DE69930676T4

DE69930676T4 - Gepufferte zusammensetzungen für die dialyse

Info

Publication number: DE69930676T4
Application number: DE69930676T
Authority: DE
Inventors: Robin Bellevue CALLAN; A. Walter Issaquah VAN SCHALKWIJK; James J. Arlington Cole
Original assignee: Advanced Renal Technologies Inc
Current assignee: Advanced Renal Technologies Inc
Priority date: 1998-10-20
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2019-10-20
Also published as: AR077487A2; DK1124567T4; ES2262363T3; JP2012066088A; JP2002527482A; CY1107496T1; EG24303A; DE69930676D1; CN1188136C; MY125622A; HK1097466A1; PT1721606E; DK1124567T3; AU765029B2; PT1124567E; BR9914644A; DK1721606T3; EP1124567B1; IL142648A0; WO2000023086A3

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Zusammensetzungen insbesondere Dialysatzusammensetzungen.
Hintergrund der Erfindung
Wenn die Nieren korrekt funktionieren, helfen sie dem Körper eine normale innere Umgebung, die so genannte Homöostasis, aufrecht zu erhalten. Die Nieren helfen bei der Aufrechterhaltung dieser normalen Balance durch Entfernen von überschüssigen Fluiden und metabolischen Abfallprodukten (Toxinen) aus dem Körper sowie durch die Aufrechterhaltung exakter Niveaus von Glucose und Elektrolyten. Nierenversagen kann durch verschiedene Faktoren hervorgerufen werden. Jedoch, ohne Rücksicht auf die Hintergründe, warum die Nieren einer Person versagen, führt das Versagen zu einer Ansammlung von überschüssigen Fluiden und toxischen Abfallprodukten im Körper dieser Person. Diese uremische Vergiftung führt schließlich zum Tode, wenn die Abfallmaterialien nicht entfernt werden durch irgendwelche künstlichen Methoden. Die Hämodialyse ist das am weitesten verbreitete therapeutische Mittel für eine Person, deren Nieren die Blutreinigungsfunktion nicht mehr erfüllen. Eine andere verbreitete Form ist die Peritonealdialyse (PD).
Das Dialysat ist die Flüssigkeit, die bei der Dialyse benutzt wird, wobei das Dialysat die Aufgabe hat, das Blut des an Nierenversagen erkrankten Patienten zu reinigen. Während der Hämodialyse wird das Blut des Patienten an einer Seite einer Membran innerhalb eines Dialysators (d.h. einer künstlichen Niere) entlang geführt, während das Dialysat auf der anderen Seite der Membran entlang fließt. Da das Blut und das Dialysat durch eine semipermeable Membran getrennt sind, können sich Moleküle zwischen dem Blut und dem Dialysat bewegen. Obwohl die Membranporen zu klein sind, um zu erlauben, dass Blutzellen und Proteine das Blut verlassen, gestatten die Poren, dass Abfallprodukte vom Blut in das Dialysat transferiert werden können.
Die Peritonealdialyse benutzt das Peritoneum des Patienten als Dialysemembran. Nach dem Einfüllen eines Volumens von Peritonealdialysat in die peritoneale Höhle verursacht der osmotische Druck, dass überschüssige Fluide und Abfallprodukte das Blut verlassen, indem sie das Peritoneum durchdringen und sich in der Peritonealhöhle ansammeln, die das Dialysefluid enthält. Nach einer ausreichenden Verweilzeit wird das verbrauchte Peritonealdialysat zusammen mit den angesammelten überschüssigen Fluiden und Abfallprodukten aus der Peritonealhöhle entfernt.
Heutzutage wird fast das gesamte Dialysat für die Hämodialyse am Ort der Behandlung (in einer Hämodialysemaschine) durch Vermischen von (1) behandeltem Wasser, (2) einem Säurekonzentrat, und (3) einem Basenkonzentrat hergestellt. Weil das Basenkonzentrat typischerweise Natriumbicarbonat als primäres basisches Material enthält, wird das Dialysat, das durch Mischen dieser Inhaltsstoffe hergestellt ist, gewöhnlich als Bicarbonatdialysat bezeichnet. Bicarbonatdialysat wird im Allgemeinen in der Hämodialysemaschine durch Verwendung eines Drei-Stromproportionalen-Pumpenmechanismusses hergestellt, wobei das behandelte Wasser, das flüssige Säurekonzentrat und das flüssige Bicarbonat(basische)-Konzentrat gemischt werden. Ein Patient benötigt typischerweise 120 Liter oder mehr Dialysat für eine einzige Hämodialysebehandlung. Patienten mit chronischem Nierenversagen werden drei Mal pro Woche behandelt, 52 Wochen im Jahr.
Das Konzentrat wird an die Dialysekliniken in zwei Formen ausgeliefert; das ,Säurekonzentrat' wird üblicherweise als Flüssigkeit bereitgestellt und das Bicarbonat wird als trockenes Pulver versandt. Das Säurekonzentrat enthält üblicherweise Natriumchlorid, Kalziumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Dextrose und hinreichend Säure (Essigsäure) zur pH-Wert Neutralisierung. Die genaue Zusammensetzung des Säurekonzentrats, das eingesetzt werden soll in einer spezifischen Dialyse-Sitzung, wird durch die Vorschrift eines Arztes bestimmt.
Vor einem Behandlungstermin wird eine Kanne mit flüssigem Säurekonzentrat bereitgestellt. In der Regel wird diese Kanne mit Konzentrat von einem größeren Tank oder einem Kanister des Säurekonzentrats abgefüllt. Ein Mitarbeiter der Dialyseklinik bereitet ferner eine Kanne mit Natriumbicarbonatkonzentrat vor, in dem er eine gewisse Menge Natriumbicarbonatpulver mit einer spezifischen Menge an behandeltem Wasser vermischt. Getrennte konzentrierte Lösungen von „Säure" und „Bicarbonat" sind erforderlich, weil die Vereinigung der konzentrierten Säure- und Baselösungen das Ausfällen von Kalzium- und Magnesiumcarbonaten verursachen würde. Nach einer hinreichenden Vermischung hat das Dialysat schließlich die Konzentrationen, welche der Art verschrieben hat.
Wie bereits erwähnt sammeln Patienten mit Nierenversagen überschüssige Fluide und Substanzen, die normalerweise ausgeschieden werden, in ihrem Blut an. Insbesondere sind dies Blutharnstoff-Stickstoff (blood urea nitrogen, BUN) und Kreatinin. Die Verringerung dieser beiden Substanzen in den Blutwerten wird tatsächlich üblicherweise benutzt, um die Effizienz und letztlich die Effektivität der Dialyse zu messen. Oftmals kann die Effizienz der Dialyse durch eine Reihe von Faktoren in Frage gestellt werden. Einer von diesen könnte die Blockade von Dialysatormembranporen durch geronnenes Blut sein.
Hinzu kommt, dass viele Patienten mit Nierenversagen an chronischer Azidose (Übersäuerung) leiden, weil ihre Nieren nicht in der Lage sind, Säure zu entfernen. Herkömmlicherweise ist es einer der mehreren Ziele einer Hämodialysebehandlung die Azidose zu korrigieren, indem man höhere als normale Mengen an Bicarbonat in dem Dialysat bereitstellt, um überschüssige Säure im Blut zu puffern. Obwohl Extra-Bicarbonat während der Hämodialyse gegeben wird, können normale Bicarbonatniveaus bei vielen Patienten jedoch zwischen den Hämodialysebehandlungen nicht aufrechterhalten werden.
Daher gibt es einen Bedarf in der Wissenschaft für verbesserte Dialysatformulierungen, die die Effizienz einer Hämodialysebehandlung erhöhen. Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, diesen Bedürfnissen zu entsprechen und bietet weitere verwandte Vorteile, die hierin beschrieben werden. Die EP-A-0 457 960 offenbart Dialysat. Clinical Nephrology, 37, Nr. 1, 1992, 36–41 schlägt die Benutzung von Citrat vor. Die JP-A-8092070 betrifft feste Vorläufer von Dialyselösungen. Die EP-A-0 082 195 offenbart Dialysate.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die als Dialysatvorläuferzusammensetzungen bezeichnet werden, welche mit Wasser verdünnt und mit einer Base vermischt werden, um eine Dialysatzusammensetzung zu erhalten. Die Dialysatvorläuferzusammensetzung sowie die Dialysatzusammensetzungen, die dadurch hergestellt werden, enthalten Citrat und eine bestimmte Menge eines puffernden Inhaltsstoffs ausgewählt aus Acetat und/oder Lactat. Der puffernde Inhaltsstoff lässt eine physiologisch annehmbare Menge an Citrat zur Erhaltung des gewünschten pH-Werts des Dialysats zu.
