededor de 5.000 mEq/l; citrato a una concentración que varía de
alrededor de 20 a alrededor de 200, preferentemente de alrededor de
70 a alrededor de 150 mEq/l; y suficientes cationes
fisiológicamente aceptables para proporcionar una composición neutra
(es decir, sin carga neta), en la que la composición tiene un pH de
menos de 4, preferentemente entre alrededor de 2 y alrededor de 3,
y más preferentemente de alrededor de 2,2 a 2,8, y no contiene nada
de bicarbonato, acetato o lactato.
Aunque esta composición acuosa de concentrado
ácido no contiene nada de bicarbonato, acetato o lactato, se emplea
aún útilmente en la preparación de dializado. Por ejemplo,
proporciona una disolución patrón conveniente a la que se pueden
añadir bases y/o sales. Dado que es un líquido, se emplea
convenientemente como concentrado ácido en dializadores
tradicionales que emplean el mecanismo de bombeo proporcional de
tres corrientes para preparar dializado. Se debe tener cuidado, sin
embargo, cuando se combina la base, tal como bicarbonato, con la
composición acuosa de concentrado ácido, para que se obtenga el pH
deseado del dializado final.
En una realización relacionada, la invención
proporciona un método para preparar dializado, en el que una
disolución básica que contiene agua y por lo menos uno de
bicarbonato, carbonato, acetato, lactato, y citrato que tiene un pH
mayor de 7 se mezcla con la composición acuosa de concentrado ácido
descrita anteriormente, es decir, una disolución ácida que tiene un
pH de menos de 4 que contiene, como mínimo, cloruro, citrato, y
cationes que proporcionan una composición electrónicamente neutra,
en la que esta disolución ácida no contiene nada de bicarbonato,
acetato o lactato. Según este método, las cantidades relativas de
disoluciones ácidas y básicas que se combinan se deben ajustar
cuidadosamente para conseguir un pH de dializado deseado, en todo
momento a lo largo de una sesión de tratamiento de diálisis.
Típicamente, ese pH de dializado deseado está dentro del intervalo
de 6,8 a 7,8.
Aunque las composiciones de hemodializado que
contienen ácido cítrico son conocidas en la técnica, véase la
patente de EE.UU. 5.252.213 de Ahmad et al, tales
composiciones se describen en forma de pelets secos (u otra forma
de tipo sólido) que se disuelven en agua para proporcionar la
composición de hemodializado. Esas composiciones proporcionan una
fuente conveniente de todos los componentes de una composición de
hemodializado, y se pretende que se combinen con agua y
esencialmente ningún otro ingrediente, antes de ser usadas en un
tratamiento de hemodiálisis. De este modo, cada pelet contiene
tanto los componentes ácidos como los básicos de una composición de
hemodializado lo que asegura el pH del hemodializado resultante.
La presente invención prepara un concentrado
ácido acuoso que se puede usar en la preparación de hemodializado o
dializado peritoneal. El concentrado de ácido cítrico se desea que
se combine con agua tratada y concentrado básico, como es
actualmente la práctica en las clínicas de diálisis, para dar la
composición de dializado. En las clínicas, el pH del concentrado
básico, que típicamente contiene bicarbonato de sodio, puede variar
ampliamente y afectar al pH del dializado resultante. Por lo tanto,
cuando se usa un concentrado ácido que contiene ácido cítrico de la
manera según la presente invención, el concentrado debe contener un
agente tampón para mantener el pH de dializado resultante dentro de
un intervalo fisiológicamente aceptable predeterminado a lo largo
de la duración del tratamiento de diálisis. Se requiere el tampón
porque incrementar la cantidad de ácido cítrico para rebajar el pH
del dializado puede provocar una disminución significativa de la
concentración de calcio en suero. Esta necesidad de un tampón con
el concentrado de ácido cítrico es una desviación de la práctica en
la técnica.
La mayor parte de los dializados en uso hoy en
día usan ácido acético como agente de acidificación para mantener
el pH del dializado final dentro de un intervalo fisiológicamente
aceptable. Como se advirtió anteriormente, el "concentrado
ácido" que se usa en la mayor parte de los tratamientos de
hemodiálisis hoy en día se transporta en forma de líquido. El
concentrado está en forma líquida porque el ácido acético es un
ácido líquido. Aunque esta disolución es mucho más concentrada que
el dializado final que se usa realmente para purificar la sangre de
un paciente (puede ser tanto como 45 veces más concentrada), aún
tres cuartas partes de su peso y volumen es agua. La presente
invención utiliza ácido cítrico, en lugar de ácido acético, como
principal material ácido en un concentrado ácido.
En un concentrado ácido que contiene citrato, el
citrato estará principalmente en la forma de ácido cítrico. Hay
ciertas ramificaciones de usar ácido cítrico en un concentrado ácido
para dializado. Por ejemplo, el ácido cítrico forma citrato en la
sangre que se une con el magnesio y calcio libres. De hecho, la
fuerte unión de calcio con citrato se usa en los bancos de sangre
para evitar la coagulación de la sangre donada. Aunque el nivel de
ácido cítrico usado en el dializado de la presente invención es solo
una fracción (menos de un cuarto) de la cantidad necesaria para
conseguir una anticoagulación medible, la prudencia médica dicta
usar la mínima cantidad de ácido cítrico posible en un dializado
para minimizar la unión de calcio no deseada en la sangre. Cuando
se prepara dializado a partir de una dilución x45 de precursor de
dializado, y el precursor de dializado tiene concentraciones dentro
del intervalo de 200-900 mEq/l, entonces el
precursor preferentemente tiene elevados niveles de calcio y/o
magnesio para compensar el grado en el que el citrato se unirá al
calcio y magnesio en suero.
La cantidad de citrato presente en el
concentrado ácido de la invención debe ser la mínima cantidad
necesaria para conseguir un pH final del dializado dentro del
intervalo de 7,2 a 7,4. Hemos encontrado que usando alrededor de 7
gramos de ácido cítrico por litro de agua en un concentrado ácido
(que proporciona una concentración igual a 2,4 mEq/l) minimizaría
la unión de calcio y conseguiría un pH aceptable del dializado.
Sin embargo, el uso de citrato en un concentrado
ácido condujo a un problema intermitente cuando se usó dializado en
un establecimiento clínico. Generalmente, al final de una sesión de
diálisis (usualmente en la última hora de tratamiento) en algunas
máquinas de diálisis sonaría una alarma debido al alto pH. Este
problema se localizó en la disolución básica.
