PT1721606E - Composições tamponadas para diálise - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO EPÍGRAFE "COMPOSIÇÕES TAMPONADAS PARA DIÁLISE"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção relaciona-se com composições terapêuticas, e particularmente composições dialisantes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Quando estão a funcionar adequadamente, os rins ajudam o organismo a manter um ambiente interno normal denominado homeostase. Os rins ajudam a atingir este equilíbrio normal libertando o organismo de fluidos em excesso e residuos metabólicos (toxinas) bem como mantendo níveis precisos de glicose e electrólitos. A insuficiência renal pode ser causada por múltiplos factores. Contudo, independentemente do motivo da insuficiência renal, a insuficiência resulta na acumulação excessiva de fluidos e resíduos tóxicos no organismo. Esta intoxicação urémica pode eventualmente provocar a morte, a menos que os resíduos sejam eliminados através de algum método artificial. A hemodiálise é a medida terapêutica mais comum para uma pessoa cujos rins deixaram de realizar a sua função de purificação sanguínea. Outro tipo habitual de diálise é a diálise peritoneal (DP). 0 dialisante é o fluido utilizado na diálise, sendo que este serve para "limpar" o sangue de pacientes com insuficiência renal. Durante a hemodiálise, o sangue do paciente é posto a circular de um lado de uma membrana dentro de um dialisador (i.e., rim artificial), enquanto o dialisante flui no outro lado da membrana. Uma vez que o sangue e o 1 dialisante estão separados por uma membrana semipermeável, é possibilitado o movimento de moléculas entre o sangue e o dialisante. Embora os poros da membrana sejam pequenos demais para permitir a sarda de células sanguíneas e proteínas do sangue, os poros permitem a transferência de resíduos do sangue para o dialisante. A diálise peritoneal utiliza a membrana peritoneal do paciente como uma membrana de diálise. Mediante a instilação de um volume de dialisante peritoneal na cavidade peritoneal, a pressão osmótica leva o fluido em excesso e os resíduos a sair do sangue, atravessando a membrana peritoneal, e a acumular-se na cavidade peritoneal que contém o fluido de diálise. Depois de decorrido um intervalo suficiente, o dialisante peritoneal gasto em conjunto com o excesso de fluido acumulado e resíduos são drenados da cavidade peritoneal.

Hoje, virtualmente todo o dialisante para hemodiálise é produzido no local de tratamento (numa máquina de hemodiálise) misturando (1) água tratada, (2) um concentrado ácido e (3) um concentrado alcalino. Uma vez que o concentrado alcalino habitualmente contém bicarbonato de sódio como material alcalino primário, o dialisante produzido através da mistura destes ingredientes é habitualmente conhecido como dialisante de bicarbonato. 0 dialisante de bicarbonato é quase universalmente produzido na máquina de hemodiálise, mediante a utilização de um mecanismo proporcional de bombeamento de "três correntes" em que a água tratada, o "concentrado ácido" líquido e o concentrado de bicarbonato (alcalino) líquido são combinados. Um paciente habitualmente requer 120 litros ou mais de dialisante para um único tratamento de hemodiálise. Os pacientes com insuficiência renal crónica são tratados 3 vezes por semana, 52 semanas por ano. 2

Os concentrados são fornecidos à clínica de diálise em duas formas; o "concentrado ácido" é geralmente fornecido como um líquido e o bicarbonato é comercializado como um pó seco. 0 concentrado ácido habitualmente contém cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, dextrose e ácido (ácido acético) suficiente para equilibrar o pH. A composição precisa do concentrado ácido a ser usado numa sessão de diálise específica é determinada por prescrição médica.

Antes de uma sessão de tratamento de um paciente, é obtido um jarro de concentrado ácido líquido. Geralmente, este jarro de concentrado é retirado de um tanque ou cilindro maior de concentrado ácido. Um elemento do pessoal da clínica de diálise também prepara um jarro de concentrado de bicarbonato de sódio misturando uma quantidade de bicarbonato de sódio em pó com uma quantidade específica de água tratada. São necessárias soluções concentradas separadas de "ácido" e de bicarbonato, uma vez que a combinação de soluções concentradas de ácido e de base causariam a precipitação de carbonatos de cálcio e de magnésio. Depois de adequadamente misturado, o dialisante final tem as concentrações prescritas pelo médico.

Como referido, os pacientes com insuficiência renal acumulam fluidos em excesso e substâncias normalmente excretadas no seu sangue, principalmente azoto ureico sanguíneo (BUN) e creatinina. De facto, a redução nos níveis sanguíneos destas duas substâncias é geralmente usada para avaliar a eficiência e a eficácia global da diálise. Frequentemente a eficiência da diálise pode ser comprometida por uma série de factores, um dos quais pode ser a obstrução dos poros da membrana do dialisador com coágulos sanguíneos.

Adicionalmente, muitos pacientes com insuficiência renal sofrem de acidose crónica porque os seus rins são incapazes de remover o ácido. Tradicionalmente, um dos vários objectivos do 3 tratamento de hemodiálise é a correcção da acidose, fornecendo-se quantidades de bicarbonato superiores às normais no dialisante para tamponar o ácido em excesso no sangue. Contudo, apesar da infusão de bicarbonato "extra" durante a hemodiálise, em muitos pacientes os níveis normais de bicarbonato sanguíneo não se mantêm no período entre tratamentos de hemodiálise.

Deste modo, existe a necessidade neste campo técnico de desenvolver formulações dialisantes melhoradas que aumentem a eficiência do tratamento de hemodiálise. A presente invenção pretende satisfazer esta necessidade e fornece outras vantagens associadas que são aqui apresentadas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção, como definido nas reivindicações, fornece composições, denominadas composições aquosas de concentrado ácido, que podem ser diluídas com água e misturadas com uma base para formar, deste modo, uma composição dialisante. A descrição refere-se a uma composição precursora de dialisante, bem como às composições dialisantes preparadas a partir desta, contendo ácido cítrico e uma quantidade eficaz de um agente tampão seleccionado entre acetato e/ou lactato. 0 agente tampão permite que uma quantidade fisiologicamente aceitável de citrato mantenha o pH pretendido para o dialisante. A descrição fornece uma composição precursora de dialisante. Esta composição contém, pelo menos, água; cloreto numa concentração que varia entre cerca de 1000 e cerca de 7000 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 900 mEq/L; pelo menos um aniao de tampao seleccionado entre acetato e/ou lactato, numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 150 mEq/L; e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável. 4 A descrição fornece uma composição dialisante. Esta composição dialisante contém, pelo menos, água tratada; cloreto numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 200 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 0,5 e cerca de 30 mEq/L; e pelo menos um anião de tampão seleccionado entre acetato e/ou lactato, numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 4,5 mEq/L; base incluindo bicarbonato; e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável. A presente invenção fornece um método de formação de uma composição precursora de dialisante. O método inclui o passo de misturar água tratada, cloreto, citrato, pelo menos um anião de tampão seleccionado entre acetato e/ou lactato, e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável para fornecer uma composição com cloreto numa concentração entre cerca de 1000 e cerca de 7000 mEq/L, citrato numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 900 mEq/L, e pelo menos um anião de tampão seleccionado entre acetato e lactato numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 150 mEq/L. A presente invenção fornece um método de formação de uma composição dialisante. O método inclui o passo de misturar a composição precursora de dialisante com uma solução aquosa contendo bicarbonato. A composição precursora de dialisante contém, no mínimo, água tratada, cloreto, citrato, pelo menos um anião de tampão seleccionado entre acetato e lactato, e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável para fornecer um concentrado possuindo cloreto numa concentração que varia entre cerca de 44 e cerca de 143 mEq/L, citrato numa concentração que varia entre 1,5 e cerca de 30 mEq/L, e pelo menos um anião de tampão seleccionado de entre acetato e lactato numa concentração que varia desde cerca de 0,01 a cerca de 3,6 mEq/L. 5 A presente invenção fornece composições preparadas de acordo com os métodos descritos acima.

Numa modalidade, a presente invenção fornece uma composição aquosa de concentrado ácido que contém água, cloreto numa concentração de cerca de 1000 a cerca de 7000 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 900 mEq/L; e catiões fisiologicamente aceitáveis em quantidade suficiente para proporcionar uma composição neutra. Esta composição de concentrado ácido tem um pH inferior a 4 e não contém qualquer acetato, bicarbonato ou lactato. A concentração de magnésio é de preferência inferior ou igual a 2 mEq/L, e a concentração de cálcio é de preferência inferior ou igual a 4,5 mEq/L, e a concentração de bicarbonato está de preferência no intervalo de 25-40 mEq/L. As concentrações de cálcio e magnésio devem ser ajustadas para valores mais elevados à medida que a quantidade de citrato na composição aumenta, de modo a compensar a ligação do citrato ao cálcio e/ou magnésio no soro. A presente descrição fornece composições estéreis especificamente adequadas para a diálise peritoneal. A descrição fornece uma composição dialisante peritoneal compreendendo água tratada, citrato numa concentração de cerca de 0,5-30 mEq/L; cloreto numa concentração de cerca de 20-200 mEq/L; bicarbonato numa concentração de cerca de 5-100 mEq/L, assumindo que todas as espécies contendo carbonato estão na forma de bicarbonato; glicose numa concentração de cerca de 10-100 g/L; e catiões fisiologicamente aceitáveis em quantidade suficiente para neutralizar todo o citrato, cloreto, bicarbonato e quaisquer outras espécies aniónicas que possam estar presentes na composição. A descrição fornece uma composição para a diálise peritoneal conforme descrito acima, mas sem água. Esta modalidade fornece assim uma composição 6 seca, à qual pode ser adicionada água estéril de modo a formar um dialisante peritoneal.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA A Figura corresponde a um gráfico representando o pH do dialisante (eixo dos y) vs. concentração de acetato de sódio (eixo dos x) , e mostra o efeito que a adição de acetato de sódio ao dialisante teve sobre o pH quando a solução de concentrado de bicarbonato tinha um pH inicial de 8,14.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção fornece composições, denominadas composições precursoras de dialisante, que contêm, ou são preparadas a partir de, componentes que incluem água, cloreto, citrato, pelo menos um anião de tampão de preferência seleccionado entre acetato e/ou lactato, e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável. A composição precursora de dialisante, mediante mistura com uma base e com diluição, forma uma composição biocompatível que pode ser usada para a hemodiálise ou para a diálise peritoneal.

Tal como discutido mais detalhadamente abaixo, a presença de algum anião de tampão, por exemplo, um anião seleccionado entre acetato e/ou lactato, na composição precursora de dialisante permite que esta seja utilizada como concentrado ácido numa máquina de diálise padrão de três correntes, em conjunto com um concentrado-padrão alcalino (ou seja, de bicarbonato), mitigando assim os problemas associados às flutuações no pH do dialisante durante um tratamento de diálise. Estando ausente o anião de tampão, o dialisante poderá ter propriedades de pH e/ou condutividade fora dos intervalos considerados aceitáveis pelos profissionais de saúde. Antes de uma discussão mais aprofundada das composições 7 da invenção, e das propriedades destas, serão descritos os ingredientes primários das composições.