In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine Dialysatvorläuferzusammensetzung bereit. Diese Zusammensetzung enthält zumindest Wasser, Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1000–7000 mEq/l (Milli-Äquivalente pro Liter), Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20–900 mEq/l, wenigstens ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat und/oder Lactat, welches in einer Ausführungsform in einer Konzentration im Bereich von 0,01–150 mEq/l und zumindest ein physiologisch annehmbares Kation enthält.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Dialysatzusammensetzung bereit. Diese Dialysatzusammensetzung enthält wenigstens behandeltes Wasser; Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 20–200 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 0,5–30 mEq/l und wenigstens ein puffendes Anion ausgewählt aus Acetat und/oder Lactat in einer Konzentration im Bereich von 0,01–4,5 mEq/l; wobei die Base Bicarbonat und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation enthält.
In einer anderen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Dialysatvorläuferzusammensetzung. Das Verfahren umfasst die Schritte des Vermischens von behandeltem Wasser, Chlorid, Citrat und wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat und/oder Lactat und wenigstens einem physiologisch annehmbaren Kation, um eine Zusammensetzung zu erhalten, die Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1000–7000 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20–900 mEq/l und wenigstens ein puffernden Anion ausgewählt aus Acetat und Lactat in einer Konzentration im Bereich von 0,01–150 mEq/l hat.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Dialysatzusammensetzung. Die Methode umfasst die Schritte des Mischens der Dialysatvorläuferzusammensetzung mit einer wässrigen Bicarbonat enthaltenden Lösung. Die Dialysatvorläuferzusammensetzung enthält wenigstens behandeltes Wasser, Chlorid, Citrat und wenigstens ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat und Lactat und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation, um ein Konzentrat zu erhalten, das Chlorid in einer Konzentration im Bereich 44–143 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 1,5–30 mEq/l und wenigstens ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat und Lactat in einer Konzentration im Bereich von 0,01–3,6 mEq/l hat.
In weiteren Ausführungsformen sieht die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt sind.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine wässrige Säurezusammensetzung bereit, die Wasser, Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1000–7000 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20–900 mEq/l und ausreichend physiologisch annehmbare Kationen enthält, um eine neutrale Zusammensetzung zu liefern. Diese Säurekonzentratzusammensetzung hat einen pH-Wert von weniger als 4 und enthält kein Acetat, Bicarbonat oder Lactat.
Die Magnesiumkonzentration ist vorzugsweise weniger oder gleich 2 mEq/l und die Kalziumkonzentration ist vorzugsweise weniger oder gleich 4,5 mEq/l und die Bicarbonatkonzentration ist vorzugsweise im Bereich von 25–40 mEq/l. Die Kalzium- und Magnesiumkonzentrationen sollten an höhere Werte angepasst werden, wenn der Betrag an Citrat in der Zusammensetzung steigt, um die Bindung des Citrats an das Kalzium und/oder Magnesium des Serums zu kompensieren.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine sterile Zusammensetzung bereit, die sich speziell für die Peritonealdialyse eignet. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Peritonealdialysatzusammensetzung bereit, umfassend behandeltes Wasser, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 0,5–30 mEq/l, Chlorid in einer Konzentration von 20–200 mEq/l, Bicarbonat in einer Konzentration im Bereich von 5–100 mEq/l, unter der Annahme, dass alle Carbonat enthaltenden Sorten in der Bicarbonatform sind, Glucose in einer Konzentration im Bereich von 10–100 g/l und eine ausreichende Anzahl von physiologisch annehmbaren Kationen zur Neutralisierung des gesamten Citrats, Chlorids, Bicarbonats und jeglicher anderen anionischen Spezies, die in der Zusammensetzung enthalten sein mögen. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung zur peritonealen Dialyse, wie oben beschrieben, bereit, jedoch ohne Wasser. Diese Ausführungsform sieht daher eine trockene Zusammensetzung vor, zu der steriles Wasser hinzugefügt werden kann, um eine Form eines Peritonealdialysats zu erhalten.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
Die Zeichnung eine graphische Darstellung des Dialysat-pH-Wertes (y-Achse) über der Natriumacetatkonzentration (x-Achse) und zeigt die Auswirkungen auf den pH-Wert den das Hinzufügen von Natriumacetat zum Dialysat hat, wenn die Bicarbonatkonzentratlösung einen Ausgangs-pH-Wert von 8,14 hatte.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Nach einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die als Dialysatvorläuferzusammensetzungen bezeichnet werden, welche Komponenten enthalten oder daraus hergestellt werden, die Wasser, Chlorid, Citrat und wenigstens ein pufferndes Anion vorzugsweise ausgewählt aus Acetat und/oder Lactat und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation enthalten. Die Dialysatvorläuferzusammensetzung formt nach dem Vermischen mit einer Base und Verdünnung eine physiologisch annehmbare Zusammensetzung, die sowohl zur Hämodialyse als auch zur Peritonealdialyse verwendet werden kann.
Wie im Folgenden detailliert beschrieben wird, lässt das Vorhandensein eines puffernden Anions, z. B. eines Anions ausgewählt aus Acetat und/oder Lactat, in der Dialysatvorläuferzusammensetzung es zu, dass die Dialysatvorläuferzusammensetzung als Säurekonzentrat in einer Standard-drei-Strom-Dialysemaschine zusammen mit einem Standard-Basenkonzentrat (z. B. Bicarbonat) verwendet werden kann, wodurch die Probleme verringert werden, die im Zusammenhang mit Schwankungen im pH-Wert des Dialysats während der Dialysebehandlung entstehen. Wenn das puffernde Anion fehlt, kann das Dialysat pH-Werte und/oder leitende Eigenschaften aufweisen, die außerhalb der Grenzwerte liegen, welche von Gesundheitsexperten als akzeptabel eingeschätzt werden. Vor einer ausführlicheren Beschreibung der Zusammensetzung der Erfindung und ihrer Eigenschaften werden die grundlegenden Inhaltsstoffe der Zusammensetzungen beschrieben.
So wie es hierin beschrieben wird, bezieht sich „Chlorid" auf anionisches Chlorid. Daher schließt die Bezeichnung „Chlorid" anionisches Chlorid und dessen Salzformen ein, die durch eine oder mehrere Chloridanionen und ein oder mehrere physiologisch annehmbare Kationen hergestellt werden können. Die Bezeichnung „Chlorid" soll keine Verbindungen enthalten, bei denen das Chloridatom in kovalenter Form, z. B. an ein Kohlenstoffatom in einem organischen Molekül, gebunden ist. Beispielsweise schließen physiologisch annehmbare Kationen ohne Beschränkung Wasserstoffionen (z. B. Protonen), Metallkationen und Ammoniumkationen ein. Metallkationen werden in der Regel bevorzugt, wobei geeignete Metallkationen die kationischen Formen von Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Von diesen werden Natrium und Kalium bevorzugt, wobei Natrium weiter bevorzugt ist. Eine Zusammensetzung die Chloridsalze enthält, kann auch eine Mischung von physiologisch annehmbaren Kationen enthalten.
In einer Ausführungsform ist Chlorid in der Dialysatvorläuferzusammensetzung vorhanden in einer Konzentration im Bereich von 1000–7000 mEq/l, vorzugsweise im Bereich von 2000–5000 mEq/l. Allgemein werden die Konzentrationen der Komponenten, die in der vorliegenden Dialysatvorläuferzusammensetzung enthalten sind individuell durch einen Arzt vorgeschrieben, um die Konzentrationen verschiedener Komponenten im Blut, Plasma oder Serum des Patienten zu verringern, zu erhöhen, oder zu normalisieren. Daher wird die genaue Konzentration von Chlorid in der Dialysatvorläuferzusammensetzung und die Dialysatzusammensetzung, die daraus hergestellt wird, durch einen Arzt nach Prinzipien bestimmt, die im Stand der Technik bekannt sind.
So wie es hierin verwendet wird, bezieht sich „Citrat" auf ein Citratanion, in jeder Form, umfassend Zitronensäure (ein Citratanion zusammen mit drei Protonen), Salze, welche ein Citratanion enthalten, und partielle Ester des Citratanions. Das Citratanion ist ein organisches Tricarboxylat mit der folgenden chemischen Formel:
Die Zitronensäure, welcher die Chemical Abstracts-Registernummer 77-92-2 zugeordnet wurde, hat die Molekularformel HOC(CO₂H)(CH₂CO₂H)₂ und ein Formelgewicht von 192,12 g/mol. Ein Citratsalz (d.h. ein Salz, das ein Citratanion enthält) ist zusammengesetzt aus einem oder mehreren Citratanionen in Verbindung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Kationen. Beispielhafte physiologisch annehmbare Kationen umfassen Protonen, Ammoniumkationen und Metallkationen, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Metallkationen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium, wobei Natrium und Kalium bevorzugt sind und Natrium weiter bevorzugt ist. Eine Zusammensetzung die Citratanionen enthält, kann zudem eine Mischung aus physiologisch annehmbaren Kationen enthalten.