El bicarbonato es el material básico presente en
la mayor parte de las disoluciones básicas. En la mayor parte de
las clínicas de diálisis, la disolución de bicarbonato es preparada
por el personal clínico justo antes de su uso. El procedimiento a
menudo puede implicar verter una cantidad predeterminada de
bicarbonato de sodio (típicamente un envase) en una jarra, añadir
una cantidad medida de agua y mezclar manualmente (usualmente
agitando el recipiente). Cualquiera, alguno o todos los siguientes
factores pueden provocar variaciones en el pH del bicarbonato
respecto al estándar esperado: la cantidad de agua añadida puede ser
más o menos de la especificada, la mezcla puede ser insuficiente
para disolver completamente todo el polvo de bicarbonato de sodio,
el recipiente se podría dejar reposando durante un periodo antes de
usarlo, o el paciente tiene un largo tratamiento de diálisis.
Cuando se mide cuidadosamente y se mezcla
adecuadamente el bicarbonato, el pH de la disolución concentrada
era 7,85 (\pm0,05). Sin embargo, en la práctica, las muestras de
bicarbonato concentrado que se preparan por el personal clínico
tenían un intervalo de valores de pH de 7,78 a 8,13. Además, se
encontró que el pH de los concentrados de bicarbonato residual que
se acababan de usar para un tratamiento de hemodiálisis variaba de
7,9 a 8,24. Especulamos que esta variación de pH, lo más
notablemente observada en dializado "gastado", puede ser de
uno cualquiera de, o de una combinación de, los siguientes
factores:
- \bullet
- Se añadió agua insuficiente al concentrado básico, provocando una concentración más alta de la deseada de bicarbonato.
- \bullet
- Una mezcla inadecuada del polvo y agua, permitiendo alguna precipitación del polvo y por lo tanto una disolución de bicarbonato más concentrada y la elevación del pH final en el tratamiento de diálisis (instante en el que el polvo se ha disuelto completamente)
- \bullet
- El concentrado de bicarbonato desprende dióxido de carbono con el tiempo, provocando por ello el aumento lento del pH.
Un modo de asegurarnos contra la elevación del
pH hasta el umbral de alarma durante un tratamiento de diálisis es
incrementar la cantidad de ácido usado, lo que provoca un dializado
más ácido. Sin embargo, incrementar la cantidad de ácido cítrico
incrementa también la cantidad de unión de calcio - por consiguiente
este planteamiento se debe usar con precaución. Un planteamiento
alternativo adoptado según la presente invención es mitigar los
efectos de un incremento del pH del dializado que está provocado por
una elevación del pH del concentrado de bicarbonato, por medio de
la inclusión de un agente tampón en el concentrado ácido.
Se seleccionaron acetato y/o lactato como los
agentes tampón preferidos en la presente invención. Cada uno de
estos aniones se encuentra naturalmente en la sangre de los
pacientes de diálisis. El acetato de sodio es un tampón preferido
porque contiene los mismos ingredientes, sodio y acetato, que hay en
virtualmente todos los dializados actuales (proporcionados por el
cloruro de sodio y el ácido acético).
Sorprendentemente, no hay una relación lineal
entre la cantidad de tampón de acetato de sodio presente en el
concentrado ácido y el pH de la disolución de dializado final. Se
puede esperar que añadiendo cantidades crecientes de este tampón
ácido a un concentrado ácido provocaría una disminución lineal en el
pH de la disolución final. Sin embargo, este no es el caso. Dentro
de un estrecho intervalo el acetato de sodio provoca una disminución
significativa en el pH del dializado. Sin embargo, esta acción
tampón del acetato de sodio se observa sólo cuando el pH del
bicarbonato excede de 8,0. A valores más altos de pH del concentrado
de bicarbonato, la acción tampón del acetato es más evidente.
\newpage
Este efecto se muestra en la Figura. El diagrama
de la Figura ilustra el pH del dializado resultante que se obtiene
usando una concentración de bicarbonato relativamente alta a pH 8,14
combinado con agua tratada y el precursor de dializado de la
presente invención usando 2,4 mEq/l de citrato e incrementando la
concentración de acetato de sodio de 0 a 3,5 gramos por litro. Como
se muestra en la Figura, incrementar la concentración de acetato de
sodio más allá de cierto punto no incrementa la acción tampón del
acetato de sodio ni hace la acción tampón evidente a valores más
bajos de pH de bicarbonato. Aunque no se desea estar vinculados a la
teoría, se sugiere lo siguiente para explicar el sorprendente
efecto de usar acetato en los concentrados ácidos de la
invención.
El ácido cítrico es un ácido multiprótico,
contiene tres átomos de hidrógeno lábiles que pueden contribuir a
la acidez de una disolución. Hay un equilibrio separado asociado con
la liberación de cada ion hidrógeno:
- H_{3}A\LeftrightarrowH^{+}+H_{2}A^{-}
- K_{a1} = 7,10x 10^{-4} a 20ºC (pKa = 3,14)
- H_{2}A^{-}\LeftrightarrowH^{+}+HA^{2-}
- K_{a2} = 1,68x 10^{-5} a 20ºC (pKa = 4,77)
- HA^{2-}\LeftrightarrowH^{+}+H^{3-}
- K_{a3} = 6,4x 10^{-6} a 20ºC (pKa = 6,39)
En las que A representa el anión citrato. A un
pH mayor de 7 casi todo el ácido cítrico está disociado y las
especies predominantes son H^{+} y A^{3-}.
El ácido acético es un ácido monoprótico, es
decir, contribuye sólo con un átomo de hidrógeno lábil a la
disolución y hay sólo una constante de equilibrio para el
equilibrio:
- HAc\LeftrightarrowH^{+}+Ac^{-}
- Ka = 1,76x10^{-5} a 25ºC (pKa = 4,75)
en la que Ac representa el anión acetato. Cuando
se introduce acetato de sodio (AcNa) en la disolución acuosa se
disuelve completamente en iones sodio (Na^{+}) y iones acetato
(Ac^{-}). El sodio se considera que es un ion "espectador" -
no participa en ningún equilibrio. El anión acetato sufre
hidrólisis:
Ac^{-}+H_{2}O\LeftrightarrowHAc+OH^{-}
K_{b} = K_{w}/K_{a} = 10^{-14}/1,76x10^{-5} =
5,6x10^{-10}
Un tampón es una disolución cuya composición
está diseñada para resistir cambios de pH. Se pueden añadir pequeñas
cantidades de ácido o base a un tampón y el pH cambiará muy poco.
