TWI240630B

TWI240630B - Buffered compositions for dialysis

Info

Publication number: TWI240630B
Application number: TW088118133A
Authority: TW
Inventors: Robin Callan; Schalkwijk Walter A Van; James J Cole
Original assignee: Advanced Renal Technologies
Priority date: 1998-10-20
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2005-10-01
Also published as: AR077487A2; DK1124567T4; ES2262363T3; JP2012066088A; JP2002527482A; CY1107496T1; EG24303A; DE69930676D1; CN1188136C; MY125622A; HK1097466A1; PT1721606E; DK1124567T3; AU765029B2; PT1124567E; BR9914644A; DK1721606T3; EP1124567B1; DE69930676T4; IL142648A0

Description

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、發明説明（發明範圍而尤其關於滲析組合本發明係關於一種醫療組合物物。發明背景作：腎ΐ功能正常時賢助身體維持正常内部環境稱為值常及維持葡： = 體過多液體和代謝廢棄產物(毒素) . 私”貝的正確量而有助於達到此正常平衡起腎臟衰竭的原因很多。然而，不論一個人的腎 …何哀Ί竭會造成過多液體和有毒廢棄物積存於人把:除非藉由-些人工方法去除廢棄物質，否則尿毒最、、、曰導致此c。血液滲析是治療病人腎臟不再執行其身體屯化力此時最苇見的方法。另一種常見的滲析型態是腹膜滲析（PD)。又滲析物是滲析使用的液體，其中滲析物是用於「清潔」腎臟衰竭病人的血液。血液滲析期間，當滲析物在渗析器 (即人工腎臟）内膜的一邊流動時，病人的血在膜的另一邊循環。由於血液和滲析物是由半滲透膜隔開，所以血液和滲析物間會發生分子移動。雖然膜孔太小以致於血球細胞和蛋白質無法穿透離開血液，但該些孔卻能使廢棄產物由血液轉移至滲析物。腹膜滲析係利用病人的腹膜做為滲析膜。一旦將一體積腹膜滲析物灌進腹膜腔内時，滲透壓會引起多餘液體和廢棄產物藉由穿透腹膜而離開身體，並累積於含滲析液體的腹腔内。經充足停留時間後，所消耗的腹膜滲析物與累積 __-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

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裝 1240630 五、發明説明（ ό 析：實上，血液中這兩種物質減少的量-般是用來因素左右，整體的有效性。滲析效力時常會受-些 ” ’、一種是被凝固血阻塞滲析器膜孔。罹臟衰竭的病人因為其腎咖^ 二&中母。傳統上，血液滲析治療的數個目標之一比碳酸氫鹽正常量高的滲析物以緩衝血液中的 :p 1父^酸中毒。然而，雖然在血液渗析期間灌輸维二二石反酸虱鹽’但許多病人在血液滲析治療期間無法、、隹持正吊血液碳酸氫鹽量。本蟄也需要能增加血液滲析治療效果之改良渗析物調配 4本發明係針對符合此要求並提供本文揭示之額外相關盈處。發明概要本發明係提供一種稱為滲析物前驅組合物之組合物，其可以以水稀釋且與驗混合而形成滲析組合物。滲析物前驅組合物以及由其製備之滲析組合物含有擰檬酸和選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物之有效量緩衝劑。緩衝劑會使生理學上可接受的擰檬酸根化合物量維持滲析物所需的值。在一個具體實施例中，本發明提供一種滲析物前驅組合物。此組合物包含最少量水：濃度範圍約1，000至約7,000 mEq/L的氯；濃度範圍約2〇至約9〇〇 mEq/]^々擰檬酸根化合物’至少一種選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物，濃度範圍約0.01至約150 mEq/L的緩衝陰離子；含碳酸氫鹽的 β- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ297公釐) A7 B7 1240630 五、發明説明（4 ) 驗；和至少一種生理學上可接受的陽離子。在另一具體實施例中，本發明提供一種滲析物組合物。該滲析物組合物包含最少量經處理水，濃度範圍自約2 〇至約200 mEq/L的氯，濃度範圍自約〇·5至約3〇 mEq/L的擰檬酸根化合物，至少一種選自醋酸及/或乳酸根化合物，其濃度範圍自約0.01至約4_5 mEq/L的緩衝陰離子，含碳酸氲鹽的鹼，及至少一種生理學上可接受之陽離子。在另一個具體實施例中，本發明提供一種形成滲析物前驅組合物的方法。該方法包括將處理過的水、氯、檸檬酸根化合物、至少一種選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物之緩衝陰離子及至少一種生理學上可接受的陽離子混合，以產生濃度範圍約1,000至約7,000 mEq/L的氯，濃度範圍約20至約900 mEq/L的檸檬酸根化合物，和至少一種選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物，濃度範圍約〇〇1至約 150 mEq/L之緩衝陰離子的組合物。在另一個具體實施例中，本發明提供一種形成滲析組合物的方法。該方法包括混合滲析物前驅組合物與含碳酸氫鹽水▲液的步驟。滲析物前驅組合物包含最少量處理過的水 '氯、檸檬酸根化合物、至少一種選自醋酸根化合物和/ 或乳酸根化合物之緩衝陰離子，及至少一種生理學上可接文的陽離子’以產生濃度範圍約4 4至約丨43 mEq/L的氯，濃度範圍約1.5至約3 0 mEq/L的擰檬酸根化合物，和至少一種選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物且濃度範圍約〇〇1 至約3.6 mEq/L的緩衝陰離子的濃縮物。

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在其它具體實施例中，本發明提供根據上述方法製備的組合物。在另一個具體實施例中，本發明提供一種含水的酸-濃縮、且:物其係包含水、濃度範圍約^刚至約7，_ 的氯；濃度範圍約20至約900 mEq/L的檸檬酸根化合物；和足量生理學上可接受的陽離子，以產生中性組合物。此酸-濃縮組合物的酸鹼值低於4，而且不含任何醋酸根化合物、碳酸氫鹽或乳酸根化合物。鎂〉辰度取好低於或等於2 mEq/L，而鈣濃度最好低於或等於4.5 mEq/L，且碳酸氫鹽濃度最好在25_4〇㈤以/乙的範圍内。當組合物中的檸檬酸根化合物量增加時，為了調節檸檬酸根化合物的血清鈣和/或鎂的結合，鈣和鎂濃度應該調整到較高值。、在另一個具體實施例中，本發明提供一種特別適合腹膜滲析之典菌組合物。根據一個具體實施例，本發明提供之腹膜滲析物包含處理過的水、濃度範圍約〇·5 _ 3 〇 mEq/L的檸檬酸根化合物；濃度範圍約2〇-2〇〇 mEq/L的氯；濃度範圍約5 - 100 mEq/L且假設所有含碳酸鹽類是以碳酸氫鹽形式的碳酸氫鹽，濃度範圍約丨〇_ 1〇〇 g/L的葡萄糖；和足量生理學上可接受的陽離子以中和全部的檸檬酸根化合物、氯、碳酸氫鹽和存在於組合物中任何其它種類的陰離子。在另一個具體貫施例中，本發明提供上文所述之腹膜滲析組合物，但不含任何水。此具體實施例因此提供一種乾燥組合物，經加入無菌水後形成腹膜滲析物。 ----------8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1240630

1240630 A7 B7 五、發明説明（7 金屬陽離子和銨陽離子。金屬陽離子通常較佳，而適合的陽離子包括但不限於鈉、鉀、鎂和鈣的陽離子型態。這些型態中，鈉和鉀較佳，而鈉更佳。含氯鹽的組合物會含有生理學上可接受之陽離子的混合物。在一個具體實施例中，滲析物前驅組合物中氯的濃度範圍為約1，000至約7,000 mEq/L，而約2,000至約5,000 mEq/L較佳。一般而言，本滲析物前驅組合物的成份濃度係由醫師個別指定減少或增加病人血液、血漿或血清中各種組成份濃度或使其成為正常濃度。此外，滲析物前驅組合物中準確的氯濃度和由其製備的滲析組合物是由醫師根據本藝已知的原則決定。本發明中使用的「4争檬酸根化合物」指的是任何形式的榫檬酸根陰離子，包括檸檬酸（擰檬酸根陰離子與三個質子複合）、含檸檬酸根陰離子的鹽及檸檬酸根陰離子的部份酯。擰檬酸根陰離子是具有下列化學式之有機、三羧酸根：