Ein partieller Ester eines Citratanions hat ein oder zwei, aber nicht alle drei, der Carboxylatgruppen (d. h. -COO^–) des Citratanions in einer Esterform (z. B. -COO-R, wobei R eine organische Gruppe ist). Zusätzlich zu den ein oder zwei R-Gruppen enthält der partielle Ester eines Citratanions ein oder zwei physiologisch annehmbare Kationen (so dass Gesamtheit der R-Gruppe oder -Gruppen und des Kations oder der Kationen gleich drei sind). Die R-Gruppe ist eine organische Gruppe, vorzugsweise ein niederes Alkyl.
Das Citrat ist vorzugsweise mit Protonen und/oder Metallkationen assoziiert. Beispiele solcher Citratverbindungen sind, ohne Beschränkung, Zitronensäure, Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat, Trinatriumcitrat, Trinatriumcitratdihydrat, Kaliumdihydrogencitrat, Dikaliumhydrogencitrat, Kalziumcitrat und Magnesiumcitrat. In einer Ausführungsform ist das Citrat in der Dialysatvorläuferzusammensetzung in der Form eines oder mehrerer Formen ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Zitronensäure, Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat, Kaliumdihydrogencitrat oder Dikaliumhydrogencitrat enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Zitronensäure die Quelle für Citratanionen dar. In dieser Ausführungsform funktioniert die Zitronensäure als der hauptsächliche säuernde Inhaltsstoff der Vorläuferzusammensetzung. Zitronensäure ist eine relativ billige, physiologische Säure, die unter Umgebungsbedingungen die Form eines trockenen chemischen Pulvers, Kristalls, Pellets oder Tablette hat. Jede physiologisch tolerierbare Form von Zitronensäure kann genutzt werden, um Citratanionen der Zusammensetzung hinzuzufügen. Z. B. kann die Zitronensäure in der Form eines Hydrats, umfassend auch ein Monohydrat, sein.
Es ist schon früher erkannt worden, dass Citrat in der Lage ist, als Gerinnungshemmer im Blutstrom durch das Binden von Kalzium wirken kann. Daher sollte die Citratkonzentration der Dialysatvorläuferzusammensetzung unter Berücksichtigung ihrer blutgerinnungshemmenden Eigenschaften ausgewählt werden. Sofern nicht andere Maßnahmen ergriffen werden, sollte Citratkonzentration circa 900 mEq/l nicht überschreiten und vorzugsweise nicht mehr als 200 mEq/l betragen. Wenn Citratkonzentrationen von 200–900 mEq/l eingesetzt werden, muss die Magnesium- und/oder Kalziumkonzentration der Dialysatvorläuferzusammensetzung erhöht werden.
Obwohl die Citratkonzentration nicht so groß sein sollte, dass sie die gerinnungshemmenden Eigenschaften des Blutes nachteilig beeinflusst, sollte die Konzentration des Citrats ausreichend hoch sein, um den pH-Wert der endgültigen Dialysatzusammensetzung auf einen physiologisch-akzeptablen pH-Wert zu bringen und zu halten. In der Regel kann ein Citratkonzentration, die ein Viertel oder weniger des Betrages hat, der erforderlich ist, um Blutgerinnungshemmung zu erzeugen, eine Dialysatzusammensetzung mit einem physiologisch annehmbaren pH-Wert bereitstellen. Daher sollte die vorliegende Dialysatvorläuferzusammensetzung zumindest eine Citratkonzentration von ca. 20 mEq/l haben, um den gewünschten pH-Wert des Dialysats zu erreichen. In einer Ausführungsform enthält die Dialysatvorläuferzusammensetzung Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20–900 mEq/l und in einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung Citrat in einer Konzentration im Bereich von 70–150 mEq/l.
Obwohl das Citrat als ein säuernder Inhaltsstoff, um den pH-Wert der Dialysatzusammensetzung zu verringern, führt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt ein pufferndes Anion in die Dialysatvorläuferzusammensetzung ein, um den pH-Wert der endgültigen Dialysatzusammensetzung in einem physiologisch annehmbaren Bereich zu halten. So wie es hierin verwendet wird, bezieht sich „puffernde Anion" auf ein physiologisch annehmbares Anion, das den pH-Wert der Zusammensetzung anpasst und reguliert. Geeignete Pufferanionen enthalten z. B. Acetat, Lactat und deren Mischungen (d.h. Acetat und/oder Lactat), welche Verbindungen sind, die Veränderungen der Wasserstoffionenkonzentration in der Dialysatzusammensetzung minimieren. So wie es hierin verwendet wird, bedeutet der Ausdruck „Lactat und/oder Acetat", dass entweder Lactat allein oder Acetat allein oder ein Mischung aus Lactat und Acetat in der Zusammensetzung verwendet wird.
So wie es hierin verwendet wird, bezieht sich Acetat auf ein Acetatanion in jeder Form einschließlich Essigsäure und Salze der Essigsäure. Acetat ist ein organisches Monocarboxylat mit der Formel H₃C-COO^–. Das Acetatsalz ist zusammengesetzt aus einem oder mehreren Acetatanionen in Verbindung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Kationen. Beispiele für physiologisch annehmbare Kationen sind, ohne eine Beschränkung, Protonen, Ammoniumkationen und Metallkationen, wobei Metallkationen bevorzugt sind. Geeignete Metallkationen werden, ohne darauf begrenzt zu sein, Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium, wobei Natrium und Kalium bevorzugt und Natrium weiter bevorzugt ist.
Beispielhafte Acetatverbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Essigsäure, Natriumacetat, Natriumacetattrihydrat, Kaliumacetat, Kalziumacetat, Kalziumacetatmonohydrat, Magnesiumacetat und Magnesiumacetattetrahydrat. In einer Ausführungsform ist das Acetat der Dialysatvorläuferzusammensetzung in Form von Natriumacetat oder Kaliumacetat enthalten und in einer bevorzugten Form ist das Acetat in Form von Natriumacetat.
So wie es hierin verwendet wird, bezieht sich „Lactat" auf ein Lactatanion in jeder Form, einschließlich Milchsäure und Salze der Milchsäure. Lactat ist ein organisches Monocarboxylat mit der Formel H₃C-CH(OH)-COO^–. Ein Lactatsalz ist zusammengesetzt aus einem oder mehreren Lactatanionen in Verbindung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Kationen. Beispiele für physiologisch annehmbare Kationen sind, ohne eine Beschränkung darzustellen, Protonen, Ammoniumkationen und Metallkationen, wobei Metallkationen bevorzugt werden. Geeignete Metallkationen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium, wobei Natrium und Kalium bevorzugt werden und Natrium weiter bevorzugt wird.
Beispiele für Lactatverbindungen der vorliegenden Erfindung sind, ohne eine Beschränkung darzustellen, Milchsäure, Natriumlactat, Kaliumlactat, Kalziumlactat und Magnesiumlactattrihydrat. In einer Ausführungsform ist das Lactat der Dialysatvorläuferzusammensetzung in Form von Natriumlactat oder Kaliumlactat enthalten und bevorzugt ist das Lactat in der Form von Natriumlactat.
Im Allgemeinen wird die Dialysatvorläuferzusammensetzung regelmäßig mehr Äquivalente von Citrat als Äquivalente des puffernden Anions enthalten. Die Vorläuferzusammensetzung enthält vorzugsweise mehr Äquivalente des Citrats als Äquivalente des Acetats, Lactats oder Lactats und Acetats. In einer Ausführungsform enthält die Dialysatvorläuferzusammensetzung Citrat in eine Konzentration im Bereich von 20–900 mEq/l zusammen mit einem puffernden Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat und Lactat in einer Konzentration im Bereich von 0,01–150 mEq/l. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung Citrat im Bereich von 70–150 mEq/l und ein pufferndes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat und/oder Lactat in einer Konzentration im Bereich von 0,3–125 mEq/l.
Wenn die Menge an Citrat in der Dialysatvorläuferzusammensetzung erhöht wird, tendiert dieses dazu, den pH-Wert des Dialysats, das aus dem Vorläufer hergestellt ist, zu erniedrigen. Bei einem niedrigeren Dialysat-pH-Wert besteht kein großer Bedarf den Vorläufer zu puffern, um zu gewährleisten, dass der pH-Wert des Dialysats nicht über ein physiologisch annehmbares Niveau steigt. Daher werden nach einer generellen Regel, wenn höhere Äquivalente des Citrats in der Dialysatvorläuferzusammensetzung verwendet werden, geringere Äquivalente eines puffernden Anions benötigt. Umgekehrt, je weniger Äquivalente von Citrat in der Dialysatvorläuferzusammensetzung verwendet werden, desto mehr Äquivalente des puffernden Anions werden benötigt.