Estas afirmaciones implican que las disoluciones tampón son capaces
de reaccionar tanto con H^{+} (escrito también comúnmente como
H_{3}O^{+}) como con iones OH^{-}. Dos tipos comunes de
disoluciones tampón son aquellas que contienen (1) un ácido débil
más una sal del ácido débil, y (2) una base débil y una sal de la
base débil. Un tipo menos común contiene un ácido débil (por
ejemplo, ácido cítrico) y una sal de otro ácido débil (por ejemplo,
acetato de sodio que es derivada de ácido acético).
Para disoluciones acuosas simples, la acción
tampón se puede calcular a menudo basada en datos disponibles,
específicamente: concentración de ácido, concentración de sales,
temperatura y constantes de equilibrio apropiadas, K_{i}. La
situación con los concentrados ácidos y los dializados de la
presente invención es más compleja. Se introducen equilibrios
adicionales por la adición de calcio (Ca) y magnesio (Mg) al
dializado. Estos iones metálicos tienen sus propios equilibrios con
los iones carbonato, acetato y citrato. Las constantes de equilibrio
k_{i'} para algunos de los equilibrios no están disponibles y de
este modo su impacto en el pH de una formulación de dializado no se
puede predecir absolutamente. Se puede usar en la formulación del
dializado la medida directa del pH de la disolución por métodos
volumétricos. Los equilibrios predominantes en la disolución se dan
por (no es una lista exhaustiva):
- H_{3}A\LeftrightarrowH^{+}+H_{2}A^{-}
- K_{a1} = 7,10x 10^{-4} a 20ºC (pKa = 3,14)
- H_{2}A^{-}\LeftrightarrowH^{+}+HA^{2-}
- K_{a2} = 1,68x 10^{-5} a 20ºC (pKa = 4,77)
- HA^{2-}\LeftrightarrowH^{+}+H^{3-}
- K_{a3} = 6,4x 10^{-6} a 20ºC (pKa = 6,39)
en las que A representa el anión citrato.
- Ac^{-}+H_{2}O\LeftrightarrowHAc+OH^{-}
- K_{b} = K_{w}/K_{a} = 10^{-14}/1,76x10^{-5} = 5,6x10^{-10}
en la que Ac representa el anión acetato.
- H_{2}O\LeftrightarrowH^{+}+OH^{-}
- K_{w} = 10^{-14} a 25ºC (escrita también 2H_{2}O\LeftrightarrowH_{3}O^{+}+OH^{-})
{}\hskip1cm
HCO_{3}^{-}\LeftrightarrowH^{+}+CO_{3}^{2-}
- Ca^{2+}+2Ac^{-}\LeftrightarrowCaAc_{2}
- K_{sp} = constante del producto de solubilidad, es decir, la solubilidad del {}\hskip0,8cm acetato de calcio
- Mg^{2+}+2Ac^{-}\LeftrightarrowMgAc_{2}
- K_{sp} = constante del producto de solubilidad, es decir, la solubilidad del {}\hskip0,8cm acetato de magnesio.
- 3Ca^{2+}+2A^{3-}\LeftrightarrowCa_{3}A_{2}
- K_{sp} = constante del producto de solubilidad, es decir, la solubilidad del {}\hskip0,8cm citrato de calcio
- 3Mg^{2+}+2A^{3-}\LeftrightarrowMg_{3}A_{2}
- K_{sp} = constante del producto de solubilidad, es decir, la solubilidad del {}\hskip0,8cm citrato de magnesio
Dado que la especie A^{3-} predomina a pH por
encima de 7,0, no se consideran los equilibrios de calcio y
magnesio con iones citrato inferiores (HA^{2-} y
H_{2}A^{-})
- Ca^{2+}+CO_{3}^{2-}\LeftrightarrowCaCO_{3}
- K_{sp} = constante del producto de solubilidad, es decir, la solubilidad del {}\hskip0,8cm carbonato de calcio
- Mg^{2+}+CO_{3}^{2-}\LeftrightarrowMgCO_{3}
- K_{sp} = constante del producto de solubilidad, es decir, la solubilidad del {}\hskip0,8cm carbonato de magnesio.
Si todas las constantes y concentraciones fueran
conocidas para 37ºC, entonces con las ecuaciones anteriores se
podría formar una matriz y se podría obtener, por cálculo, el pH y
la acción tampón. La situación está adicionalmente restringida por
el requerimiento de mantener el pH dentro del intervalo fisiológico
(especialmente cerca del final de la diálisis cuando el pH del
concentrado de bicarbonato tiende a elevarse). Normalmente, esto se
podría conseguir con la adición de más ácido (cítrico), sin embargo,
esto está descartado por la necesidad de mantener la concentración
de iones citrato (del ácido cítrico) tan baja como sea posible. Como
se discutió anteriormente, esto se requiere debido a la tendencia
del calcio y magnesio a combinarse con los iones citrato rebajando
de este modo los niveles de calcio y magnesio en suero hasta niveles
clínicamente inaceptables. La solución a este problema se encuentra
en la selección del tampón de los solicitantes.
No se usa citrato de sodio en el tampón debido a
la necesidad anteriormente mencionada de mantener una concentración
total de ion citrato aceptablemente baja. Se puede usar acetato o
lactato debido a (1) su acción tampón apropiada, (2) su coste, (3)
los iones acetato (que son preferidos) ya se usan (de ácido acético)
en formulaciones de dializado y de este modo no se introducen
nuevas variables en la química del dializado.
La acción tampón se manifiesta ella misma
rebajando el pH del dializado a niveles no de alarma cuando el pH
del bicarbonato es alto - bien por mezcla incorrecta o por el paso
del tiempo desde la mezcla. Cuando el pH del bicarbonato es
apropiado, el tampón está presente, pero es transparente para el
funcionamiento del dializado. Cuando se usaron disoluciones de
concentrado de bicarbonato con un pH<8,0 la acción tampón no era
evidente. Cuando se usaron disoluciones de concentrado de
bicarbonato con 8,1<pH<8,3, la acción tampón era evidente
(véase la Figura). La acción tampón es particularmente evidente para
concentraciones de acetato de sodio entre 0,5 y 3,0 g por litro de
concentrado ácido, en el que este es un intervalo preferido para los
concentrados ácidos de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones que contienen citrato particularmente
apropiadas para diálisis peritoneal (PD). Estas composiciones
pueden estar en forma sólida o líquida, es decir, una mezcla de
ingredientes secos, que es un precursor del dializado peritoneal, o
una disolución de varios solutos, que ella misma es un dializado
peritoneal. La mezcla de ingredientes secos contiene, como mínimo,
cloruro, citrato, bicarbonato y dextrosa, junto con una o más
especies catiónicas que proporcionan una composición neutra (es
decir, sin carga neta). La forma de disolución de la composición de
PD contiene, como mínimo, agua además de los ingredientes mínimos
listados anteriormente requeridos para la composición seca. En forma
sólida o líquida, las composiciones que contienen citrato ácido
apropiadas para diálisis peritoneal son estériles.