(JUh—COCT ιιυ—(；~coo:* C! I2~COO" 屬於化學摘要登記第77_92-2號的擰檬酸分子式為 h〇C(c〇2H)(CH2C〇2H)2,且分子量為192 12克/莫耳。檸檬酸鹽（即含擰檬酸根陰離子的鹽）是由一個或多個檸檬酸根陰離子與一個或多個生理學上可接受的陽離予組成。實施例中生理學上可接受的陽離子包括，但不限於質子、銨陽本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格---- . —___ A7 B7

1240630 五、發明説明（8 離子和金屬陽離子。適宜的金屬陽離予句匕括但不限於鈉、鉀、鈣和鎂中以鈉和鉀較佳’而鈉更佳。含擰檬酸根陰離子的組合物會含有生理學上可接受之陽離子丁的混合物。擰檬酸根陰離子的部份酯於酯型態下（即_c〇〇 r，其中 R是有機基團）具有一個或兩個’但非全部三個檸檬酸根陰離子的羧酸根（即-COO-)基團。除了一個或兩個R基團外^ 擰檬酸根陰離子的部份酯會包括一個或兩個生理學上可接受的陽離子（使得R基團和陽離子總數等於三）。汉基團是有機基團，最好是低碳燒基。擰檬酸根化合物最好與質子和/或金屬陽離子有關連。此種檸檬酸根化合物之實例有，但不限於檸檬酸、擰檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、擰檬酸三鈉、檸檬酸三鋼二水人物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和擰檬酸鍰。在一個具體實施例中，滲析物前驅組合物中的擰樣酸根化合物是以一種或多種擰檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸二氫鉀或檸檬酸氫二_型態存在。在較佳具體實施例中，檸檬酸提供擰檬酸根陰離子的來源。在此具體實施例中，檸檬酸功用係做為前驅組合物主要酸化劑。擰檬酸是非常便宜的生理學上的酸，在大氣環境下呈乾燥化學粉末、結晶、丸狀或藥片形式。任何生理學上可耐受形式的檸檬酸皆可用於使擰檬酸根陰離子加進組合物内。例如，檸檬酸可以以含單水合物之水合物形式。 ______- 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) !24〇63〇 Α7 Β7 五，心 _________ . —_ 、發明説明（9 ) 才予橡酸根化合物先前已知能藉由結合鈣而於血流中做為抗疑固之用。此外’滲析物前驅組合物的擰檬酸濃物應該根據其抗凝固性質選用。除非採用其它測量法，擰檬酸根化合物濃度應該不超過約9〇〇 mEq/L，而最好不大於約2〇〇 mEq/L。當使用濃度2〇〇 _ _ mEq/L的擰檬酸根化合物時’滲析物前驅組合物中鎂和/或鈣濃度必須增加。雖然檸檬酸根化合物濃度應該不要大到對血液凝固性質造成有害影響，但檸檬酸根化合物濃度應足以高到能有效達到和維持最終滲析組合物之pH於生理學可接受的範圍。典型上，達到抗凝固所需的四分之一或較低量的擰檬酸根化合物濃度能提供pH為生理學上可接受之滲析組合物。因此，本發明之滲析物前驅組合物應該有約2〇 mEq/]L 之最小擰檬酸根化合物濃度，以提供必要的滲析物？11。在一個具體實施例中，滲析物前驅組合物含有濃度範圍約2 〇至約900 mEq/L的檸檬酸根化合物，而在較佳具體實施例中組合物含有濃度範圍約70至約15〇 mEq/L的檸檬酸根化合物〇雖然彳甲檬故根化合物的功用是降低渗析組合物pH的酸化劑，但在本發明另一方面將緩衝陰離子加入滲析物前驅組合物内，使最終滲析組合物的pH值維持在生理學可接受的範圍内。本文使用的「緩衝陰離子」指的是生理學上可接受用於調整和調節組合物pH之陰離子。適宜的緩衝陰離子包括，例如醋酸根化合物、乳酸根化合物和其混合物（即醋酸根化合物和/或乳酸根化合物），該些陰離子是會使渗析本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1240630 A7 ------- ---- B7 五、發明説明（1n ) 組合物的氫離子濃度變化最小的化合物。本文使用之「乳酸根化合物和/或醋酸根化合物」一詞指的是組合物中可以僅用乳酸根化合物、只用醋酸根化合物，或乳酸根化合物和醋酸根化合物之混合物。本文使用之「醋酸根化合物」指的是任何形式的醋酸根陰離子，包括醋酸和醋酸的鹽。醋酸根化合物是式Ηπ_ coo-的有機單羧酸鹽。醋酸根化合物是由一種或多種醋酸根陰離子與一種或多種生理學上可接受的陽離子組成。實私例中生理學上可接受的陽離子包括，但不限於質子、铵陽離子和金屬陽離子，其中以金屬陽離子較佳。適宜的金屬陽離子包括，但不限於鈉、鉀、鎂和鈣，其中以鈉和鉀較佳，而納更佳。貝私例中本發明之醋酸根化合物包括，但不限於醋酸、醋故納醋敗鈉二水合物、醋酸_、醋酸#5、醋酸_單水合物、醋酸鎂和醋酸鎂四水合物。在一個具體實施例中，滲析物前驅組合物的醋酸根化合物是以醋酸鈉或醋酸鉀的形式存在，而在較佳具體實施例中，醋酸根化合物是以醋酸鈉的形式。本文使用之乳酸根化合物」指的是任何形式的乳酸根陰離子，包括乳酸和乳酸的鹽。乳酸根化合物是式Η;。 CH(0H)-C00的有機單羧酸鹽。乳酸根化合物是由一種或多種礼酸根陰離子與一種或多種生理學上可接受的陽離子 =成。實施例中生理學上可接受的陽離子包括，但不限於質子、銨陽離子和金屬陽離子，其中以金屬陽離子較佳。

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通且的金屬陽離子包括，但不限於鈉、鉀、鎂和鈣，其中以納和鉀較佳，而鈉更佳。 ’、貝施例中本發明之乳酸根化合物包括，但不限於乳酸、 =酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂三水合物。在一個具體男施例中，滲析物前驅組合物之乳酸根化合物是以乳酸鈉或乳酸鉀形式存在，而以乳酸鈉形式的乳酸根化合物較佳。般而& ’滲析物前驅組合物典型上含有比緩衝陰離子當量數多的檸檬酸。前驅組合物最好含有比醋酸根化合物、乳酸根化合物、乳酸根化合物+醋酸根化合物當量數多的檸檬酸根化合物。在一個具體實施例中，滲析物前驅組合物含有濃度範圍約20至約900 mEq/L的檸檬酸根化合物與選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物，濃度範圍約〇〇1 至約150 mEq/L的緩衝陰離子。在較佳具體實施例中，組合物含有約7 0至約15 0 mEq/L的擰檬酸與選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物，濃度範圍約〇·3至約125 mEq/L的緩衝陰離子。當滲析物前驅組合物中檸檬酸根化合物的量增加時，與糾驅物製成的參析物pH容易比較低。較低的滲析物pH不需要緩衝前驅物，就可確保滲析物pH不會昇高至生理學上無法接受的量。因此，一般當滲析物前驅組合物使用較高當量擰檬酸根化合物時，需要較低當量緩衝陰離子。相反地，當滲析物前驅組合物使用較低當量擰檬酸根化合物時，則需要較高當量緩衝陰離子。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297~公釐^

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1240630 A7 厂 _ B7 五、發明説明（13 ) 梯度。腹膜渗析物内存在渗透劑會助長多餘液體和代謝廢菜副產物由血液流進滲析物内。滲析物前驅組合物適宜的滲透劑是♦唐。糖最好選自《萄糖(如纟旋糖）、聚（葡萄糖>(即由重複的葡萄糖殘餘物製成的聚合物，例如重複的右旋糖單元製成（kodextrin)或果糖。雖然製成不含糖的渗析前驅物也有可能，但若滲析組合物加入糖時，則通常是右旋糖。進-步也了解做用相同之任何生物可相容的無糖滲透劑皆是可行的取代物。糖典型上以低於約2,7〇〇克/升的濃度存在於滲析物前驅組合物内。病人血清含有數種組成份，包括例如蛋白質、碳水化合物、核酸和各種離子。典型上，醫師選用指定的滲析組合物來減少、增加或使血清中特殊成份的濃度正常。前驅滲析組合物内可以指定包含數種陽離子成為其一部份。適宜的陽離子包括，例如鈉、鉀、鈣和鎂。在滲析物前驅組合物中，鈉的較佳濃度範圍約2,000至約5,〇〇〇 mEq/L。鉀的較佳濃度範圍是約低於250 mEq/L。鈣的較佳濃度範圍是約低於250 mEq/L。鎂的較佳濃度範圍是約低於1〇〇 mEq/L。本文中，約低於列舉值的濃度包括零。本文使用之「mEq/L」指的是按照存在水量的比例而存在的特殊滲析物組成份（溶質）的濃度。mEq/L尤其指的是每升水的落質微當量數。每升微當量是由每昇溶質莫耳數乘以每莫耳溶質的電荷種類（基團）數，然後再乘以^00。舉例來說，當1 0克檸檬酸加進1升水時，檸檬酸的濃度為丨〇克/ 升。供水彳争檬酸分子量為192.12克/莫耳；因此，每升檸檬