So wie es hierin verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck „physiologisch annehmbares Kation" auf Kationen, die normalerweise im Blut, Plasma oder Serum eines Säugers gefunden werden oder Kationen die toleriert werden, wenn sie in einen Säuger eingeführt werden. Geeignete Kationen umfassen Protonen, Ammoniumkationen und Metallkationen. Geeignete Metallkationen umfassen, ohne eine Beschränkung darzustellen, die kationischen Formen von Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium, wobei Natrium und Kalium bevorzugt werden und Natrium weiter bevorzugt wird. Ein Ammoniumkation, d.h. eine Verbindung nach der Formel R₄N⁺, wobei R Wasserstoff oder eine organische Gruppe ist, kann verwendet werden, solange es physiologisch annehmbar ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Kation ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Wasserstoff (d.h. einem Proton), Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und deren Kombinationen.
Wenn der pH-Wert der Dialysatzusammensetzung anfängt, während des Verlaufs einer Dialysebehandlung zu steigen (d.h., wenn das Dialysat basisch wird), verhindert das puffernde Anion, wenn es in einer effektiven Menge vorhanden ist, dass der pH-Wert des Dialysatzusammensetzung über ein physiologisch annehmbaren Bereich steigt. Für Zusammensetzungen, welche die oben beschriebenen Citratkonzentrationen haben und die den gewünschten puffernden Effekt aufweisen, sollte die Vorläuferzusammensetzung im Bereich von 0,01–150 mEq/l puffernden Anions enthalten, vorzugsweise ausgewählt aus Acetat, Lactat und deren Mischungen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Vorläuferzusammensetzung Acetat und/oder Lactat in einem Bereich von 0,03–125 mEq/l. In einer Ausführungsform ist das puffernde Anion eine Mischung aus Acetat und Lactat. In einer anderen Ausführungsform ist das puffernde Anion Acetat während Lactat in der Zusammensetzung nicht enthalten ist. In einer anderen Ausführungsform ist das puffernde Anion Lactat während Acetat in der Zusammensetzung nicht enthalten ist.
Bei peritonealem Dialysat ist es wünschenswert, um die Diffusion zwischen dem Blut und dem Dialysat zu erleichtern, einen osmotischen Gradienten zwischen den Fluiden durch Hinzufügen eines osmotischen Wirkstoffes in das Dialysat aufrechtzuerhalten. Das Vorhandensein eines osmotischen Inhaltsstoffes in dem peritonealen Dialysat wird den Fluss von überschüssigen Fluiden und metabolischen Abfallprodukten vom Blut in das Dialysat befördern. Ein geeigneter osmotischer Wirkstoff für die Dialysatvorläuferzusammensetzung ist Zucker. Der Zucker wird vorzugsweise gewählt aus einer Gruppe bestehend aus Glucose (z.B. Dextrose), Poly(glucose) (d.h. ein Polymer hergestellt aus sich wiederholenden Glucoserückständen, z.B. Icodextrin, hergestellt aus sich wiederholenden Dextroseeinheiten) oder Fructose. Während es möglich ist eine Dialysatvorläuferzusammensetzung ohne Zucker herzustellen, wird, sofern Zucker zur Dialysatzusammensetzung hinzugefügt wird, dieser in der Regel Dextrose sein. Es wird weiterhin geschätzt, dass jeder physiologisch annehmbare, nicht aus Zucker bestehende, osmotische Wirkstoff, der als ein Äquivalent fungiert, ein geeignetes Substitut sein könnte. Der Zucker ist typischerweise in der Dialysatvorläuferzusammensetzung in einer Konzentration von weniger als 2700 g/l enthalten.
Ein Blutserum eines Patienten enthält verschiedene Komponenten, umfassend z.B. Proteine, Kohlenhydrate, Nukleinsäure und verschiedene Ionen. Typischerweise ist eine von einem Arzt verschrieben Dialysatzusammensetzung ausgewählt, um die Konzentration einer bestimmten Komponente in dem Serum zu verringern, zu erhöhen oder zu normalisieren. Mehrere Kationen können durch Verschreibung als Teile in die Dialysatvorläuferzusammensetzung einbezogen werden. Geeignete Kationen umfassen beispielsweise Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium. In der Dialysatvorläuferzusammensetzung ist der bevorzugte Konzentrationsbereich für Natrium im Bereich von 2000–5000 mEq/l. Der bevorzugte Konzentrationsbereich für Kalium ist weniger als 250 mEq/l. Der bevorzugte Konzentrationsbereich für Kalzium ist weniger als 250 mEq/l. Der bevorzuge Konzentrationsbereich für Magnesium ist weniger als 100 mEq/l. So wie es hierin verwendet wird, umfasst eine Konzentration kleiner als dem genannten Wert auch Null.
So wie es hierin verwendet wird bezieht sich „mEq/l" auf eine Konzentration eines bestimmten (gelösten) Dialysatbestandteils, der im Verhältnis zur gegenwärtigen Menge Wasser vorhanden ist. Genauer bezieht sich mEq/l auf die Anzahl von Milli-Äquivalenten der gelösten Substanz pro Liter Wasser. Milli-Äquivalente pro Liter werden durch Multiplizieren der Mol pro Liter der gelösten Substanz mit der Anzahl geladener Spezies (Gruppen) pro Molekül der gelösten Substanz berechnet, welche daraufhin multipliziert wird mit dem Faktor 1000. Wenn zum Beispiel 10 g Zitronensäure zu einem Liter Wasser hinzugegeben werden, ist die Zitronensäure in einer Konzentration von 10 g/l vorhanden. Wasserfreie Zitronensäure hat ein Molekulargewicht von 192,12 g/mol; die Anzahl der Mol pro Liter der Zitronensäure und damit der Zitratanionen (weil 1 Mol Zitratanionen pro Mol Zitronensäure vorhanden ist) ist 10 g/l geteilt durch 192,12 g/mol, was 0,05 mol/l ergibt. Ein Zitratanion hat drei negativ geladene Spezies in der Form von Carboxylatgruppen. Daher wird die Citratkonzentration von 0,05 mol/l multipliziert mit 3 und dann mit 1000, um eine Konzentration von Citrat in der Einheit mEq/l bereitzustellen, welche im vorliegenden Beispiel 156 mEq/l Citratanionen ist.
Ein bevorzugtes Wasser im Rahmen der Erfindung ist behandelt, damit es im Wesentlichen pyrogenfrei ist (d.h. steril ist) und wenigstens die Reinheitsvorschriften der Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) für Dialysatzusammensetzungen erfüllt. Das Wasser mag daher auch bezeichnet werden als behandeltes Wasser oder ein Wasser mit AAMI-Qualität. Eine Monographie, die die Behandlung von Wasser für Dialysate, die Überwachung von Wasserbehandlungssystemen und die Regulierung von Wasserbehandlungssystemen beschreibt, kann von der AAMI bezogen werden (Standards Collection, Bd. 3, Dialysis, Abschnitt 3.2 Water Quality for Dialysis, 3. Aufl., 1998, AAMI, 3330 Washington Boulevard, Arlington, VA 22201, USA) oder über das Internet unter der Adresse http://www.aami.com heruntergeladen werden.
Hinzu kommt, dass alle anderen Komponenten der Dialysatvorläuferzusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise United States Pharmacopeia (USP)-grade Reinheit aufweisen, was in der Regel eine Reinheit von 95 % ist. Die Reinheit der Komponenten ist vorzugsweise mindestens 95 %, vorzugsweise wenigstens 98 % und weiter bevorzugt wenigstens 99 %.
Die Dialysatvorläuferzusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung wird in der Regel einen pH-Wert im Bereich von 1–6,5, regelmäßig im Bereich 1–4 und noch öfter im Bereich von 2–4 bei einer Temperatur im Bereich von 15–40 °C vor der Verdünnung mit behandeltem Wasser und Base haben, um die Dialysatzusammensetzungen zu gewährleisten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Dialysatvorläuferzusammensetzung Bestandteile, umfassend Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 2000–5000 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 70–150 mEq/l, Acetat und/oder Lactat in einer Gesamtkonzentration im Bereich von 0,3–125 mEq/l, wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation, das ausgewählt ist aus Wasserstoff, Natrium in einer Konzentration im Bereich von 2000–5000 mEq/l, Kalium in einer Konzentration von weniger als 250 mEq/l, Kalzium in einer Konzentration von weniger als 250 mEq/l und Magnesium in einer Konzentration von weniger als 100 mEq/l und Glucose (vorzugsweise Dextrose) in einer Konzentration von weniger als 2700 g/l, wobei die Zusammensetzung den AAMI-Standard für Dialysat erfüllt oder übertrifft. In einer Ausführungsform sind die oben genannten Inhaltsstoffe die einzigen aktiven Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung.
Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Dialysatvorläuferzusammensetzung vor. In diesem Verfahren werden die Inhaltsstoffe miteinander vermischt, um eine Dialysatvorläuferzusammensetzung zu erhalten. Daher werden eine Chloridquelle, eine Citratquelle und Quellen von puffernden Anionen (z.B. Acetat und/oder Lactat) miteinander und zusammen mit behandeltem Wasser in Mengen, die letztendlich die gewünschte, oben angegebene Konzentration von jedem ergeben, vermischt. Geeignete Quellen für diese Inhaltsstoffe sind in der Wissenschaft gut bekannt. Tatsächlich sind die chemischen Eigenschaften für die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wie beispielsweise das Molekulargewicht und die Lösbarkeit in den Fachkreisen bekannt, so dass ein Fachmann weiß, wie man eine Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung herstellt. Siehe auch z.B. die Sigma and Aldrich Kataloge von Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI/USA; http://www.sial.com).
Die Chloridquelle kann zum Beispiel jede Salzsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Ammoniumchlorid oder vergleichbare Säuren sein. Die Citratquelle kann jede Zitronensäure, Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat, Trinatriumcitrat, Trinatriumcitratdihydrat, Kaliumdihydrogencitrat, Dikaliumhydrogencitrat, Kalziumcitrat, Magnesiumcitrat oder ähnliche Säuren sein. Die Acetatquelle kann jede Essigsäure, Natriumacetat, Natriumacetattrihydrat, Kaliumacetat, Kalziumacetat, Kalziumacetatmonohydrat, Magnesiumacetat, Magnesiumacetattetrahydrat oder eine ähnliche Säure sein. Die Lactatquelle kann jede Milchsäure, Natriumlactat, Kaliumlactat, Kalziumlactat, Magnesiumlactattrihydrat oder eine ähnliche Säure sein. Jede oder alle dieser Chemikalien sind, wenn gewünscht in USP-grade Reinheit, von vielen chemischen Lieferanten kommerziell verfügbar, einschließlich Aldrich Chemical Co., Milwaukee WI, USA. Das behandelte Wasser kann durch die folgenden Standardreinigungstechniken erhalten werden, wie beispielsweise Destillation und umgekehrte Osmose. Alternativ kann das behandelte Wasser auch kommerziell erworben werden. Solch behandeltes Wasser in allen oder in annähernd allen Dialysekliniken verwendet und ist daher dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt.
In einer Ausführungsform sieht die Erfindung ein Verfahren zum Bilden einer Vorläuferzusammensetzung umfassend Mischen von behandeltem Wasser, Chlorid, Citrat, wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat und/oder Lactat und wenigstens einem physiologisch annehmbaren Kation vor, um eine Zusammensetzung bereitzustellen mit Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1000–7000 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20–900 mEq/l und wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat und Lactat in einer Gesamtkonzentration im Bereich von 0,01–150 mEq/l.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Quellen von Wasser, Chlorid, Citrat, Acetat und physiologisch annehmbaren Kationen miteinander vermischt, so dass sich eine Zusammensetzung ergibt, die behandeltes Wasser; Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 2000–5000 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 70–150 mEq/l; Acetat in einer Konzentration im Bereich von 0,3–125 mEq/l; wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation ausgewählt aus Wasserstoff, Natrium in einer Konzentration im Bereich von 2000–5000 mEq/l, Kalium in einer Konzentration von weniger als 250 mEq/l, Kalzium in einer Konzentration von weniger als 250 mEq/l, Magnesium in einer Konzentration von weniger als 100 mEq/l; und Glucose in einer Konzentration von weniger als 2700 g/l aufweist, wobei die Zusammensetzung die AAMI-Qualitätsstandards erfüllt oder übertrifft, die für Dialysat aufgestellt worden sind.
Nach einem anderen Hinsicht, sieht die Erfindung eine Dialysatzusammensetzung vor. Die Dialysatzusammensetzung ist vorzugsweise aus einer Dialysatvorläuferzusammensetzung hergestellt, wie sie oben beschrieben ist, durch Hinzufügen von Wasser und einer Base, vorzugsweise Bicarbonat, zu der Vorläuferzusammensetzung. Nach der Hinzufügung von der Base und des Wassers stellt die Dialysatvorläuferzusammensetzung eine Zusammensetzung bereit, die geeignet ist, um eine Dialyse durchzuführen.
Bicarbonatkonzentrat oder verdünntes Bicarbonatkonzentrat kann beispielsweise zu der Dialysatvorläuferzusammensetzung oder der verdünnten Dialysatvorläuferzusammensetzung hinzugefügt werden, um eine Dialysatzusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Üblicherweise wird ein Volumenanteil der Dialysatvorläuferzusammensetzung verdünnt mit zwischen 33 und 45 Teilen des verdünnten Basenkonzentrats, um die Dialysatzusammensetzung zu erhalten. Dem Dialysatvorläufer wird Citrat (als primärer saurer Inhaltsstoff des Säurekonzentrats), Bicarbonat (als der primäre basische Wirkstoff des Basenkonzentrats) und pufferndes Anion, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat und/oder Lactat enthalten.
In einer Ausführungsform enthält die Dialysatzusammensetzung Inhaltsstoffe umfassend behandeltes Wasser, Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 20– 200 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 0,5–30 mEq/l, wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat und/oder Lactat in einer Konzentration im Bereich von 0,01–4,5 mEq/l, Bicarbonat und wenigstens einem physiologisch annehmbaren Kation.
In einer Ausführungsform umfasst die Dialysatzusammensetzung einen oder mehrere Zucker ausgewählt aus der Gruppe von Glucose (vorzugsweise Dextrose), Poly(glucose) (vorzugsweise Poly(dextrose), z.B. Icodextrin) und Fructose in einer Konzentration von weniger als 45 g/l. Anstelle oder in Addition zu Zucker kann die Dialysatzusammensetzung eine oder mehrere Aminosäuren enthalten. Vorzugsweise enthält die Dialysatzusammensetzung Wasser, das die Reinheitserfordernisse erfüllt oder übertrifft, die von der AAMI für Dialysat aufgestellt worden sind, und haben die übrigen Inhaltsstoffe zumindest USP-grade Reinheit. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat die Dialysatzusammensetzung einen pH-Wert von 5–8,5 bei einer Temperatur von 25–40 °C und vorzugsweise hat sie einen pH-Wert von 6,4–7,6 in diesem Temperaturbereich und weiter bevorzugt hat sie einen pH-Wert von 7,2–7,4.
In anderen Ausführungsformen enthält die Dialysatzusammensetzung Inhaltsstoffe umfassend Wasser, Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 40–150 (vorzugsweise im Bereich von 60–120) mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 1,5–4,5 (vorzugsweise im Bereich von 2–3) mEq/l, Acetat und/oder Lactat in einer gesamten Konzentration im Bereich von 0,01–4 (vorzugsweise im Bereich von 0,2–0,5) mEq/l, Bicarbonat in einer Konzentration im Bereich von 25–45 mEq/l, wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation ausgewählt aus Wasserstoff, Natrium in einer Konzentration im Bereich von 60–190 (bevorzugt im Bereich von 70–150) mEq/l, Kalium in einer Konzentration von weniger als 5 mEq/l, Kalzium in einer Konzentration von weniger als 5 mEq/l und Magnesium in einer Konzentration von weniger als 2 mEq/l und Glucose (vorzugsweise Dextrose) in einer Konzentration von weniger als 45 (vorzugsweise weniger als 8) g/l, wobei die kombinierte Zusammensetzung die AAMI-Qualitätsstandards für Dialysat erfüllt oder übertrifft.
In einem anderen Hinsicht sieht die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Dialysatzusammensetzung vor. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren das Zusammenstellen der oben beschriebenen Dialysatvorläuferzusammensetzung mit einem Basenkonzentrat, vorzugsweise einem Bicarbonatbasenkonzentrat und, soweit erforderlich behandeltem Wasser, um eine vorgeschriebene Konzentration von gelösten Substanzen in dem Dialysat zu erhalten. Das Basenkonzentrat enthält Wasser, Bicarbonat und hat einen pH-Wert größer als 7. Der pH-Wert wird wegen der Anwesenheit von einer oder mehreren „Basen" in dem Konzentrat größer als 7 sein. Das Basenkonzentrat wird derzeit in den meisten Dialysekliniken verwendet. Die Base in einem typischen Basenkonzentrat ist Bicarbonat, auch bekannt als Hydrogencarbonat, das die chemische Formel HCO₃ hat. Bicarbonat hat eine netto negative Ladung und wird sich deshalb mit einer positiv geladenen Spezies verbinden. Geeignete positiv geladene Spezies umfassen physiologisch annehmbare Metallkationen, wie die kationischen Formen von Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium.
