MXPA01003969A - Composiciones reguladas para dialisis. - Google Patents

Abstract

Los concentrados de acido, y las composiciones de dialisato preparadas a partir de los mismos, contienen acido citrico y una cantidad efectiva de un agente regulador seleccionado a partir de acetato y/o lactato. El agente regulador permite que una cantidad fisiologicamente aceptable de citrato mantenga el pH deseado del dialisato.

Description

COMPOSICIONES REGULADAS PARA DIÁLISIS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a composiciones terapéuticas, y particularmente a composiciones de dialisato.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Cuando funcionan correctamente, los riñones ayudan al cuerpo a mantener un medio ambiente interno normal denominado homeostasis. Los riñones ayudan a realizar este equilibrio normal desechando del cuerpo el exceso de fluidos y de productos metabólicos de desecho (toxinas) , asi como manteniendo los niveles precisos de glucosa y electrolitos. La insuficiencia del riñon puede ser ocasionada por múltiples factores. Sin embargo, independientemente de la razón por la cual fallen los riñones de una persona, la falla da como resultado la acumulación de un exceso de fluido y desecho tóxico en el cuerpo de esta persona. Este envenenamiento urémico eventualmente ocasiona la muerte, a menos que se remueva el material de desecho mediante algún elemento artificial. La hemodiálisis es la medida terapéutica más común para una persona cuyos riñones ya no realizan su función de purificación de la sangre. Otro tipo común de diálisis es la diálisis peritoneal (PD) . El dialisato es el fluido utilizado en la diálisis, en donde el dialisato sirve para 'limpiar1 la sangre de los pacientes con insuficiencia renal. Durante la hemodiálisis, la sangre del paciente se circula sobre un lado de una membrana adentro de un dializador (es decir, riñon artificial) , mientras que el dialisato fluye sobre el otro lado de la membrana. Debido a que la sangre y el dialisato están separados por une membrana semipermeable, se puede presentar movimiento de las moléculas entre la sangre y el dialisato. Aunque los poros de la membrana son demasiado pequeños para permitir que las células y proteínas de la sangre salgan de la sangre, los poros permiten que se transfieran los productos de desecho desde la sangre hasta el dialisato. La diálisis peritoneal utiliza la membrana peritoneal del paciente como una membrana de diálisis. Al instilar un volumen de dialisato peritoneal en la cavidad peritoneal, la presión osmótica hace que el exceso de fluido y de productos de desecho salga de la sangre cruzando la membrana peritoneal, y se acumulen en la cavidad peritoneal que contiene el fluido de diálisis. Después de un tiempo de residencia suficiente, el dialisato peritoneal gastado, junto con el fluido en exceso acumulado y los productos de desecho, se drenan desde la cavidad peritoneal. En la actualidad, virtualmente todo el dialisato para la hemodiálisis se hace en el sitio del tratamiento (en una máquina de hemodiálisis) mediante la mezcla de: (1) agua tratada, (2) un concentrado de ácido, y (3) un concentrado de base. Debido a que el concentrado de base normalmente contiene bicarbonato de sodio como el material básico primario, el dialisato hecho mezclando estos ingredientes se conoce comúnmente como dialisato de bicarbonato. El dialisato de bicarbonato se hace casi universalmente en la máquina de hemodiálisis, a través del uso de un mecanismo de bombeo proporcionado de "tres corrientes", en donde el agua tratada, el 'concentrado de ácido liquido', y el concentrado de bicarbonato (base) líquido, se combinan. Un paciente normalmente requiere de 120 litros ó más de dialisato para un solo tratamiento de hemodiálisis. Los pacientes con insuficiencia renal crónica se tratan tres veces por semana, 52 semanas al año. Los concentrados se suministran a la clínica de diálisis en dos formas; el 'concentrado de ácido' generalmente se suministra como un líquido, y el bicarbonato se embarca como un polvo seco. El concentrado de ácido normalmente contiene cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, dextrosa, y ácido suficiente (ácido acético) para el equilibrio del pH. La composición precisa del concentrado de ácido que se va a utilizar en una sesión de diálisis específica, es determinada mediante una receta del doctor. Antes de la sesión de tratamiento de un paciente, se obtiene una jarra de concentrado de ácido líquido. En general, esta jarra de concentrado se dirige desde un tanque más grande ó tambor del concentrado de ácido. Un miembro del personal de la clínica de diálisis también prepara una jarra de concentrado de bicarbonato de sodio, mezclando una cantidad de bicarbonato de sodio en polvo con una cantidad específica de agua tratada. Las soluciones concentradas separadas de ' ácido ' y bicarbonato son necesarias debido a que la combinación de las soluciones concentrada de ácido y base sería la precipitación de los carbonatos de calcio y magnesio. Después de una mezcla apropiada, el dialisato final tiene las concentraciones prescritas por el médico. Como se observó, los pacientes con insuficiencia renal acumulan exceso de fluidos, y normalmente sustancias excretadas en su sangre, más notoriamente nitrógeno de urea de la sangre (BUN) y creatinina. De hecho, la reducción en los niveles en sangre de estas dos sustancias generalmente se utiliza para medir la eficiencia y la efectividad global de la diálisis. Con frecuencia, la eficiencia de la diálisis se puede comprometer por un número de factores, uno de los cuales podría ser el bloqueo de los poros de la membrana dializadora mediante la sangre coagulada. Adicionalmente, muchos pacientes de insuficiencia renal sufren de acidosis crónica, debido a que sus riñones no pueden remover el ácido. Tradicionalmente, una de las varias metas del tratamiento de hemodiálisis es la corrección de la acidosis al proporcionar cantidades más altas que las normales de bicarbonato en el dialisato para regular el exceso de ácido en la sangre. Sin embargo, a pesar de infundir bicarbonato "extra" durante la hemodiálisis, no se sostienen los niveles de bicarbonato en sangre normales en muchos pacientes entre los tratamientos de hemodiálisis. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad en la técnica de formulaciones de dialisato mejoradas que incrementen la eficiencia del tratamiento de hemodiálisis. La presente invención se dirige a la satisfacción de esta necesidad, y proporciona ventajas relacionadas adicionales, como se dan a conocer en la presente.

COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones, denominadas composiciones precursoras de dialisato, que se pueden diluir con agua, y se pueden mezclar con una base para formar de esta manera una composición de dialisato. La composición precursora de dialisato, así como las composiciones de dialisato preparadas a partir de la misma, contienen ácido cítrico y una cantidad efectiva de un agente regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato. El agente regulador permite que una cantidad fisiológicamente aceptable de citrato mantenga el pH deseado del dialisato.

En una modalidad, la invención proporciona una composición precursora de dialisato. Esta composición contiene, como mínimo, agua; cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000 miliequivalentes/ litro; citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 miliequivalentes/litro; cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro; y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona una composición de dialisato. Esta composición de dialisato contiene, como mínimo, agua tratada; cloruro en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 miliequivalentes/ litro; cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4.5 miliequivalentes/litro; base, incluyendo bicarbonato; y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para formar una composición precursora de dialisato. El método incluye el paso de mezclar entre sí agua tratada, cloruro, citrato, cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato, y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable, para proporcionar una composición que tenga cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000 miliequivalentes/litro, citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 miliequivalentes/litro, y cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato, en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para formar una composición de dialisato. El método incluye el paso de mezclar la composición precursora de dialisato con una solución acuosa que contenga bicarbonato. La composición precursora de dialisato contiene, como mínimo, agua tratada, cloruro, citrato, cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato, y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable, para proporcionar un concentrado que tenga cloruro en una concentración de aproximadamente 44 a aproximadamente 143 miliequivalentes/ litro, citrato en una concentración de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 30 miliequivalentes/ litro, y cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato, en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3.6 miliequivalentes/litro. En otras modalidades, la presente invención proporciona composiciones preparadas de acuerdo con los métodos anteriormente descritos. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición acuosa de concentrado de ácido que contiene agua, cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 miliequivalentes/litro; y suficientes cationes fisiológicamente aceptables para proporcionar una composición neutra. Esta composición de concentrado de ácido tiene un pH menor de 4 , y no contiene acetato, bicarbonato, ni lactato. La concentración de magnesio de preferencia es menor ó igual a 2 miliequivalentes/litro, y la concentración de calcio de preferencia es menor ó igual a 4.5 miliequivalentes/ litro, y la concentración de bicarbonato de preferencia está dentro del rango de 25 a 40 miliequivalentes/litro. Las concentraciones de calcio y magnesio se deben ajustar a valores más altos a medida que se incremente la cantidad de citrato en la composición, con el objeto de compensar el enlace del citrato al calcio y/ó magnesio del suero. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones estériles específicamente adecuadas para diálisis peritoneal. De acuerdo con una modalidad, la invención proporciona una composición de dialisato peritoneal que comprende agua tratada, citrato en una concentración de aproximadamente 0.5 a 30 miliequivalentes/litro; cloruro en una concentración de aproximadamente 20 a 200 miliequivalentes/ litro; bicarbonato en una concentración de aproximadamente 5 a 100 miliequivalentes/litro, asumiendo que todas las especies que contengan bicarbonato estén en la forma de bicarbonato, glucosa en una concentración de aproximadamente 10 a 100 gramos/litro; y un número suficiente de cationes fisiológicamente aceptables para neutralizar todo el citrato, cloruro, bicarbonato, y cualesquiera otras especies aniónicas que puedan estar presentes en la composición. En otra modalidad, la invención proporciona una composición para diálisis peritoneal como se describe anteriormente, pero sin agua. Esta modalidad, por lo tanto, proporciona una composición seca, a la que se le puede agregar agua estéril con el objeto de formar un dialisato peritoneal.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La Figura es una gráfica del pH del Dialisato (eje y) contra la concentración de acetato de sodio (eje x) , y muestra el efecto sobre el pH de agregar acetato de sodio al dialisato cuando la solución de concentrado de bicarbonato tenía un pH inicial de 8.14.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones, denominadas composiciones precursoras de dialisato, que contienen, ó que se preparan a partir de, componentes que incluyen agua, cloruro, citrato, cuando menos un anión regulador de preferencia seleccionado a partir de acetato y/ó lactato, y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable. La composición precursora de dialisato, al mezclarse con una base y con dilución, forma una composición biocompatible que se puede utilizar para hemodiálisis ó para diálisis peritoneal. Como se discute con mayor detalle más adelante, la presencia de algún anión regulador, por ejemplo, un anión seleccionado a partir de acetato y/ó lactato, en la composición precursora de dialisato, permite que la composición precursora de dialisato se utilice como el concentrado de ácido en una máquina de diálisis de tres corrientes convencional, junto con un concentrado de base convencional (es decir, bicarbonato) , mitigando de esta manera los problemas asociados con las fluctuaciones en el pH del dialisato durante un tratamiento de diálisis. Estando ausente el anión regulador, el dialisato puede tener un pH y/ó propiedades de conductividad que estén fuera de los rangos considerados aceptables por los profesionales del cuidado de la salud.- Antes de una discusión más extendida de las composiciones de la invención, y de sus propiedades, se describirán los ingredientes primarios de las composiciones.