1240630 A7 B7 五、發明説明（14 ) 酸的莫耳數，及其後的擰檬酸根陰離子（由於每莫耳擰檬酸有一莫耳檸檬酸根陰離子）是1 〇克/升除以192.2克/莫耳，亦即是0.05莫耳/升。擰檬酸根陰離子帶三個羧酸鹽基團形式的負電荷。此外，為了提供濃度單位為mEq/L的擰檬酸根化合物濃度，0.05莫耳/升擰檬酸根化合物濃度需要乘以 3後再乘以1,000，在本例中該擰檬酸根陰離子是156 mEq/L 〇為了能本質上不含熱原（即無菌），且至少符合醫學儀器改良協會（Association for Advancement of Medical Instrumentation^AAMI)對於滲析組合物所設的純度規定，本發明以處理過的水較佳。水也可以指處理過的水或 A AMI -品質的水。敘述滲析物的水處理，監測水處理系統和控制水處理系統的專題論文可由A AMI (標準收集，第3 冊，第3.2章滲析作用的水品質，第3版，1998，AAMI， 3330 Washington Boulevard, Arlington，VA22201 )或經由 http://www.aami.com的網路取得。此外，本發明滲析物前驅組合物的所有其它組成份最好至少是美國藥典（USP )-級純度，其純度通常為約9 5 %。组成份的純度最好至少約 9 5 %，至少約9 8 %更佳，而至少約9 9 %最佳。本發明之滲析物前驅組合物在以處理過的水和鹼稀釋產生滲析組合物前，在約1 5 °C至約4 (TC的溫度下，一般具有約1至約6.5的酸鹼值範圍，由約1至约4較常見，而約2至約4更常見。在較佳具體實施例中，滲析物前驅組合物含有的組成份 _- 17 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1240630 A7 B7 五、發明説明（15 ) 包括濃度範圍約2,000至約5,000 mEq/L的氯；濃度範圍約 70至約150 mEq/L的擰檬酸根化合物；總濃度範圍約0.3至約125 mEq/L的醋酸根化合物和/或乳酸根化合物；至少一種選自氫、濃度範圍約2,000至5,000 mEq/L的鈉、濃度範圍低於約250 mEq/L的鉀、濃度範圍低於約250 mEq/L的鈣，和濃度範圍低於約100 mEq/L的鎂之生理學上可接受的陽離子；以及濃度範圍低於約2,700克/升的葡萄糖（最好是右旋糖）；其中該組合物符合或超過AAMI所設的滲析物標準。在一個具體實施例中，上述成份的組合物中僅有的活性成份。本發明提供一種形成上述滲析物前驅組合物的方法。此方法係將成份混合在一起以產生滲析物前驅組合物。因此，將氯的來源、擰檬酸根化合物的來源和緩衝陰離子的來源（如醋酸根化合物和/或乳酸根化合物）與處理過的水以一數量混合一起，最後會產生如上文說明之各種期望濃度。本藝早已知這些成份適宜的來源。本發明使用之化合物的化學特性，例如分子量和溶解度確實可用於本藝中，因而使得該些熟於此藝者之一會知道如何製備本發明組合物。見，如 Sigma-Aldrich 的 Sigma 和 Aldrich 目錄（Mileaukee， WI ; http://www.sial.com) 〇舉例來說，氯的來源可以是任何氫氯酸、氯化鈉、氯化钾' 氯化鎂、氯化鍵或其類似物。擰檬酸根化合物來源可以是任何擰檬酸，擰檬酸二氫鈉、擰檬酸氫二鈉、擰檬酸三鈉二水合物、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、擰檬酸 _-1ft -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）

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線 A7 B7 1240630 五、發明説明（16 ) 鈣、擰檬酸鎂或其類似物。醋酸根化合物來源可以是任何醋酸根化合物，醋酸鈉，醋酸鈉三水合物、醋酸鉀、醋酸鈣、醋酸鈣單水合物、醋酸鎂、醋酸鎂四水合物和其類似物。乳酸根化合物來源可以是任何乳酸、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、乳酸鎂三水合物和其類似物。若有需要，任何或所有這些USP -級的化學品可購自許多化學供應公司，如Aldrich化學公司，Mileaukee，WI。處理過的水可由以下標準純化技術’包括例如蒸餾和逆滲透獲得。而處理過的水也可以在市面上購得。所有或幾乎全部的滲析診所皆使用此種處理過的水，而該些熟於此藝者也知道此種水。在一個具體實施例中，本發明係提供形成滲析物前驅組合物之方法’其中包括混合水、氯、擰檬酸根化合物、至少一種選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物之緩衝陰離子與至少一種生理學上可接受之陽離子的步·驟，以提供氯濃度範圍約1，000至7,000 mEq/L、檸檬酸根化合物濃度範圍約2 0至900 mEq/L及至少一種選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物濃度範圍約〇.〇1至丨5〇 mEq/L的組合物。在一個較佳具體實施例中，將水、氯、檸檬酸根化合物、醋酸根化合物和生理學上可接受的陽離子混合，產生含水、濃度範圍約2,000至約5,000 mEq/L的氯；濃度範圍約7 0至150 mEq/L的檸檬酸根化合物；濃度範圍約ο」至 125 mEq/L的醋酸根化合物；至少一種選自氫、濃度範圍約 2,000 土約5,000 mEq/L的納、濃度範圍低於約250 mEq/L的鉀、濃度範圍低於約250 mEq/L的鈣、濃度範圍低於約1〇〇本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1240630

MW的餐’、以及漢度範圍低於約2,700克/升之葡萄糖的組口物其中4組合物符合或超過aami所設之渗析物標準。曰本發月另方面係提供一種滲析組合物。該滲析組合物 =好利詩處理過的水與最好是碳酸氫鹽的驗加進前驅組口物内’由上述滲析物前驅組合物製備。加進處理過的水和鹼後’滲析物可驅組合物會生成適合執行滲析的組合物0 舉例來說，碳酸氫鹽濃縮物或已稀釋的碳酸氫鹽濃縮物可以添加至滲析物前驅組合物或已稀釋的滲析物前驅組合物内，根據本發明生成滲析組合物。一般來說，以33和45 伤已稀釋的鹼丨辰縮物稀釋一份體積的滲析物前驅組合物，滲析組合物。滲析前驅物會含有檸檬酸根化合物（做為酸/辰％物最初的酸性成份）、碳酸氫鹽（做為鹼濃縮物最初的鹼性成份）和最好選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物之緩衝陰離子。在一個具體實施例中，滲析組合物含有包括已處理過的水，k度範圍約20至約200 mEq/L的氯；濃度範圍約〇.5至、、力3 0 mEq/L的檸檬酸根化合物；至少一種選自醋酸根化合物和/或乳酸根化合物，濃度範圍約〇〇1至約4 5 mEq/L的、、爰衝陰離子，竣酸氫鹽；和至少一種生理學上可接受之陽離子的成份。在一個具體實施例中，滲析組合物包括一種或多種選自濃度範圍低於約4 5克/升之葡萄糖（最好是右旋糖）、聚（葡

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萄糖）（取好是聚（右旋糖），如i〇(jextrin)，和果糖的糖。除了糖之外，滲析組合物也可以含有一種或多種胺基酸。滲析組合物最好含有符合或超過AAMI是滲析物設定純度規定的水’而所有其它組成份則至少是USP 級純度。在另一個具體實施例中，滲析組合物在約2 5 °C至約4 0 X：的溫度下具有約5至約8.5的酸鹼值，在此溫度範圍内一般以約6.4至 7.6的酸鹼值較佳，而約7.2至約7·4的酸鹼值最佳。在其它具體實施例中，滲析組合物含有包括水、濃度範圍約40至約150 (約60至約120更佳）mEq/L的氯；濃度範圍約1.5至約4·5(約2至約3更佳）mEq/L的檸檬酸根化合物；總濃度範圍約0.01至約4·〇(約〇·2至約〇·5更佳）mEq/L的醋酸根化合物和/或乳酸根化合物；濃度範圍約25至約45 mEq/L的碳酸氳鹽；至少一種生理學上可接受且選自氫、濃度範圍約60至約90(約70至約150更佳）mEq/L的鈉、濃度範圍低於約5 mEq/L的鉀、濃度範圍低於約5 mEq/L的鈣、和濃度範圍低於約2 mEq/L的鎂的陽離子；以及濃度範圍低於約45(最好低於約8)克/升之葡萄糖（最好是右旋糖）成份’其中该結合組合物符合或超過A AMI所設之滲析物品質標準。本發明另一方面係提供一種形成滲析組合物的方法。在車父佳具體貝施例中，該方法包括根據上文結合滲析物前驅組合物與最好是碳酸氫鹽鹼濃縮物之鹼濃縮物，和必要之處理過的水，以生成溶質濃度指定之滲析物。鹼濃縮物含有水、緩酸氫鹽而且酸鹼值大於7。酸鹼值會大於7是因為