El dializado peritoneal de la presente invención
(es decir, el dializado de disolución de PD) contiene agua además
de los siguientes ingredientes, en las cantidades indicadas, en el
que las cantidades se expresan en mEq por litro de la disolución de
PD: citrato (0,5-6, preferentemente
1,5-4,5, más preferentemente 2-3);
cloruro (20-200, preferentemente
40-150, más preferentemente 60-120);
y bicarbonato (5-100, preferentemente
10-70, más preferentemente 30-40).
Además, la forma de disolución de la composición de PD contiene
glucosa a una concentración, en g por litro de la forma de
disolución, de 10-100, preferentemente
20-80, más preferentemente 40-60.
Además, la forma de disolución de la composición de PD contiene un
número suficiente de cationes fisiológicamente aceptables para
neutralizar todo el citrato, cloruro, bicarbonato, y cualquier otra
especie aniónica de pueda estar presente en la composición. Este
dializado de disolución de PD es estéril, como se requiere para todo
dializado aprobado para diálisis peritoneal por la U.S Food &
Drug Administration.
En una realización preferida, la forma de
disolución de la composición de PD contiene acetato y/o lactato, en
la que en total estos dos aniones están presentes en una cantidad,
expresada en mEq por litro de disolución de PD, de
0,01-10, preferentemente 0,1-1, más
preferentemente 0,25-0.75. Las especies catiónicas
presentes en la disolución de PD están esencialmente dentro de los
mismos intervalos de concentración que se describen previamente
aquí para las especies catiónicas (es decir, sodio, magnesio, calcio
y potasio) en las composiciones de hemodiálisis.
\newpage
La presente invención proporciona una
composición seca que, al combinarla con agua estéril, generará el
dializado de disolución de PD descrito anteriormente. Esta
composición seca es ella misma estéril. Según un planteamiento, tal
composición seca se puede describir en gramos de un ingrediente
específico por cada gramo de citrato. Usando estos términos, la
composición seca contiene cloruro en una cantidad de
5-50, preferentemente 10-40, más
preferentemente 20-30; bicarbonato en una cantidad
de 1-50, preferentemente 5-30, más
preferentemente 10-20; y glucosa en una cantidad de
100-600; preferentemente 150-500,
más preferentemente 200-350, en la que cada uno de
estos valores son gramos por 1 gramo de citrato. Al calcular estas
cantidades, los pesos fórmula para el citrato, cloruro y
bicarbonato son 189,1 g/mol, 35,5 g/mol y 61,0 g/mol,
respectivamente, en las que cada cloruro y bicarbonato lleva una
única carga, mientras que el citrato lleva un carga triple. La
composición de PD seca contiene suficientes especies catiónicas
para proporcionar una composición neutra (sin carga neta). Además,
el pH de la disolución resultante estará dentro de un intervalo
fisiológicamente tolerable, preferentemente dentro del intervalo
6,4-7,6.
Según otro planteamiento, el contenido de la
composición de PD seca se puede describir como el número de
miliequivalentes de una especie cargada específica presente en la
composición por cada miliequivalente de citrato presente en la
composición. En estos términos, la composición seca contiene cloruro
en una cantidad que varía de 1-200, preferentemente
10-100, más preferentemente 30-50
mEq; y bicarbonato en una cantidad que varía de
1-50, preferentemente 5-30; mas
preferentemente 10-20 mEq. Además, la composición de
PD seca contiene glucosa en una cantidad de
100-600; preferentemente 150-400,
más preferentemente 200-300, en la que cada uno de
estos valores son gramos por 1 gramo de citrato.
Tanto el dializado peritoneal como su precursor
seco son necesariamente estériles para ser útiles en diálisis
peritoneal. Por consiguiente, la preparación de cada una se realiza
necesariamente en condiciones estériles, y/o la composición
resultante se vuelve estéril por tratamiento de esterilización
apropiado. Según una realización, la composición de PD seca se
prepara combinando cloruro de sodio (5,67 g), cloruro de calcio
dihidrato (0,26 g), cloruro de magnesio hexahidrato (0,10 g),
bicarbonato de sodio (2,94 g), ácido cítrico anhidro (0,15 g),
acetato de sodio trihidrato (0,041 g) y dextrosa (42,5 g), en la que
cada uno de los productos químicos listados está en forma estéril,
y el procedimiento de combinación se realiza en un medio estéril.
Esta composición seca contiene 0,15 g de citrato, 3,6 g de cloruro,
2,1 g de bicarbonato y 42,5 g de glucosa que, por cada gramo de
citrato, son 24 g de cloruro, 14 g de bicarbonato y 283 g de
dextrosa, y por cada miliequivalente de citrato son 42 mEq de
cloruro y 14,5 mEq de bicarbonato.
La composición de PD seca, y el dializado
peritoneal preparado de ella, se describen con respecto a las
especies aniónicas porque cada especie aniónica se puede introducir
en la composición en cualquier forma seca que es fisiológicamente
aceptable y contiene la especie aniónica de interés. De este modo,
por ejemplo, el "citrato" se puede introducir en la
composición seca en cualquier forma seca que contiene citrato. Los
ejemplos son ácido cítrico (anhidro), ácido cítrico monohidrato,
citrato de trisodio, sal de disodio de ácido cítrico sesquihidrato,
sal de monosodio de ácido cítrico, sal de tripotasio de ácido
cítrico monohidrato, etc.. Similarmente, cada bicarbonato y cloruro
se puede introducir simultáneamente con cationes seleccionados de
sodio, potasio, magnesio y calcio y puede estar en forma anhidra o
hidrato. Por consiguiente, la composición seca se describe con
respecto al "cloruro", "citrato" y "bicarbonato" en
lugar de especificar cualquier sal particular o su forma
protonada.
El cloruro está presente en la composición seca
en forma de una sal. Las sales de cloruro apropiadas incluyen, sin
limitación, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio
y cloruro de magnesio: Una sal de cloruro preferida es cloruro de
sodio.
El citrato está presente en la composición seca
en forma de un ácido y/o una sal. El ácido cítrico es una forma
ácida apropiada de citrato. El citrato de trisodio, citrato de
tripotasio y citrato de calcio (es decir, dicitrato de tricalcio)
son todas formas apropiadas de sal de citrato. El citrato puede
estar en forma mixta de ácido/sal, es decir, complejado
simultáneamente a uno o más protones y uno o más cationes metálicos.