Como se utiliza en la presente, "cloruro" se refiere a cloruro aniónico. Por consiguiente, el término "cloruro" incluye cloruro aniónico y las formas de sal del mismo, tales como se pueden formar a partir de aniones de cloruro y cationes fisiológicamente aceptables. El término "cloruro" no pretende incluir los compuestos en donde el átomo de cloruro está covalentemente enlazado a, por ejemplo, un átomo de carbono en una molécula orgánica. Los cationes fisiológicamente aceptables de ejemplo incluyen, sin limitación, iones de hidrógeno (es decir, protones) , cationes de metal, y cationes de amonio. Los cationes de metal son generalmente preferidos, en donde los cationes de metal adecuados incluyen, pero no se limitan a, las formas catiónicas de sodio, potasio, magnesio y calcio. De éstos, se prefieren sodio y potasio, y se prefiere más el sodio. Una composición que contenga sales de cloruro puede contener una mezcla de cationes fisiológicamente aceptables. En una modalidad, el cloruro en la composición precursora de dialisato, está presente en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000 miliequivalentes/ litro, de preferencia de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/ litro. En general, las concentraciones de los componentes de la presente composición precursora de dialisato, son prescritas individualmente por un médico para reducir, incrementar ó normalizar las concentraciones de diferentes componentes de la sangre, plasma ó suero del paciente. De conformidad con lo anterior, la concentración precisa de cloruro en la composición precursora de dialisato, y la composición de dialisato preparada a partir de la misma, será determinada por un médico de acuerdo con los principios conocidos en la materia. Como se utiliza en la presente, "citrato" se refiere a un anión de citrato, en cualquier forma, incluyendo ácido cítrico (anión de citrato formando complejo con tres protones) , sales que contengan anión de citrato, y esteres parciales de anión de citrato. El anión de citrato es un tricarboxilato orgánico con la siguiente fórmula química: CH2 COO" El ácido cítrico, al que se ha asignado el Registro de Chemical Abstracts No. 77-92-2, tiene la fórmula molecular HOC(C02H) (CH2C02H)2, y un peso de la fórmula de 192.12 gramos/ mol. Una sal de citrato (es decir, una sal que contenga anión de citrato) se compone de uno ó más aniones de citrato en asociación con uno ó más cationes fisiológicamente aceptables. Los cationes fisiológicamente aceptables de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, protones, cationes de amonio, y cationes de metal. Los cationes de metal adecuados incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio y magnesio, en donde se prefieren sodio y potasio, y se prefiere más el sodio. Una composición que contenga anión de citrato puede contener una mezcla de cationes fisiológicamente aceptables. Un éster parcial de un anión de citrato tendrá uno ó dos, pero no los tres, de los grupos carboxilato (es decir, -COO") del anión de citrato en una forma de éster (es decir, -COO-R, en donde R es un grupo orgánico) . En adición a uno ó dos grupos R, el éster parcial de un anión de citrato incluirá uno ó dos cationes fisiológicamente aceptables (de tal manera que el total de los grupos R y de cationes es igual a tres) . El grupo R es un grupo orgánico, de preferencia alquilo inferior. El citrato de preferencia está en asociación con protones y/ó cationes de metal. Los ejemplos de estos compuestos de citrato son, sin limitación, ácido cítrico, dicitrato ácido de sodio, citrato ácido de disodio, citrato de trisodio, dihidrato de citrato de trisodio, dicitrato ácido de potasio, citrato ácido de dipotasio, citrato de calcio y citrato de magnesio. En una modalidad, el citrato está presente en la composición precursora de dialisato en la forma de uno ó más de ácido cítrico, dicitrato ácido de sodio, citrato ácido de disodio, dicitrato ácido de potasio, ó citrato ácido de dipotasio. En una modalidad preferida, el ácido cítrico proporciona la fuente para los aniones de citrato. En esta modalidad, el ácido cítrico funciona como el agente acidificante principal de la composición precursora. El ácido cítrico es un ácido fisiológico relativamente económico que, bajo condiciones ambientales, está en la forma de un polvo químico seco, cristal, granulo ó tableta. Se puede utilizar cualquier forma fisiológicamente tolerable de ácido cítrico para introducir aniones de citrato en la composición. Por ejemplo, el ácido cítrico puede estar en la forma de un hidrato, incluyendo un monohidrato. El citrato se ha reconocido previamente como capaz de funcionar como un anticoagulante en la corriente sanguínea fijando el calcio. De acuerdo con lo anterior, la concentración de citrato de la composición precursora de dialisato debe seleccionarse en vista de sus propiedades contra la coagulación. A menos que se tomen otras medidas, la concentración de citrato no debe exceder de aproximadamente 900 miliequivalentes/litro, y de preferencia no debe ser mayor de aproximadamente 200 miliequivalentes/litro. Cuando se emplean concentraciones de sustrato de 200 a 900 miliequivalentes/ litro, la concentración de magnesio y/ó calcio de la composición precursora de dialisato se debe incrementar. Aunque la concentración de citrato no debe ser tan grande que afecte perjudicialmente a las propiedades de coagulación de la sangre, la concentración de citrato debe ser suficientemente alta para que sea efectivo para lograr y mantener el pH de la composición de dialisato final en un pH fisiológicamente aceptable. Típicamente, una concentración de citrato que sea una cuarta parte ó menos de la cantidad necesaria para lograr la anticoagulación puede proporcionar a una composición de dialisato un pH fisiológicamente aceptable. Por consiguiente, la presente composición precursora de dialisato debe tener una concentración mínima de citrato de aproximadamente 20 miliequivalentes/litro, con el objeto de proporcionar el pH deseado del dialisato. En una modalidad, la composición precursora de dialisato contiene citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 miliequivalentes/litro, y en una modalidad preferida, la composición contiene citrato en una concentración de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/ litro. Aunque el citrato funciona como un agente acidificante para reducir el pH de una composición de dialisato, en un aspecto, la presente invención introduce un anión regulador a la composición precursora de dialisato, con el objeto de mantener el pH de la composición de dialisato final dentro de un rango fisiológicamente aceptable. Como se utiliza en la presente, "anión regulador" se refiere a un anión fisiológicamente aceptable que ajusta y regula el pH de una composición. Los aniones reguladores adecuados incluyen, por ejemplo, acetato, lactato, y mezclas de los mismos (es decir, acetato y/ó lactato) , que son compuestos que minimizarán los cambios en la concentración del ion de hidrógeno de una composición de dialisato. Como se utiliza en la presente, la frase "lactato y/ó acetato" significa que se puede utilizar el lactato solo, el acetato solo, ó una mezcla de lactato y acetato, ó pueden estar presentes en la composición. Como se utiliza en la presente, "acetato" se refiere a un anión de acetato, en cualquier forma, incluyendo ácido acético y sales de ácido acético. El acetato es un monocarboxilato orgánico con la fórmula H3C-C00~. La sal de acetato se compone de uno ó más aniones de acetato en asociación con uno ó más cationes fisiológicamente aceptables. Los cationes fisiológicamente aceptables de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, protones, cationes de amonio y cationes de metal, en donde se prefieren los cationes de metal. Los cationes de metal adecuados incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, magnesio y calcio, en donde se prefieren sodio y potasio, y se prefiere más el sodio. Los compuestos de acetato de ejemplo de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, acetato de sodio, trihidrato de acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, monohidrato de acetato de calcio, acetato de magnesio, y tetrahidrato de acetato de magnesio. En una modalidad, el acetato de la composición precursora de dialisato está presente en la forma de acetato de sodio ó acetato de potasio, y en una modalidad preferida, el acetato está en la forma de acetato de sodio. Como se utiliza en la presente, "lactato" se refiere a un anión de lactato, en cualquier forma, incluyendo ácido láctico y sales de ácido láctico. El lactato es un monocarboxilato orgánico con la fórmula H3C-CH(0H) -C00". Una sal de lactato se compone de uno ó más aniones de lactato en asociación con uno ó más cationes fisiológicamente aceptables. Los cationes fisiológicamente aceptables de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, protones, cationes de amonio, y cationes de metal, en donde se prefieren los cationes de metal. Los cationes de metal adecuados incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, magnesio y calcio, en donde se prefieren sodio y potasio, y se prefiere más el sodio. Los compuestos de lactato de ejemplo de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido láctico, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio y trihidrato de lactato de magnesio. En una modalidad, el lactato de la composición precursora de dialisato está presente en la forma de lactato de sodio ó lactato de potasio, y más preferiblemente el lactato está en la forma de lactato de sodio. En general, la composición precursora de dialisato contendrá normalmente más equivalentes de citrato que equivalentes de anión regulador. La composición precursora de preferencia contiene más equivalentes de citrato que equivalentes de acetato, lactato ó lactato + acetato. En una modalidad, la composición precursora de dialisato contiene citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 miliequivalentes/litro, junto con un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro. En una modalidad preferida, la composición contiene citrato de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro, y un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato en una concentración de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/litro . A medida que se incrementa la cantidad de citrato en la composición precursora de dialisato, tiende a reducir el pH del dialisato hecho con el precursor. Con un pH más bajo del dialisato, no hay mucha necesidad de regular el precursor para asegurar que el pH del dialisato no se eleve hasta un nivel fisiológicamente inaceptable. Por consiguiente, como regla general, a medida que se utilizan equivalentes más altos de citrato en la composición precursora de dialisato, se requieren menos equivalentes de anión regulador. Inversamente, a medida que se utilizan menos equivalentes de citrato en la composición precursora de dialisato, se requieren más equivalentes de un anión regulador.