Como aqui empregue, "cloreto" refere-se a cloreto aniónico. Assim, o termo "cloreto" inclui cloreto aniónico e os sais deste, tais como podem ser formados a partir de anião(ões) de cloreto e catião(ões) fisiologicamente aceitável (is). 0 termo "cloreto" não pretende incluir compostos nos quais o átomo de cloro esteja ligado de modo covalente a, por exemplo, um átomo de carbono numa molécula orgânica. Os exemplos de catiões fisiologicamente aceitáveis incluem, sem limitação, iões hidrogénio (ou seja, protões) , catiões metálicos e catiões de amónio. Os catiões metálicos são geralmente preferidos, sendo que os catiões metálicos adequados incluem, de forma não limitativa, as formas catiónicas do sódio, potássio, magnésio e cálcio. Destes, preferem-se o sódio e o potássio, sendo o sódio o mais preferido. Uma composição com sais de cloreto pode conter uma mistura de catiões fisiologicamente aceitáveis. 0 cloreto na composição precursora de dialisante está presente numa concentração que varia de cerca de 1000 a cerca de 7000 mEq/L, de preferência de cerca de 2.000 a cerca de 5.000 mEq/L. Em geral, as concentrações dos componentes na presente composição precursora de dialisante são prescritas individualmente por um médico para reduzir, aumentar ou normalizar as concentrações de vários componentes no sangue, plasma ou soro do paciente. Assim, a concentração precisa de cloreto na composição precursora de dialisante, e na composição dialisante preparada a partir deste, será determinada por um médico de acordo com os princípios conhecidos neste campo.

Tal como aqui empregue, "citrato" refere-se a um anião de citrato, em qualquer forma, incluindo ácido cítrico (anião citrato complexado com três protões), sais contendo anião de 8 citrato, e ésteres parciais de anião de citrato. 0 anião de citrato é um tricarboxilato orgânico com a seguinte fórmula química: <pi2—COO” HO—<p—COO" CHz—COO" 0 ácido cítrico, ao qual foi atribuído o registo N° . 77-92-2 no Chemical Abstracts, tem a fórmula molecular H0C(C02H) (CH2C02H)2 e uma massa molar de 192,12 g/mol. Um sal de citrato (ou seja, um sal contendo o anião citrato) é composto por um ou mais aniões citrato em associação com um ou mais catiões fisiologicamente aceitáveis. Os exemplos de catiões fisiologicamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, protões, catiões de amónio e catiões metálicos. Os catiões metálicos adequados incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, cálcio e magnésio, preferindo-se o sódio e o potássio e sendo o sódio particularmente preferido. Uma composição com anião citrato pode conter uma mistura de catiões fisiologicamente aceitáveis.

Um éster parcial de um anião citrato terá um ou dois, mas não os três, grupos carboxilato (i.e., -C00-) de anião citrato sob a forma de éster (i.e., -COO-R, em que R é um grupo orgânico) . Para além de um ou dois grupos R, o éster parcial de um anião citrato incluirá um ou dois catiões fisiologicamente aceitáveis (de modo a que o total do(s) grupo (s) R e catião(ões) seja igual a três) . 0 grupo R é um grupo orgânico, de preferência um alquilo baixo. 0 citrato está de preferência associado a protões e/ou catiões metálicos. Exemplos destes compostos de citrato são, sem limitação, ácido cítrico, dihidrogenocitrato de sódio, hidrogenocitrato dissódico, citrato trissódico, citrato trissódico dihidratado, dihidrogenocitrato de potássio, 9 hidrogenocitrato dipotássico, citrato de cálcio e citrato de magnésio. Numa modalidade, o citrato está presente na composição precursora de dialisante sob a forma de um ou mais dos seguintes: ácido cítrico, dihidrogenocitrato de sódio, hidrogenocitrato dissódico, dihidrogenocitrato de potássio ou hidrogenocitrato dipotássico.

Numa modalidade preferida, o ácido cítrico fornece a fonte de aniões de citrato. Nesta modalidade, o ácido cítrico funciona como o agente acidificante principal da composição precursora. 0 ácido cítrico é um ácido fisiológico relativamente barato que, em condições ambientais normais, está sob a forma de pó químico seco, cristal, granulado ou pastilha. Pode ser usada qualquer forma fisiologicamente tolerável do ácido cítrico para introduzir aniões citrato na composição. Por exemplo, o ácido cítrico pode estar na forma de um hidrato, incluindo um monohidrato. 0 citrato foi reconhecido anteriormente como podendo funcionar como um anticoagulante na corrente sanguínea ao ligar-se ao cálcio. Assim, a concentração de citrato na composição precursora de dialisante deverá ser seleccionada tendo em vista as respectivas propriedades anticoagulantes. A menos que sejam tomadas outras medidas, a concentração de citrato não deverá exceder os 900 mEq/L, e, preferivelmente, não será superior a cerca de 200 mEq/L. Quando são utilizadas concentrações de citrato de 200-900 mEq/L, a concentração de magnésio e/ou cálcio na composição precursora de dialisante deve ser aumentada.

Embora a concentração de citrato não deva ser tão elevada que possa afectar negativamente as propriedades de coagulação do sangue, a concentração de citrato deverá ser suficientemente alta para ser eficaz na obtenção e manutenção do pH da composição final de dialisante num pH fisiologicamente aceitável. Habitualmente, uma concentração de 10 citrato que corresponda a um quarto, ou menos, da quantidade necessária para atingir a anti-coagulação pode fornecer uma composição dialisante com um pH fisiologicamente aceitável. Assim, a presente composição precursora de dialisante deverá ter uma concentração minima de citrato de cerca de 20 mEq/L de modo a fornecer o pH pretendido ao dialisante. Numa modalidade da invenção, a composição precursora de dialisante contém citrato numa concentração que varia de cerca de 20 a cerca de 900 mEq/L, e numa modalidade preferida da invenção a composição contém citrato numa concentração que varia entre cerca de 70 e cerca de 150 mEq/L.

Embora o citrato funcione como um agente acidificante para baixar o pH de uma composição dialisante, numa modalidade da presente invenção é introduzido um anião de tampão à composição precursora de dialisante de modo a manter o pH da composição final de dialisante num intervalo fisiologicamente aceitável. Tal como aqui empregue, o termo "anião de tampão" refere-se a um anião fisiologicamente aceitável que ajusta e regula o pH de uma composição. Aniões de tampão adequados incluem, por exemplo, acetato, lactato e misturas destes (i.e., acetato e/ou lactato), que são compostos que vão minimizar as alterações de concentração do ião hidrogénio numa composição dialisante. Tal como aqui empregue, a frase "lactato e/ou acetato" significa que o lactato isoladamente, o acetato isoladamente ou uma mistura de ambos podem ser utilizados ou estar presentes na composição.

Tal como aqui empregue, "acetato" refere-se a um anião acetato, sob qualquer forma, incluindo ácido acético e sais de ácido acético. O acetato é um monocarboxilato orgânico com a fórmula H3C-COCT. O sal de acetato é composto por um ou mais aniões de acetato em associação com um ou mais catiões fisiologicamente aceitáveis. Os exemplos de catiões fisiologicamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, 11 protões, catiões de amónio e catiões metálicos, sendo preferidos os catiões metálicos. Os catiões metálicos adequados incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, magnésio e cálcio, preferindo-se o sódio e o potássio e sendo o sódio particularmente preferido.

Os exemplos de compostos de acetato da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido acético, acetato de sódio, acetato de sódio trihidratado, acetato de potássio, acetato de cálcio, acetato de cálcio monohidratado, acetato de magnésio e acetato de magnésio tetrahidratado. Numa modalidade, o acetato da composição precursora de dialisante está presente sob a forma de acetato de sódio ou acetato de potássio, e numa modalidade preferida o acetato está sob a forma de acetato de sódio.

Tal como aqui empregue, "lactato" refere-se a um anião lactato, sob qualquer forma, incluindo ácido láctico e sais de ácido láctico. 0 lactato é um monocarboxilato orgânico com a fórmula H3C-CH (OH) -COCT. 0 sal de lactato é composto por um ou mais aniões de lactato em associação com um ou mais catiões fisiologicamente aceitáveis. Exemplos de catiões fisiologicamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, protões, catiões de amónio e catiões metálicos, sendo preferidos os catiões metálicos. Catiões metálicos adequados incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, magnésio e cálcio, preferindo-se o sódio e o potássio e sendo o sódio particularmente preferido.

Os exemplos de compostos de lactato da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido láctico, lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de cálcio e lactato de magnésio trihidratado. Numa modalidade, o lactato da composição precursora de dialisante está presente sob a forma de lactato de sódio ou lactato de potássio, e de preferência o lactato está sob a forma de lactato de sódio. 12

Em geral, a composição precursora de dialisante contém habitualmente mais equivalentes de citrato do que equivalentes do anião de tampão. A composição precursora contém de preferência mais equivalentes de citrato do que equivalentes de acetato, lactato ou lactato + acetato. A composição precursora de dialisante contém citrato numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 900 mEq/L juntamente com um anião de tampão, seleccionado entre acetato e/ou lactato, numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 150 mEq/L. Numa modalidade preferida da invenção, a composição contém citrato numa concentração de cerca de 70 a cerca de 150 mEq/L e um anião de tampão, seleccionado entre acetato e/ou lactato, numa concentração que varia entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L. À medida que a quantidade de citrato na composição precursora de dialisante aumenta, este tende a baixar o pH do dialisante produzido com o precursor. Com um pH de dialisante mais baixo, não há tanta necessidade de tamponar o precursor para garantir que o pH do dialisante não sobe para um nivel fisiologicamente inaceitável. Assim, regra geral, uma vez que são usados mais equivalentes de citrato na composição precursora de dialisante, são necessários menos equivalentes de anião de tampão. Pelo contrário, se forem usados menos equivalentes de citrato na composição precursora de dialisante, são necessários mais equivalentes de um anião de tampão.

Tal como aqui empregue, a designação "catiões fisiologicamente aceitáveis" refere-se a catiões normalmente detectados no sangue, plasma ou soro de um mamífero, ou a catiões que podem ser tolerados quando introduzidos num mamífero. Os catiões adequados incluem protões, catiões de amónio e catiões metálicos. Os catiões metálicos adequados incluem, de modo não limitativo, as formas catiónicas de 13 sódio, potássio, cálcio e magnésio, preferindo-se o sódio e o potássio e sendo o sódio particularmente preferido. Um catião de amónio, ou seja, um composto com a fórmula R4N+ em que R é hidrogénio ou um grupo orgânico, pode ser usado desde que seja fisiologicamente aceitável. Numa modalidade preferida, o catião é seleccionado a partir de hidrogénio (ou seja, protão), sódio, potássio, cálcio, magnésio e combinações destes.

Quando o pH de uma composição dialisante começa a subir (ou seja, o dialisante torna-se mais alcalino) no decurso de um tratamento de diálise, o anião de tampão, quando presente numa quantidade eficaz, impede a subida do pH da composição dialisante para além de um intervalo fisiologicamente aceitável. Para composições com as concentrações de citrato acima descritas, e de modo a fornecer o efeito de tampão pretendido, a composição precursora deverá conter cerca de 0,01 a cerca de 150 mEq/L de anião de tampão, seleccionado a partir de acetato, lactato e misturas destes. Numa modalidade preferida, a composição precursora contém cerca de 0,3 a cerca de 125 mEq/L de acetato e/ou lactato. Numa modalidade, o anião de tampão é uma mistura de acetato e lactato. Noutra modalidade, o anião de tampão é acetato e o lactato não está presente na composição. Noutra modalidade, o anião de tampão é lactato e o acetato não está presente na composição.