Los ejemplos típicos de citrato en forma mixta de ácido/sal
incluyen, sin limitación, dihidrogenocitrato de potasio,
hidrogenocitrato de dipotasio, e hidrogenocitrato de disodio. Un
citrato preferido es ácido cítrico.
El bicarbonato está presente en la composición
seca en forma de una sal. Las sales de bicarbonato apropiadas
incluyen, sin limitación, bicarbonato de sodio y bicarbonato de
potasio. Una sal de bicarbonato preferida es bicarbonato de
sodio.
La glucosa es un componente de la mayoría de los
dializados peritoneales actualmente usados, y se incorpora en el
dializado peritoneal (y su precursor) de la presente invención para
proporcionar los beneficios que se sabe que proporciona la glucosa
a los dializados peritoneales. Por ejemplo, la glucosa es
principalmente útil como un agente osmótico, como se discutió
previamente, y se reconoce también que mitiga algunos de los
efectos secundarios indeseables de la diálisis peritoneal. La
glucosa puede proporcionar también algún suplemento nutricional al
sujeto que se somete al tratamiento de diálisis. El isómero de
glucosa más típico actualmente usado en diálisis peritoneal es
dextrosa, es decir,
\alpha-D-glucosa. Este es un
material comercial comúnmente usado, y está disponible tanto en
forma hidratada como anhidra. Se pueden usar cualquiera de las
formas en la presente composición de PD.
Aunque la composición seca será seca al tacto,
puede contener algo de agua. Por ejemplo, varias de las sales y
ácidos mencionados anteriormente como ingredientes apropiados para
la composición de PD seca están comercialmente disponibles en forma
hidratada. Tales formas hidratadas se usan apropiadamente para
preparar la composición de PD seca proporcionada aquí. Cada uno de
los anteriormente mencionados ingredientes de la composición de PD
seca están disponibles de muchas casas de suministro comercial.
Véase, por ejemplo, Sigma-Aldrich
(http://www.sail.com). Preferentemente, los ingredientes son
de pureza de grado USP (United States Pharmacopeia) o más alta, que
se reconoce generalmente como una pureza de por lo menos alrededor
de 95%.
Pueden estar presentes ingredientes opcionales
en la composición de PD seca. Los ingredientes opcionales apropiados
incluyen, sin límite, aminoácidos.
La composición de PD seca se prepara fácilmente
mezclando conjuntamente cantidades pesadas de los distintos
ingredientes estériles secos en condiciones estériles. La mezcla se
consigue fácilmente agitando una combinación de los ingredientes
hasta que da como resultado una mezcla homogénea. La mezcla seca
prepesada se puede envasar en envases herméticamente sellados para
conveniencia del transporte, y para permitir que un técnico prepare
más fácilmente una disolución a partir de la composición seca.
La tecnología de polvo de dializado seco de la
presente invención permite la preparación de dializado peritoneal.
Este aspecto de la invención crea un dializado peritoneal único
usando, en una realización preferida, ácido cítrico como
acidificante, dextrosa a concentraciones que exceden de 2,0% y
bicarbonato como anión básico. Otros ingredientes incluirían agua
así como cloruro, sodio, potasio, magnesio y calcio, que podrían
estar todos incluidos a los intervalos de concentración
especificados para el dializado de hemodiálisis. El dializado
peritoneal no requeriría precursor (distinto del polvo seco) dado
que los volúmenes de dializado usado por tratamiento son sólo una
pequeña fracción de las cantidades usadas en hemodiálisis. Preparar
el dializado peritoneal justo previamente a su uso (es decir,
añadiendo agua estéril al polvo de PD seco estéril) permitiría el
uso de bicarbonato como anión básico. Normalmente, no se puede usar
bicarbonato en PD porque los disoluciones de él con ácido cítrico
no tienen suficiente estabilidad a largo plazo para permitir el
almacenamiento. Para superar este problema de estabilidad, las
composiciones de PD actualmente usadas contienen típicamente lactato
(en lugar de bicarbonato) como anión básico. Sin embargo, algunas
profesiones de atención sanitaria prefieren bicarbonato como anión
básico, y la presente invención se refiere a esa necesidad.
El orden preciso en el que se combinan el agua
estéril y los ingredientes secos no es importante. Como una opción,
se puede añadir agua estéril a la composición de PD estéril descrita
anteriormente. Como otra opción, se puede proporcionar un volumen
deseado de agua estéril, y a este se puede añadir cada uno de los
diversos otros ingredientes (estériles) de la composición de PD en
disolución. Típicamente, la disolución final se debe mezclar o de
otro modo agitar, por ejemplo, agitada para formar una composición
homogénea. El "Handbook of Dialysis" 2^{nd} Ed. Dangirdas,
J.T. and Ing T.S., eds. (Little, Brown, Boston, 1994) proporciona
una extensa discusión de diálisis peritoneal (así como de
hemodiálisis).
El ácido cítrico se identificó como un potencial
agente acidificante para dializado porque es un ácido fisiológico
barato. Además, tiene una extensa historia de uso en los bancos de
sangre y también se ha usado con éxito para la anticoagulación
regional en hemodiálisis. Ambos de estos usos previos están basados
en el efecto de unión con calcio del ácido cítrico. Se observa
empíricamente que la sangre se coagulará si la concentración de
calcio libre en la sangre está por encima de cierta concentración
crítica. A medida que se añade ácido cítrico a la sangre, el
citrato se une con el calcio libre y reduce su concentración. Cuando
se reduce la concentración de calcio libre hasta un cierto punto,
la sangre ya no se coagulará.
En la presente invención, se emplea ácido
cítrico en el dializado como agente de acidificación para reducir
el pH del dializado. Sin embargo, usar más de alrededor de 2,4 mEq/l
de ácido cítrico en el dializado puede provocar una disminución
significativa de la concentración de calcio en suero, que puede ser
clínicamente indeseable. Al nivel de 2,4 mEq/l de ácido cítrico en
el dializado, el incremento de la concentración de citrato en
sangre es típicamente suficientemente pequeño para no causar ningún
efecto perjudicial apreciable en el comportamiento de coagulación
de la sangre. Ciertamente, típicamente no hay un incremento medible
en el tiempo de coagulación de un paciente por encima del ya
conseguido con su medicina de anticoagulación normal, heparina.