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濃縮物中存在著一種咬診所使用最多n:驗」。驗濃縮物目前在滲析知驗凌縮物中的鹼是碳酸氫鹽，也p知是化學式為HCCh的纪π ― 疋反皈虱里也已知 .,^3)灭鉍氧。碳酸氫鹽攜帶一個淨負電荷，而也會與帶正電符猶 -Γ ^ K ν有關。週宜的正電荷類包括生理學上可接文的金屬陽龜早 , 例如陽離子型態的鋼、钟、_和錢0 t常普遍在滲析診所製備的驗濃縮物是碳酸氫納，而這也疋本組合物和方法中較佳的驗物最好是約25至40 mPn/T , . ^ ^ m£q/L。醋敗驗不是較佳的驗。驗濃縮物中的碳酸氫鈉視情況可以部份以不同的生理學上可接又的驗取代。適宜取代碳酸氫鋼的陰離子部份有例如碳酸鹽、乳酸鹽、擰檬酸鹽和酷酸鹽。驗濃縮物的驗可以選自任何石反酸氫鹽的鹽型態、，而視情況可以是碳酸鹽、乳酸鹽、擰檬酸鹽和醋酸鹽。在鹽型態中也存在著一種或 ^種生理予上可接文選自鈉、鉀、鈣和鍰陽離子。這些鹽和酸所帶的電荷是中性的，即負電荷與正電荷的數：：等。最好混合滲析物前驅組合物和鹼濃縮物以生成含有包括水，濃度範圍約4〇至約^吖約⑼至約較佳）mEq/L& 氯；濃度範圍約1.5至約4·5(約2至約3較佳）mEq/L的擰檬酸根化合物；總濃度範圍約〇〇1至約4〇 (約〇·2至約〇.5較佳） mEq/L的酷故根化合物和/或乳酸根化合物；濃度範圍約2 5 至約4 5 mEq/L的碳酸氫鹽；至少一種選自氫、濃度範圍約 6 0至約190 (約7 0至約15 0較佳）mEq/L的鋼、濃度範圍約低 ~ 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1240630

木5 mEq/L的卸、丨辰度範圍約低於2 mEq/L的鍰之生理上可接雙之陽離子；和濃度範圍低於約4 5 (最好低於約8 )的葡萄糖（最好是右旋糖）之成份的滲析組合物，其中該結合組合物符合或超過AAMI之滲析物品質標準。當病人同時以過量鈣灌輸時，典型上可使用較高的檸檬酸根化合物濃度。本發明之滲析組合物中，含擰檬酸根化合物的滲析物前驅組合物是與鹼濃縮物結合以生成酸鹼值在5至85的生理範圍内，而最好約7.2至約7.4的最終滲析組合物。本發明另一方面係提供可用於血液滲析之含水酸濃縮組合物’該組合物含有最少量水、氯、擰檬酸根化合物和陽離子’但不包含任何碳酸氫鹽、醋酸根化合物或乳酸根化· 合物，以提供中性（即，無淨電荷）組合物。水是本文定義的「處理過的水」或甚至純度更高的水，而氯和檸檬酸根化合物則各為USP-級或更佳品質（例如，最好至少99。/〇純度的試劑級）。含水酸濃縮組合物含有濃度約1，000至約？，〇〇〇，最好約 2,000至約5,000 mEq/L的氯；濃度約20至約200，最好約 7 0至約1 50 mEq/L的檸檬酸根化合物；以及足量生理學上可接受的陽離子，以產生中性（即，無淨電荷）組合物，其中該組合物酸驗值低於4，最好介於約2和約3之間，而約 2.2至2.8更好，但不包含任何後酸氫鹽、醋酸根化合物或乳酸根化合物。雖然此含水酸濃縮組合物不包含任何碳酸氫鹽、醋酸根化合物或乳酸根化合物，但其仍然可用於製造滲析物。舉 ____- -___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公董) ---- 1240630

例來說，該組合物會提供可加入鹼和/或鹽之方便儲存溶硬。由於組合物為液體，所以很有利於使用三向成比例幫浦機咨（傳統滲析器製造滲析物時做為酸濃縮物之用。不過，為了獲得最終滲析物需要的酸鹼值，應該小心結合驗’像碳酸氫鹽與含水酸濃縮組合物。在有關具體實施例中，本發明提供一種製備滲析物的方丟，其中含水和至少一種碳酸氫鹽、碳酸鹽、醋酸根化合物、礼酸根化合物、檸檬酸根化合物且酸鹼值大於7的鹼溶液與上述含水酸濃縮組合物，即酸鹼值低於4，含最小量氯、彳宁檬fel根化合物和使組合物電荷呈中性的陽離子之酸 I*生/合液混合，此酸性溶液不包含任何碳酸氫鹽、醋酸根化合物或乳酸根化合物。根據本方法，應該小心調整鹼性和酸性落液結合的相對量使得整個滲析治療期間皆能達到滲析物所需的酸鹼值。典型上，所需滲析物酸鹼值是在6.8至 7.8的範圍内。本ΐ已知§彳宁樣紅之血液渗析組合物見Ahmad等人的美國專利第5,252,213號，此種組合物是一種乾燥小丸（或其它類似固體型態），其係可溶於水生成血液滲析組合物。該些組合物是提供血液滲析組合物所有組成份的便利來源，並且使用於血液滲析治療前容易與水結合而本質上無其它成份。故每個小丸皆含有血液滲析組合物的酸性和鹼性組份’以確定所生成之血液滲析物的酸鹼值。本發明係製造一種可用於製備血液滲析物或腹膜滲析物的含水酸濃縮物。目前滲析診所執行滲析時，檸檬酸濃縮 _.............丨· - . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 22 1240630 五、發明説明（物=與處理過的水和鹼濃縮物結合，以生成滲析組合物。在—所内，典型上含有碳酸氫鈉的鹼濃縮物酸鹼值能變化很大並々響生成的渗析物酸驗值。所以，當根據本發明方法使用口才丁才豕酸之酸濃縮物時，濃縮物應該含有緩衝气以，整個滲析治療期間所生成的滲析物酸驗值維持在預i決疋而生理學上可接受的範圍内。因為增加檸檬酸量以降低滲析物酸鹼值會使血清鈣濃度明顯減少，所以緩衝是有泰 :的。與擰檬酸濃縮物結合需要緩衝則非本藝操作的：目岫使用的大邵份滲析物係以檸檬酸做為酸化劑以維持最終滲析物酸鹼值於可接受的生理範圍内。如上文所述，、現在使用於血液滲析治療最多的「酸濃縮物」I以液態運运。、因為檸檬酸是液態酸，所以濃縮物也是液態。雖然此夜的濃度比真正純化病人血液時使用的最終滲析物濃产高很^其濃度可高達45倍），但其四分之一的重量和體^ 仍然是水。本發明使用擰檬酸而非醋酸做為酸濃縮物的主要酸性物質。在含有檸檬酸根化合物的酸濃縮物中，擰檬酸根化入物 =要是以檸檬酸的形式。在做為滲析物的酸濃縮物中使用檸檬酸仍有一些分歧看法。例如，檸檬酸在血液中形成會與游離鎂和鈣結合的檸檬酸根化合物。事實上，血庫使用每和棒檬酸根化合物的有力結合預防供血時的凝固庫本發明滲析物中使用的檸檬酸量只是達到可測量抗凝固作用所需量的一小部份(低於四分之一），但醫學上仍謹慎敘本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1240630 A7