Com o dialisante peritoneal, de modo a facilitar a difusão entre o sangue e o dialisante, é desejável manter um gradiente osmótico entre os fluidos através da adição de um agente osmótico ao dialisante. A presença de um agente osmótico no dialisante peritoneal irá encorajar o fluido em excesso e os resíduos metabólicos a fluir do sangue para o dialisante. Um agente osmótico adequado para a composição precursora de dialisante é o açúcar. O açúcar é de preferência seleccionado entre glucose (por exemplo, dextrose), poli(glucose) (i.e., um 14 polímero produzido a partir de resíduos repetidos de glucose, por exemplo, icodextrina, constituída por unidades de dextrose repetidas) ou frutose. Embora seja possível produzir um precursor de dialisante sem açúcar, se for necessário adicionar açúcar à composição de dialisante é geralmente usada a dextrose. De notar ainda que qualquer agente osmótico biocompatível, não açúcar, que funcione como um equivalente poderá ser um substituto viável. 0 açúcar está habitualmente presente na composição precursora de dialisante numa concentração inferior a cerca de 2700 g/L. O soro de um paciente contém vários componentes, incluindo, por exemplo, proteínas, hidratos de carbono, ácidos nucleicos e vários iões. Habitualmente, uma composição dialisante prescrita por um médico é seleccionada para reduzir, aumentar ou normalizar a concentração de um determinado componente no soro. Vários catiões podem ser incluídos na prescrição como parte da composição precursora de dialisante. Os catiões adequados podem incluir, por exemplo, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Na composição precursora de dialisante, o intervalo de concentrações preferido para o sódio é de cerca de 2000 a cerca de 5000 mEq/L. O intervalo de concentrações preferido para o potássio é inferior a cerca de 250 mEq/L. O intervalo de concentrações preferido para o cálcio é inferior a cerca de 250 mEq/L. O intervalo de concentrações preferido para o magnésio é inferior a cerca de 100 mEq/L. Tal como aqui usado, uma concentração inferior a um valor especificado inclui zero.

Tal como aqui empregue, "mEq/L" refere-se à concentração de um componente particular do dialisante (soluto) presente em proporção à quantidade de água presente. Mais especificamente, mEq/L refere-se ao número de miliequivalentes de soluto por litro de água. Os miliequivalentes por litro são calculados multiplicando as moles por litro de soluto pelo número de 15 espécies carregadas (grupos) por molécula de soluto, que é então multiplicada por um factor de 1000. A titulo de exemplo, quando são adicionados 10 gramas de ácido cítrico a um litro de água, o ácido cítrico está presente numa concentração de 10 g/L. O ácido cítrico anidro tem uma massa molar de 192,12 g/mol; assim, o número de moles por litro de ácido cítrico, e consequentemente de anião citrato (uma vez que há uma mole de anião citrato por mole de ácido cítrico) , equivale a 10 g/L dividido por 192,12 g/mol, que é 0,05 mol/L. O anião citrato tem três espécies carregadas negativamente sob a forma de grupos carboxilato. Assim, a concentração de citrato de 0,05 mol/L é multiplicada por três e depois por 1000, de modo a fornecer uma concentração de citrato em termos de mEq/L, que no presente exemplo é 156 mEq/L de anião citrato.

Uma água preferida para a invenção é tratada de modo a ser essencialmente apirogénica (ou seja, estéril) e cumpre pelo menos os requisitos de pureza estabelecidos pela Association for the Advancement of Medicai Instrumentation (AAMI) para composições dialisantes. A água pode igualmente ser designada como água tratada ou água de qualidade AAMI. Uma monografia que descreve o tratamento da água para dialisantes, a monitorização dos sistemas de tratamento de águas e a regulação dos sistemas de tratamento de água é disponibilizada pela AAMI (Standards Collection, Volume 3, Dialysis, Section

3.2 Water Quality for Dialysis, 3 ed., 1998, AAMI, 3330 Washington Boulevard, Arlington, VA 22201) ou pela Internet em http://www.aami.com. Adicionalmente, todos os outros componentes da composição precursora de dialisante da presente invenção têm de preferência pelo menos um grau de pureza em conformidade com a United States Pharmacopeia (USP), que habitualmente corresponde a uma pureza de cerca de 95%. A pureza dos componentes corresponde de preferência a pelo menos 16 cerca de 95%, mais preferivelmente a pelo menos cerca de 98%, e mais preferivelmente a pelo menos cerca de 99%. A composição precursora de dialisante da presente invenção terá habitualmente um pH que varia entre cerca de 1 e cerca de 6,5, mais tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 4, e mais tipicamente entre cerca de 2 e cerca de 4, a uma temperatura entre cerca de 15°C e cerca de 40°C, antes da diluição com água tratada e base para obter a composição de dialisante.

Numa modalidade preferida, a composição precursora de dialisante contém componentes que incluem cloreto numa concentração que varia entre cerca de 2.000 e cerca de 5.000 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 70 e cerca de 150 mEq/L; acetato e/ou lactato numa concentração total que varia entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L; pelo menos um catião fisiologicamente aceitável seleccionado a partir de hidrogénio, sódio numa concentração que varia entre cerca de 2.000 e cerca de 5.000 mEq/L, potássio numa concentração inferior a cerca de 250 mEq/L, cálcio numa concentração inferior a cerca de 250 mEq/L, e magnésio numa concentração inferior a cerca de 100 mEq/L; e glucose (de preferência dextrose) numa concentração inferior a cerca de 2.700 g/L, sendo que a composição cumpre ou excede a norma AAMI definida para o dialisante. Numa modalidade, os ingredientes enumerados acima são os únicos ingredientes activos na composição. A presente invenção fornece um método para produzir a composição precursora de dialisante tal como acima se descreve. Neste método, os ingredientes são misturados de modo a produzir a composição precursora de dialisante. Assim, uma fonte de cloreto, uma fonte de citrato e uma fonte, ou fontes, de anião de tampão (por exemplo, acetato e/ou lactato) são misturadas com água tratada em quantidades que, por fim, fornecem a concentração pretendida de cada um, tal como 17 definido acima. As fontes adequadas destes ingredientes são bem conhecidas da técnica. De facto, as caracteristicas químicas dos compostos usados na presente invenção, tais como o peso molecular e a solubilidade, estão disponíveis neste campo técnico, de modo que qualquer técnico de perícia média saberá como preparar a composição da presente invenção. Ver, por exemplo, os catálogos Sigma e Aldrich da Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI; http://www.sial.com).

Por exemplo, a fonte de cloreto pode ser qualquer uma de entre ácido clorídrico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de amónio ou similares. A fonte de citrato pode ser qualquer uma de entre ácido cítrico, dihidrogenocitrato de sódio, hidrogenocitrato dissódico, citrato trissódico, citrato trissódico dihidratado, dihidrogenocitrato de potássio, hidrogenocitrato dipotássico, citrato de cálcio, citrato de magnésio, ou similares. A fonte de acetato pode ser qualquer uma das seguintes: ácido acético, acetato de sódio, acetato de sódio trihidratado, acetato de potássio, acetato de cálcio, acetato de cálcio monohidratado, acetato de magnésio, acetato de magnésio tetrahidratado e similares. A fonte de lactato pode ser qualquer uma dos seguintes: ácido láctico, lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de cálcio, lactato de magnésio trihidratado e similares. Todos estes produtos químicos estão disponíveis comercialmente, no grau de pureza da USP se pretendido, a partir de vários fornecedores de produtos químicos incluindo, por exemplo, Aldrich Chemical Co., Milwaukee WI. A água tratada pode ser obtida seguindo técnicas de purificação padronizadas, incluindo, por exemplo, destilação e osmose inversa. Em alternativa, a água tratada pode ser adquirida comercialmente. Esta água tratada é usada em todas, ou quase todas, as clínicas de diálise, sendo assim bem conhecida dos técnicos de perícia média neste campo. 18 A invenção fornece um método para produzir uma composição precursora de dialisante que inclui o passo de misturar água, cloreto, citrato, pelo menos um anião de tampão seleccionado entre acetato e/ou lactato, e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável para fornecer uma composição contendo cloreto numa concentração de entre cerca de 1000 a 7000 mEq/L, citrato numa concentração que varia entre cerca de 20 e 900 mEq/L, e pelo menos um anião de tampão seleccionado entre acetato e/ou lactato numa concentração total que varia entre cerca de 0,01 e 150 mEq/L.

Numa modalidade preferida, as fontes de água, cloreto, citrato, acetato e catiões fisiologicamente aceitáveis são misturadas para obter uma composição com água, cloreto numa concentração que varia entre cerca de 2000 e cerca de 5000 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 70 e cerca de 150 mEq/L; acetato numa concentração que varia entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L; pelo menos um catião fisiologicamente aceitável seleccionado a partir de hidrogénio, sódio numa concentração que varia entre cerca de 2000 e cerca de 5000 mEq/L, potássio numa concentração inferior a cerca de 250 mEq/L, cálcio numa concentração inferior a cerca de 250 mEq/L, magnésio numa concentração inferior a cerca de 100 mEq/L; e glucose numa concentração inferior a cerca de 2700 g/L, sendo que a composição cumpre ou excede o padrão de qualidade AAMI definido para o dialisante.

Noutro aspecto, a presente invenção fornece uma composição dialisante. A composição dialisante é de preferência preparada a partir da composição precursora de dialisante acima descrita, adicionando água tratada e uma base, de preferência bicarbonato, à composição precursora. Através da adição da base e água, a composição precursora de dialisante fornece uma composição adequada para realizar a diálise. 19

Por exemplo, o concentrado de bicarbonato, ou o concentrado de bicarbonato diluído, pode ser adicionado à composição precursora de dialisante, ou à composição precursora de dialisante diluída, para fornecer uma composição dialisante. Habitualmente, uma parte em volume da composição precursora de dialisante é diluída usando entre 33 e 45 partes de concentrado alcalino diluído, para fornecer a composição dialisante. 0 precursor do dialisante irá conter citrato (como ingrediente acídico primário do concentrado ácido), bicarbonato (como ingrediente alcalino primário do concentrado alcalino) e anião de tampão preferencialmente seleccionado a partir de acetato e/ou lactato. A composição dialisante contém ingredientes que incluem água tratada; cloreto numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 200 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 0,5 e cerca de 30 mEq/L; pelo menos um anião de tampão seleccionado entre acetato e/ou lactato, numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 4,5 mEq/L; bicarbonato; e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável. A composição dialisante inclui um ou mais açúcares selecionados de entre glucose (de preferência dextrose), poli (glucose) (de preferência, poli (dextrose), por exemplo, icodextrina) e frutose numa concentração inferior a cerca de 45 g/L. Em vez de, ou para além de, açúcar, a composição dialisante pode conter um ou mais aminoácidos. De preferência, a composição dialisante contém água que satisfaz ou excede os requisitos de pureza definidos pela AAMI para o dialisante e todos os restantes componentes têm pelo menos um grau de pureza em conformidade com a USP. Noutra modalidade preferida, a composição dialisante tem um pH de cerca de 5 a cerca de 8,5 e uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 40°C, e mais habitualmente tem um pH de cerca de 6,4 a 7,6 neste intervalo 20 de temperatura, e de preferência tem um pH de cerca de 7,2 a cerca de 7,4. A composição dialisante contém ingredientes incluindo água, cloreto numa concentração entre cerca de 40 e cerca de 150 (mais preferivelmente de cerca de 60 a cerca de 120) mEq/L; citrato numa concentração entre cerca de 1,5 e cerca de 4,5 (mais preferivelmente, de cerca de 2 a cerca de 3) mEq/L; acetato e/ou lactato numa concentração total entre cerca de 0,01 e cerca de 4,0 (mais preferivelmente, de cerca de 0,2 a 0,5) mEq/L; bicarbonato numa concentração entre cerca de 25 e cerca de 45 mEq/L; pelo menos um catião fisiologicamente aceitável seleccionado entre hidrogénio, sódio numa concentração entre cerca de 60 e cerca de 190 (mais preferivelmente, de cerca de 70 a cerca de 150) mEq/L, potássio numa concentração inferior a cerca de 5 mEq/L, cálcio numa concentração inferior a cerca de 5 mEq/L, e magnésio numa concentração inferior a cerca de 2 mEq/L; e glucose (de preferência, dextrose) numa concentração inferior a cerca de 45 (de preferência, inferior a cerca de 8) g/L, sendo que a composição combinada cumpre ou excede a norma de qualidade AAMI definida para o dialisante.