Die Base, aus der das Basenkonzentrat in Dialysekliniken im Allgemeinen hergestellt wird, ist Natriumbicarbonat. Und dies ist die bevorzugte Base in den vorliegenden Zusammensetzungen und Verfahren. Das Bicarbonatkonzentrat in einem Dialysat ist vorzugsweise im Bereich von 25–40 mEq/l enthalten. Acetatbase ist keine bevorzugte Base.
Wahlweise kann das Natriumbicarbonat in einem Basenkonzentrat zumindest teilweise durch eine andere physiologisch annehmbare Base ersetzt werden. Der anionische Teil eines geeigneten Ersatzes für Natriumbicarbonat kann z. B. Carbonat, Lactat, Citrat und Acetat sein. Dementsprechend kann die Base für das Basenkonzentrat ausgewählt werden aus den Salzformen von jedem Bicarbonat und, wahlweise, Carbonat, Lacat, Citrat und Acetat. Ferner wird in den Salzformen ein oder mehrere physiologisch annehmbare Kationen ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium anwesend sein. Diese Salze und Säuren sind elektronisch neutral, d.h. es gibt eine gleiche Anzahl von positiven und negativen Aufladungen.
Vorzugsweise werden die Dialysatvorläuferzusammensetzung und das Basenkonzentrat so gemischt, dass sich eine Dialysatzusammensetzung ergibt, die Inhaltsstoffe enthält, umfassend Wasser, Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 40–150 (vorzugsweise im Bereich von 60–120) mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 1,5–4,5 (vorzugsweise von 2–3) mEq/l, Acetat und/oder Lactat in einer Gesamtkonzentration im Bereich von 0,01–4 (vorzugsweise 0,2–0,5) mEq/l, Bicarbonat in einer Konzentration im Bereich von 25–45 mEq/l, wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Natrium in einer Konzentration im Bereich von 60–190 (vorzugsweise 70–150) mEq/l, Kalium in einer Konzentration von weniger als 5 mEq/l, Kalzium in einer Konzentration von weniger als 5 mEq/l und Magnesium in einer Konzentration als 2 mEq/l und Glucose (vorzugsweise Dextrose) in einer Konzentration von weniger als 45 (vorzugsweise weniger als 8) g/l, wobei die kombinierte Zusammenstellung die AAMI-Qualitätsstandards für Dialysate erreicht oder übertrifft. Höhere Konzentrationen von Citrat können üblicherweise verwendet werden, wenn ein Patient simultan mit überschüssigem Kalzium infusioniert wird.
In Dialysatzusammensetzungen der Erfindung wird die Citrat enthaltende Dialysatvorläuferzusammensetzung kombiniert mit einem Basenkonzentrat, um letztendlich eine Dialysatzusammensetzung zu erhalten, die einen pH-Wert im physiologischen Bereich von 5–8,5 und bevorzugt von 7,2–7,4 hat.
Nach einem anderen Aspekt, stellt die Erfindung eine wässrige für die Hämodialyse brauchbare Säurekonzentratzusammensetzung bereit, die wenigstens Wasser, Chlorid, Citrat und Kationen enthält, um eine neutrale (d.h. ohne Netto-Aufladung) Zusammensetzung bereitzustellen, die aber kein Bicarbonat, Acetat oder Lactat enthält. Das Wasser ist „behandeltes Wasser" wie hierin definiert oder Wasser von einer noch größeren Reinheit und jedes der Chloride und Citrate hat USP-grade Reinheit oder höher (z.B. Reagenzqualität, vorzugsweise mit einer Reinheit von wenigstens 99%).
Die wässrige Säurekonzentratzusammensetzung enthält Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1000–7000, vorzugsweise im Bereich von 2000–5000, mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20–200, vorzugsweise im Bereich von 70–150, mEq/l und ausreichend physiologisch annehmbare Kationen, um eine neutrale (d.h. nicht netto geladene) Zusammensetzung bereitzustellen, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von weniger als 4, vorzugsweise zwischen 2–3 und weiter bevorzug 2,2–2,8 hat und kein Bicarbonat, Acetat oder Lactat enthält.
Obwohl diese wässrige Säurekonzentratzusammensetzung keinerlei Bicarbonat, Acetat oder Lactat enthält, kann sie dennoch mit Nutzen in der Dialysatherstellung eingesetzt werden. Z.B. stellt es eine bequeme Vorratslösung bereit, zu der Base und/oder Salze hinzugefügt werden können. Da es sich um eine Flüssigkeit handelt, kann sie praktisch als Säurekonzentrat in herkömmlichen Dialysatoren benutzt werden, die den Drei-Strom-proportionalen-Pumpenmechanismus zur Herstellung von Dialysat verwenden. Vorsicht sollte jedoch walten, wenn eine Base wie Bicarbonat mit einer wässrigen Säurekonzentratzusammensetzung kombiniert wird, um den gewünschten pH-Wert des endgültigen Dialysats zu erhalten.
In einer verwandten Ausführungsform sieht die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Dialysats vor, wobei die basische Lösung Wasser und wenigstens einen Inhaltsstoff ausgewählt aus der Gruppe von Bicarbonat, Acetat, Lactat und Citrat enthält, einen pH-Wert größer als 7 hat und mit der oben beschriebenen, wässrigen Säurekonzentratzusammensetzung gemischt wird, d.h. einer sauren Lösung mit einem pH-Wert von weniger als 4, die wenigstens Chlorid, Citrat und Kationen enthält, wobei die Kationen vorgesehen sind, um eine elektronisch neutrale Zusammensetzung zu erhalten, wobei diese saure Lösung keinerlei Bicarbonat, Acetat oder Lactat enthält. Nach diesem Verfahren sollten die relativen Mengen und basischen und sauren Lösungen, die kombiniert werden, vorsichtig zusammengestellt werden, um den gewünschten Dialysat-pH-Wert zu allen Zeiten während der Dialysebehandlung zu erhalten. Typischerweise ist der gewünschte Dialysat-pH-Wert im Bereich von 6,8–7,8.
Während Zitronensäure enthaltende Hämodialysatzusammensetzungen im Stand der Technik bekannt sind, siehe US Patent Nr. 5,252,213 von Ahmad et al., werden solche Zusammensetzungen als trockene Pellets (oder andere trockene Formen) offenbart, welche in Wasser gelöst werden, um die Hämodialysatzusammensetzung herzustellen. Solche Zusammensetzungen stellen eine praktische Quelle für alle Komponenten der Hämodialysatzusammensetzung bereit und sind dazu vorgesehen, nur mit Wasser und sonst keiner wesentlichen anderen Komponente kombiniert zu werden, bevor sie in einer Hämodialysebehandlung benutzt werden. Daher enthält jedes Pellet sowohl die saueren als auch die basischen Komponenten einer Hämodialysatzusammensetzung, wodurch der pH-Wert des Hämodialysats gewährleistet wird.
Die vorliegende Erfindung erzeugt ein wässriges Säurekonzentrat, das als Hämodialysat oder Peritonealdialysat verwendet werden kann. Das Zitronensäurekonzentrat ist dazu vorgesehen, mit behandeltem Wasser und Basenkonzentrat kombiniert zu werden, wie es derzeit die übliche Praxis in Dialysekliniken ist, um eine Dialysatzusammensetzung zu erhalten. In Kliniken kann der pH-Wert des Basenkonzentrats, welches üblicherweise Natriumbicarbonat enthält, stark variieren und damit den pH-Wert des resultierenden Dialysats beeinflussen. Wenn daher ein Zitronensäure enthaltendes Säurekonzentrat in der Weise gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sollte das Konzentrat einen puffernden Wirkstoff enthalten, um den pH-Wert des resultierenden Dialysats in einem vorherbestimmten, physiologisch annehmbaren Bereich während der gesamten Dauer der Dialysebehandlung zu halten. Das Puffern ist erforderlich, weil die Erhöhung der Menge an Zitronensäure, um den pH-Wert des Dialysats zu reduzieren, eine signifikante Verringerung der Kalziumkonzentration im Serum verursachen kann. Dieser Bedarf für einen Puffer bei Zitronensäurekonzentrat ist eine Abkehr von der üblichen Praxis in der Wissenschaft.
Die meisten der Dialysate, die heute verwendet werden, benutzen Essigsäure als säuernden Inhaltsstoff, um den pH-Wert des endgültigen Dialysats in einem akzeptablen physiologischen Bereich zu halten. Wie oben festgestellt, wird das „Säurekonzentrat", das bei den meisten Hämodialysebehandlungen heutzutage verwendet wird, als Flüssigkeit versandt. Das Konzentrat ist flüssiger Form, weil die Essigsäure eine flüssige Säure ist. Obwohl diese Lösung weitaus konzentrierter ist als endgültige Dialysat, welches tatsächlich genutzt wird, um das Blut des Patienten zu reinigen (es kann bis zu 45-fach stärker konzentriert sein), sind dennoch drei Viertel seines Gewichts und Volumens Wasser. Die vorliegende Erfindung nutzt Zitronensäure statt Essigsäure als das Hauptsäurematerial in einem Säurekonzentrat.