1240630 五、發明説明（24 ) ，氫鹽濃縮物樣本酸驗值範圍為7 78至813。此外，剛剛 ^夜^治療中使用但錢的碳酸氫鹽濃縮物酸驗值範、：佔土 :·24。本又推測在「消耗」滲析物時最引人注目觀祭的此酸驗值蠻、彳p，了以豪因於下列任何一種因子或其 •添加至驗濃縮物的水不足，生成的濃度較預期破酸氮鹽濃度高。不適田此合粉末和水，使得一些粉末沉殿，因此在渗 2治療末期（在該期間粉末已完全溶解）碳酸氫鹽溶液濃度較高而且酸鹼值上升。 •碳酸氫鹽濃縮物在一段時間後釋出二氧化碳，而引起酸鹼值緩慢上升。可確使酸鹼值在滲析治療期間不上升至警戒閥值的方法為增加使用的酸量，使其成為較酸性滲析物。不過，增加棹檬酸的量也會增加鈣結合的量，所以使用此方法必須小心。根據本發明採用的另一種方法是經由酸濃縮物包含緩衝劑緩和滲析物由碳酸氫鹽濃縮物驗值上升引起酸驗值增加的效果。醋酸根化合物和/或乳酸根化合物是本發明選用之較佳緩衝劑。這些陰離子皆可自然發現於滲析病人的血液内。因為醋酸鈉含有實質上是所有目前滲析物（若由氯化鈉和醋酸製成）相同成份的鈉和醋酸根化合物，所以是較佳緩衝劑。令人驚訝的是，酸濃縮物内的醋酸鈉緩衝劑量與最終渗析物溶液酸驗值間無線性關係。因此可預期增加此酸性緩本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1240630 A7 ___B7 1、發明説明（25~) ' ' 衝劑添加至酸濃縮物的量會使得最終溶液酸鹼值產生線性減少。醋酸鈉會使滲析物酸鹼值在小範圍内產生明顯降低。然而，此醋酸鈉的緩衝作用只有在碳酸氫鹽濃縮物酸驗值8.0以上才可觀察到。在較高的碳酸氫濃縮物酸鹼值下，醋酸根化合物的緩衝作用會更明顯。其效果係顯示於圖中。該圖表係說明在酸鹼值8.14下使用相當高濃度碳酸氫鹽與處理過的水，與使用2.4 mEq/L檸檬酸根化合物並增加醋酸鈉濃度由每升〇至3.5克之本發明滲析物前驅物結合獲得所生成之滲析物酸鹼值。如圖所不’在某階段前增加醋酸鈉濃度既不會增加醋酸鈉的緩衝作用也不會使緩衝作用出現在較低的碳酸氫鹽酸鹼值。在不希望受限於理論的同時，下文解釋了於本發明酸濃縮物中使用醋酸根化合物所產生令人驚訝的效果。檸檬酸是多質子酸。該酸含有三個不安定的氫原子，該些原子是溶液酸度的主因。與每個氫原子釋出有關的各個平衡狀態如下： Η3Α<=>Η++Η2Α· 在20°C下Kal=7.10 X KT4(pKa=3.14) Η2Α"<=>Η++ΗΑ2' 在20°C 下Ka2=1.68 x l〇-5(pKa=4.77) ΗΑ2-〇Η++Α3- 在20°C 下Ka^=6.4 x l(T6(pKa=6.39) 其中Α代表檸檬酸根陰離子。在酸鹼值大於7時幾乎所有的擰檬酸皆解離，而主要種類為H +和A3 -。醋酸是單質子酸，即其只有一個不安定氫原子是溶液酸度主因，而且平衡狀態時只有一個平衡常數。匕· _ 28 _ 本紙張尺度適财關家標準(CNS) M規格(2lQ χ 297公着) 1240630 A7 B7 五、發明説明（26 HAc<=>H++Ac~_ 在25°CTKa=1.76 x 10_5(pKa=4.75)__ 其中Ac代表醋酸根陰離子。當醋酸鈉（NaAc)倒入含水溶液時，其完全溶解成鈉離子（Na + )和醋酸根陰離子（Ac·)。鈉被認為是「旁觀者」離子-其不參與任何平衡狀態。醋酸根 (Ac_)陰離子進行氫解。

Ac>H2Q<z>HAc+OH" Kb=Kw/K尸1(Τ14/1·76 X ΚΓ5=5·6 X ΙΟ·10_ 緩衝液是一種溶液，其組合物是被指定來對抗酸鹼值變化。小量酸或驗可添加至緩衝液内，而且酸驗值變化不大。這些敘述意味的緩衝溶液能與Η + (也常寫成113〇 + )和〇Η·離子反應。兩種常見的緩衝溶液包含（1)弱酸加弱酸的鹽，和（2 )弱鹼和弱鹼的鹽。包含弱酸（如檸檬酸）和另一種弱酸的鹽（如，衍生自醋酸的醋酸鈉）的型態則較不常見。就簡單的含水落液而言，緩衝作用時常可以根據可用數據計算，尤其是：酸的濃度、鹽的濃度、溫度和適當的平衡常數Ki。酸濃縮物與本發明之滲析物的情況較複雜。藉由添加鈣（C a)和鎂（Mg)至滲析物内會形成另一種平衡狀態。這些金屬離子本身與碳酸根、醋酸根和檸檬酸根離子間呈平衡狀態。有-些平衡狀態的平衡常㈣無法得知，所以無法絕對預測到其對於滲析物調配物酸鹼值的影塑。在調配滲析㈣可藉由滴定法使用直接測量溶液酸驗溶液中主要的平衡狀態為（下表無法完全列出，或有遺漏之

A7 B7 1240630 五、發明説明（27 ) h3a〇h++h2a_ 在20°C 下Kal=7.10 x l(T4(pKa=3.14) Η2Α· <^Η++ΗΑ2· 在20°C 下Ka2=1.68 x 10_5(pKa=4.77) ΗΑ2·<=>Η++Α3· 在20°C 下Ka3=6.4 x l(T6(pKa=6.39) 其中Α代表擰檬酸根陰離子。 Ac>H2O^HAc+OH· Kb=Kw/Ka=10_14/1.76 x 10-5=5.6 x ΙΟ40 其中Ac代表醋酸根陰離子。 η2ο〇η++οεγ 在 25°CTKW=1(T14 (也寫成 2H20=H30++OH〇 HC〇3^H++C03· Ca2++2Ac'<^>CaAc2 Ksp=溶度積常數，即醋酸鈣的溶解度 Mg2++2Ac'<=^>MgAc2 • Ksp=溶度積常數，即醋酸鎂的溶解度 3Ca2++2A3-^>Ca3A2 Ksp=溶度積常數，即檸檬酸鈣的溶解度 3Mg2++2A3'«Mg3A2 Ksp=溶度積常數，即檸檬酸鎂的溶解度由於A3-將pH控制在7.0以上，因此不考慮鈣和鎂與pH較低的擰檬酸根陰離子（Η A2 _和H2 A_)的平衡狀態。

Ca2++C032 -<^CaC03 Ksp=溶度積常數，即醋酸鈣的溶解度 lMg2++C032 ~ <=>MgCQ3 Ksp=溶度積常數，即碳酸鎂的溶解度_ 若已知所有常數和濃度是適合3 7 °C，則以上的等式能決定基質，而且能由計算獲得pH和緩衝作用。此狀態進一步受維持pH於生理範圍内的規定束縛（尤其當碳酸氫鹽濃縮物 pH容易上升接近滲析終了之際）。正常情況下，可添加較多 (擰檬）酸達到此情況，但需要維持愈低愈好的擰檬酸根離 _-3Ω-___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1240630 A7