Noutro aspecto, a presente invenção fornece um método de formação de uma composição dialisante. Numa modalidade preferida, o método inclui a combinação da composição precursora de dialisante, tal como descrito acima, com um concentrado alcalino, de preferência um concentrado alcalino de bicarbonato, e água tratada conforme necessário para fornecer as concentrações prescritas de solutos no dialisante. O concentrado alcalino contém água, bicarbonato e tem um pH superior a 7. O pH será superior a 7 devido à presença no concentrado de uma ou mais "bases". O concentrado alcalino é actualmente usado na maior parte das clínicas de diálise. A base num concentrado alcalino típico é bicarbonato, também 21 designado por hidrogenocarbonato, tendo a fórmula química HCO3. 0 bicarbonato tem uma carga líquida negativa e, assim, será associado a uma espécie com carga positiva. As espécies com carga positiva adequadas incluem catiões metálicos fisiologicamente aceitáveis tais como as formas catiónicas do sódio, potássio, cálcio e magnésio. A base a partir da qual o concentrado alcalino é quase universalmente preparado nas clínicas de diálise é o bicarbonato de sódio, e esta é a base preferida nas presentes composições e métodos. 0 concentrado de bicarbonato num dialisante está preferencialmente presente numa concentração de cerca de 25 a 40 mEq/L. A base de acetato não é uma base preferida.

Opcionalmente, o bicarbonato de sódio num concentrado alcalino pode ser substituído, em parte, por uma outra base fisiologicamente aceitável. A porção aniónica de uma substituição adequada para o bicarbonato de sódio pode ser, por exemplo, carbonato, lactato, citrato e acetato. Assim, a base para um concentrado alcalino pode ser seleccionada a partir das formas de sal de qualquer anião de entre bicarbonato e, opcionalmente, carbonato, lactato, citrato e acetato. Também presentes nas formas de sal estarão um ou mais catiões fisiologicamente aceitáveis seleccionados de entre sódio, potássio, cálcio e magnésio. Estes sais e ácidos são electronicamente neutros, ou seja, possuem um número igual de cargas negativas e positivas.

Preferivelmente, a composição precursora de dialisante e o concentrado alcalino são misturados de modo a obter uma composição dialisante que contém ingredientes como água; cloreto numa concentração entre cerca de 40 e cerca de 150 (mais preferivelmente de cerca de 60 a cerca de 120) mEq/L; citrato numa concentração de cerca de 1,5 a cerca de 4,5 (mais preferivelmente, de cerca de 2 a cerca de 3) mEq/L; acetato 22 e/ou lactato numa concentração total de cerca de 0,01 a 4,0 (mais preferivelmente, cerca de 0,2 a 0,5) mEq/L; bicarbonato numa concentração de cerca de 25 a cerca de 45 mEq/L; pelo menos um catião fisiologicamente aceitável seleccionado entre hidrogénio, sódio numa concentração de cerca de 60 a cerca de 190 (mais preferivelmente, de cerca de 70 a cerca de 150) mEq/L, potássio numa concentração inferior a cerca de 5 mEq/L, cálcio numa concentração inferior a cerca de 5 mEq/L, e magnésio numa concentração inferior a cerca de 2 mEq/L; e glucose (de preferência, dextrose) numa concentração inferior a cerca de 45 (de preferência, inferior a cerca de 8) g/L, sendo que a composição combinada cumpre ou excede a norma de qualidade AAMI definida para o dialisante. Podem habitualmente ser usadas concentrações mais elevadas de citrato quando um paciente é simultaneamente infundido com cálcio em excesso.

Em composições dialisantes, a composição precursora de dialisante contendo citrato é combinada com o concentrado alcalino de modo a obter uma composição final de dialisante com um pH no intervalo fisiológico de 5 a 8,5, e de preferência de cerca de 7,2 a cerca de 7,4. A presente invenção fornece uma composição aquosa de concentrado ácido útil para a hemodiálise que contém, pelo menos, água, cloreto, citrato e catiões para proporcionar uma composição neutra (ou seja, sem carga liquida), mas que não contém bicarbonato, acetato ou lactato. A água é "água tratada" tal como aqui definida, ou uma água de pureza ainda maior, e tanto o cloreto como o citrato têm um grau de qualidade USP ou superior (por exemplo, grau de reagente, de preferência com pelo menos 99% de pureza). A composição aquosa de concentrado ácido contém cloreto numa concentração de cerca de 1000 a cerca de 7000, de preferência de cerca de 2000 a cerca de 5000 mEq/L; citrato numa concentração de cerca de 20 a cerca de 200, de 23 preferência de cerca de 70 a cerca de 150 mEq/L; e catiões fisiologicamente aceitáveis suficientes para produzir uma composição neutra (ou seja, sem carga liquida), sendo que a composição possui um pH inferior a 4, de preferência entre cerca de 2 e cerca de 3 e, mais preferivelmente, entre cerca de 2,2 a 2,8, e não contém bicarbonato, acetato ou lactato.

Embora esta composição aquosa de concentrado ácido não contenha bicarbonato, acetato ou lactato, mesmo assim é útil para a produção de dialisante. Por exemplo, a composição constitui uma solução de stock conveniente à qual podem ser adicionados bases e/ou sais. Uma vez que é um liquido, pode ser convenientemente empregue como o concentrado ácido em dialisadores tradicionais que empregam o mecanismo de bombeamento proporcional de três correntes para produzir o dialisante. No entanto, é necessário um especial cuidado ao combinar a base, como por exemplo bicarbonato, com a composição aquosa de concentrado ácido, de modo a que se obtenha o pH pretendido para o dialisante final.

Numa modalidade relacionada, a invenção fornece um método de preparação de dialisante no qual uma solução alcalina contendo água e pelo menos um dos seguintes: bicarbonato, carbonato, acetato, lactato e citrato, com um pH superior a 7, é misturada com a composição aquosa de concentrado ácido acima descrita, ou seja, uma solução ácida com um pH inferior a 4 contendo, pelo menos, cloreto, citrato e catiões, catiões estes que proporcionam uma composição electronicamente neutra, sendo que esta solução acídica não contém bicarbonato, acetato ou lactato. Segundo este método, as quantidades relativas de soluções alcalinas e ácidas que são combinadas devem ser cuidadosamente adaptadas de modo a obter o pH de dialisante que é pretendido em todas as ocasiões ao longo de uma sessão de tratamento de diálise. Habitualmente, esse pH de dialisante pretendido está no intervalo de 6,8 a 7,8. 24

Embora as composições hemodialisantes que contêm ácido cítrico sejam conhecidas da técnica, ver Patente U.S. 5.252.213 de Ahmad et al., estas composições são apresentadas sob a forma de granulado seco (ou outra forma sólida similar) que é dissolvido em água para produzir a composição hemodialisante. Estas composições fornecem uma fonte conveniente de todos os componentes de uma composição hemodialisante e destinam-se a ser combinadas com água e, essencialmente, nenhum outro ingrediente, antes de serem usadas num tratamento de hemodiálise. Assim, cada partícula do granulado contém tanto o componente ácido como o alcalino de uma composição de hemodialisante, o que assegura o pH do hemodialisante resultante. A presente invenção produz um concentrado ácido aquoso que pode ser usado na preparação tanto do hemodialisante como do dialisante peritoneal. 0 concentrado de ácido cítrico destina-se a ser combinado com água tratada e concentrado alcalino, como é prática corrente nas clínicas de diálise, de modo a se obter a composição dialisante. Nas clínicas, o pH do concentrado alcalino, que habitualmente contém bicarbonato de sódio, pode variar amplamente e afectar o pH do dialisante resultante. Deste modo, ao utilizar um concentrado ácido com ácido cítrico de acordo com a presente descrição, o concentrado deverá conter um agente tampão de modo a manter o pH do dialisante resultante dentro de um intervalo pré-determinado, fisiologicamente aceitável, ao longo de todo o tratamento de diálise. 0 tamponamento é necessário, já que aumentar a quantidade de ácido cítrico para baixar o pH do dialisante pode provocar uma diminuição significativa na concentração de cálcio no soro. Esta necessidade de um tampão em associação ao concentrado de ácido cítrico constitui um afastamento da prática habitual neste campo. 25 A maior parte dos dialisantes actualmente em utilização usam ácido acético como agente acidificante para manter o pH do dialisante final dentro de um intervalo fisiológico aceitável. Como referido acima, o "concentrado ácido" que é actualmente usado na maior parte dos tratamentos de hemodiálise é expedido na forma liquida. 0 concentrado está na forma liquida porque o ácido acético é um ácido liquido. Embora esta solução seja bastante mais concentrada do que o dialisante final que é realmente usado para purificar o sangue de um paciente (pode ser até 45 vezes mais concentrada), ainda assim três quartos do respectivo peso e volume são constituídos por água. A presente invenção utiliza ácido citrico, em vez de ácido acético, como o material acidico principal num concentrado ácido.

Num concentrado ácido que contenha citrato, o citrato estará sobretudo na forma de ácido citrico. Existem algumas ramificações da utilização de ácido cítrico num concentrado ácido para o dialisante. Por exemplo, o ácido cítrico forma citrato no sangue, o qual se liga ao magnésio e cálcio livres. De facto, a ligação forte do cálcio ao citrato é usada nos bancos de sangue para evitar a coagulação do sangue de dadores. Embora o nível de ácido cítrico usado no dialisante da presente invenção seja apenas uma fracção (menos de um quarto) da quantidade necessária para obter uma anti-coagulação mensurável, a prudência médica aconselha a utilização da menor quantidade possível de ácido cítrico num dialisante, de modo a minimizar uma ligação indesejada ao cálcio no sangue. Quando o dialisante é preparado a partir de uma diluição a 45 x do precursor do dialisante, e o precursor do dialisante tem concentrações de citrato na gama de 200-900 mEq/L, então o precursor contém preferivelmente concentrações elevadas de cálcio e/ou magnésio para compensar a extensão em que o citrato se irá ligar ao cálcio e ao magnésio do soro. 26 A quantidade de citrato presente no concentrado ácido da invenção deverá ser a menor quantidade necessária para obter um pH de dialisante final dentro do intervalo de 7,2 a 7,4. Descobrimos que o uso de cerca de 7 gramas de ácido citrico por litro de água num concentrado ácido (fornecendo uma concentração igual a 2,4 mEq/L) minimiza a ligação ao cálcio e permite obter um pH de dialisante aceitável.