In einem Säurekonzentrat, das Citrat enthält, wird das Citrat primär in der Form von Zitronensäure sein. Es gibt bestimmt Rahmenbedingungen zur Benutzung von Zitronensäure in einem Säurekonzentrat für Dialysat. Zum Beispiel formt die Zitronensäure Citrate in dem Blut, die freies Magnesium und Kalzium binden. Tatsächlich wird die starke Bindungseigenschaft von Kalzium mit Citrat von Blutbanken genutzt, um die Gerinnung von Spenderblut zu verhindern. Während das Niveau an Zitronensäure, die gemäß der vorliegenden Erfindung in Dialysat verwendet wird, nur ein Bruchteil (weniger als ein Viertel) der Menge ist, die benötigt wird, um eine messbare Blutgerinnungshemmung zu erreichen, diktiert die medizinische Weisheit, dass so wenig Zitronensäure wie möglich in einem Dialysat verwendet werden sollte, um unerwünschte Kalziumbindungen im Blut zu minimieren. Wenn das Dialysat durch eine 45-fache Verdünnung aus einem Vorläuferdialysat hergestellt wird und das Vorläuferdialysat eine Citratkonzentration im Bereich von 200–900 mEq/l hatte, dann hat der Vorläufer vorzugsweise erhöhte Niveaus von Kalzium und/oder Magnesium, um den Umfang, in welchem das Citrat Kalzium und Magnesium im Blut bindet, zu kompensieren.
Die Menge an Citrat, welche in dem Säurekonzentrat gemäß der Erfindung anwesend ist, sollte zumindest die Menge sein, die erforderlich ist, um einen pH-Wert des endgültigen Dialysats von 7,2–7,4 zu erhalten. Wir haben herausgefunden, dass die Verwendung von ca. 7 g Zitronensäure pro Liter Wasser in einem Säurekonzentrat (das eine Konzentration entsprechend 2,4 mEq/l ergibt) die Kalziumbindung minimieren und einen angemessenen Dialysat-pH-Wert ergeben würde.
Jedoch führte die Verwendung von Citrat in einem Säurekonzentrat zu einem sporadischen Problem, wenn das Dialysat in einer klinischen Umgebung verwendet wurde. Im Allgemeinen schlugen einige Dialysemaschinen gegen Ende der Dialysebehandlung (gewöhnlich in der letzten Stunde der Behandlung) Alarm wegen eines zu hohen pH-Werts. Dieses Problem wurde auf die Baselösung zurückgeführt.
Bicarbonat ist das Basismaterial, das in den meisten Baselösungen vorhanden ist. In den meisten Dialysekliniken wird die Bicarbonatlösung von Klinikmitarbeitern kurz vor der Verwendung hergestellt. Das Verfahren umfasst oftmals das Schütten einer vorbestimmten Menge an Natriumbicarbonat (typischerweise ein Paket) in eine Kanne, das Hinzufügen einer abgemessen Menge an Wasser und das manuelle Mixen (üblicherweise durch Schütteln des Containers). Jeder, einige oder alle der folgenden Faktoren können Schwankungen im pH-Wert des Bicarbonats vom erwarteten Standard hervorrufen: Die Menge an hinzugefügtem Wasser kann weniger oder mehr sein als vorgeschrieben, das Mischen kann nicht ausreichend sein, um das ganze Natriumbicarbonatpulver in den gelösten Zustand zu überführen, der Container kann für eine Zeitlang vor der Verwendung gestanden haben oder der Patient kann eine lange Dialysebehandlung gehabt haben.
Wenn sorgfältig gemessen wurde und das Bicarbonat adäquat gemischt wurde, war der pH-Wert der konzentrierten Lösung 7,85 (±0,05). In der Praxis jedoch hatten Proben von Bicarbonatkonzentrat, die von Klinikmitarbeitern hergestellt wurden, pH-Werte im Bereich von 7,78–8,13. Weiterhin wurde herausgefunden, dass der pH-Wert von Restmengen an Bicarbonatkonzentrat, das gerade in einer Hämodialysebehandlung verwendet wurde, pH-Werte im Bereich von 7,9–8,24 aufwies. Wir spekulieren, dass diese Schwankungen im pH-Wert, die besonders im „verbrauchten" Dialysat gefunden wurden, aus einem oder einer Kombination der folgenden Faktoren herrühren:

• Es wurde nicht genug Wasser zum Basenkonzentrat hinzugefügt, wodurch eine höhere als gewünschte Konzentration an Bicarbonat hervorgerufen wurde.
• Das nicht adäquate Mischen von Pulver und Wasser, das ein Setzen des Pulvers zulässt und damit zu einer stärker konzentrierten Bicarbonatlösung und einem steigenden pH-Wert führt (zu einer Zeit zu der das Pulver komplett gelöst ist).
• Das Bicarbonatkonzentrat scheidet mit der Zeit Kohlendioxid ab, wodurch ein langsam steigender pH-Wert hervorgerufen wird.

Ein Weg, um sich gegen einen pH-Wert, der bis zu einer Alarmgrenze während einer Behandlung steigt, zu sichern, ist, die Menge an Säure, die verwendet wird, zu erhöhen, wodurch ein saureres Dialysat erhalten wird. Jedoch erhöht die erhöhte Menge an Zitronensäure auch die Menge Kalziumbindungen – entsprechend muss diese Herangehensweise mit Vorsicht angewendet werden. Eine alternative Herangehensweise nach der vorliegenden Erfindung ist, die Effekte eines erhöhten pH-Werts im Dialysat, welche durch die steigenden pH-Werte des Bicarbonatkonzentrats hervorgerufen werden, durch die Aufnahme eines puffernden Wirkstoffes in das Säurekonzentrat abzuschwächen.
Acetat und/oder Lactat wurden als bevorzugte puffernde Inhaltsstoffe im Rahmen der Erfindung ausgewählt. Jedes von diesen Anionen ist im Blut von Dialysepatienten natürlich vorhanden. Natriumacetat ist der bevorzugte Puffer, weil es dieselben Inhaltsstoffe aufweist, die in virtuell allen derzeitigen Dialysaten enthalten sind (bereitgestellt durch Natriumchlorid und Essigsäure).
Überraschenderweise gibt es keine lineare Beziehung zwischen der Menge an Natriumacetatpuffer, der im Säurekonzentrat enthalten ist, und dem pH-Wert der endgültigen Dialysatlösungen. Es kann erwartet werden, dass das Hinzufügen steigender Mengen dieses sauren Puffers zu einem Säurekonzentrat eine lineare Verringerung in der endgültigen Lösung bewirken würde. Dies ist jedoch nicht der Fall.
In einem engen Bereich ruft das Natriumacetat eine signifikante Verringerung des pH-Werts des Dialysats hervor. Jedoch wird diese puffernde Wirkung des Natriumacetats nur beobachtet, wenn der pH-Wert des Bicarbonatkonzentrats 8,0 überschreitet. Bei höheren pH-Werten des Bicarbonatkonzentrats ist die puffernde Wirkung des Acetats noch auffälliger.
Der Effekt ist in der Figur dargestellt. Der Graph der Figur illustriert den pH-Wert des resultierenden Dialysats bei Verwendung einer relativ hohen Bicarbonatkonzentration mit einem pH-Wert von 8,14 kombiniert mit behandeltem Wasser und dem Dialysatvorläufer der vorliegenden Erfindung, welcher 2,4 mEq/l Citrat verwendet, und wobei die Natriumacetatkonzentration von 0–3,5 g/l erhöht wird. Wie in der Figur gezeigt ist, führt eine Erhöhung der Konzentration des Natriumacetats über einen bestimmten Punkt weder zu einer Erhöhung der puffernden Wirkung des Natriumacetats noch macht es die puffernde Wirkung bei geringeren Bicarbonat-pH- Werten offensichtlich. Während es nicht gewünscht wird an Theorie gebunden zu werden, wird das Folgende vorgeschlagen, um den überraschenden Effekt der Verwendung von Acetat in dem Säurekonzentrat der Erfindung zu erklären.
Zitronensäure ist eine multiprotische Säure. Sie enthält drei labile Wasserstoffatome, die einen Beitrag zum Säuregehalt einer Lösung leisten. Es gibt ein separates Gleichgewicht bei der Befreiung jedes Wasserstoffions:
wobei A das Citratanion repräsentiert. Bei einem pH-Wert größer als 7 ist fast die ganze Zitronensäure disassoziiert und die vorherrschenden Spezies sind H⁺ und A³ ^–.