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的組合物是無菌的。本發明之腹膜渗析物（即，p D宏、凉、、会 ^ .^ ^ ^ ^ ( P PD/合，夜，參析物）除了下列指定 ^ , 一风1刀0里疋以每升P D溶液的 mEq表示：知檬根化合物（〇. 5 _ 6，1 5 _ 4· 5 1 2 产 ^ 40罕乂住，2-3更佳）；氯（20- 200 ’ 40-150 較佳 ’ 6〇_120承往、·山 20更隹），和％酸氫鹽（5-100， 10-70較佳，3 0-40更佳）。此外，pn々人住）此外PD組合物的溶液型態含有濃度為每升溶液型態1〇_1〇〇克的葡萄糖，2〇_8〇較佳， 40-60更佳。PD組合物之溶液型態另含有足量之生理學上 :接受的陽離子以中和存在於組合物中的所有檸檬酸根、氯、碳酸氫根和任何其它種類的陰離子。根據美國食品藥物管理局核准之所有渗析物的規定，此叩溶液滲析物是無菌的。在較佳具體實施例中，印組合物之溶液型態含有醋酸根和/或乳酸根，總計這兩種陰離子是以每#pD溶液〇〇ι_ι〇 niEq的量存在，以（U]較佳，而〇 25 _ 〇 75更佳。存在於 P D溶液的陽離子基本上與本文先前說明之血液滲析組合物中的陽離子類（即，鈉、鎂、鈣和鉀）濃度範圍相同。本發明提供一種乾燥組合物，其中一旦與無菌水結合，會生成上述PD溶液滲析物。此乾燥組合物本身是無菌的。根據一種步驟，此種乾燥組合物能以每克（一克）檸檬酸根化合物含特殊成份的克數表示。使用這些計算單位，乾燥組合物含有數量5-50的氯，以ι〇_4〇較佳，而2〇_3〇更佳；數量為1 - 5 0的重碳酸鹽，以5 — 3 〇較佳，而丨〇 _ 2 〇更丨1 I . < y 本紙張尺度適用巾關家標準(CNS) A说格(210 X 297>^Wy 五、發明説明（30 佳，與數量為100_600的葡萄糖，以150-500較佳，而2〇〇_ 人更佳這些數值中每一個皆是每1克檸檬酸根化合物所二的克數。計算這些量時，擰檬酸根化合物、氯、和碳酸氯鹽的分子量分別為189」克/莫耳、35·5克/莫耳和61〇克/ 莫耳，其中每個氯和碳酸氫鹽攜帶一個電荷，而檸檬酸根化^物帶三個電荷。乾燥PD組合物含有足夠的陽離子種類以&供中性（無淨電荷）之組合物。此外，所生成溶液的仲 =介於生理學上可耐受的範圍内，以6.4_7·6的範圍内較根1另一種步驟，乾燥PD組合物的含量能以存在於組合物内每（一）笔當量檸檬酸根化合物所帶的特殊電荷種類的里數表不。在這些計算單位中，乾燥組合物含有數量範圍1 -200的氯，以1〇_1〇〇較佳，而3〇5〇 mEq更佳和數量範圍1-50的碳酸氫鹽，以5_3〇較佳，而1〇_2〇爪恥更佳。此外，乾燥PD組合物含有數量1〇〇_6〇〇的葡萄糖，以 150 - 400較佳，而200_3〇〇更佳，其中這些數值中各個皆為每1克檸檬酸根化合物的克數。腹膜滲析物和其乾燥前驅物皆需要無菌才可用於腹膜滲析。其各個製備也需要在無菌狀態下進行，和/或所生成的組合物係藉由適當的滅菌處理成為無菌。根據一個具體實施例，乾燥PD組合物係藉由結合氯化鈉（5 67克）、氯化鈣一水合物（〇·26克）、氯化鎂六水合物（〇1〇克）、碳酸氫鈉 (2.94克）、無水檸檬酸（〇.15克）、醋酸鈉三水合物（〇〇41克）和右旋糖（42.5克）製備，其中各個所列的化學物質皆為無 -n 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1240630 A7

菌型態，而且結合步驟是在無菌環境中進行。此乾燥组人物含有=克擰檬酸根化合物、3·6克氯、21克硬酸氯鹽^ 42.5克葡萄糖，若以每克計算檸檬酸根化合物，則氯是μ 克，蛟酸氫鹽14克且右旋糖為2 83克，而若以微當'量計μ 椁棣酸根化合物則氯是42 mEq、碳酸氫鹽是14.5历以。乾燥組合物和由其製備的腹膜滲析物是以陰離子種類來說明，因為每種陰離子可以以生理上可接受之任何乾燥型怨及含有待測之陰離子種類而加入組合物内。因此，舉例來說，「擰檬酸根化合物」能以含擰檬酸根化合物之任何乾燥型態加進乾燥組合物内。實施例有檸檬酸（無水）、檸檬酸單水合物、檸檬酸三鈉、檸檬酸二鈉鹽二分之三水: 物、擰檬酸單鈉鹽、擰檬酸三鉀鹽單水合物等。同樣地，每種碳酸氫鹽和氯可以與選自鈉、鉀、鎂和鈣的陽離子同時加入，而且可以是無水或水合物型態。另外，乾燥組合物是以「氯」、「擰檬酸根化合物」和「碳酸氫鹽」，而非特別指定任何特殊鹽或質子化型態來說明。氯是以鹽的型態存在於乾燥組合物内。適宜的氯鹽包括，但不限於氯化鈉、氯化_、氯化鈣和氯化鍰。較佳的氯鹽是氯化鈉。擰檬酸根化合物是以酸和/或鹽的型態存在於乾燥組合物内。檸檬酸是檸檬酸根化合物適宜的酸型態。檸檬酸三鈉、榉檬酸二鉀和檸檬酸鈣（即二檸檬酸三鈣）皆為檸檬酸根化合物適J：的鹽型態。檸檬酸根化合物可以是混合酸/鹽型悲’即同時與一種或多種質子及一種或多種金屬陽離子本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公愛)

裝訂

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複合。混合酸/鹽型態之檸檬酸根化合物的典型實施例包括，但不限於檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氳二鉀和擰檬酸氫二鋼。較佳的擰檬酸根化合物是檸檬酸。碳酸氫鹽是以鹽型態存在於乾燥組合物内。適宜的碳酸氫鹽包括，但不限於碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。較佳的碳酸氫鹽是碳酸氫鋼。葡萄糖是目前腹膜滲析物最常用於的組成份，而且是為了提供葡萄糖對於腹膜滲析物已知之益處而參入本發明腹膜滲析物（和前驅物）内。舉例來說，如上文所述，葡萄糖主要用作滲透劑，而且也知道可緩和腹膜滲析時一些不希望出現的副作用。葡萄糖也可讓進行滲析治療的病人補充一些營養。最常用於腹膜滲析物的最典型葡萄糖異構物是右旋糖’即a - D -葡萄糖。此葡萄糖通常已知為市售商品，也可購得水合和無水型態。任何一種型態都可用於本p D組合物中。雖然乾燥組合物摸起來乾乾的，但也含有一些水。譬如’上文提及適合做為乾燥P D組合物之成份的數種鹽和酸通常是呈水合型態。此種水合型態適宜用於製備本文之乾燥Ρ D組合物。上文提及之各種乾燥P D組合物成份可購自弄多市面上的供應商。見，如Sigma-Aldrich (http://www. sail.com)。成份最好是美國藥典（USPh級純度或通常認為至少約9 5 %之更高純度。乾燥P D組合物也可含有選用成份。適宜的選用成份包括，但不限於胺基酸。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1240630 五、發明説明（襪舌1 α口物很谷易在無菌狀態下簡單地藉由將各種加人物Γ列乾燥採困成份混合在一起製備。藉由攪動成份組 ^ :生成均化混合物可輕易完成混合。預先秤重的乾、口可以裝在氣密封裝的袋子内以利運送，技術員更因而能輕易製備乾燥組合物的溶液型態。更 =發明〈乾燥滲析物粉末技術能製備腹膜滲析物。本發、、曲、^万面於較佳具體實施例中使用檸檬酸做為酸化劑超過2.G%的右旋糖和碳酸氫鹽做為驗性陰離子而製了一種獨特的腹膜滲析物。其它成份還包括水和氣、鋼卸、錢及Κ皮等皆侷限於血液渗析物指定的濃度範内。因為每次治療使用的渗析物體積只佔血液滲析用量小邵份，所以不需要前驅物(但乾燥粉末除外）。使用前衣造腹膜渗析物（即，藉由添加無菌水至無菌乾燥叩粉末内），可以使用碳酸氫鹽做為鹼性陰離子。正常情況下， D ”、、法使用蛟酸氫鹽，因為其與擰檬酸的溶液長期安定性不足所以無法儲存。為了克服此安定性問題，最近使用型上含乳酸鹽（而非碳酸氫鹽）之pD組合物做為鹼性陰子不過，一些保健業比較喜愛碳酸氫鹽做為驗性陰子’而本發明也說明了其需要。操菌水和乾燥成份結合的正確次序不重要。可以選擇將無菌水加入上文敘述之乾燥!>〇組合物内。或選擇提供必要體積之無菌水，再將PD組合物溶液各種其它（無菌）成份加進孩體積内。一般而言，應該攪拌或是攪動，如搖晃最溶液，以形成均化組合物。Dangirdas, J.T.*Ing T s編造圍製典離離終本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公1i) 1240630 A7 B7 五、發明説明（34 的「滲析手冊」第2版（Little, Brown，Boston, 1994)廣泛討論了腹膜滲析（以及血液滲析）。物理效應擰檬酸因為是便宜的生理性酸，所以被確認可做為滲析酸化劑。此外，血庫使用檸檬酸的歷史久遠，而也可成功地於血液滲析做為局部抗凝固之用。這些上述的用法主要是以鈣和檸檬酸的結合效果為主。若血液中游離鈣濃度在某重要濃度以上時，實際上會觀察到血液凝固。當檸檬酸加進血液内時，檸檬酸根與游離鈣結合而減少其濃度。當游離鈣濃度減少至某一點時，血液即不再凝固。本發明滲析物中使用檸檬酸做為酸化劑以減少滲析物酸驗值。然而，滲析物中使用約2·4 mEq/L以上的檸檬酸會使血清舞濃度明顯減少，此現象是臨床上不希望出現的。當渗析物中檸檬酸的量為2·4 mEq/L時，血液中增加的檸檬酸根濃度量小，一般不會對血液的凝固行為造成任何值得注目的有害效果。事實上，在正常抗凝固藥物…肝素作用完成前’典型上不會測到病人凝固時間增加。腎衰竭病人通常會罹患慢性酸中毒。其腎臟無法將正常代謝作用下產生的H+離子排出體外。結果，其身體使用過量碳酸氫鹽來缓衝多餘H+離子。因為碳酸氫鹽時常用於中和酸，所以當這些病人完成滲析治療時，其碳酸氫鹽（二氧化碳）量比正常量低。傳統上，滲析治療使用含比正常血清中灰酸氫鹽濃度高的滲析物以矯正酸中毒問題。因此，户療期間，因為一些多餘碳酸氫鹽擴散至血液内幫助儲存所