Contudo, a utilização de citrato num concentrado ácido originou um problema intermitente quando o dialisante era utilizado em meio clinico. Geralmente, na parte final de uma sessão de diálise (habitualmente na última hora do tratamento) algumas máquinas de diálise emitiam um alarme sonoro devido a pH elevado. Este problema foi atribuído à solução alcalina. 0 bicarbonato é o material alcalino presente na maior parte das soluções alcalinas. Na maior parte das clinicas de diálise, a solução de bicarbonato é produzida pelo pessoal da clinica imediatamente antes da utilização. 0 procedimento envolve frequentemente verter uma quantidade pré-determinada de bicarbonato de sódio (habitualmente uma embalagem) num jarro, adicionando-se então uma quantidade medida de água e misturando-se manualmente (habitualmente agitando o recipiente). Algum, vários ou todos dos seguintes factores podem provocar variações no pH do bicarbonato em relação ao padrão esperado: a quantidade de água adicionada pode ser mais ou menos do que a especificada, a agitação pode ser insuficiente para dissolver completamente todo o pó de bicarbonato de sódio na solução, o recipiente pode ter sido deixado em repouso algum tempo antes da utilização ou o paciente é submetido a um tratamento de diálise longo.

Medindo cuidadosamente e misturando adequadamente o bicarbonato, o pH da solução concentrada foi de 7,85 (± 0,05). Contudo, na prática, as amostras de concentrado de bicarbonato que são preparadas pelo pessoal clinico tinham um intervalo de 27 valores de pH de 7,78 a 8,13. Além disso, os pH dos concentrados de bicarbonato residuais acabados de utilizar num tratamento de hemodiálise revelaram estar no intervalo de 7,9 a 8,24. Especulamos que esta variação no pH, observada mais nitidamente no dialisante "gasto", pode derivar de qualquer um dos seguintes factores ou de uma combinação destes: • Foi adicionada água insuficiente ao concentrado alcalino, originando uma concentração de bicarbonato superior ao desejado. • Mistura inadequada do pó e da água, permitindo alguma deposição do pó e, deste modo, uma solução de bicarbonato mais concentrada e a subida do pH na parte final do tratamento de diálise (altura em que o pó já se dissolveu completamente). • 0 concentrado de bicarbonato liberta dióxido de carbono ao longo do tempo, aumentando assim lentamente o pH.

Uma forma de prevenir a subida do pH para além do limiar de alarme no decurso de um tratamento de diálise é aumentando a quantidade de ácido usado, o que origina um dialisante mais ácido. Contudo, aumentar a quantidade de ácido cítrico também aumenta a quantidade de ligação ao cálcio. Por este motivo, esta abordagem deve ser usada com cautela. Uma abordagem alternativa de acordo com a presente invenção consiste em mitigar os efeitos do aumento no pH do dialisante (causado pela subida do pH do concentrado de bicarbonato) através da inclusão de um agente tampão no concentrado ácido. 0 acetato e/ou o lactato foram seleccionados como os agentes de tampão preferidos. Cada um destes aniões está naturalmente presente no sangue dos pacientes de diálise. 0 acetato de sódio é um tampão preferido porque contém os mesmos ingredientes, sódio e acetato, que se encontram presentes em virtualmente todos os dialisantes actuais (derivados do cloreto de sódio e do ácido acético). 28

Surpreendentemente, não existe uma relação linear entre a quantidade de tampão de acetato de sódio presente no concentrado ácido e o pH da solução dialisante final. Seria expectável que a adição de quantidades crescentes deste tampão acidico a um concentrado ácido provocasse uma diminuição linear no pH da solução final. Contudo, não é isso que se passa. Num intervalo estreito, o acetato de sódio provoca uma diminuição significativa no pH do dialisante. Contudo, esta acção de tampão do acetato de sódio apenas é observada quando o pH do concentrado de bicarbonato excede 8,0. Com valores de pH mais elevados do concentrado de bicarbonato, a acção de tampão do acetato é mais evidente.

Este efeito está apresentado na Figura. O gráfico da Figura ilustra o pH do dialisante resultante obtido utilizando bicarbonato numa concentração relativamente elevada, a pH 8,14, combinado com água tratada, e o precursor do dialisante da presente descrição, utilizando 2,4 mEq/L de citrato e aumentando a concentração de acetato de sódio de 0 até 3,5 gramas por litro. Tal como mostra a Figura, aumentar a concentração de acetato de sódio para além de um determinado ponto não aumenta a acção de tampão do acetato de sódio nem evidencia a acção de tampão em valores mais baixos de pH do bicarbonato. Sem que se pretenda uma restrição à teoria, é apresentada a seguinte sugestão para explicar o efeito surpreendente da utilização de acetato nos concentrados ácidos da invenção. O ácido cítrico é um ácido multiprótico. Contém três átomos de hidrogénio lábeis que podem contribuir para a acidez de uma solução. Há um equilíbrio independente associado à libertação de cada ião de hidrogénio: H3A <=> H+ + H2A~ Kai = 7,10 x 10~4 a 20°C (pKa = 3,14) 29 h2a <=> H+ + HA2 Ka2 = 1,68 x 10”b a 20°C (pKa = 4, 77) HA2” Λ II V + + > u> 1 Ka3 = 6, 4 x 10”6 a 20°C (pKa = 6,39) em que A representa o anião citrato. Num pH superior a 7 quase todo o ácido cítrico é dissociado e as espécies predominantes são H+ e A3”. 0 ácido acético é um ácido monoprótico, ou seja, contribui apenas com um átomo de hidrogénio lábil para a solução e existe apenas uma constante de equilíbrio para o equilíbrio: HAc <=> H+ + Ac” Ka = 1,76 X IO-3 a 25°C (pKa = 4,75) em que Ac representa o anião acetato. Quando o acetato de sódio (NaAc) é introduzido na solução aquosa dissolve-se completamente em iões de sódio (Na+) e iões acetato (Ac”) . 0 sódio é considerado um ião "espectador" - não participa em qualquer equilíbrio. 0 anião acetato (Ac”) é submetido a hidrólise:

Ac” + H20 <=> HAc + OH” Kb = Kw/Ka=10”14/1, 76 x 10”5 = 5,6 x IO”10

Um tampão é uma solução cuja composição foi concebida para resistir às variações no pH. Podem ser adicionadas pequenas quantidades de ácido ou base a um tampão e o pH irá mudar muito pouco. Estas afirmações implicam que as soluções tampão podem reagir tanto com iões H+ (também frequentemente representados como H30+) como com OH”. Duas soluções tampão comuns são as que contêm (1) um ácido fraco e um sal do ácido fraco, e (2) uma base fraca e um sal da base fraca. Um tipo menos comum contém um ácido fraco (por exemplo, ácido cítrico) e um sal de outro ácido fraco (por exemplo, acetato de sódio, que deriva do ácido acético).

Para soluções aquosas simples, a acção de tampão pode frequentemente ser calculada com base em dados disponíveis, especificamente: concentração do ácido, concentração dos sais, 30 temperatura e constantes de equilíbrio adequadas, K±. A situação com os concentrados ácidos e os dialisantes da presente invenção é mais complexa. São introduzidos equilíbrios adicionais pela adição de cálcio (Ca) e magnésio (Mg) ao dialisante. Estes iões metálicos têm o seu próprio equilíbrio com os iões carbonato, acetato e citrato. As constantes de equilíbrio Ki não estão disponíveis para alguns dos equilíbrios e assim não é possível uma previsão absoluta do seu impacto sobre o pH de uma formulação de dialisante. A medição directa do pH da solução por métodos titrimétricos pode ser usada na formulação do dialisante. 0 equilíbrio predominante na solução é dado por (não é uma lista exaustiva): H3A <=> H+ + H2A“ Kai = 7,10 X 1(T4 a 20 °C (PKa = 3,14) H2A~ <=> H+ + HA2- Ka2 = 1,68 X 1(T5 a 20 °C (pKa = 4,77) HAc2~ <=> H+ + A3- Ka3 = 6,4 X 10“6 a 20 °C (pKa = 6,39) em que A representa o anião citrato.

Ac~ + H20 <=> HAc + OIT Kb = Kw/Ka= 1CT14/1,76 x 1(T5= 5,6 x 10“10 em que Ac representa o anião acetato. H20 <=>H+ + OH“ K„=10“14 a 25°C (também escrito como 2H20<=> h3 0+ + OIT) HCOb <=> H+ + C03' CA2+ + 2Ac~ <=> CaAc2 X cn Ό II constante de solubilidade do produto, i.e., a solubilidade do acetato de cálcio Mg2+ + 2Ac“ <=> MgAc2 Ksp = constante de solubilidade do produto, i.e., a solubilidade do acetato de magnésio 3Ca2+ + 2A3 <=> C0.3A2 KSp = constante de solubilidade do produto, i.e., a solubilidade do citrato de cálcio 3Mg2+ + 2A3- <=> Mg3A2 KSp = constante de solubilidade do produto, i.e., a solubilidade do citrato de magnésio

Uma vez que a espécie A3- predomina a um pH acima de 7,0, os equilíbrios do cálcio e do magnésio com os iões citrato menores (HA2- e H2A~) não são considerados. 31

Ca2- + C032“ <=> CaC03 Ksp = constante de solubilidade do produto, i.e., a solubilidade do carbonato de cálcio Mg2+ + C032- <=> MgC03 Ksp = constante de solubilidade do produto, i.e., a solubilidade do carbonato de magnésio

Se todas as constantes e concentrações forem conhecidas para 37°C, então as equações acima podem ser introduzidas numa matriz e o pH e a acção de tampão podem ser obtidos por cálculo. A situação é ainda mais limitada pelo requisito de manutenção do pH dentro de um intervalo fisiológico (especialmente perto do final da diálise, quando o pH do concentrado de bicarbonato tende a aumentar). Normalmente, isto poderia ser conseguido através da adição de mais ácido (cítrico), contudo, tal é restringido pela necessidade de manter a concentração de iões citrato (do ácido cítrico) tão baixa quanto possível. Tal como discutido abaixo, isto é necessário devido à tendência que o cálcio e o magnésio têm para se combinar com iões citrato, baixando assim os níveis de cálcio e magnésio no soro para níveis clinicamente inaceitáveis. A solução para este problema foi encontrada através da selecção do tampão por parte do Requerente. 0 citrato de sódio não é usado no tampão devido à necessidade supramencionada de manter uma concentração total do ião citrato aceitavelmente baixa. Podem ser usados acetato ou lactato devido (1) à sua acção de tampão adequada, (2) ao custo, (3) ao facto de os iões de acetato (que são os preferidos) já serem usados (do ácido acético) nas formulações de dialisante e assim não ser introduzida qualquer variável nova na química do dialisante. A acção de tampão manifesta-se através da redução do pH do dialisante para níveis fisiológicos, de não-alarme, quando o pH do bicarbonato é elevado — quer pela mistura incorrecta quer pelo tempo decorrido desde a mistura. Quando o pH do 32 bicarbonato é adequado, o tampão está presente, mas não é aparente durante a utilização do dialisante. Quando foram usadas soluções de concentrado de bicarbonato com um pH < 8,0, a acção de tampão não foi evidente. Ao se usarem soluções de concentrado de bicarbonato com 8,1 < pH < 8,3 , a acção de tampão foi evidente (ver Figura). A acção de tampão é particularmente evidente para concentrações de acetato de sódio entre 0,5 e 3,0 g por litro de concentrado ácido, sendo este o intervalo preferido para os concentrados ácidos da presente invenção.