Generalmente, los pacientes con fallo renal
padecen acidosis crónica. Sus riñones no pueden librar al cuerpo de
los iones H^{+} producidos durante el metabolismo normal. Como
consecuencia, sus cuerpos usan excesivas cantidades de bicarbonato
para tamponar el exceso de iones H^{+}. Debido al constante uso de
bicarbonato para neutralizar el ácido, estos pacientes tienen
niveles más bajos de lo normal de bicarbonato (dióxido de carbono)
cuando llegan para su tratamiento de diálisis. Tradicionalmente, el
tratamiento de diálisis busca corregir un problema de acidosis
usando un dializado que contiene concentraciones en suero más altas
de lo normal de bicarbonato. De esto modo, durante el tratamiento,
se incrementa el bicarbonato en sangre debido a la difusión de algo
de este exceso de bicarbonato a la sangre lo que ayuda a restaurar
el bicarbonato total en sangre. Sin embargo, la diálisis
tradicional con una concentración de bicarbonato en el dializado de
alrededor de 37 mEq/l no es a menudo suficiente para mantener el
bicarbonato normal en sangre entre sesiones de diálisis.
Consecuentemente, para cuando el paciente vuelve para la siguiente
sesión de diálisis, el bicarbonato en sangre está de nuevo por
debajo de lo normal. El dializado de citrato tamponado de la
presente invención ha mostrado algún efecto en rellenar los niveles
de bicarbonato del cuerpo, ayudando de este modo a tratar la
acidosis crónica.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para
propósitos de ilustración, no de limitación.
Ejemplo
1
Se pesaron cuidadosamente las siguientes
cantidades de los productos químicos de grado USP indicados: 262,0
g de cloruro de sodio (PF 58,45), 9,70 g de cloruro de calcio
(dihidrato, PF 147,02), 3,40 g de cloruro de magnesio (hexahidrato,
PF 203,3), 90,0 g de dextrosa (PF 180,16), 7,0 g de ácido cítrico
(anhidro, PF 192,12) y 1,75 g de acetato de sodio (trihidrato, PF
136,08). Los productos químicos se colocaron en un gran vaso
calibrado y se añadió agua de calidad AAMI hasta la marca de 900 ml.
El vaso se colocó en una placa de agitación y se usó una barra de
agitación para agitar los productos químicos y el agua. Después de
aproximadamente 10 minutos de agitación, los productos químicos se
habían disuelto completamente y la disolución era transparente como
el cristal. La barra de agitación se retiró y la disolución se
relleno hasta el final con agua de calidad AAMI adicional hasta la
marca de 1 litro en el vaso. Se reintrodujo la barra de agitación y
se agitó la disolución durante otros 3 minutos.
Ejemplo
2
El vaso de disolución tal como se preparó en el
Ejemplo 1 se llevó a una máquina de hemodiálisis Fresenius que
estaba lista para su uso en modo de ensayo (bypass). En esta
configuración la máquina prepara dializado de la misma manera que
cuando un paciente está siendo sometido a un tratamiento de
diálisis. La conducción de suministro de agua tratada se enganchó a
la máquina y se preparó cuidadosamente un recipiente de concentrado
de bicarbonato. A continuación se engancharon a la máquina todas las
disoluciones y se puso en marcha.
La máquina se dejó funcionar durante 10 minutos
con un caudal de diálisis de 800 ml/min para asegurar que las
disoluciones preparadas habían llenado completamente sus caminos
apropiados a través de la máquina. Adicionalmente, se controló
tanto el medidor de conductividad de la máquina como un monitor de
conductividad adicional que se había colocado en la conducción de
salida del dializado, encontrando que las lecturas estaban dentro
del intervalo aceptable (entre 1.310 y 1.330 milisiemens). El pH
del dializado mezclado en la máquina se controló tomando muestras
del flujo del tubo de salida a varios intervalos que estaban
separados 10 minutos en promedio. El pH era 7,4, que estaba dentro
del intervalo objetivo de 7,3 a 7,5. Se analizó una muestra del
flujo en el laboratorio del Medical Center de la Universidad de
Washington para confirmar que las concentraciones en el dializado
final estaban todas dentro de intervalos aceptables para
hemodiálisis.
Finalmente, después de recibir las aprobaciones
apropiadas, el precursor de dializado y el dializado resultante
producido por la máquina de hemodiálisis se ensayaron repetidamente
en el tratamiento de pacientes reales durante ensayos clínicos del
nuevo dializado. A lo largo de los ensayos, incluso con sesiones de
diálisis que duran hasta cinco horas, no hubo casos de alarmas de
pH anotados.
Ejemplo
3
Un litro de composición de dializado, excluyendo
bicarbonato de sodio, en mEq/l, contiene: sodio, 100,3; cloruro,
104,25; calcio, 2,5; potasio, 1,0; magnesio, 0,75; acetato, 0,3;
ácido cítrico, 2,4; y, en g/l, dextrosa, 2,0. La composición
química total de esta composición de dializado (que no contenía
bicarbonato de sodio) era (en gramos): NaCl (5,822); CaCl_{2}
2H_{2}O (0,139); KCl (0,074); MgCl_{2} 6H_{2}O (0,036);
NaC_{2}H_{3}O_{2} (0,039); C_{6}H_{8}O_{7} (0,155) y
C_{6}H_{2}O_{6} H_{2}O (2).
De lo precedente se apreciará que, aunque se han
descrito aquí realizaciones específicas de la invención para
propósitos de ilustración, se pueden realizar varias modificaciones.
Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (36)
1. Una composición precursora para preparar una
composición biocompatible tamponada, comprendiendo la composición
precursora citrato a una concentración que varía de 20 a 900 mEq/l;
un anión tampón seleccionado de acetato, en la forma de una sal de
acetato, y/o lactato, en la forma de una sal de lactato; agua;
cloruro a una concentración que varía de 1.000 a 7.000 mEq/l; y por
lo menos un catión fisiológicamente aceptable.
2. Una composición precursora para preparar un
dializado tamponado, comprendiendo la composición precursora
citrato a una concentración que varía de 20 a 900 mEq/l; un anión
tampón seleccionado de acetato, en la forma de una sal de acetato,
y/o lactato, en la forma de una sal de lactato; agua; cloruro a una
concentración que varía de 1,000 a 7.000 mEq/l; y por lo menos un
catión fisiológicamente aceptable.
3. La composición precursora de la
reivindicación 1 o 2, en la que el anión tampón está a una
concentración que varía de 0,01 a 150 mEq/l.
4. La composición precursora de las
reivindicaciones 1, 2, o 3, que comprende adicionalmente un azúcar
seleccionado de glucosa, una poli(glucosa), y fructosa a una
concentración de menos de 2.700 g/l.