Como se utiliza en la presente, la frase "cationes fisiológicamente aceptables" se refiere a los cationes que se encuentran normalmente en la sangre, en el plasma, ó en el suero de un mamífero, ó los cationes que pueden ser tolerados cuando se introducen en un mamífero. Los cationes adecuados incluyen protones, cationes de amonio y cationes de metal. Los cationes de metal adecuados incluyen, pero no se limitan a, las formas catiónicas de sodio, potasio, calcio y magnesio, en donde se prefieren sodio y potasio, y se prefiere más el sodio. Se puede utilizar un catión de amonio, es decir, un compuesto de la fórmula RN+, en donde R es hidrógeno ó un grupo orgánico, siempre que sea fisiológicamente aceptable. En una modalidad preferida, el catión se selecciona a partir de hidrógeno (es decir, protón) , sodio, potasio, calcio, magnesio, y combinaciones de los mismos. Cuando el pH de la composición de dialisato empieza a incrementarse (es decir, el dialisato se hace más básico) durante el transcurso de un tratamiento de diálisis, el anión regulador, cuando está presente en una cantidad efectiva, impide que el pH de la composición de dialisato se eleve más allá de un rango fisiológicamente aceptable. Para las composiciones que tengan las concentraciones de citrato descritas anteriormente, y para proporcionar el efecto regulador deseado, la composición precursora debe contener de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 miliequivalentes/ litro de anión regulador, de preferencia seleccionado a partir de acetato, lactato y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, la composición precursora contiene de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/ litro de acetato y/ó lactato. En una modalidad, el anión regulador es una mezcla de acetato y lactato. En otra modalidad, el anión regulador es acetato, y no está presente el lactato en la composición. En otra modalidad, el anión regulador es lactato, y no está presente el acetato en la composición. Con el dialisato peritoneal, con el objeto de facilitar, la difusión entre la sangre y el dialisato, es deseable mantener un gradiente osmótico entre los fluidos mediante la adición de un agente osmótico al dialisato. La presencia de un agente osmótico en el dialisato peritoneal alentará a que el exceso de fluido y los subproductos de desecho metabólicos fluyan desde la sangre y hacia adentro del dialisato. Un agente osmótico adecuado para la composición precursora de dialisato es azúcar. El azúcar de preferencia se selecciona a partir de glucosa (por ejemplo, dextrosa) , poli (glucosa) (es decir, un polímero hecho de residuos de glucosa de repetición, por ejemplo, icodextrina, hecha de unidades de dextrosa de repetición) , ó fructosa. Aunque es posible hacer un precursor de dialisats sin azúcar, si se va a agregar azúcar a la composición de dialisato, generalmente es dextrosa. Además, se aprecia que cualquier agente osmótico biocompatible que no sea azúcar, que funcione como un equivalente, podría ser un sustituto viable. El azúcar normalmente está presente en la composición precursora de dialisato en una concentración menor de aproximadamente 2,700 gramos/litro. El suero sanguíneo de un paciente contiene varios componentes, incluyendo, por ejemplo, proteínas, carbohidratos, ácidos nucleicos, y diferentes iones. Normalmente, una composición de dialisato prescrita por un médico se selecciona para reducir, incrementar, ó normalizar la concentración de un componente particular en el suero. Se pueden incluir prescriptivamente varios cationes como parte de la composición precursora de dialisato. Los cationes adecuados pueden incluir, por ejemplo, sodio, potasio, calcio y magnesio. En la composición precursora de dialisato, el rango de concentración preferido para el sodio es de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro. El rango de concentración preferido para el potasio es menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/litro. El rango de concentración preferido para el calcio es menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/litro. El rango de concentración preferido para el magnesio es menor de aproximadamente 100 miliequivalentes/litro. Como se utiliza en la presente, una concentración menor de aproximadamente un valor mencionado, incluye cero. Como se utiliza en la presente, "miliequivalentes/ litro " se refiere a la concentración de un componente de dialisato particular (soluto) presente en proporción a la cantidad de agua presente. Más específicamente, miliequivalentes/litro se refiere al número de miliequivalentes de soluto por litro de agua. Los milieguivalentes por litro se calculan multiplicando los moles por litro de soluto por el número de especies cargadas (grupos) por molécula de soluto, que luego se multiplica por un factor de 1,000. Como un ejemplo, cuando se agregan 10 gramos de ácido cítrico a un litro de agua, el ácido cítrico está presente en una concentración de 10 gramos/litro. El ácido cítrico anhidro tiene un peso molecular de 192.12 gramos/mol; por consiguiente, el número de moles por litro de ácido cítrico, y en consecuencia de anión de citrato (debido a que hay un mol de anión de citrato por mol de ácido cítrico) , es de 10 gramos/ litro, dividido entre 192.12 gramos/mol, lo cual es 0.05 moles/ litro. El anión de citrato tiene tres especies negativamente cargadas en la forma de grupos carboxilato. De acuerdo con lo anterior, la concentración de citrato de 0.05 moles/litro se multiplica por tres, y luego por 1,000, con el objeto de proporcionar una concentración de citrato en términos de miliequivalentes/litro, que en el presente ejemplo es de 156 miliequivalentes/litro de anión de citrato.