Noutro aspecto, a presente invenção fornece composições contendo citrato particularmente adequadas para a diálise peritoneal (DP) . Estas composições poderão encontrar-se sob a forma de sólido ou liquido, i.e., tanto como uma mistura de ingredientes secos, formando um precursor de dialisante peritoneal, ou como uma solução de vários solutos, a qual constitui por si só um dialisante peritoneal. A mistura de ingredientes secos contém, no mínimo, cloreto, citrato, bicarbonato e dextrose, juntamente com uma ou mais espécies catiónicas que proporcionam uma composição neutra (i.e., sem carga líquida) . A forma de solução da composição para DP contém, no mínimo, água para além dos ingredientes mínimos acima listados que são requeridos para a composição seca. Tanto sob a forma sólida como a líquida, as composições com ácido cítrico adequadas para a diálise peritoneal são estéreis. O dialisante peritoneal da presente descrição (ou seja, a solução dialisante para DP) contém água para além dos seguintes ingredientes, nas quantidades indicadas, sendo as quantidades expressas em termos de mEq por litros da solução de DP: citrato (0,5-6, de preferência 1,5-4,5, mais preferivelmente 2-3); cloreto (20-200, de preferência 40-150, mais preferivelmente 60-120); e bicarbonato (5-100, 33

Além preferivelmente 10-70, mais preferivelmente 30-40). disso, a forma de solução da composição para DP contém glucose numa concentração, em termos de g por litro da forma de solução, de 10-100, preferivelmente 20-80, mais preferivelmente 40-60. Adicionalmente, a forma de solução da composição para DP contém um número de catiões fisiologicamente aceitáveis que é suficiente para neutralizar todo o citrato, cloreto, bicarbonato e qualquer outra espécie aniónica que possa estar presente na composição. Esta solução dialisante para DP é estéril, conforme exigido para todos os dialisantes aprovados para diálise peritoneal pela FDA (Food & Drug Administration) dos EUA.

Numa modalidade preferida da descrição, a forma de solução da composição para DP contém acetato e/ou lactato, sendo que no total estes dois aniões estão presentes numa quantidade, expressa em termos de mEq por litro de solução para DP, de 0,01-10, de preferência 0,1-1, mais preferivelmente 0,25-0,75. As espécies catiónicas presentes na solução para DP estão essencialmente dentro dos mesmos intervalos de concentração aqui anteriormente apresentados para as espécies catiónicas (ou seja, sódio, magnésio, cálcio e potássio) nas composições para hemodiálise. A presente descrição fornece uma composição seca que, combinada com água estéril, irá produzir a solução dialisante para DP acima descrita. Esta composição seca é, em si mesma, estéril. Segundo uma abordagem, uma composição seca deste tipo pode ser descrita em termos de gramas de ingredientes específicos por cada (um) grama de citrato. Utilizando estes termos, a composição seca contém cloreto numa quantidade de 5-50, de preferência 10-40, mais preferivelmente 20-30; bicarbonato numa quantidade de 1-50; de preferência 5-30, mais preferivelmente 10-20; e glucose numa quantidade de 100-600; de preferência 150-500, mais preferivelmente 200-350, sendo 34 que cada um destes valores está em gramas por 1 grama de citrato. Ao calcular estas quantidades, a massa molar do citrato, cloreto e bicarbonato é de 189,1 g/mol, 35,5 g/mol e 61,0 g/mol, respectivamente, sendo que tanto o cloreto como o bicarbonato têm uma carga única, enquanto que o citrato tem uma carga tripla. A composição seca para DP contém espécies catiónicas suficientes para fornecer uma composição neutra (sem carga líquida). Além disso, o pH da solução resultante estará dentro de um intervalo fisiologicamente tolerável, de preferência no intervalo de 6,4-7,6.

De acordo com outra abordagem, o conteúdo da composição seca para DP pode ser descrito em termos do número de miliequivalentes de uma espécie carregada específica presente na composição por cada (um) miliequivalente de citrato presente na composição. Nestes termos, a composição seca contém cloreto numa quantidade de entre 1-200, de preferência 10-100, mais preferivelmente 30-50 mEq; e bicarbonato numa quantidade de entre 1-50, de preferência 5-30; mais preferivelmente 10-20 mEq. Adicionalmente, a composição seca para DP contém glucose numa quantidade de 100-600; de preferência 150-400, mais preferivelmente 200-300, em que cada um destes valores corresponde a gramas por 1 grama de citrato.

Tanto o dialisante peritoneal como o precursor seco deste são obrigatoriamente estéreis para poderem ser utilizados na diálise peritoneal. Assim, a preparação de cada um é obrigatoriamente conduzida em condições estéreis, e/ou a composição resultante é esterilizada através de um tratamento de esterilização adequado. De acordo com uma modalidade, a composição seca para DP é preparada combinando cloreto de sódio (5,67 g) , cloreto de cálcio dihidratado (0,26 g) , cloreto de magnésio hexahidratado (0,10 g), bicarbonato de sódio (2,94 g) , ácido cítrico anidro (0,15 g) , acetato de sódio trihidratado (0,041 g) e dextrose (42,5 g), estando cada 35 um dos químicos listados em forma estéril, e o procedimento de combinação é conduzido num ambiente estéril. Esta composição seca contém 0,15 g de citrato, 3,6 g de cloreto, 2,1 g de bicarbonato e 42,5 g de glucose o que, em termos de cada grama de citrato, corresponde a 24 g de cloreto, 14 g de bicarbonato e 283 g de dextrose, e em termos de cada miliequivalente de citrato corresponde a 42 mEq de cloreto e 14,5 mEq de bicarbonato. A composição seca para DP, e o dialisante peritoneal preparado a partir desta, é descrita em termos de espécies aniónicas, porque cada espécie aniónica pode ser introduzida na composição em qualquer forma seca que seja fisiologicamente aceitável e contenha a espécie aniónica de interesse. Assim, por exemplo, o "citrato" pode ser introduzido na composição seca em qualquer forma seca que contenha citrato. Exemplos são: ácido cítrico (anidro), ácido cítrico monohidratado, citrato trissódico, sal dissódico de ácido cítrico sesquihidratado, sal monossódico de ácido cítrico, sal tripotássico de ácido cítrico monohidratado, etc. Igualmente, cada um dos aniões bicarbonato e cloreto pode ser introduzido simultaneamente com catiões seleccionados a partir de sódio, potássio, magnésio e cálcio e pode encontrar-se sob a forma anidra ou hidratada. Deste modo, a composição seca é descrita em termos de "cloreto", "citrato" e "bicarbonato", em vez de especificar qualquer sal particular ou forma protonada destes. O cloreto está presente na composição seca sob a forma de um sal. Os sais de cloreto adequados incluem, sem limitação, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio e cloreto de magnésio. Um sal de cloreto preferido é o cloreto de sódio. O citrato está presente na composição seca sob a forma de um ácido e/ou um sal. 0 ácido cítrico é uma forma ácida adequada de citrato. O citrato trissódico, o citrato 36 tripotássico e o citrato de cálcio (ou seja, dicitrato de tricálcio) constituem todos formas adequadas de sais de citrato. 0 citrato pode encontrar-se sob uma forma mista de ácido/sal, ou seja, complexado em simultâneo com um ou mais protões e um ou mais catiões metálicos. Os exemplos típicos de citrato numa forma mista de ácido/sal incluem, sem limitação, dihidrogenocitrato de potássio, hidrogenocitrato dipotássico e hidrogenocitrato dissódico. Um citrato preferido é o ácido cítrico. 0 bicarbonato está presente na composição seca sob a forma de um sal. Os sais de bicarbonato adequados incluem, sem limitação, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. Um sal de bicarbonato preferido é o bicarbonato de sódio. A glucose constitui um componente da maior parte dos dialisantes peritoneais actualmente usados e é incorporada no dialisante peritoneal (e no precursor deste) da presente invenção de modo a fornecer os benefícios que se sabe oferecer aos dialisantes peritoneais. Por exemplo, a glucose é essencialmente útil como agente osmótico, conforme discutido anteriormente, e é ainda capaz de mitigar alguns dos efeitos secundários indesejáveis da diálise peritoneal. A glucose pode igualmente fornecer algum suplemento nutricional ao indivíduo submetido ao tratamento de diálise. 0 isómero de glucose mais vulgarmente usado no dialisante peritoneal é a dextrose, ou seja, a α-D-glucose. Este é um material vulgarmente comercializado e está disponível tanto sob a forma hidratada como anidra. Qualquer das formas pode ser usada na presente composição para DP.

Embora a composição seca seja seca ao toque, esta poderá conter alguma água. Por exemplo, vários sais e ácidos acima mencionados como ingredientes adequados para a composição para DP estão habitualmente disponíveis sob a forma hidratada. Estas formas hidratadas são adequadamente usadas na preparação 37 da composição seca para DP aqui fornecida. Cada um dos ingredientes acima mencionados da composição seca para DP são comercializados por vários fornecedores. Ver, por exemplo, Sigma-Aldrich (http://www.sail.com). De preferência, os ingredientes têm um grau de pureza de acordo com a United States Pharmacopeia (USP) ou superior, que geralmente corresponde a uma pureza de pelo menos cerca de 95%.

Poderão estar presentes ingredientes opcionais na composição seca para DP. Os ingredientes opcionais adequados incluem, sem limitação, aminoácidos. A composição seca para DP é prontamente preparada através da simples mistura de quantidades ponderadas dos vários ingredientes estéreis secos em condições estéreis. A mistura é prontamente obtida agitando uma combinação dos ingredientes até à obtenção de uma mistura homogénea. A mistura seca previamente pesada pode ser acondicionada em embalagens hermeticamente fechadas para facilitar o transporte e para permitir a um técnico preparar mais facilmente uma forma de solução a partir da composição seca. A tecnologia de pó seco de dialisante da presente descrição permite a preparação de um dialisante peritoneal. Este aspecto da descrição cria um dialisante peritoneal único utilizando, numa modalidade preferida, ácido cítrico como acidificante, dextrose em concentrações superiores a 2,0% e bicarbonato como anião alcalino. Outros ingredientes incluiriam água bem como cloreto, sódio, potássio, magnésio e cálcio, os quais poderiam todos ser incluídos de acordo com os intervalos de concentração especificados para o dialisante de hemodiálise. 0 dialisante peritoneal não requer precursor (para além do pó seco) porque os volumes de dialisante usados por tratamento são apenas uma pequena fracção das quantidades usadas na hemodiálise. Produzir o dialisante peritoneal imediatamente antes da utilização (ou seja, adicionando água 38 estéril ao pó seco e estéril para DP) permite a utilização de bicarbonato como anião alcalino. Normalmente, não é possível utilizar bicarbonato na DP porque as soluções deste com ácido cítrico não apresentam suficiente estabilidade a longo termo para permitir o armazenamento. Para ultrapassar este problema de estabilidade, as composições para DP actualmente usadas contêm habitualmente lactato (em vez de bicarbonato) como anião alcalino. Contudo, alguns técnicos de saúde preferem o bicarbonato como anião alcalino e a presente invenção procura responder a essa necessidade. A ordem precisa pela qual a água estéril e os ingredientes secos são combinados não é importante. Como opção, é possível adicionar a água estéril à composição seca para DP acima descrita. Outra opção possível é o fornecimento de um volume pretendido de água estéril, e a este pode ser adicionado cada um dos vários outros ingredientes (estéreis) da solução de composição para PD. Habitualmente, a solução final deverá ser mexida ou agitada de algum modo para formar uma composição homogénea. 0 "Handbook of Dialysis", 2a Ed., Dangirdas, J.T. and Ing T.S., eds. (Little, Brown, Boston, 1994) fornece uma vasta discussão da diálise peritoneal (bem como da hemodiálise).