5. La composición precursora de las
reivindicaciones 3 o 4, en la que el citrato está en la forma de por
lo menos uno de ácido cítrico y una de sus sales seleccionada de
dihidrogenocitrato de sodio, hidrogenocitrato de disodio, citrato
de trisodio, citrato de trisodio dihidrato, dihidrogenocitrato de
potasio, hidrogenocitrato de dipotasio, citrato de calcio, y
citrato de magnesio; en la que la sal de acetato se selecciona de un
grupo que consiste en acetato de sodio, acetato de sodio
trihidrato, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de
calcio monohidrato, acetato de magnesio, y acetato de magnesio
tetrahidrato; y en la que la sal de lactato se selecciona de
lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio y lactato de
magnesio trihidrato.
6. La composición precursora de las
reivindicaciones 1 a 5, que tiene un pH que varía de 1 a 6,5 a una
temperatura de 15ºC a 40ºC.
7. La composición precursora de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende cloruro a una concentración
que varía de 2.000 a 5.000 mEq/l; citrato a una concentración que
varía de 70 a 150 mEq/l; sal de acetato a una concentración que
varía de 0,3 a 125 mEq/l; por lo menos un catión fisiológicamente
aceptable seleccionado de hidrógeno, sodio a una concentración que
varía de 2.000 a 5.000 mEq/l, potasio a una concentración de menos
de 250 mEq/l, calcio a una concentración de menos de 250 mEq/l, y
magnesio a una concentración de menos de 100 mEq/l; y glucosa a una
concentración de menos de 2.700 g/l, en la que la composición por lo
menos satisface el estándar de la AAMI fijado para el
dializado.
8. Una composición biocompatible tamponada que
comprende aguja tratada; cloruro a una concentración que varía de
20 a 200 mEq/l; citrato a una concentración que varía de 0,5 a 30
mEq/l; un anión tampón seleccionado de acetato, en la forma de una
sal de acetato, y/o lactato, en la forma de una sal de lactato; un
concentrado básico seleccionado de bicarbonato o carbonato; y por
lo menos un catión fisiológicamente aceptable.
9. Una composición de dializado tamponada que
comprende aguja tratada; cloruro a una concentración que varía de
20 a 200 mEq/l; citrato a una concentración que varía de 0,5 a 30
mEq/l; un anión tampón seleccionado de acetato, en la forma de una
sal de acetato, y/o lactato, en la forma de una sal de lactato; un
concentrado básico seleccionado de bicarbonato o carbonato; y por
lo menos un catión fisiológicamente aceptable.
10. La composición de dializado de la
reivindicación 8 o 9, en la que el anión tampón está a una
concentración que varía de 0,01 a 4,5 mEq/l;
11. La composición de dializado de las
reivindicaciones 8, 9 o 10, en la que el concentrado básico es
bicarbonato a una concentración que varía de 25 a 45 mEq/l.
12. La composición de dializado de las
reivindicaciones 8 a 11, que comprende adicionalmente un azúcar
seleccionado de glucosa, poli(glucosa) y fructosa, a una
concentración de menos de 45 g/l.
13. La composición precursora de las
reivindicaciones 1 a 7 o la composición de dializado de las
reivindicaciones 8 a 12, en la que el agua satisface o sobrepasa
los requerimientos de pureza establecidos por la Association for
the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) para el dializado
y todos los demás componentes tienen por lo menos una pureza de
grado USP (United States Pharmacopeia).
14. La composición de dializado de las
reivindicaciones 8 a 13, en la que el pH es de 5 a 8,5 a una
temperatura de 25ºC a 40ºC.
15. La composición de dializado de las
reivindicaciones 8 a 13, que comprende cloruro a una concentración
que varía de 60 a 120 mEq/l; citrato a una concentración que varía
de 2 a 3 mEq/l; acetato, en la forma de una sal de acetato, a una
concentración que varía de 0,2 a 0,5 mEq/l; bicarbonato a una
concentración que varía de 25 a 45 mEq/l; por lo menos un catión
fisiológicamente aceptable seleccionado de hidrógeno, sodio a una
concentración que varía de 70 a 150 mEq/l, potasio a una
concentración de menos de 5 mEq/l, calcio a una concentración de
menos de 5 mEq/l, y magnesio a una concentración de menos de 2
mEq/l; y glucosa a una concentración de menos de 45 g/l, en la que
la composición de dializado satisface o sobrepasa el estándar de
calidad de la AAMI fijado para el dializado.
16. Un método para formar una composición
precursora que comprende mezclar agua tratada, cloruro, citrato,
por lo menos un anión tampón seleccionado de acetato, en la forma de
una sal de acetato, y/o lactato, en la forma de una sal de lactato,
y por lo menos un catión fisiológicamente aceptable para
proporcionar una composición que tiene cloruro a una concentración
que varía de 1.000 a 7.000 mEq/l, citrato a una concentración que
varía de 20 a 900 mEq/l, y por lo menos un anión tampón
seleccionado de acetato y lactato a una concentración que varía de
0,01 a 150
mEq/l.
mEq/l.
17. Un método para formar una composición
precursora de dializado, que comprende mezclar agua tratada,
cloruro, citrato, por lo menos un anión tampón seleccionado de
acetato, en la forma de una sal de acetato, y/o lactato, en la
forma de una sal de lactato, y por lo menos un catión
fisiológicamente aceptable para proporcionar una composición que
tiene cloruro a una concentración que varía de 1.000 a 7.000 mEq/l,
citrato a una concentración que varía de 20 a 900 mEq/l, y por lo
menos un anión tampón seleccionado de acetato y lactato a una
concentración que varía de 0,01 a 150 mEq/l.
18. La composición precursora de las
reivindicaciones 1 a 6 o el método de la reivindicación 16 o 17, que
comprende citrato a una concentración que varía de 70 a 150
mEq/l.
19. La composición precursora de las
reivindicaciones 1 a 6 o el método de la reivindicación 16, 17 o 18,
en el que el anión tampón es acetato, en la forma de una sal de
acetato, o lactato, en la forma de una sal de lactato, a una
concentración que varía de 0,3 a 125 mEq/l.
20. El método de las reivindicaciones 16 a 19,
que comprende adicionalmente mezclar la composición precursora de
dializado con un azúcar seleccionado de glucosa,
poli(glucosa) y fructosa a una concentración de menos de
2.700 g/l.
21. El método de las reivindicaciones 16 a 20,
en el que el citrato está en la forma de por lo menos uno de ácido
cítrico o una de sus sales seleccionada de dihidrogenocitrato de
sodio, hidrogenocitrato de disodio, citrato de trisodio, citrato de
trisodio dihidrato, dihidrogenocitrato de potasio, hidrogenocitrato
de dipotasio, citrato de calcio y citrato de magnesio.