El agua preferida de la invención se trata con el objeto de que esté esencialmente exenta de pirógeno (es decir, que sea estéril) , y que satisfaga cuando menos los requerimientos de pureza establecidos por la Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) (Asociación para el Avance de la Instrumentación Médica) para composiciones de dialisato. El agua también puede ser referida como agua tratada ó agua de calidad AAMI. Una monografía que describe el tratamiento de agua para el dialisato, gue monitorea los sistemas de tratamiento de agua, y la regulación de los sistemas de tratamiento de agua, está disponible en AAMI (Standards Collection, Volumen 3, Dialysis, Sección 3.2 Water Quality for Dialysis, 3a Edición, 1998, AAMI, 3330 Washington Boulevard, Arlington, VA 22201), ó a través de la Internet, en http://www.aami.com. En adición, todos los demás componentes de la composición precursora de dialisato de la presente invención de preferencia son cuando menos de una pureza de grado United States Pharmacopeia (USP) (Farmacopea de los Estados Unidos) , que es en general una pureza de aproximadamente el 95 por ciento. La pureza de los componentes de preferencia es de cuando menos aproximadamente el 95 por ciento, más preferiblemente de cuando menos aproximadamente el 98 por ciento, y muy preferiblemente de cuando menos aproximadamente el 99 por ciento. La composición precursora de dialisato de la presente invención normalmente tendrá un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 6.5, más típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4, a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente' 40°C, antes de diluirse con el agua tratada y la base para proporcionar la composición de dialisato. En una modalidad preferida, la composición precursora de dialisato contiene componentes que incluyen cloruro en una concentración de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/ litro; acetato y/ó lactato en una concentración total de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/ litro; cuando menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado a partir de hidrógeno, sodio en una concentración de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro, potasio en una concentración de menos de aproximadamente 250 miliequivalentes/litro, calcio en una concentración menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/ litro, y magnesio en una concentración menor de aproximadamente 100 miliequivalentes/litro; y glucosa (de preferencia dextrosa) en una concentración menor de aproximadamente 2,700 gramos/ litro, en donde la composición satisfaga ó exceda el conjunto de estándares de AAMI para dialisatos. En una modalidad, los ingredientes anteriormente mencionados son solamente los ingredientes activos en la composición. La presente invención proporciona un método para formar la composición precursora de dialisato descrito anteriormente. En este método, los ingredientes se mezclan entre sí para proporcionar la composición precursora del dialisato. Por consiguiente, se mezclan una fuente de cloruro, una fuente de citrato, y una fuente de anión regulador (por ejemplo, acetato y/ó lactato) junto con agua tratada, en cantidades que finalmente proporcionan la concentración deseada de cada uno, como se estipuló anteriormente. Las fuentes adecuadas para estos ingredientes son bien conocidas en la técnica. En realidad, las características químicas para los compuestos utilizados en la presente invención, tales como peso molecular y solubilidad, están disponibles en la técnica, de tal modo que un experto ordinario en la materia sabrá cómo preparar la composición de la presente invención. Ver, por ejemplo, los catálogos de Sigma y Aldrich, de Sigma-Aldrich (Milwaukee, Wl; http/www. sial. com) . Por ejemplo, la fuente de cloruro puede ser cualquiera de ácido clorhídrico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de amonio, ó similares. La fuente de citrato puede ser cualquiera de ácido cítrico, dicitrato ácido de sodio, citrato ácido de disodio, citrato de trisodio, dihidrato de citrato de trisodio, dicitrato ácido de potasio, citrato ácido de dipotasio, citrato de calcio, citrato de magnesio, ó similares. La fuente de acetato puede ser cualquiera de ácido acético, acetato de sodio, trihidrato de acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, monohidrato de acetato de calcio, acetato de magnesio, tetrahidrato de acetato de magnesio, y similares. La fuente de lactato puede ser cualquiera de ácido láctico, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, trihidrato de lactato de magnesio, y similares. Cualguiera ó todos estos productos químicos están comercialmente disponibles, en grado USP, si se desea, a partir de cualquiera de las casas de suministro de productos guímicos, incluyendo, por ejemplo, Aldrich Chemical Co. , Milwaukee Wl. El agua tratada se puede obtener siguiendo las técnicas de purificación convencionales, incluyendo, por ejemplo, destilación y osmosis inversa. De una manera alternativa, el agua tratada se puede adguirir comercialmente. Esta agua tratada se utiliza en todas, ó en casi todas, las clínicas de diálisis, y de acuerdo con lo mismo, es bien conocida por un experto ordinario en este campo. En una modalidad, la invención proporciona un método para formar una composición precursora de dialisato, el cual incluye el paso de mezclar agua, cloruro, citrato, cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato, y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable, para proporcionar una composición que tenga cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a 7,000 miliequivalentes/litro, citrato en una concentración de aproximadamente 20 a 900 miliequivalentes/litro, y cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato en una concentración total de aproximadamente 0.01 a 150 miliequivalentes/litro. En una modalidad preferida, las fuentes de agua, cloruro, citrato, acetato, y cationes fisiológicamente aceptables, se mezclan para proporcionar una composición que tenga agua, cloruro en una concentración de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro; acetato en una concentración de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/ litro; cuando menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado a partir de hidrógeno, sodio en una concentración de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro, potasio en una concentración menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/litro, calcio en una concentración menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/ litro, magnesio en una concentración menor de aproximadamente 100 miliequivalentes/litro; y glucosa en una concentración menor de aproximadamente 2,700 gramos/litro, en donde la composición satisfaga ó exceda el conjunto de estándares de calidad AAMI para dialisatos. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de dialisato. La composición de dialisato de preferencia se prepara a partir de la composición precursora de dialisato descrita anteriormente, mediante la adición de agua tratada y una base, de preferencia bicarbonato, a la composición precursora. Después de la adición de base y agua, la composición precursora de dialisato proporciona una composición adecuada para realizar la diálisis. Por ejemplo, el concentrado de bicarbonato, ó el concentrado de bicarbonato diluido, se puede agregar a la composición precursora de dialisato, ó a la composición precursora de dialisato diluida, para proporcionar una composición de dialisato de conformidad con la presente invención. Normalmente, se diluye una parte por volumen de la composición precursora de dialisato con entre 33 y 45 partes de concentrado de base diluido, para proporcionar la composición de dialisato. El precursor de dialisato contendrá citrato (como el ingrediente ácido primario del concentrado de ácido) , bicarbonato (como el ingrediente básico primario del concentrado de base) , y anión regulador de preferencia seleccionado a partir de acetato y/ó lactato. En una modalidad, la composición de dialisato contiene ingredientes que incluyen agua tratada; cloruro en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 miliequivalentes/ litro; cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4.5 miliequivalentes/litro; bicarbonato; y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable. En una modalidad, la composición de dialisato incluye uno ó más azúcares seleccionados a partir de glucosa (de preferencia dextrosa), poli (glucosa) (de preferencia, poli (dextrosa) , por ejemplo, icodextrina) , y fructosa en una concentración menor de aproximadamente 45 gramos/litro. En su lugar, ó en adición a azúcar, la composición de dialisato puede contener uno ó más aminoácidos. De preferencia, la composición de dialisato contiene agua que satisface ó excede los requerimientos de pureza establecidos por AAMI para dialisatos, y todos los demás componentes tienen cuando menos una pureza de grado USP. En otra modalidad preferida, la composición de dialisato tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.5, a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 40°C, y más típicamente tiene un pH de aproximadamente 6.4 a 7.6 en este rango de temperatura, y de preferencia tiene un pH de aproximadamente 7.2 a aproximadamente 7.4. En otras modalidades, la concentración de dialisato contiene ingredientes que incluyen agua, cloruro en una concentración de aproximadamente 40 a aproximadamente 150 (más preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 120) miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 4.5 (más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 3) miliequivalentes/ litro; acetato y/ó lactato en una concentración total de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4.0 (más preferiblemente de aproximadamente 0.2 a 0.5) miliequivalentes/litro; bicarbonato en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 miliequivalentes/litro; cuando menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado a partir de hidrógeno, sodio en una concentración de aproximadamente 60 a aproximadamente 190 (más preferiblemente de aproximadamente 70 a aproximadamente 150) miliequivalentes/litro, potasio en una concentración menor de aproximadamente 5 miliequivalentes/ litro, calcio en una concentración de menor de aproximadamente 5 miliequivalentes/litro, y magnesio en una concentración menor de aproximadamente 2 miliequivalentes/litro; y glucosa (de preferencia dextrosa) en una concentración menor de aproximadamente 45 (de preferencia menor de aproximadamente 8) gramos/ litro, en donde la composición combinada satisface ó excede el conjunto de estándares de calidad AAMI para dialisatos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para formar una composición de dialisato. En una modalidad preferida, el método incluye combinar la composición precursora de dialisato, como se describió anteriormente, con un concentrado de base, de preferencia un concentrado de base de bicarbonato, y agua tratada como sea necesaria para proporcionar las concentraciones prescritas de solutos en el dialisato. El concentrado de base contiene agua, bicarbonato, y tiene un pH mayor de 7. El pH será mayor de 7 debido a la presencia, en el concentrado, de una ó más "bases". El concentrado de base se utiliza actualmente en la mayoría de las clínicas de diálisis. La base en un concentrado de base típico es bicarbonato, también conocido como carbonato ácido, que tiene la fórmula química HC03. El bicarbonato lleva una carga negativa neta, y de acuerdo con lo mismo, se asociará con una especie positivamente cargada. Las especies positivamente cargadas adecuadas incluyen cationes de metales fisiológicamente aceptables, tales como las formas catiónicas de sodio, potasio, calcio y magnesio. La base a partir de la cual se prepara casi universalmente el concentrado de base en las clínicas de diálisis es bicarbonato de sodio, y ésta es la base preferida en las presentes composiciones y métodos. El concentrado de bicarbonato en un dialisato de preferencia es de aproximadamente 25 a 40 miliequivalentes/litro. La base de acetato no es una base preferida. Opcionalmente, el bicarbonato de sodio en un concentrado de base puede ser reemplazado, en parte, con una base fisiológicamente aceptable diferente. La porción aniónica de un reemplazo adecuado para el bicarbonato de sodio puede ser, por ejemplo, carbonato, lactato, citrato y acetato. De conformidad con lo anterior, la base para un concentrado de base se puede seleccionar a partir de las formas de sal de cualquiera de bicarbonato, y opcionalmente carbonato, lactato, citrato y acetato. También estarán presentes en las formas de sal uno ó más cationes fisiológicamente aceptables seleccionados a partir de sodio, potasio, calcio y magnesio. Estas sales y ácidos son electrónicamente neutros, es decir, hay un número igual de cargas negativas y positivas. De preferencia, la composición precursora de dialisato y el concentrado de base se mezclan para llegar a una composición de dialisato que contenga ingredientes que incluyan agua, cloruro en una concentración de aproximadamente 40 a aproximadamente 150 (más preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 120) miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 4.5 (más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 3) miliequivalentes/litro; acetato y/ó lactato en una concentración total de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4.0 (más preferiblemente de aproximadamente 0.2 a 0.5) miliequivalentes/litro; bicarbonato en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 miliequivalentes/litro; cuando menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado a partir de hidrógeno, sodio en una concentración de aproximadamente 60 a aproximadamente 190 (más preferiblemente de aproximadamente 70 a aproximadamente 150) miliequivalentes/ litro, potasio en una concentración menor de aproximadamente 5 miliequivalentes/litro, calcio en una concentración menor de aproximadamente 5 miliequivalentes/litro, y magnesio en una concentración menor de aproximadamente 2 miliequivalentes/ litro; y glucosa (de preferencia dextrosa) en una concentración menor de aproximadamente 45 (de preferencia menor de aproximadamente 8) gramos/litro, en donde la composición combinada satisfaga ó exceda el conjunto de estándares de calidad AAMI para dialisatos. Típicamente se podrían utilizar las concentraciones más altas de citrato cuando se infunda a un paciente simultáneamente un exceso de calcio. En las composiciones de dialisato de la invención, la composición precursora de dialisato que contiene citrato se combina con el concentrado de base para llegar a una composición de dialisato final que tenga un pH en el rango fisiológico de 5 a 8.5, y de preferencia de aproximadamente 7.2 a aproximadamente 7.4. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de concentrado de ácido útil en hemodiálisis que contiene, como mínimo, agua, cloruro, citrato, y cationes para proporcionar una composición neutra (es decir, ninguna carga neta) , pero que no contienen nada de bicarbonato, acetato ó lactato. El agua es "agua tratada" como se define en la presente, ó agua de una pureza todavía mayor, y cada uno del cloruro y el citrato es de calidad de grado USP ó mejor (por ejemplo, grado de reactivo, de preferencia de una pureza de cuando menos el 99 por ciento) . La composición acuosa de concentrado de ácido contiene cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000, de preferencia de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 200, de preferencia de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro; y suficientes cationes fisiológicamente aceptables para proporcionar una composición neutra (es decir, ninguna carga neta) , en donde la composición tenga un pH menor de 4, de preferencia entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3 , y más preferiblemente de aproximadamente 2.2 a 2.8, y no contenga nada de bicarbonato, acetato ó lactato. Aunque esta composición acuosa de concentrado de ácido no contiene nada de bicarbonato, acetato ó lactato, todavía se emplea útilmente en la fabricación de dialisatos. Por ejemplo, proporciona una solución de suministro conveniente a la que se pueden agregar bases y/ó sales. Debido a que es un líquido, se emplea convencionalmente como el concentrado de ácido en las dializadoras tradicionales que emplean el mecanismo de bombeo proporcionado de tres corrientes para hacer el dialisato. Sin embargo, se debe tener cuidado al combinar la base, tal como bicarbonato, con la composición acuosa de concentrado de ácido, con el objeto de que se obtenga el pH deseado del dialisato final. En una modalidad relacionada, la invención proporciona un método para preparar el dialisato, en donde se mezcla una solución básica que contenga agua y cuando menos uno de bicarbonato, carbonato, acetato, lactato y citrato con un pH mayor de 7, con la composición acuosa de concentrado de ácido descrita anteriormente, es decir, una solución acida que tenga un pH menor de 4, que contenga como mínimo, cloruro, citrato y cationes, proporcionando los cationes una composición electrónicamente neutra, en donde la solución acida no contenga nada de bicarbonato, acetato ó lactato. De acuerdo con este método, las cantidades relativas de soluciones básica y acida que se combinen, se deben hacer cuidadosamente a la medida para alcanzar un pH deseado del dialisato, en todo momento a través de una sesión de tratamiento de diálisis. Normalmente, el pH deseado del dialisato está dentro del rango de 6.8 a 7.8. Aunque las composiciones de hemodialisato que contienen ácido cítrico son conocidas en la técnica, ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,252,213 de Ahmad y colaboradores, estas composiciones se dan a conocer como granulos secos (u otra forma sólida similar) que se disuelven en agua para proporcionar la composición de hemodialisato. Estas composiciones proporcionan una fuente conveniente de todos . los componentes de una composición de hemodialisato, y se pretenden para combinarse con agua y esencialmente no más ingredientes, antes de utilizarse en un tratamiento de hemodiálisis. Por consiguiente, cada granulo contiene tanto los componentes ácidos como básicos de una composición de hemodialisato, que asegura el pH del hemodialisato resultante. La presente invención hace un concentrado de ácido acuoso que se puede utilizar en la preparación, ya sea del hemodialisato ó del dialisato peritoneal. El concentrado de ácido cítrico se pretende para combinarse con agua tratada y un concentrado de base, como es actualmente la práctica en las clínicas de diálisis, para proporcionar la composición de dialisato. En las clínicas, el pH del concentrado de base, que normalmente contiene bicarbonato de sodio, puede variar ampliamente y afectar el pH del dialisato resultante. Por consiguiente, cuando se utiliza un concentrado de ácido gue contenga ácido cítrico de la manera de acuerdo con la presente invención, el concentrado debe contener un agente regulador del pH, con el objeto de mantener el pH del dialisato resultante dentro de un rango fisiológicamente aceptable previamente determinado a través de toda la duración del tratamiento de diálisis. Se requiere regulación debido a que el incremento de la cantidad de ácido cítrico para reducir el pH del dialisato puede ocasionar una reducción significativa en la concentración de calcio en suero. Esta necesidad de un regulador con concentrado de ácido cítrico es un alejamiento de la práctica en la materia. La mayoría de los dialisatos que se utilizan en la actualidad, utilizan ácido acético como el agente acidificante para mantener el pH del dialisato final dentro de un rango fisiológico aceptable. Como se observa anteriormente, el 'concentrado de ácido' que se utiliza en la mayoría de los tratamientos de hemodiálisis de la actualidad, se embarca como un líquido. El concentrado está en una forma líquida, debido a que el ácido acético es un ácido líquido. Aunque esta solución está mucho más concentrada que el dialisato final que se utiliza actualmente para purificar la sangre de un paciente (puede ser tanto como 45 veces más concentrada) , todavía tres cuartas partes de su peso y volumen es agua. La presente invención utiliza ácido cítrico, en lugar de ácido acético, como el material ácido principal en un concentrado de ácido. En un concentrado de ácido que contenga citrato, el citrato estará primariamente en la forma de ácido cítrico. Existen ciertas ramificaciones de utilizar ácido cítrico en un concentrado de ácido para el dialisato. Por ejemplo, el ácido cítrico forma citrato en la sangre, que se enlaza con el magnesio y el calcio libres. De hecho, el fuerte enlace del calcio con el citrato es utilizado por los bancos de sangre para prevenir la coagulación en la sangre donada. Aunque el nivel de ácido cítrico utilizado en el dialisato de la presente invención solamente es una fracción (menor de una cuarta parte) de la cantidad necesaria para lograr una anticoagulación mensurable, la prudencia médica dicta la utilización de la menor cantidad de ácido cítrico posible en un dialisato, con el objeto de minimizar el enlace indeseado de calcio en la sangre. Cuando se prepara el dialisato a partir de una dilución 45x del precursor del dialisato precursor, y el dialisato precursor tiene concentraciones de citrato dentro del rango de 200 a 900 miliequivalentes/litro, entonces el precursor de preferencia tiene niveles elevados de calcio y/ó magnesio para compensar el grado hasta el cual el citrato fijará el calcio y el magnesio en suero. La cantidad de citrato presente en el concentrado de ácido de la invención debe ser la menor cantidad necesaria para alcanzar un pH de dialisato final dentro del rango de 7.2 a 7.4. Hemos encontrado que utilizando aproximadamente 7 gramos de ácido cítrico por litro de agua en un concentrado de ácido (proporcionando una concentración igual a 2.4 miliequivalentes/ litro) , se minimiza la fijación de calcio, y se alcanza un pH de dialisato aceptable. Sin embargo, el uso de citrato en un concentrado de ácido condujo a un problema intermitente cuando se utilizó el dialisato en el establecimiento clínico. En general, posteriormente en una sesión de diálisis (normalmente en la última hora del tratamiento) , algunas máquinas de diálisis sonaban una alarma debido a un alto pH. Este problema se rastreó hasta la solución de base. El bicarbonato es el material básico presente en la mayoría de las soluciones de base. En la mayoría de las clínicas de diálisis, la solución de bicarbonato es hecha por el personal clínico justo antes de usarse. El procedimiento con frecuencia puede involucrar verter una cantidad previamente determinada de bicarbonato de sodio (normalmente un paquete) en una jarra, agregar una cantidad medida de agua, y mezclar manualmente (usualmente agitando el recipiente) . Cualquiera, algunos, ó todos los siguientes factores pueden ocasionar variaciones en el pH del bicarbonato desde el estándar esperado: la cantidad de agua agregada puede ser más ó menos que la especificada, la mezcla puede ser insuficiente para poner complemente todo el polvo de bicarbonato de sodio en solución, el recipiente puede dejarse asentándose durante un período antes de usarse, ó el paciente tiene un largo tratamiento de diálisis. Cuando se midió cuidadosamente y se mezcló adecuadamente el bicarbonato, el pH de la solución concentrada fue de 7.85 (+ 0.05). Sin embargo, en la práctica, las muestras de concentrado de bicarbonato que son preparadas por el personal clínico, tuvieron un rango de valores de 7.78 a 8.13. Además, el pH de los concentrados de bicarbonato residual que se habían apenas utilizado para un tratamiento de hemodiálisis, se encontró en el rango de 7.9 a 8.24. Especulamos que esta variación en el pH, más notoriamente observada en el dialisato •gastado1, puede ser a partir de cualquiera de, ó una combinación de, los siguientes factores: • Se agregó agua insuficiente al concentrado de base, ocasionando una concentración más alta que la deseada de bicarbonato. • Mezcla inadecuada del polvo y el agua, permitiendo algún asentamiento del polvo y, por consiguiente, una solución de bicarbonato más concentrada y un pH elevado posteriormente en el tratamiento de diálisis (en cuyo tiempo, el polvo se ha disuelto completamente) . • El concentrado de bicarbonato libera dióxido de carbono a través del tiempo, ocasionando de esta manera un incremento lento del pH. Una manera de asegurar contra la elevación del pH hasta el umbral de alarma durante un tratamiento de diálisis, es incrementar la cantidad de ácido utilizado, lo cual provoca un dialisato más ácido. Sin embargo, el incremento de la cantidad de ácido cítrico también incrementa la cantidad de fijación de calcio - de acuerdo con lo anterior, este planteamiento se debe utilizar con precaución. Un planteamiento alternativo tomado de conformidad con la presente invención es mitigar los efectos de un incremento en el pH del dialisato gue es ocasionado por una elevación del pH del concentrado de bicarbonato, a través de la inclusión de un agente regulador del pH en el concentrado de ácido. Se seleccionaron acetato y/ó lactato como los agentes reguladores preferidos en la presente invención. Cada uno de estos aniones se encuentra naturalmente en la sangre de los pacientes de diálisis. El acetato de sodio es un regulador preferido, debido a que contiene los mismos ingredientes, sodio y acetato, que están virtualmente en todos los dialisatos actuales (proporcionados a partir de cloruro de sodio y ácido acético) . De una manera sorprendente, no hay una relación lineal entre la cantidad de regulador de acetato de sodio presente en el concentrado de ácido y el pH de la solución de dialisato final. Se podría esperar que la adición de cantidades crecientes de este regulador ácido a un concentrado de ácido, ocasionaría una reducción lineal en el pH de la solución final. Sin embargo, no este el caso. Dentro de un rango estrecho, el acetato de sodio ocasiona una reducción significativa en el pH del dialisato. Sin embargo, esta acción reguladora del acetato de sodio solamente se observa cuando el pH del concentrado de bicarbonato excede de 8.0. En valores de pH más altos del concentrado de bicarbonato, es más aparente la acción reguladora del acetato. Este efecto se muestra en la Figura. El diagrama de la Figura ilustra el pH del dialisato resultante que se obtiene utilizando una concentración de bicarbonato relativamente alta a un pH de 8.14 , combinado con agua tratada y el precursor de dialisato de la presente invención utilizando 2.4 miliequivalentes/litro de citrato, e incrementando la concentración de acetato de sodio desde 0 hasta 3.5 gramos por litro. Como se muestra en la Figura, el incremento de la concentración de acetato de sodio más allá de cierto punto no incrementa la acción reguladora del acetato de sodio, ni hace aparente la acción reguladora en valores más bajos de pH del bicarbonato. Aunque no deseamos obligarnos por la teoría, se sugiere lo siguiente para explicar el efecto sorprendente de utilizar acetato en los concentrados de ácido de la invención. El ácido cítrico ee un ácido multi-prótico. Contiene tres átomos de hidrógeno lábiles que pueden contribuir a la acidez de una solución. Existe un equilibrio separado asociado con la liberación de cada ion de hidrógeno: H3A ** H+ + H2A" Kal = 7.10 X 10"4 a 20°C (pKa = 3.14) H2A «*• H+ + HA2- Ka2 = 1.68 X 10"5 a 20°C (pKa = 4.77) HA2 **• H+ + A3- Ka3 = 6.4 X 10~6 a 20°C (pKa = 6.39) en donde A representa el anión de citrato. A un pH mayor de 7, casi todo el ácido cítrico se disocia, y las especies predominantes son H+ y A3".