EFEITOS FISIOLÓGICOS 0 ácido cítrico foi identificado como um potencial agente acidificante para dialisantes porque é um ácido fisiológico barato. Adicionalmente, tem uma longa história de utilização em bancos de sangue e também tem sido usado com sucesso para a anticoagulação local na hemodiálise. Estas duas utilizações anteriores são baseadas no efeito de ligação ao cálcio pelo ácido cítrico. Observa-se, empiricamente, que o sangue irá coagular se a concentração de cálcio livre no sangue estiver acima de uma determinada concentração crítica. À medida que o 39 ácido cítrico é adicionado ao sangue, o citrato liga-se ao cálcio livre e reduz a sua concentração. Quando a concentração de cálcio livre é reduzida a um determinado ponto, o sangue já não coagula.

Na presente invenção, o ácido cítrico é empregue no dialisante como agente acidificante para reduzir o pH do dialisante. No entanto, usar mais do que cerca de 2,4 mEq/L de ácido cítrico no dialisante pode causar uma diminuição significativa da concentração de cálcio no soro, o que pode ser clinicamente indesejável. Para o nível de 2,4 mEq/L de ácido cítrico no dialisante, o aumento da concentração de citrato no sangue é em geral suficientemente pequeno para não causar qualquer efeito prejudicial visível no comportamento da coagulação do sangue. De facto, tipicamente, não se verificam aumentos mensuráveis no tempo de coagulação dos pacientes para além dos já atingidos com o uso dos seus fármacos normais de anticoagulação, como por exemplo, heparina.

Geralmente, os pacientes insuficientes renais sofrem de acidose crónica. Os seus rins não conseguem eliminar do corpo os iões de H+ produzidos durante o metabolismo normal. Como consequência, os seus corpos usam quantidades excessivas de bicarbonato para tamponar o excesso de iões de H+. Por causa do uso constante de bicarbonato para neutralizar o ácido, estes pacientes têm níveis de bicarbonato (dióxido de carbono) mais baixos do que o normal à chegada ao seu tratamento de diálise. Tradicionalmente, o tratamento de diálise tenta corrigir um problema de acidose usando um dialisante que contém concentrações de bicarbonato superiores às normais no soro. Assim, durante o tratamento, o bicarbonato no sangue aumenta devido à difusão de algum deste bicarbonato em excesso para o sangue, o que ajuda a restaurar o bicarbonato total no organismo. No entanto, a diálise tradicional com uma concentração de bicarbonato no dialisante de cerca de 37 mEq/L 40 não é geralmente suficiente para manter o nível normal de bicarbonato no sangue entre duas sessões de diálise. Consequentemente, quando o paciente chega à sessão de diálise seguinte, o bicarbonato no sangue está outra vez abaixo do normal. 0(s) dialisante(s) de citrato tamponados da presente invenção mostraram algum efeito na restauração dos níveis de bicarbonato no organismo, ajudando assim a tratar a acidose crónica.

Os exemplos que se seguem são apresentados como forma de ilustração e não constituem uma limitação.

EXEMPLOS

Exemplo 1

FORMULAÇÃO DO CONCENTRADO ÁCIDO

Foram cuidadosamente pesadas as seguintes quantidades dos compostos químicos indicados, em grau de pureza da USP: 262,0 g de cloreto de sódio (MM 58,45), 9,70 g de cloreto de cálcio (dihidratado, MM 147,02), 3,40 g de cloreto de magnésio (hexahidratado, MM 203,3), 90,0 g dextrose (MM 180,16), 7,0 g de ácido cítrico (anidro, MM 192,12) e 1,75 g de acetato de sódio (trihidratado, MM 136,08). Os compostos químicos foram colocados num copo grande graduado e foi adicionada água com qualidade AAMI até atingir a marca de 900 ml. O copo foi colocado numa placa de agitação e foi usada uma barra magnética para agitar os compostos químicos e a água. Após 10 minutos de agitação, aproximadamente, os compostos químicos estavam completamente dissolvidos e a solução tornou-se de limpidez "cristalina". A barra magnética foi removida e a solução foi preenchida com uma quantidade adicional de água de qualidade AAMI até à marca de 1 litro. A barra magnética foi reintroduzida e a solução foi agitada durante mais 3 minutos. 41

Exemplo 2

HEMODIÁLISE 0 copo da solução preparada no Exemplo 1 foi colocado numa máquina de hemodiálise Fresenius que estava pronta para ser usada no modo de teste (bypass) . A máquina, nesta configuração, faz o dialisante tal como o faz quando um paciente é sujeito a um tratamento de diálise. A linha de fornecimento de água tratada foi ligada à máquina e um contentor de concentrado de bicarbonato foi cuidadosamente preparado. Todas as soluções foram então ligadas à máquina e esta foi posta em funcionamento.

Deixou-se a máquina em funcionamento durante 10 minutos com uma taxa de fluxo de dialisante de 800 ml/min, para garantir que as soluções preparadas preencheram completamente os circuitos apropriados através da máquina. Adicionalmente, tanto o medidor de condutividade da máquina como um monitor de condutividade adicional que havia sido ligado à linha de saida do fluxo do dialisante foram monitorizados, verificando-se que as leituras se mantinham dentro do intervalo aceitável (entre 1310 e 1330 milisiemens) . O pH do dialisante misturado na máquina foi monitorizado por amostragem do fluxo de saida a nível do tubo de drenagem a vários intervalos, com uma média de 10 minutos de intervalo. O pH foi de 7,4, o que estava dentro do intervalo-alvo de 7,3 a 7,5. Uma amostra do fluxo de saída foi analisada no laboratório do University of Washington Medicai Center para confirmar que as concentrações no dialisante final estavam todas dentro dos intervalos aceitáveis para hemodiálise.

Finalmente, após a recepção das aprovações apropriadas, o precursor de dialisante e o dialisante resultante produzido pela máquina de hemodiálise foram repetidamente testados em tratamentos reais de pacientes durante os ensaios clínicos do novo dialisante. Ao longo dos ensaios, mesmo com sessões de 42 diálise de até 5 horas de duração, não houve registo de qualquer alarme de pH.