22. El método de las reivindicaciones 16 a 21,
en el que la sal de acetato se selecciona de acetato de sodio,
acetato de sodio trihidrato, acetato de potasio, acetato de calcio,
acetato de calcio monohidrato, acetato de magnesio, y acetato de
magnesio tetrahidrato.
23. El método de las reivindicaciones 16 a 22,
en el que la sal de lactato se selecciona de lactato de sodio,
lactato de potasio, lactato de calcio y lactato de magnesio
trihidrato.
24. El método de las reivindicaciones 16 a 23,
que comprende adicionalmente mezclar la composición precursora de
dializado con agua tratada, en el que el agua tratada satisface o
sobrepasa los requerimientos de pureza establecidos por la AAMI
para el dializado, y todos los demás componentes tienen por lo menos
una pureza de grado USP.
25. El método de las reivindicaciones 16 a 24,
en el que la composición comprende agua tratada, cloruro a una
concentración que varía de 2.000 a 5.000 mEq/l; citrato a una
concentración que varía de 70 a 150 mEq/l; acetato, en la forma de
una sal de acetato, a una concentración que varía de 0,3 a 125
mEq/l; por lo menos un catión fisiológicamente aceptable
seleccionado de hidrógeno, sodio a una concentración que varía de
2.000 a 5.000 mEq/l, potasio a una concentración de menos de 250
mEq/l, calcio a una concentración de 250 mEq/l, magnesio a una
concentración de menos de 100 mEq/l; y dextrosa a una concentración
de menos de 2.700 g/l, en la que la composición satisface o
sobrepasa el estándar de calidad de la AAMI fijado para el
dializado.
26. Un método para formar una composición
biocompatible tamponada que comprende mezclar una composición
precursora con una disolución acuosa que contiene bicarbonato,
comprendiendo la composición precursora agua tratada, cloruro,
citrato, por lo menos un anión tampón seleccionado de acetato, en la
forma de una sal de acetato, y lactato, en la forma de una sal de
lactato, y por lo menos un catión fisiológicamente aceptable para
proporcionar una composición de dializado que tiene cloruro a una
concentración que varía de 44 a 143 mEq/l, citrato a una
concentración que varía de 1,5 a 30 mEq/l, y por lo menos un anión
tampón seleccionado de acetato, en la forma de una sal de acetato,
y lactato, en la forma de una sal de lactato, a una concentración
que varía de 0,01 a 3,6 mEq/l.
27. Un método para formar una composición de
dializado tamponada que comprende mezclar una composición precursora
de dializado con una disolución acuosa que contiene bicarbonato,
comprendiendo la composición precursora de dializado agua tratada,
cloruro, citrato, por lo menos un anión tampón seleccionado de
acetato, en la forma de una sal de acetato, y lactato, en la forma
de una sal de lactato, y por lo menos un catión fisiológicamente
aceptable para proporcionar una composición de dializado que tiene
cloruro a una concentración que varía de 44 a 143 mEq/l, citrato a
una concentración que varía de 1,5 a 30 mEq/l, y por lo menos un
anión tampón seleccionado de acetato, en la forma de una sal de
acetato, y lactato, en la forma de una sal de lactato, a una
concentración que varía de 0,01 a 3,6 mEq/l.
28. El método de la reivindicación 26 o 27, en
el que la disolución que contiene bicarbonato comprende
adicionalmente una base seleccionada de carbonato, lactato,
citrato, y acetato a una concentración que varía de 25 a 45
mEq/l.
29. El método de las reivindicaciones 26, 27 o
28, en el que el catión fisiológicamente aceptable se selecciona de
hidrógeno, sodio, potasio, calcio, magnesio y sus combinaciones.
30. El método de las reivindicaciones 26 a 29,
en el que la composición comprende adicionalmente un azúcar
seleccionado de dextrosa, icodextrina, y fructosa a una
concentración de menos de 45 g/l.
31. El método de las reivindicaciones 26 a 30,
en el que la composición de dializado comprende cloruro a una
concentración que varía de 44 a 143 mEq/l, citrato a una
concentración que varía de 1,5 a 4,5 mEq/l, la sal de acetato a una
concentración que varía de 0,01 a 3,6 mEq/l; bicarbonato a una
concentración que varía de 25 a 45 mEq/l; por lo menos un catión
fisiológicamente aceptable seleccionado de hidrógeno, sodio a una
concentración que varía de 69 a 188 mEq/l, potasio a una
concentración de menos de 5 mEq/l, calcio a una concentración de
menos de 5 mEq/l, y magnesio a una concentración de menos de 2
mEq/l; y glucosa a una concentración de menos de 45 g/l; en el que
la composición de dializado satisface o sobrepasa los estándares de
calidad de la AAMI fijados para el dializado, y en el que la
composición de dializado tiene un pH final de 7,2 a 7,4 a una
temperatura de 25ºC a 40ºC.
32. Una composición preparada según el método de
las reivindicaciones 16, 17, 26 o 27.
33. Una composición acuosa de concentrado ácido,
que comprende agua, cloruro a una concentración de 1.000 a 7.000
mEq/l; citrato a una concentración que varía de 20 a 900 mEq/l; y
suficientes cationes fisiológicamente aceptables para proporcionar
una composición neutra, en la que la composición tiene un pH de
menos de 4, y no contiene nada de acetato, bicarbonato o
lactato.
34. Una composición estéril que comprende agua
estéril, citrato a una concentración de 0,5-6 mEq/l;
cloruro a una concentración de 20-200 mEq/l;
bicarbonato a una concentración de 5-100 mEq/L, en
la que todas las especies que contienen carbonato están en la forma
de bicarbonato, glucosa a una concentración de
10-100 g/l; y un número suficiente de cationes
fisiológicamente aceptables para neutralizar todo el citrato,
cloruro, bicarbonato, y cualquier otra especie aniónica que pueda
estar presente en la composición.
35. Una composición de dializado peritoneal que
comprende agua estéril, citrato a una concentración de
0,5-6 mEq/l; cloruro a una concentración de
20-200 mEq/l; bicarbonato a una concentración de
5-100 mEq/L, en la que todas las especies que
contienen carbonato están en la forma de bicarbonato, glucosa a una
concentración de 10-100 g/l; y un número suficiente
de cationes fisiológicamente aceptables para neutralizar todo el
citrato, cloruro, bicarbonato, y cualquier otra especie aniónica
que pueda estar presente en la composición.
36. Una composición de dializado preparada según
el método de la reivindicación 26 o 27 para su uso en un método
para realizar hemodiálisis con dializado.
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