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有身體内的碳酸氫鹽而使血液碳酸氫鹽增加。然而，以4 濃度約37 mEq/L之碳酸氫鹽進行傳統滲析的滲析物時常不足以在滲析期間維持正常血液的碳酸氫鹽。結果，病人在進行下一次參析期間之前，血液碳酸氫鹽再次低於正常值。本發明之緩衝擰檬酸滲析物具有一些重新補充身體碳敗氣鹽量的效果’因此有助於治療慢性酸中毒。以下實施例的目的僅供說明，但不侷限於此。實施例實施例1 酸濃縮物配方小心枰重下列指定之USP級化學藥品的量：262.0克氯化鋼（？^¥ 58.45)、9.70克氯化#5(二水合物，5^ 147.02)、 3.40克氯化鎂（六水合物，FW 203.3 )、90.0克右旋糖（FW 180.16)、7.0克檸檬酸（無水，fw 192.12)和1.75克醋酸鈉 (三水合物，FW 136.08)。將化學藥品置於大的校準燒杯内並加入AAMI品質的水至900毫升的刻度。將燒杯放在攪拌平盤上並使用攪摔棒攪動化學藥品和水。大約攪拌丨〇分鐘後，化學藥品完全溶解而且溶液呈「透明清澈」。取出授捽棒’另加入AAMI品質的水至燒杯的1升刻度以「完成」溶液。再次放入攪拌棒並再攪拌該溶液3分鐘。實施例2 血液滲析將含有根據實施例1製備之溶液的燒杯放至即可供測試 (迴路）模式使用之Fresenius血液滲析器内。在此結構中，本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

裝訂

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當病人進行滲析治療給處理過之水的線路、表二相同方法製造滲析物。將補縮物的容器。然後在門二到機器上’小心製備碳酸氫鹽濃機器·毫;、:機：將所有溶液連接至機器。備的溶液充份地埴流速運轉10分鐘並確使所製機器傳導度計和另—^的適當管道内。此外’偵測發現數值是介於可：：= 參析物流出量之傳導監測器，器混合物的滲析物酸驗值。酸』出::出 ^ ^ 在華盛頓醫學中心實驗室分析流出量的 =以確認最終渗析物中的濃度皆介^血液滲析可接受範最後，收到適當的核可後，於進行新滲析物的臨床試驗期間’重覆測4以渗析前驅物和由血液渗析器製造生成的滲析物治療病人。整個試驗期間’甚至滲析期間延長至5小時，並無例證顯示有值得警戒的酸鹼值變化。實施例3 滲析組合物 1升不含碳酸氫鈉之滲析組合物含有以mEq/L為單位之：鈉 100.3 ;氯，104.25 ;鈣，2·5 ; 4甲，ι·〇 ;鍰，〇·75 ;醋酸根化合物，0.3 ;檸檬酸，2.4 ;和以克/升為單位的右旋糖，2.0。本滲析組合物之全部化學組合（不含碳酸氫納）為 (以克為單位）：NaCl(5.822) ; CaCl2 2H2〇 (0.139) ; KC1 (0.074) ； MgCl2 6H20 (0.036) ； NaC2H3O2(0.039) ； C6H807 (0.155) _____·祁- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1240630 A7 B7 五、發明説明（37 ) 和C6H1206H20(2)。由上文可了解，雖然本發明之特殊具體實施例已記載了本文所敘述的目的，但只要不達背本發明精神和範圍即可進行各種改良。另外，本發明不限於專利申請書内的内容。 _-4Π - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims

I2406JQ88118133 號專利中請* A8 中文申請專利範圍替換本(94年5月） g8 ___ D8 六、申請專利範圍 1· 一種滲析物前驅組合物，其包含濃度範圍2 〇至9〇〇 mEq/L的棒檬酸根化合物；至少一種選自呈醋酸鹽形式之醋酸根化合物及呈乳酸鹽形式之乳酸根化合物之緩衝陰離子’水，濃度範圍自1,000至7,000 mEq/L的氯；及至少一種生理學上可接受的陽離子，其中該滲析前驅物組合物之酸鹼值範圍在丨5 至4 〇它的溫度下是i至4。 2·根據申請專利範圍第丨項之滲析物前驅組合物，其中該緩衝陰離子濃度範圍介於〇.〇1至15〇 mEq/L之間。 3·根據申請專利範圍第丨項之滲析物前驅組合物，其係包含浪度範圍70至150 mEq/L的檸檬酸根化合物。 4·根據申請專利範圍第丨或3項之滲析物前驅組合物，其中該緩衝陰離子是濃度範圍〇 3至125 mEq/L的醋酸鹽。 5·根據申請專利範圍第丨或3項之滲析物前驅組合物，其中辕緩衝陰離子是濃度範圍〇 3至125 mEq/L的乳酸鹽。 6·根據申請專利範圍第丨項之滲析物前驅組合物，其中該生理學上可接受的陽離子是選自由氫、鈉、鉀、鈣、鎂和其組合所組成之群之基團。 7.根據申請專利範圍第丨項之滲析物前驅組合物，其進一步含有濃度範圍低於2,700 g/L之選自葡萄糖、聚（葡萄糠）和果糖的糖。 8·根據申請專利範圍第丨項之滲析物前驅組合物，其中檸檬酸根化合物是以至少一種榉檬酸和其選自由擰檬酸二氫納、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、彳宁檬酸二氫舒、檸檬酸氫二舒、檸檬酸每和檸檬酸