Exemplo 3

COMPOSIÇÃO DIALISANTE

Um litro da composição dialisante, excluindo bicarbonato de sódio, em mEq/L, contém: sódio, 100,3; cloreto, 104,25; cálcio, 2,5; potássio, 1,0; magnésio, 0,75; acetato, 0,3; ácido cítrico, 2,4; e, em g/L, dextrose, 2,0. A composição química total desta composição dialisante (que não continha bicarbonato de sódio) foi (em gramas): NaCl (5,822); CaCl22H20 (0,139); KC1 (0, 074); MgCl26H20 (0,036); NaC2H302 (0,039); C6H807 (0, 155) e C6H206H20 (2) . A partir do que foi exposto, considera-se que, embora tenham sido aqui descritas modalidades específicas da invenção com o objectivo de ilustração, são possíveis várias modificações sem nos desviarmos do âmbito da invenção. Deste modo, a invenção não é limitada senão pelas reivindicações anexas. "As modalidades preferidas da presente invenção serão agora apresentadas como cláusulas numeradas". O que é reivindicado é: 1- Uma composição precursora para preparação de um dialisante tamponado, a composição precursora compreendendo citrato numa concentração no intervalo de 20 a 900 mEq/L; um tampão; água; cloreto numa concentração no intervalo de 1000 a 7000 mEq/L; e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável. IO 1 > composição, de acordo com a cláusula N° . 1, caracterizada por o tampao compreender um anião de tampão selecionado de entre acetato e lactato. 3- A composição, de acordo com a cláusula N° .1, caracterizada por o tampao compreender um anião de tampão 43 selecionado de entre acetato e lactato numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 150 mEq/L. 4- Uma composição precursora para preparação de um dialisante tamponado, a composição percursora compreendendo água; cloreto numa concentração que varia entre 1.000 e cerca de 7.000 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 900 mEq/L; pelo menos um anião de tampão seleccionado de entre acetato e/ou lactacto numa concentração que varia entre 0,01 e cerca de 150 mEq/L; e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável. 5- A composição precursora, de acordo com as cláusulas N°.1 a N°.4, compreendendo citrato numa concentração que varia entre cerca de 70 a cerca de 150 mEq/L. 6- A composição precursora, de acordo com as cláusulas N° . 2 a N 0.5, em o anião de tampao é o acetato numa concentração que varia entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L. 7- A composição precursora, de acordo com as cláusulas N° .2-N° 5, em que o aniao de tampao é o lactato numa concentração que varia entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L. 1 00 composição precursora, de acordo com as cláusulas N°.l-N°.7, em que o catião fisiologicamente aceitável é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e combinações dos mesmos. 9— A composição precursora, de acordo com as cláusulas N°.l-N°.8, compreendendo ainda um açúcar, seleccionado de entre glucose, uma poli (glucose) e frutose, numa concentração inferior a cerca de 2700 g/L. 10- A composição precursora, de acordo com as cláusulas N°.l-N°.9, em que o citrato se encontra sob a forma de pelo menos um de entre ácido cítrico e um seu sal seleccionado a partir do grupo que consiste em dihidrogenocitrato de sódio, 44 hidrogenocitrato dissódico, citrato trissódico, citrato trissódico dihidratado, dihidrogenocitrato de potássio, hidrogenocitrato dipotássico, citrato de cálcio e citrato de magnésio; e em que o anião acetato de tampão se encontra sob a forma de pelo menos um de entre ácido acético e um seu sal seleccionado de entre um grupo consistindo em acetato de sódio, acetato de sódio trihidratado, acetato de potássio, acetato de cálcio, acetato de cálcio monohidratado, acetato de magnésio e acetato de magnésio tetrahidratado; e em que o anião lactato de tampão se encontra sob a forma de pelo menos um de entre ácido láctico e um seu sal seleccionado de um grupo consistindo em lactato de sódio, lactato de potássio, lactato de cálcio e lactato de magnésio trihidratado. 11- A composição precursora, de acordo com as cláusulas N°. 1—N° .10, em que a água satisfaz ou excede os requisitos de pureza estabelecidos pela Association for the Advancement of Medicai Instrumentation (AAMI) para o dialisante, e todos os restantes componentes têm, pelo menos, um grau de pureza em conformidade com a United States Pharmacopeia (USP). 12- A composição precursora, de acordo com as cláusulas N°.l-N°.ll, em que o pH está entre cerca de 1 e cerca de 6,5 a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 40°C. 13- A composição precursora, de acordo com as cláusulas N°.l-N°.12, compreendendo cloreto numa concentração que varia entre cerca de 2000 e cerca de 5000 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 70 e cerca de 150 mEq/L; acetato numa concentração que varia entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L; pelo menos um catião fisiologicamente aceitável seleccionado a partir de hidrogénio, sódio numa concentração que varia entre cerca de 2000 e cerca de 5000 mEq/L, potássio numa concentração inferior a cerca de 250 mEq/L, cálcio numa concentração inferior a cerca de 250 mEq/L e magnésio numa concentração inferior a cerca de 100 mEq/L; e glucose numa 45 concentração inferior a cerca de 2700 g/L, sendo que a composição satisfaz, pelo menos, o padrão de qualidade da AAMI definido para o dialisante. 14- Uma composição dialisante tamponada compreendendo água tratada; cloreto numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 200 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 0,5 e cerca de 30 mEq/L; um tampão; uma base incluindo bicarbonato; e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável. 15- Uma composição dialisante, de acordo com a cláusula N°.14, em que o tampão compreende um anião de tampão seleccionado de entre acetato e lactato numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 4,5 mEq/L; 16- Uma composição dialisante, de acordo com as cláusulas N°.14-N°.15, em que a base inclui ainda pelo menos um de entre carbonato, sal de lactato, sal de citrato e sal de acetato, numa concentração que varia entre cerca de 25 e cerca de 45 mEq/L. 17- A composição dialisante, de acordo com as cláusulas N°.14-N°.16, em que o catião fisiologicamente aceitável é seleccionado a partir de um grupo consistindo em hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e combinações dos mesmos. 18- A composição dialisante, de acordo com as cláusulas N°14-N°17, compreendendo ainda um açúcar seleccionado de entre glucose, poli(glucose) e frutose, numa concentração inferior a cerca de 45 g/L. 19- A composição dialisante, de acordo com as cláusulas N° 14-N° .18, em que a água satisfaz ou excede os requisitos de pureza definidos pela AAMI para o dialisante e todos os restantes componentes têm pelo menos um grau de pureza em conformidade com a USP. 46 20- A composição dialisante, de acordo com as cláusulas N°.14-N°.19, em que o pH é de cerca de 5 a cerca de 8,5 a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 40°C. 21- A composição dialisante, de acordo com as cláusulas N°.14-N°.20, compreendendo cloreto numa concentração que varia entre cerca de 60 e cerca de 120 mEq/L; citrato numa concentração no intervalo de cerca de 2 a cerca de 3 mEq/L; acetato numa concentração no intervalo de cerca de 0,2 a cerca de 0,5 mEq/L; bicarbonato numa concentração de cerca de 25 a cerca de 45 mEq/L; pelo menos um catião fisiologicamente aceitável seleccionado de entre hidrogénio, sódio numa concentração que varia entre cerca de 70 e cerca de 150 mEq/L, potássio numa concentração inferior a cerca de 5 mEq/L, cálcio numa concentração inferior a cerca de 5 mEq/L e magnésio numa concentração inferior a cerca de 2 mEq/L; e glucose numa concentração inferior a cerca de 45 g/L, sendo que a composição satisfaz ou excede o padrão de qualidade da AAMI definido para o dialisante. 22- Um método para formação de uma composição precursora de dialisante, compreendendo a mistura de água tratada, cloreto, citrato, pelo menos um anião de tampão seleccionado de entre acetato e/ou lactato e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável, para fornecer uma composição compreendendo cloreto numa concentração que varia entre cerca de 1.000 e cerca de 7.000 mEq/L, citrato numa concentração que varia entre cerca de 20 e cerca de 900 mEq/L, e pelo menos um anião de tampão seleccionado de entre acetato e lactato numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 150 mEq/L. 23- 0 método, de acordo com a cláusula N°.22, compreendendo citrato numa concentração que varia entre cerca de 70 e cerca de 150 mEq/L. 47 24- 0 método, de acordo com a cláusula N° . 22, em que o anião de tampão é acetato numa concentração que varia entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L. 25- 0 método, de acordo com a cláusula N°.22, em que o anião de tampão é lactato numa concentração que varia entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L. 26- 0 método, de acordo com a cláusula N°.22, em que o catião fisiologicamente aceitável é seleccionado de um grupo que consiste em hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e combinações dos mesmos. 27- 0 método, de acordo com a cláusula N°.22, compreendendo ainda a mistura do precursor de dialisante com um açúcar seleccionado de entre glucose, poli(glucose) e frutose, numa concentração inferior a cerca de 2.700 g/L. 28- 0 método, de acordo com a cláusula N°.22, em que o citrato se encontra sob a forma de pelo menos um de entre ácido cítrico ou um sal do mesmo seleccionado a partir de um grupo consistindo em dihidrogenocitrato de sódio, hidrogenocitrato dissódico, citrato trissódico, citrato trissódico dihidratado, dihidrogenocitrato de potássio, hidrogenocitrato dipotássico, citrato de cálcio e citrato de magnésio. 29- 0 método, de acordo com a cláusula N°.22, em que o anião acetato de tampão se encontra sob a forma de pelo menos um de entre ácido acético ou um seu sal seleccionado a partir de um grupo consistindo em acetato de sódio, acetato de sódio trihidratado, acetato de potássio, acetato de cálcio, acetato de cálcio monohidratado, acetato de magnésio e acetato de magnésio tetrahidratado. 30- 0 método, de acordo com a cláusula N°.22, em que o anião lactato de tampão se encontra sob a forma de pelo menos um de entre ácido láctico ou um sal do mesmo seleccionado a partir de um grupo que consiste em lactato de sódio, lactato 48 de potássio, lactato de cálcio e lactacto de magnésio trihidratado. 31- 0 método, de acordo com a cláusula N°.22, compreendendo ainda a mistura da composição precursora de dialisante com água tratada, caracterizado por a água tratada satisfazer ou exceder os requisitos de pureza estabelecidos pela AAMI para o dialisante, e todos os restantes componentes terem, pelo menos, um grau de pureza em conformidade com a USP. 32- 0 método, de acordo com a cláusula N°22, compreendendo cloreto numa concentração de entre cerca de 2.000 e cerca de 5.000 mEq/L; citrato numa concentração de entre cerca de 70 e cerca de 150 mEq/L; acetato numa concentração de entre cerca de 0,3 e cerca de 125 mEq/L; pelo menos um catião fisiologicamente aceitável seleccionado de entre hidrogénio, sódio a uma concentração que varia entre cerca de 2.000 e cerca de 5.000 mEq/L, potássio numa concentração inferior a cerca de 250 mEq/L, cálcio a uma concentração inferior a cerca de 250 mEq/L, magnésio numa concentração inferior a cerca de 100 mEq/L; e dextrose numa concentração inferior a cerca de 2.700 g/L, sendo que a composição satisfaz ou excede o padrão de qualidade da AAMI estabelecido para o dialisante. 33- Um método para formação de uma composição dialisante tamponada, compreendendo a mistura de uma composição precursora de dialisante com uma solução aquosa compreendendo bicarbonato, a composição precursora de dialisante compreendendo água tratada, cloreto, citrato, pelo menos um anião de tampão seleccionado de entre acetato e lactato e pelo menos um catião fisiologicamente aceitável, para fornecer uma composição dialisante possuindo cloreto numa concentração que varia entre cerca de 44 e cerca de 143 mEq/L, citrato numa concentração que varia entre cerca de 1,5 e cerca de 30 mEq/L, e pelo menos um anião de tampão seleccionado de entre acetato 49 e lactato numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 3,6 mEq/L. 34- 0 método, de acordo com a cláusula N°.33, em que a solução contendo bicarbonato compreende ainda uma base seleccionada de entre um grupo consistindo em carbonato, lactato, citrato e acetato, numa concentração que varia entre cerca de 25 até cerca de 45 mEq/L. 35- O método, de acordo com a cláusula N°.33, em que o catião fisiologicamente aceitável é seleccionado a partir de um grupo consistindo em hidrogénio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e combinações dos mesmos. 36- 0 método, de acordo com a cláusula N°.33, em que a composição compreende ainda um açúcar, seleccionado de entre dextrose, icodextrina e frutose, numa concentração inferior a cerca de 45 g/L. 37- 0 método, de acordo com a cláusula N°.33, em que a composição dialisante compreende cloreto numa concentração que varia desde cerca de 44 a cerca de 143 mEq/L; citrato numa concentração que varia entre cerca de 1,5 e cerca de 4,5 mEq/L; o anião acetato de tampão numa concentração que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 3,6 mEq/L; bicarbonato numa concentração que varia entre cerca de 25 e cerca de 45 mEq/L; pelo menos um catião fisiologicamente aceitável seleccionado de entre hidrogénio, sódio numa concentração que varia entre cerca de 69 a cerca de 188 mEq/L, potássio numa concentração inferior a cerca de 5 mEq/L, cálcio numa concentração inferior a cerca de 5 mEq/L e magnésio numa concentração inferior a cerca de 2 mEq/L; e glucose numa concentração inferior a cerca de 45 g/L; sendo que a composição satisfaz ou excede o padrão de qualidade da AAMI estabelecido para o dialisante. 38- Uma composição preparada de acordo com o método da cláusula N°.22 . 50 39- Uma composição preparada de acordo com o método da cláusula N°.33. 40- Uma composição aquosa de concentrado ácido compreendendo água, cloreto a uma concentração de cerca de 1.000 a cerca de 7.000 mEq/L; citrato numa concentração que varia de cerca de 20 a cerca de 900 mEq/L; e catiões fisiologicamente aceitáveis suficientes para fornecer uma composição neutra, sendo que a composição tem um pH inferior a 4 e não contém acetato, bicarbonato ou lactato. 41- Uma composição dialisante peritoneal compreendendo água estéril, citrato numa concentração de cerca de 0,5-6 mEq/L; cloreto numa concentração de cerca de 20-200 mEq/L; bicarbonato numa concentração de cerca de 5-100 mEq/L, assumindo que todas as espécies contendo carbonato se encontram sob a forma de bicarbonato; glucose numa concentração de cerca de 10-100 g/L; e um número suficiente de catiões fisiologicamente aceitáveis para neutralizar todo o citrato, cloreto, bicarbonato e quaisquer outras espécies aniónicas que possam estar presentes na composição. 42- Um método para realização de diálise, compreendendo a combinação de uma primeira solução com uma segunda solução para formar o dialisante, e a realização da hemodiálise com o dialisante, a primeira solução compreendendo citrato, tampão e água, e a segunda solução compreendendo bicarbonato e água.

Lisboa, 10 de Dezembro de 2013 51

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1- Uma composição aquosa de concentrado ácido compreendendo água, cloreto numa concentração de 1.000 a 7.000 mEq/L; citrato numa concentração que varia de 20 a 900 mEq/L; e catiões fisiologicamente aceitáveis compreendendo cálcio que sejam suficientes para fornecer uma composição neutra, sendo que a composição tem um pH inferior a 4 e não contém nenhum acetato, bicarbonato ou lactato.
2. 2- A composição aquosa de concentrado ácido, de acordo com a Reivindicação N°.l, caracterizada por compreender água, cloreto numa concentração de 2.000 a 5.000 mEq/L; citrato numa concentração que varia de 70 a 150 mEq/L; e catiões fisiologicamente aceitáveis suficientes para fornecer uma composição neutra, sendo que a composição tem um pH de entre 2 e 3 e não contém nenhum bicarbonato, acetato ou lactato.
3. 3- A composição aquosa de concentrado ácido, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.l e N°.2, caracterizada por os catiões fisiologicamente aceitáveis compreenderem uma combinação de cálcio e magnésio.
4. 4- A composição aquosa de concentrado ácido, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.l e N°.3, caracterizada por a composição possuir um pH entre 2,2 e 2,8 e não conter nenhum bicarbonato, acetato ou lactato.
5. 5- Um método de preparação de uma composição aquosa dialisante compreendendo a mistura de um concentrado ácido aquoso, de acordo com qualquer umas das reivindicações N° .1 a N°4, com uma solução alcalina contendo água e, pelo menos, um de entre bicarbonato, carbonato, acetato, lactato e citrato, tendo um pH superior a 7.
6. 6- Uma composição aquosa dialisante, preparada de acordo com o método da Reivindicação N°.5, caracterizada por ter um pH na gama de 6,8 a 7,8. 1 Lisboa, 10 de Dezembro de 2013 2