El ácido acético es un ácido monoprótico, es decir, contribuye solamente con un átomo de hidrógeno lábil a la solución, y solamente existe una constante de equilibrio para el equilibrio: HAc ** W + Ac" Ka = 1.76 x 10 y-"5 a 25°C (pKa = 4.75) en donde Ac representa el anión de acetato. Cuando se introduce acetato de sodio (NaAc) a la solución acuosa, se disuelve completamente en los iones de sodio (Na+) y en los iones de acetato (Ac~) . Se considera que el sodio es un ion 'espectador' - no participa en ningún equilibrio. El anión de acetato (Ac") sufre hidrólisis: Ac" + H, ¿0 ~ HAc + OH" K, b = K ' /K a = 10" 14/ ' 1. 76xl?"5=5 . 6xl?" 10 Un regulador es una solución cuya composición está diseñada para resistir los cambios en el pH. Se pueden agregar pequeñas cantidades de ácido ó base a un regulador, y el pH cambiará muy poco. Estas declaraciones implican que las soluciones reguladoras son capaces de reaccionar tanto con los iones de H+ (también comúnmente escrito como H30+) como de OH". Dos clases comunes de soluciones reguladoras son unas que contienen (1) un ácido débil más una sal del ácido débil, y (2) una base débil, y una sal de la base débil. Un tipo menos común contiene un ácido débil (por ejemplo, ácido cítrico) , y una sal de otro ácido débil (por ejemplo, acetato de sodio que se derive a partir de ácido acético) . Para soluciones acuosas simples, la acción reguladora con frecuencia se puede calcular basándose en los datos disponibles, específicamente: la concentración de ácido, la concentración de sales, la temperatura, y las constantes de equilibrio apropiadas, K¡_. La situación con los concentrados de ácido y los dialisatos de la presente invención es más compleja. Se introducen equilibrios adicionales mediante la adición de calcio (Ca) y magnesio (Mg) al dialisato. Estos iones de metal tienen sus propios equilibrios con los iones de carbonato, acetato y citrato. Las constantes de equilibrio K para algunos de los equilibrios, no están disponibles, y de este modo, no se puede predecir absolutamente su impacto sobre el pH de una formulación de dialisato. Se puede utilizar la medición directa del pH de la solución mediante métodos titulamétricos en la formulación del dialisato. Los equilibrios predominantes en solución se dan por (no es una lista exhaustiva) : H3A *» H+ + H2A" Kal = 7.10 X 10"4 a 20°C (pKa = 3.14) H2A~ ** H+ + HA2" Ka2 = 1.68 X 10"5 a 20°C (pKa = 4.77) HA2" -H H+ + A3" Ka3 = 6.4 X 10"6 a 20°C (PKa = 6.39) en donde A representa el anión de citrato.

Ac" + H20 ** HAc+OH" Kb = K^,/^ = 10"14/1.76xl0"5=5.6x10' en donde Ac representa el anión de acetato.

H20 ** H+ + OH" K^, = 10"14 a 25 °C (también escrita como 2H20 ~ H30+ + OH") . HC03" *» H+ + C03" Ca2+ + 2Ac" ** CaAc2 Kasrp. = constante de solubilidad del producto, es decir, la solubilidad del acetato de calcio. Mg2+ + 2Ac" -+ MgAc2 Kasrp, = constante de solubilidad del producto, es decir, la solubilidad del acetato de magnesio. 3Ca2+ + 2A3" ** Ca3A2 KRsrp, = constante de solubilidad del producto, es decir, la solubilidad del citrato de calcio. 3Mg2+ + 2A3~ -+ Mg3A2 KBsnp = constante de solubilidad del producto, es decir, la solubilidad del citrato de magnesio.

Debido a que las especies A3 predominan en un pH mayor de 7.0, no se consideran los equilibrios de calcio y magnesio con los iones de citrato inferiores (HA 2-~ y H2A~) Ca2" + C032_ *• CaC03 Ksp = constante de solubilidad del producto, es decir, la solubilidad del carbonato de calcio. Mg2- + C032" «* MgC03 Ksp = constante de solubilidad del producto, es decir, la solubilidad del carbonato de magnesio.

Si se conocieran todas las constantes y concentraciones para 37°C, entonces las ecuaciones anteriores se podrían establecer en una matriz, y se podría obtener el pH y la acción reguladora mediante cálculo. La situación es restringida además por el requerimiento de mantener el pH dentro de un rango fisiológico (especialmente cerca del final de la diálisis, cuando tiende a elevarse el pH del concentrado de bicarbonato) . Normalmente, esto se podría realizar con la adición de más ácido (cítrico) ; sin embargo, esto es precluido por la necesidad de mantener la concentración de iones de citrato (a partir de ácido cítrico) tan baja como sea posible. Como se describe más adelante, esto se requiere debido a la tendencia del calcio y al magnesio a combinarse con los iones de citrato, reduciendo de esta manera los niveles en suero de calcio y magnesio hasta niveles clínicamente inaceptables. La solución a este problema se encuentra en la selección del regulador por parte de los Solicitantes.