297公釐） 1240630 、申請專利範圍鎂所組成之群之鹽的形式；其中該醋酸鹽是選自由醋酸鈉Sa馱鈉二水合物、醋酸鉀、醋酸鈣、醋酸鈣單水合物、醋酸鎂和醋酸鎂四水合物所組成之群之鹽；而且其 =该礼酸鹽是選自由乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂二水合物所組成之群之鹽。 9.根據申請專利範圍第1項之滲析物前驅組合物，其中水符合或超過醫學儀器改良協會（AAMI)所規定之滲析物純度，而所有其它的組成份則至少為美國藥典（usp卜級純度。 10·根據申請專利範圍第1項之滲析物前驅組合物，其包含水；濃度範圍自2,000至5,000 mEq/L的氣；濃度範圍自 70至150 mEq/L的檸檬酸根化合物；濃度範圍自〇.3至 125 mEq/L的呈醋酸鹽形式之醋酸根化合物；至少一種選自由氫、浪度範圍自2,000至5,000 mEq/L的納、濃度低於250 mEq/L的鉀、濃度低於250 mEq/L的鈣及濃度低於 100 mEq/L的鎂所組成之群的生理學上可接受的陽離子；並進一步包含濃度低於2,700 g/L的葡萄糖，其中該組合物至少符合AAMI對於滲析物設定的標準。 11. 一種滲析物組合物，其係含有處理過的水；濃度範圍自 2 0至200 mEq/L的氣，漢度範圍自〇·5至30 mEq/L的摔樣酸根化合物；至少一種選自呈醋酸鹽形式之醋酸根化合物及呈乳酸鹽形式之乳酸根化合物之緩衝陰離子；選自碳酸氫鹽及碳酸鹽的驗濃縮物；與至少一種生理學上可接受的陽離子，其中該滲析物組合物之酸鹼值範圍在2 5 °C -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1240630 A8 B8 C8 ------_____ D8 六、申請—--- 至4〇C的溫度下是7.2至7 .4。康申明專利乾圍第1 1項之渗析物組合物，其中該缓衝 '夜陰離子濃度範圍介於0.01至4.5 mEq/L之間。 13·根據申請專利範圍第n項之滲析物組合物，其中該鹼濃細物係濃度範圍自2 5至4 5 mEq/L的碳酸氫鹽。 14·根據申請專利範圍第丨丨項之滲析物組合物，其中該生理學上可接受的陽離子係選自由氫、鈉、鉀、鈣、鎂和其組合所組成之群之基團。 15·根據申請專利範圍第丨丨項之滲析物組合物，其進一步包含濃度低於45克/升之選自葡萄糖、聚（葡萄糖）和果糖的糖。 16·根據申請專利範圍第丨丨項之滲析物組合物，其中該處理過的水符合或超過醫學儀器改良協會（AAMI)所規定之滲析物純度，而所有其它的組成份則至少為美國藥典 (USP)-級純度。 17·根據申請專利範圍第1 1項之滲析物組合物，其係包含濃度範圍自60至120 mEq/L的氣；濃度範圍自2至3 mEq/L 的檸檬酸根化合物；濃度範圍自〇.2至〇5 mEq/L的呈醋酸鹽形式的醋酸根化合物；濃度範圍自2 5至4 5 mEq/L的石反酸氫鹽，至少一種選自氫、濃度範圍自7〇至15〇 mEq/L的鈉、濃度低於5 mEq/L的鉀、濃度低於5 mEq/L 的舞和濃度低於2 mEq/L的鎂的生理學上可接受的陽離子’並進一步包含浪度低於45克/升的葡萄糖，其中該滲析物組合物符合或超過AAMI對於滲析物所設定的品質標 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) l24〇63〇 A8 B8 cs T ^___ D8 R、申請專i範圍 ' 準。 Ί ο 一 •一禮形成根據申請專利範圍第1項之滲析物前驅組合物的方法’其係包括混合處理過的水、氣、檸檬酸根化合. 物’與至少一種生理學上可接受的陽離子，其中該滲析物前驅物組合物包含濃度範圍自1，〇〇〇至7,〇〇〇 mEq/L^ 氣’濃度範圍自2 0至900 mEq/L的檸檬酸根化合物，與至一種濃度範圍自0 〇 1至1 5〇 mEq/L之選自醋酸鹽和乳酸鹽之緩衝陰離子的組合物。 9·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其包含濃度範圍7 〇至 UO mEq/L的檸檬酸根化合物。〇·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中該緩衝陰離子是濃度範圍〇·3至125 mEq/L的呈醋酸鹽形式之醋酸根化合物。 21·根據申請專利範圍第丨8項之方法，其中該緩衝陰離子是濃度範圍0.3至125 mEq/L的呈乳酸鹽形式之乳酸根化合物。 22·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中該生理學上可接叉的陽離子係選自由氫、鈉、鉀、鈣、鎂和其組合所組成之群之基團。 23·根據申請專利範圍第18項之方法，其進一步包括將該滲析物前驅組合物與濃度低於2,7〇〇克/升之選自葡萄糖、聚（葡萄糖）和果糖的糖混合。， 24·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中該檸檬酸根化合物是以至少一種檸檬酸或其選自由檸檬酸二氫鈉、棒樣 -4- ΐ紙張尺度適 A4 規格(210Xl^v 釐)------ 1240630 Αδ Β8 C8 D8 六申請專利範圍酸氫二鈉、檸檬酸三鈉二氫鉀、檸檬酸氫二_ 群之鹽的形式。才丁松酸二鈉二水合物、檸檬酸檸檬酸鈣和檸#醆鎂所組成之 25·根據申請專利範圍第1 8項之方法，兑中寸 ^ 兵τ忒醋酸鹽是選自由醋酸鈉、醋酸鈉三水合物、醋酸鉀、醋酸鈣、醋酸鈣單水合物、醋酸鎂和醋酸鎂四水合物所組成之群之趟。 26.根據申請專利範圍第18項之方法，其中該乳酸鹽^選自由乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳酸鎂三水合物所組成之群之鹽。 ^ 27·根據申請專利範圍第18項之方法，其進一步包括混合渗析物前驅組合物與處理過的水，其中該處理過的水符合或超過ΑΑΜΙ對於滲析物所設之純度規定，而所有其它組成份則至少為USP -級純度。 28·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中該滲析物前驅組合物包含經處理的水；濃度範圍自2,000至5,〇〇〇 mEq/L 的氣，濃度範圍自70至150 mEq/L的檸檬酸根化合物；濃度範圍自0.3至125 mEq/L的呈醋酸鹽形式的醋酸根化合物；至少一種選自氫、濃度範圍自2,000至5,000 mEq/L的鈉、濃度低於250 mEq/L的鉀、濃度低於250 mEq/L的鈣及濃度低於100 mEq/L的鎂之生理學上可接受的陽離子；並進一步包含濃度低於2,700克/升的葡萄糖，其中該組合物符合或超過AAMI對於滲析物所設的品質標準。 29·· —種形成滲析物組合物之方法，其包括混合滲析物前驅組合物與含碳酸氫鹽水溶液，其中該渗析物别驅組合物 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) !24〇63〇 Α8 Β8 "^^^ ---~一 _Df____ 六、申請專-— 包含處理過的水、氯、檸檬酸根化合物、至少一種選自呈〜酸鹽形式之酷酸根化合物及呈乳酸鹽形式之乳酸根化合物之緩衝陰離子，和至少一種生理學上可接受的陽離子’以提供含濃度範圍自44至143 mEq/L的氣、濃度範圍自1.5至30 mEq/L的檸檬酸根化合物，及濃度範圍自〇·〇 1至3.6 mEq/L之至少一種選自呈醋酸鹽形式之酷酸根化合物及呈乳酸鹽形式之乳酸根化合物之緩衝陰離子的渗析物組合物，其中該滲析物組合物之最終酸鹼值在2 5 C至40 C之溫度下是介於5至8.5之間。 3〇·根據申請專利範圍第2 9項之方法，其中該含碳酸氫鹽水溶液進一步包括濃度範圍自25至45 mEq/L之選自由碳酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和醋酸鹽之群的鹼。 31·根據申請專利範圍第2 9項之方法，其中該生理學上可接受的陽離子是選自由氫、納、钾、舞、鎮和其組合所組成之群之基團。 32·根據申請專利範圍第2 9項之方法，其中該滲析物組合物進一步包括濃度低於45克/升之選自葡萄糖，艾考糊精 (icodextrin)和果糖的糖。 33·根據申請專利範圍第2 9項之方法，其中該滲析物組合物包含濃度範圍自44至143 mEq/L的氯；濃度範圍自1.5至 4.5 mEq/L的檸檬酸根化合物；濃度範圍自〇·〇ι至3 6 mEq/L的呈醋酸鹽形式之醋酸根化合物；濃度範圍自2 5 至4 5 mEq/L的碳酸氫鹽；至少一種選自氫、濃度範圍自 69至188 mEq/L的鈉、濃度低於5 mEq/L的鉀、濃度低於 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1240630 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 mEq/L的鈣、和濃度低於2 mEq/L的鎂的生理學上可接受的陽離子；並進一步包含濃度低於45克/升的葡萄糖；其中該滲析物組合物符合或超過A AMI對於滲析物所設的品質標準。 34. —種含水之酸濃縮物組合物，其包含水、濃度範圍自. 1，000至7,000 mEq/L的氯；濃度範圍自20至900 mEq/L 的檸檬酸根化合物；和足量之生理學上可接受的陽離子，以提供中性組合物，其中該組合物具有低於4的酸驗值而且不含任何醋酸鹽、碳酸氫鹽或乳酸鹽。 35. —種腹膜滲析物組合物，其係包含無菌水、濃度範圍自 0.5-6 mEq/L的檸檬酸根化合物；濃度範圍自20-200 mEq/L的氣；濃度範圍自5-100 mEq/L的碳酸氫鹽；濃度範圍自10-100克/升的葡萄糖；和足量之生理學上可接受的陽離子，以中和所有檸檬酸根化合物、氯、碳酸氫鹽和可能存在於組合物中任何種類的陰離子，其中該腹膜滲析物組合物之酸鹼值範圍在2 5 °C至4 0 °C的溫度下是 7.2至7.4 。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)