El citrato de sodio no se utiliza en el regulador, debido a la necesidad anteriormente mencionada de mantener una concentración de ion de citrato total aceptablemente baja. Se pueden utilizar acetato ó lactato debido a (1) su acción reguladora apropiada, (2) su costo, (3) ya se utilizan iones de acetato (que son los preferidos) (a partir de ácido acético) en las formulaciones de dialisato y, por consiguiente, no se introduce ninguna variable nueva a la química del dialisato. La acción reguladora se manifiesta reduciendo el pH del dialisato hasta los niveles fisiológicos en que no se presenta la alarma cuando el pH del bicarbonato es alto - ya sea por una mezcla incorrecta ó por el paso del tiempo desde la mezcla. Cuando el pH del bicarbonato es apropiado, está presente el regulador, pero es transparente a la operación del dialisato. Cuando se utilizaron soluciones de concentrado de bicarbonato con un pH < 8.0, no fue aparente la acción reguladora. Cuando se utilizaron soluciones de concentrado de bicarbonato de 8.1 < pH <8.3 , fue evidente la acción reguladora (ver la Figura) . La acción reguladora es particularmente evidente para concentraciones de acetato de sodio entre 0.5 y 3.0 gramos por litro de concentrado de ácido, en donde éste es un rango preferido para los concentrados de ácido de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones que contienen citrato particularmente adecuadas para la diálisis peritoneal (PD) . Estas composiciones pueden estar en forma sólida ó líquida, es decir, ya sea una mezcla de ingredientes secos, que sea un precursor para el dialisato peritoneal, ó bien una solución de diferentes solutos, que sea ella misma un dialisato peritoneal. La mezcla de ingredientes secos contiene, como mínimo, cloruro, citrato, bicarbonato y dextrosa, junto con una ó más especies catiónicas que proporcionen una composición neutra (es decir, ninguna carga neta) . La forma de solución de la composición de diálisis peritoneal contiene, como mínimo, agua en adición a los ingredientes mínimos anteriormente enlistados requeridos para la composición seca. Ya sea en forma sólida ó líquida, las composiciones que contienen ácido de citrato adecuadas para diálisis peritoneal son estériles. El dialisato peritoneal de la presente invención (es decir, el dialisato en solución de diálisis peritsneal) contiene agua en adición a los siguientes ingredientes, en las cantidades indicadas, en donde las cantidades se expresan en términos de miliequivalentes por litro de la solución de diálisis peritoneal: citrato (0.5-6, de preferencia 1.5-4.5, más preferiblemente 2-3) ; cloruro (20-200, de preferencia 40-150, más preferiblemente 60-120); y bicarbonato (5-100, de preferencia 10-70, más preferiblemente 30-40) . En adición, la forma de solución de la composición de diálisis peritoneal contiene glucosa en una concentración, en términos de gramos por litro de la forma de solución, de 10-100, de preferencia de 20-80, más preferiblemente de 40-60. En adición, la forma de solución de la composición de diálisis peritoneal contiene un número suficiente de cationes fisiológicamente aceptables para neutralizar todas las especies de citrato, cloruro, bicarbonato, y cualesquiera otra especies aniónicas que puedan estar presentes en la composición. Este dialisato en solución de diálisis peritoneal es estéril, como se requiere para todos los dialisatos aprobados para diálisis peritoneal por la U.S. Food & Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) . En una modalidad preferida, la forma de solución de la composición de diálisis peritoneal contiene acetato y/ó lactato, en donde, en total, estos dos aniones están presentes en una cantidad, expresada en términos de miliequivalentes por litro de solución de diálisis peritoneal, de 0.01 a 10, de preferencia de 0.1 a 1, más preferiblemente de 0.25 a 0.75. Las especies catiónicas presentes en la solución de diálisis peritoneal están esencialmente dentro de los mismos rangos de concentración que se estipularon anteriormente en la presente para las especies catiónicas (es decir, sodio, magnesio, calcio y potasio) en las composiciones de hemodiálisis. La presente invención proporciona una composición seca que, después de combinarse con agua estéril, generará el dialisato en solución de diálisis peritoneal descrito anteriormente. Esta composición seca es, por sí misma, estéril. De acuerdo con un planteamiento, esta composición seca se puede describir en términos de gramos de ingredientes específicos por Cada (un) gramo de citrato. Utilizando estos términos, la composición seca contiene cloruro en una cantidad de 5 a 50, de preferencia de 10 a 40, más preferiblemente de 20 a 30; bicarbonato en una cantidad de 1-50; de preferencia de 5 a 30, más preferiblemente de 10 a 20; y glucosa en una cantidad de 100 a 600; de preferencia de 150 a 500, más preferiblemente de 200 a 350, en donde cada uno de estos valores son gramos por 1 gramo de citrato. En el cálculo de estas cantidades, los pesos de fórmula para citrato, cloruro y bicarbonato son 189.1 gramos/mol, y 35.5 gramos/mol, y 61.0 gramos/mol, respectivamente, en donde cada uno del cloruro y el bicarbonato llevan una sola carga, en donde el citrato lleva una carga triple. La composición de diálisis peritoneal seca contiene suficientes especies catiónicas para proporcionar una composición neutra (sin carga neta) . En adición, el pH de la solución resultante estará dentro de un rango fisiológicamente tolerable, de preferencia dentro del rango de 6.4 a 7.6. De acuerdo con otro planteamiento, el contenido de la composición seca de diálisis peritoneal se puede describir en términos del número de miliequivalentes de una especie cargada específica presente en la composición por cada (un) miliequivalente de citrato presente en la composición. En estos términos, la composición seca contiene cloruro en una cantidad de 1 a 200, de preferencia de 10 a 100, más preferiblemente de 30 a 50 miliequivalentes; y bicarbonato en una cantidad de 1 a 50, de preferencia de 5 a 30; más preferiblemente de 10 a 20 miliequivalentes. En adición, la composición seca de diálisis peritoneal contiene glucosa en una cantidad de 100 a 600; de preferencia de 150 a 400, más preferiblemente de 200 a 300, en donde cada uno de estos valores son gramos por 1 gramo de citrato. Tanto el dialisato peritoneal como el precursor seco para el mismo, necesariamente están estériles con el objeto de ser útiles en la diálisis peritoneal. De conformidad con lo anterior, la preparación de cada uno necesariamente se conduce bajo condiciones estériles, y/ó la composición resultante se hace estéril mediante un tratamiento esterilizante apropiado. De acuerdo con una modalidad, la composición seca de diálisis peritoneal se prepara combinando cloruro de sodio (5.67 gramos), dihidrato de cloruro de calcio (0.26 gramos), hexahidrato de cloruro de magnesio (0.10 gramos), bicarbonato de sodio (2.94 gramos), ácido cítrico anhidro (0.15 gramos), trihidrato de acetato de sodio (0.041 gramos) y dextrosa (42.5 gramos) , en donde cada uno de los productos guímicos mencionados está en una forma estéril, y el procedimiento de combinación se conduce en un medio ambiente estéril. Esta composición seca contiene 0.15 gramos de citrato, 3.6 gramos de cloruro, 2.1 gramos de bicarbonato, y 42.5 gramos de glucosa, que, en términos de cada gramo de citrato, es 24 gramos de cloruro, 14 gramos de bicarbonato y 283 gramos de dextrosa, y en términos de cada miliequivalente de citrato es 42 miliequivalentes de cloruro, y 14.5 miliequivalentes de bicarbonato. La composición seca de diálisis peritoneal, y el dialisato peritoneal preparado a partir de la misma, se describe en términos de especies aniónicas, debido a que cada especie aniónica se puede introducir en la composición en cualquier forma seca que sea fisiológicamente aceptable, y que contenga las especies aniónicas de interés. Por consiguiente, por ejemplo, el "citrato" se puede introducir en la composición seca en cualquier forma seca que contenga citrato. Los ejemplos son ácido cítrico (anhidro) , monohidrato de ácido cítrico, citrato de trisodio, sesquihidrato de sal disódica de ácido cítrico, sal monosódica de ácido cítrico, monohidrato de sal tripotásica de ácido cítrico, etc. De la misma manera, cada uno del bicarbonato y el cloruro se puede introducir de manera simultánea con los cationes seleccionados a partir de sodio, potasio, magnesio y calcio, y puede estar en forma anhidra ó de hidrato. De conformidad con lo anterior, la composición seca se describe en términos de "cloruro", "citrato" y "bicarbonato", en lugar de especificar cualquier sal particular ó forma protonada de los mismos.

El cloruro está presente en la composición seca en la forma de una sal. Las sales de cloruro adecuadas incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y cloruro de magnesio. Una sal de cloruro preferida es cloruro de sodio. El citrato está presente en la composición seca en la forma de un ácido y/ó una sal. El ácido cítrico es una forma de ácido adecuada para el citrato. El citrato de trisodio, el citrato de tripotasio y el citrato de calcio (es decir, dicitrato de tricalcio) son todas formas de sal adecuadas del citrato. El citrato puede estar en una forma mixta de ácido/sal, es decir, formando complejo simultáneamente con uno ó más protones y uno ó más cationes de metal. Los ejemplos típicos del citrato en una forma mixta de ácido/sal incluyen, sin limitación, dicitrato ácido de potasio, citrato ácido de dipotasio, y citrato ácido de disodio. Un citrato preferido es el ácido cítrico. El bicarbonato está presente en la composición seca en la forma de una sal. Las sales de bicarbonato adecuadas incluyen, sin limitación, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio. Una sal de bicarbonato preferida es bicarbonato de sodio. La glucosa es un componente de la mayoría de los dialisatos peritoneal actualmente utilizados, y se incorpora en el dialisato peritoneal (y en su precursor) de la presente invención, con el objeto de proporcionar los beneficios que se sabe que proporciona la glucosa a los dialisatos peritoneales. Por ejemplo, la glucosa es primordialmente útil como un agente osmótico, como se discute anteriormente, y también se reconoce que mitiga algunos de los efectos secundarios indeseables de la diálisis peritoneal. La glucosa también puede proporcionar algún suplemento nutritivo al sujeto gue se someta al tratamiento de diálisis. El isómero de glucosa más típico actualmente utilizado en el dialisato peritoneal es dextrosa, es decir, a-D-glucosa. Este es un material comúnmente conocido del comercio, y está disponible tanto en forma hidratada como anhidra. Se puede utilizar cualquier forma en la presente composición de diálisis peritoneal. Aunque la composición seca estará seca al tacto, puede contener algo de agua. Por ejemplo, varias de las sales y ácidos mencionados anteriormente como ingredientes adecuados para la composición seca de diálisis peritoneal están comúnmente disponibles en una forma hidratada. Estas formas hidratadas se utilizan adecuadamente en la preparación de la composición seca de diálisis peritoneal proporcionada en la presente. Cada uno de los ingredientes anteriormente mencionados de la composición seca de diálisis peritoneal está disponible en muchas casas de suministro comercial. Ver, por ejemplo, Sigma-Aldrich (http://www.sail.com). De preferencia, los -ingredientes son de una pureza de grado de United States Pharmacopeia (USP) (Farmacopea de los Estados Unidos) ó mayor, que en general es reconocida como una pureza de cuando menos aproximadamente el 95 por ciento. Puede haber ingredientes opcionales en la composición seca de diálisis peritoneal. Los ingredientes opcionales adecuados incluyen, sin limitación, aminoácidos. La composición seca de diálisis peritoneal se prepara fácilmente simplemente mezclando entre sí cantidades ponderadas de diferentes ingredientes estériles secos bajo condiciones estériles. La mezcla se realiza fácilmente agitando una combinación de los ingredientes hasta que resulte una mezcla homogénea. La mezcla seca previamente pesada se puede empacar en paquetes herméticamente sellados para conveniencia en el embarque, y para permitir a un técnico preparar más fácilmente una forma de solución de la composición seca. La tecnología de polvos de dialisatos secos de la presente invención permite la preparación del dialisato peritoneal. Este aspecto de la invención crea un dialisato peritoneal único utilizando, en una modalidad preferida, ácido cítrico como el acidificante, dextrosa en concentraciones mayores del 2.0 por ciento, y bicarbonato como el anión básico. Otros ingredientes incluirían agua, así como cloruro, sodio, potasio, magnesio y calcio, gue podrían incluirse todos en los rangos de concentración especificados para el dialisato de hemodiálisis. El dialisato peritoneal no regueriría de un precursor (diferente del polvo seco) , debido a que los volúmenes del dialisato utilizados por tratamiento son justamente una pequeña fracción de las cantidades utilizadas en la hemodiálisis. El hacer el dialisato peritoneal justo antes de usarse (es decir, agregando agua estéril al polvo seco estéril de diálisis peritoneal) permitiría el uso de bicarbonato como el anión básico. Normalmente, no se puede utilizar bicarbonato en la diálisis peritoneal, debido a que la solución de él con ácido cítrico no tienen suficiente estabilidad a largo plazo para permitir el almacenamiento. Para superar este problema de estabilidad, las composiciones de diálisis peritoneal actualmente utilizadas normalmente contienen lactato (en lugar de bicarbonato) como el anión básico. Sin embargo, algunos profesionales del cuidado de la salud prefieren el bicarbonato como el anión básico, y la presente invención resuelve esa necesidad. No es importante el orden preciso en el que se combinen el agua estéril y los ingredientes secos. Como una opción, se puede agregar el agua estéril a la composición seca de diálisis peritoneal descrita anteriormente. Como otra opción, se puede proporcionar un volumen deseado de agua estéril, y a ésta se le pueden agregar cada uno de los otros diferentes ingredientes (estériles) de la composición de diálisis peritoneal en solución. Típicamente, la solución final debe agitarse ó moverse de otra manera, por ejemplo, sacudiéndose, para formar una composición homogénea. "Handbook of Dialysis", 2a Edición, Dangirdas, J.T. e Ing T.S., editores (Littie, Brown, Boston, 1994) proporciona una discusión extensa de la diálisis peritoneal (así como de la hemodiálisis) .

EFECTOS FISIOLÓGICOS El ácido cítrico se identificó como el agente acidificante potencial para el dialisato, debido a que es un ácido fisiológico económico. En adición, tiene una extensa historia de uso en los bancos de sangre, y también se ha utilizado con éxito para la antisoagulación regional en la hemodiálisis. Ambos de estos usos anteriores se basan en el efecto fijador de calcio del ácido cítrico. Se observa empíricamente que la sangre se coagulará si la concentración de calcio libre en la sangre es mayor de cierta concentración crítica. A medida que se agrega ácido cítrico a la sangre, el citrato se enlaza con el calcio libre y reduce su concentración. Cuando se reduce la concentración de calcio libre hasta cierto punto, la sangre ya no se coagulará. En la presente invención, se emplea ácido cítrico en el dialisato como un agente acidificante para reducir el pH del dialisato. Sin embargo, la utilización de más de aproximadamente 2.4 miliequivalentes/litro de ácido cítrico en el dialisato puede ocasionar una reducción significativa en la concentración de calcio en suero, lo cual puede ser clínicamente indeseable. En el nivel de 2.4 miliequivalentes/ litro de ácido cítrico en el dialisato, el incremento en la concentración de citrato en sangre normalmente es suficientemente pequeño para no ocasionar ningún efecto perjudicial notable sobre el comportamiento de coagulación de la sangre. En realidad, normalmente no hay un incremento mensurable en el tiempo de coagulación de un paciente más allá del que ya se alcanzó con su medicina anticoagulante normal, la heparina. En general, los pacientes con insuficiencia renal sufren de acidosis crónica. Sus riñones no pueden hacer que el cuerpo se deshaga de los iones H+ producidos durante el metabolismo normal. Como una consecuencia, sus cuerpos utilizan cantidades excesivas de bicarbonato para regular el exceso de iones H+. Debido al uso constante de bicarbonato para neutralizar el ácido, estos pacientes tienen niveles más bajos que los normales de bicarbonato (dióxido de carbono) cuando llegan para su tratamiento de diálisis. Tradicionalmente, el tratamiento de diálisis busca corregir un problema de acidosis mediante la utilización del dialisato que contenga concentraciones en suero más altas que las normales de bicarbonato. Por consiguiente, durante el tratamiento, se incrementa el bicarbonato en sangre debido a la difusión de algo de este exceso de bicarbonato en la sangre, que ayuda a restablecer el bicarbonato total del cuerpo. Sin embargo, la diálisis tradicional con una concentración de bicarbonato del dialisato de aproximadamente 37 miliequivalentes/litro, con frecuencia no es suficiente para mantener el bicarbonato normal en sangre entre las sesiones de diálisis. En consecuencia, para el momento en que el paciente viene para la siguiente sesión de diálisis, el bicarbonato en sangre nuevamente es subnormal. Los dialisatos de citrato regulados de la presente invención han mostrado algún efecto de rellenar los niveles de bicarbonato del cuerpo, ayudando de esta manera a tratar la acidosis crónica. Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración, y no de limitación.

EJEMPLOS Ejemplo 1 FORMULACIÓN DE CONCENTRADO DE ACIDO Se pesaron cuidadosamente las siguientes cantidades de los productos químicos de grado USP indicados: 262.0 gramos de cloruro de sodio (FW 58.45), 9.70 gramos de cloruro de calcio (dihidrato, FW 147.02), 3.40 gramos de cloruro de magnesio (hexahidrato, FW 203.3), 90.0 gramos de dextrosa (FW 180.16), 7.0 gramos de ácido cítrico (anhidro, FW 192.12), y 1.75 gramos de acetato de sodio (trihidrato, FW 136.08). Los productos químicos se colocaron en un vaso de precipitados grande calibrado, y se agregó agua de calidad AAMI hasta la marca de 900 mililitros. El vaso de precipitado se colocó en una placa de agitación, y se utilizó una barra de agitación para agitar los productos químicos y el agua. Después de aproximadamente 10 minutos de agitación, los productos químicos se habían disuelto completamente, y la solución estaba 'transparente como el cristal'. Se removió la barra de agitación, y la solución se 'rellenó al tope' con agua de calidad AAMI adicional hasta la marca de 1 litro en el vaso de precipitados. Se volvió a introducir la barra de agitación, y la solución se agitó durante otros 3 minutos. Ejemplo 2 HEMODIALISIS El vaso de precipitados con solución preparada en el Ejemplo 1, se llevó a una máquina de hemodiálisis Fresenius que estaba lista para utilizarse en el modo de prueba (derivación) . En esta configuración, la máquina hace el dialisato de la misma manera que cuando un paciente se está sometiendo al tratamiento de diálisis. La línea de suministro de agua tratada se conectó a la máquina, y se preparó cuidadosamente un recipiente del concentrado de bicarbonato. Luego se conectaron todas las soluciones a la máguina, y se activó. La máquina se dejó trabajar durante 10 minutos a una velocidad de flujo de dialisato de 800 mililitros/minuto, para asegurar que las soluciones preparadas hubieran llenado apropiadamente sus líneas apropiadas a través de la máquina.

Adicionalmente, tanto el medidor de conductividad de la máquina como un monitor de conductividad adicional que se había conectado a la línea de flujo hacia afuera del dialisato, se monitorearon, y se encontró que las lecturas se quedaron dentro del rango aceptable (entre 1310 y 1330 milisiemens) . El pH del dialisato mezclado en la máquina se monitoreó muestreando el flujo hacia afuera del tubo de drenaje a diferentes intervalos que promediaron 10 minutos de separación. El pH fue de 7.4, que estaba dentro del rango blanco de 7.3 a 7.5. Se analizó una muestra del flujo hacia afuera en el laboratorio de la Universidad del Centro Médico de Washington para confirmar gue las concentraciones en el dialisato final estuvieran todas dentro de los rangos aceptables para la hemodiálisis. Finalmente, después de recibir las aprobaciones apropiadas, el precursor de dialisato y el dialisato resultante producido mediante la máguina de hemodiálisis se probaron repetidamente en tratamientos de pacientes reales durante ensayos clínicos del nuevo dialisato. A través de todos los ensayos, inclusive con sesiones de diálisis durando hasta cinco horas, no hubo instancias de alarmas de pH observadas. Ejemplo 3 COMPOSICIÓN DE DIALISATO Un litro de composición de dialisato, excluyendo el bicarbonato de sodio, en miliequivalentes/litro, contiene: sodio, 100.3; cloruro, 104.25; calcio, 2.5; potasio, 1.0; magnesio, 0.75; acetato, 0.3; ácido cítrico, 2.4; y, en gramos/ litro, dextrosa, 2.0. La composición química total de esta composición de dialisato (que no contenía bicarbonato de sodio) fue (en gramos): NaCl (5.822); CaCl2 2H20 (0.139); HCl (0.074); MgCl2 6H20 (0.036); NaC2H302 (0.039); C6H807 (0.155) y C6H1206H20 (2). A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque se han descrito modalidades específicas de la invención en la presente para propósitos de ilustración, se pueden hacer diferentes modificaciones . sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. De conformidad con lo anterior, la invención no está limitada, excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (42)

REIVINDICACIONES

1. Una composición precursora para preparar un dialisato regulado, comprendiendo la composición precursora citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 milieguivalentes/litro; un regulador del pH; agua; cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000 miliequivalentes/litro; y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el regulador comprende un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde el regulador comprende un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato, en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro.

4. Una composición precursora para preparar un dialisato regulado, comprendiendo la composición precursora agua; cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000 milieguivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 miliequivalentes/litro; y cuando menos un anión regulador del pH seleccionado a partir de acetato y/ó lactato, en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro; y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable.

5. La composición precursora de las reivindicaciones 1 a 4, la cual comprende citrato en una concentración de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro.

6. La composición precursora de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el anión regulador es acetato en una concentración de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/litro.

7. La composición precursora de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el anión regulador es lactato en una concentración de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/litro.

8. La composición precursora de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el catión fisiológicamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, sodio, potasio, calcio, magnesio, y combinaciones de los mismos.

9. La composición precursora de las reivindicaciones 1 a 8, la cual comprende además un azúcar seleccionado a partir de glucosa, una poli (glucosa) , y fructosa, en una concentración menor de aproximadamente 2,700 gramos/litro.

10. La composición precursora de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el citrato está en la forma de cuando menos uno de ácido cítrico y una sal del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en dicitrato ácido de sodio, citrato ácido de disodio, citrato de trisodio, dihidrato de citrato de trisodio, dicitrato ácido de potasio, citrato ácido de dipotasio, citrato de calcio, y citrato de magnesio; en donde el anión regulador de acetato está en la forma de cuando menos uno de ácido acético y una sal del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en acetato de sodio, trihidrato de acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, monohidrato de acetato de calcio, acetato de magnesio, y tetrahidrato de acetato de magnesio; y en donde el anión regulador de lactato está en la forma de cuando menos uno de ácido láctico y una sal del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio y trihidrato de lactato de magnesio.

11. La composición precursora de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el agua cumple ó excede los requerimientos de pureza establecidos por la Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) (Asociación para el Avance de la Instrumentación Médica) para dialisatos, y todos los demás componentes tienen cuando menos una pureza de grado de la United States Pharmacopeia (USP (Farmacopea de los Estados Unidos) .

12. La composición precursora de las reivindicaciones 1 a 11, que tiene un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 6.5, a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C.

13. La composición precursora de las reivindicaciones l a 12, la cual comprende cloruro en una concentración de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/ litro; acetato en una concentración de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 126 miliequivalentes/litro; cuando menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado a partir de hidrógeno, sodio en una concentración de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 milieguivalentes/litro, potasio en una concentración menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/ litro, calcio en una concentración menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/litro, y magnesio en una concentración menor de aproximadamente 100 milieguivalentes/litro; y glucosa en una concentración menor de aproximadamente 2,700 gramos/litro, en donde la composición cumple cuando menos con el conjunto de estándares AAMI para dialisatos.

14. Una composición de dialisato regulada que comprende agua tratada; cloruro en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 miliequivalentes/ litro; citrato en una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 miliequivalentes/litro; un regulador del pH; base incluyendo bicarbonato; y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable.

15. La composición de dialisato de la reivindicación 14 , en donde el regulador del pH comprende un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato, en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4.5 miliequivalentes/litro.

16. La composición de dialisato de las reivindicaciones 14 y 15, en donde la base incluye además cuando menos uno de carbonato, sal de lactato, sal de citrato, y sal de acetato, en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 miliequivalentes/litro.

17. La composición de dialisato de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el catión fisiológicamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, sodio, potasio, calcio, magnesio, y combinaciones de los mismos.

18. La composición de dialisato de las reivindicaciones 14 a 17, la cual comprende además un azúcar seleccionado a partir de glucosa, poli (glucosa) , y fructosa, en una concentración menor de aproximadamente 45 gramos/litro.

19. La composición de dialisato de las reivindicaciones 14 a 18, en donde el agua cumple ó excede los requerimientos de pureza establecidos por AAMI para dialisatos, y todos los demás componentes tienen cuando menos una pureza de grado USP.

20. La composición de dialisato de las reivindicaciones 14 a 19, en donde el pH es de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.5, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 40°C.

21. La composición de dialisato de las reivindicaciones 14 a 20, la cual comprende cloruro en una concentración de aproximadamente 60 a aproximadamente 120 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 miliequivalentes/litro; acetato en una concentración de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.5 miliequivalentes/litro; bicarbonato en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 miliequivalentes/litro; cuando menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado a partir de hidrógeno, sodio en una concentración de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro, potasio en una concentración menor de aproximadamente 5 miliequivalentes/litro, calcio en una concentración menor de aproximadamente 5 miliequivalentes/ litro, y magnesio en una concentración menor de aproximadamente 2 miliequivalentes/litro; y glucosa en una concentración menor de aproximadamente 45 gramos/litro, en donde la composición cumple ó excede el conjunto de estándares de calidad AAMI para dialisatos.

22. Un método para formar una composición precursora de dialisato, el cual comprende mezclar agua tratada, cloruro, citrato, cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y/ó lactato, y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable, para proporcionar una composición que tiene cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000 miliequivalentes/litro, citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 miliequivalentes/litro, y cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato, en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro.

23. El método de la reivindicación 22, el cual comprende citrato en una concentración de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro.

24. El método de la reivindicación 22, en donde el anión regulador es acetato en una concentración de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/litro.

25. El método de la reivindicación 22, en donde el anión regulador es lactato en una concentración de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/ litro.

26. El método de la reivindicación 22, en donde el catión fisiológicamente aceptable se selecciona a partir del grupo gue consiste en hidrógeno, sodio, potasio, calcio, magnesio, y combinaciones de los mismos.

27. El método de la reivindicación 22, el cual comprende además mezclar el precursor de dialisato con un azúcar seleccionado a partir de glucosa, poli (glucosa) y fructosa, en una concentración menor de aproximadamente 2,700 gramos/litro.

28. El método de la reivindicación 22, en donde el citrato. está en la forma de cuando menos uno de ácido cítrico ó una sal del mismo, seleccionada a partir del grupo gue consiste en dicitrato ácido de sodio, citrato ácido de disodio, citrato de trisodio, dihidrato de citrato de trisodio, dicitrato ácido de potasio, citrato ácido de dipotasio, citrato de calcio, y citrato de magnesio.

29. El método de la reivindicación 22, en donde el anión regulador de acetato está en la forma de cuando menos uno de ácido acético ó una sal del mismo seleccionada a partir del grupo que consiste en acetato de sodio, trihidrato de acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, monohidrato de acetato de calcio, acetato de magnesio, y tetrahidrato de acetato de magnesio.

30. El método de la reivindicación 22, en donde el anión regulador de lactato está en la forma de cuando menos uno de ácido láctico ó una sal del mismo seleccionada a partir del grupo que consiste en lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio y trihidrato de lactato de magnesio.

31. El método de la reivindicación 22, el cual comprende además mezclar la composición precursora de dialisato con agua tratada, en donde el agua tratada cumple ó excede los reguerimientos de pureza establecidos por AAMI para dialisatos, y todos los demás componentes tienen cuando menos una pureza de grado USP.

32. El método de la reivindicación 22, el cual comprende cloruro en una concentración de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro; citrato en una concentración de aproximadamente 70 a aproximadamente 150 miliequivalentes/litro; acetato en una concentración de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 125 miliequivalentes/ litro; cuando menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado a partir de hidrógeno, sodio en una concentración de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 5,000 miliequivalentes/litro, potasio en una concentración menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/litro, calcio en una concentración menor de aproximadamente 250 miliequivalentes/ litro, magnesio en una concentración menor de aproximadamente 100 miliequivalentes/litro; y dextrosa en una concentración menor de aproximadamente 2,700 gramos/litro, en donde la composición cumple ó excede el conjunto de estándares de calidad de AAMI para dialisatos.

33. Un método para formar una composición de dialisato regulada, el cual comprende mezclar la composición precursora de dialisato con una solución acuosa que contenga bicarbonato, comprendiendo la composición precursora de dialisato agua tratada, cloruro, citrato, cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato, y cuando menos un catión fisiológicamente aceptable para proporcionar una composición de dialisato que tenga cloruro en una concentración de aproximadamente 44 a aproximadamente 143 milieguivalentes/litro, citrato en una concentración de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 30 miliequivalentes/ litro, y cuando menos un anión regulador seleccionado a partir de acetato y lactato en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3.6 miliequivalentes/litro.

34. El método de la reivindicación 33, en donde la solución que contiene bicarbonato comprende además una base seleccionada a partir del grupo que consiste en carbonato, lactato, citrato, y acetato en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 miliequivalentes/litro.

35. El método de la reivindicación 33, en donde el catión fisiológicamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, sodio, potasio, calcio, magnesio, y combinaciones de los mismos.

36. El método de la reivindicación 33, en donde la composición comprende además un azúcar seleccionado a partir de dextrosa, icodextrina, y fructosa, en una concentración menor de aproximadamente 45 gramos/litro. .

37. El método de la reivindicación 33, en donde la composición de dialisato comprende cloruro en una concentración de aproximadamente 44 a aproximadamente 143 miliequivalentes/ litro; citrato en una concentración de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 4.5 miliequivalentes/litro, el anión regulador de acetato en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3.6 miliequivalentes/litro; bicarbonato en una concentración de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 miliequivalentes/litro; cuando menos un catión fisiológicamente aceptable seleccionado a partir de hidrógeno, sodio en una concentración de aproximadamente 69 a aproximadamente 188 miliequivalentes/litro, potasio en una concentración menor de aproximadamente 5 miliequivalentes/ litro, calcio en una concentración menor de aproximadamente 5 miliequivalentes/litro, y magnesio en una concentración menor de aproximadamente 2 miliequivalentes/litro; y glucosa en una concentración menor de aproximadamente 45 gramos/litro; en donde la composición cumple ó excede el conjunto de estándares de calidad AAMI para dialisatos.

38. Una composición preparada de acuerdo con el método de la reivindicación 22.

39. Una composición preparada de acuerdo con el método de la reivindicación 33.

40. Una composición acuosa de concentrado de ácido que comprende agua, cloruro en una concentración de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 7,000 miliequivalentes/ litro; citrato en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 900 miliequivalentes/litro; y suficientes cationes fisiológicamente aceptables para proporcionar una composición neutra, en donde la composición tiene un pH menor de 4, y no contiene nada de acetato, bicarbonato ó lactato.

41. Una composición de dialisato peritoneal que comprende agua estéril, citrato en una concentración de aproximadamente 0.5 a 6 miliequivalentes/litro; cloruro en una concentración de aproximadamente 20 a 200 miliequivalentes/ litro; bicarbonato en una. concentración de aproximadamente 5 a 100 miliequivalentes/litro, asumiendo que todas las especies que contengan carbonato estén en la forma de bicarbonato, glucosa en una concentración de aproximadamente 10 a 100 gramos/litro; y un número suficiente de cationes fisiológicamente aceptables para neutralizar todo el citrato, cloruro, bicarbonato, y cualesquiera otras especies aniónicas que puedan estar presentes en la composición.

42. Un método para realizar diálisis, el cual comprende combinar una primera solución con una segunda solución para formar un dialisato, y realizar la hemodiálisis con el dialisato, comprendiendo la primera solución, citrato, regulador del pH y agua, y comprendiendo la segunda solución, bicarbonato y agua.