Essigsäure ist eine monoprotische Säure, d.h. sie trägt nur ein labiles Wasserstoffatom zur Lösung bei und es gibt nur eine Gleichgewichtskonstante für das Gleichgewicht:
wobei Ac das Acetat das Acetatanion repräsentiert. Wenn Natriumacetat (NaAc) einer wässrigen Lösung hinzugefügt wird, löst es sich komplett in Natriumionen (Na⁺) und Acetationen (Ac ) auf. Das Natrium wird als „Zuschauerion" angesehen – es nimmt nicht an irgendwelchen Gleichgewichten teil. Das Acetatanion (Ac^–) wird hydrolysiert:
Ein Puffer ist eine Lösung, deren Zusammensetzung entwickelt wurde, um Veränderungen im pH-Wert zu widerstehen. Kleine Mengen an Säure oder Base können zu einem Puffer hinzugefügt werden und der pH-Wert wird sich nur wenig verändern. Diese Aussagen implizieren, dass die Pufferlösungen in der Lage sind, sowohl mit H⁺ (gewöhnlich auch als H₃O⁺ geschrieben) als auch OH^–-Ionen reagieren können. Zwei gewöhnliche Spezies von Pufferlösungen sind solche, welche (1) eine schwache Säure und ein Salz einer schwachen Säure und (2) eine schwache Base und ein Salz einer schwachen Base enthalten. Eine weniger gebräuchliche Type enthält eine schwache Säure (z.B. Zitronensäure) und das Salz einer anderen schwachen Säure (z.B. Natriumacetat, welches Essigsäure abgeleitet ist).
Für einfache wässrige Lösungen kann die puffernde Wirkung auf der Basis von verfügbaren Daten berechnet werden, genauer: aus der Konzentration der Säure, der Konzentration der Salze, der Temperatur und geeigneten Gleichgewichtskonstanten, K_i. Die Situation ist bei den Säurekonzentraten und Dialysaten der vorliegenden Erfindung komplexer. Weitere Gleichgewichte werden durch die Zugabe von Kalzium (Ca) und Magnesium (Mg) in das Dialysat eingeführt. Diese Metallionen haben ihre eigenen Gleichgewichte mit Carbonat-, Acetat- und Citrationen. Gleichgewichtskonstanten K_i sind für einige der Gleichgewichte nicht verfügbar und deshalb kann der Einfluss auf den pH-Wert der Dialysatformulierung nicht absolut vorhergesagt werden. Die direkte Messung des pH-Werts der Lösung durch titrimetrische Verfahren kann bei der Formulierung von Dialysat verwendet werden. Die vorherrschenden Gleichgewichte in der Lösung sind gegeben durch (keine vollständige Aufzählung):
wobei A das Citratanion repräsentiert.
wobei Ac das Acetatanion repräsentiert.
Da die A^3–-Spezies bei pH-Werten größer als 7 vorherrschend ist, werden Kalzium und Magnesium Gleichgewichte mit niederen Citrationen (HA² ^– und H₂A^–) nicht betrachtet.
Wären alle Konstanten und Konzentrationen für eine Temperatur von 37 °C bekannt, dann könnten die oben genannten Gleichungen in einer Matrix angeordnet und der pH-Wert und die Pufferwirkung berechnet werden. Die Situation ist weiterhin durch die Anforderung eingeschränkt, den pH-Wert in einem physiologischen Bereich zu halten (insbesondere gegen Ende der Dialyse, wenn der pH-Wert des Bicarbonatkonzentrats zu steigen tendiert). Normalerweise könnte dies durch die Zugabe von weiterer (Zitronen-)Säure erreicht werden. Jedoch ist dies durch den Bedarf ausgeschlossen, die Konzentration an Citrationen (von der Zitronensäure) so niedrig wie möglich zu halten. Wie weiter unten dargestellt ist, wird dies gefordert aufgrund der Tendenz von Kalzium und Magnesium sich mit Citrationen zu verbinden und auf diese Weise die Niveaus an Kalzium und Magnesium im Serum bis auf klinisch nicht akzeptable Niveaus zu senken. Die Lösung zu diesem Problem wurde von der Anmelderin in der Auswahl des Puffers gefunden.
Natriumcitrat wird nicht als Puffer wegen des zuvor erwähnten Bedarfs verwendet, eine akzeptabel niedrige Gesamtcitrationenkonzentration aufrecht zu erhalten. Acetat oder Lactat können benutzt werden wegen (1) ihrer geeigneten Pufferwirkung, (2) der Kosten, (3) der Acetationen, die bevorzugt sind und die schon jetzt (aus Essigsäure) in Dialysatformulierungen verwendet werden und daher keine neue Variable in die Chemie des Dialysats eingeführt wird.
Die Pufferwirkung manifestiert sich selbst durch ein Senken des pH-Werts im Dialysat auf ein physiologisches, nicht-Alarm Niveau, wenn der pH-Wert des Bicarbonats hoch ist – entweder aufgrund inkorrekten Mischens oder der Zeitdauer seit dem Mischen. Wenn der Bicarbonatwert angemessen ist, ist der Puffer anwesend, dies aber ist in der Handhabung des Dialysats transparent. Wenn Bicarbonatkonzentratlösungen mit einem pH-Wert kleiner als 8,0 genutzt wurden, trat die Pufferwirkung nicht auf. Wenn Bicarbonatlösungen mit 8,1 < pH-Wert < 8,3 verwendet wurden, war die Pufferwirkung offensichtlich (siehe die Figur). Die Pufferwirkung ist besonders evident bei Natriumacetatkonzentrationen zwischen 0,5–3 g/l des Säurekonzentrats, wo ein bevorzugter Bereich für die Säurekonzentrate dieser Erfindung ist.
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine Citrat enthaltende Zusammensetzungen bereit, die sich besonders für die peritoneale Dialyse (PD) eignen. Diese Zusammensetzungen können entweder in fester oder in flüssiger Form sein, d.h. entweder eine Mischung von trockenen Inhaltsstoffen, welche Vorläufer für das Peritonealdialysat sind, oder eine Lösung verschiedener gelöster Substanzen sein, welche selbst das Peritonealdialysat ist. Die Mischung von trockenen Inhaltsstoffen enthält zumindest Chlorid, Citrat, Bicarbonat und Dextrose in Verbindung mit einer oder mehreren kationischen Spezies, die eine neutrale Zusammensetzung gewährleisten (d.h. es gibt keine netto Ladung). Die Lösungsform der PD-Zusammensetzung enthält zumindest Wasser in Addition zu den oben genannten Minimalinhaltsstoffen, die für eine trockene Zusammensetzung erforderlich sind. Unabhängig davon, ob sie in fester oder flüssiger Form vorliegen, sind die Citratsäure enthaltenden Zusammensetzungen, die für die Peritonealdialyse geeignet sind, steril.
Das Peritonealdialysat der vorliegenden Erfindung (d.h. die PD-Dialysatlösung) enthält Wasser in Addition zu den folgenden Inhaltsstoffen in den genannten Mengen, wobei die Mengen in der Einheit mEq/l der PD-Lösung angegeben sind: Citrat (0,5–6, vorzugsweise 1,5–4,5, weiter bevorzugt 2–3), Chlorid (20–200, vorzugsweise 40–150, weiter bevorzugt 60–120) und Bicarbonat (5–100, vorzugsweise 10–70), weiter bevorzugt 30–40). Hinzu kommt, dass die Lösungsformen der PD-Zusammensetzung Glucose in einer Konzentration, in g/l der Lösungsform, von 10–100, vorzugsweise 20–80, weiter bevorzugt 40–60, enthalten. Hinzu kommt weiterhin, dass die gelöste Form der PD-Zusammensetzung eine ausreichende Anzahl an physiologisch annehmbaren Kationen enthält, um das gesamte Citrat, Chlorid, Bicarbonat und jede andere anionische Spezies zu neutralisieren, die in der Zusammensetzung anwesend sein mag. Diese PD-Dialysatlösung ist steril, so wie es für alle Dialysate gefordert wird, die für die Peritonealdialyse bei der U.S. Food & Drug Administration zugelassen sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Lösungsform der PD-Zusammensetzung Acetat und/oder Lactat, wobei diese beiden Anionen insgesamt in einer Menge, angegeben in mEq/l der PD-Lösung, von 0,01–10, vorzugsweise 0,1–1, weiter bevorzugt 0,25–0,75, enthalten sind. Die in der PD-Lösung anwesenden ionischen Spezies weisen im Wesentlichen die gleichen Konzentrationsbereiche auf, wie oben für kationische Spezies (d.h. Natrium, Magnesium, Kalzium und Kalium) in Hämodialysatzusammensetzungen dargelegt.
Die vorliegende Erfindung sieht eine trockene Zusammensetzung vor, welche, nach der Kombination mit sterilem Wasser, die oben angegebene PD-Dialysatlösung generiert. Diese trockene Zusammensetzung ist selbst steril. Nach einer Herangehensweise kann eine solche trockene Zusammensetzung in der Einheit Gramm des spezifischen Inhaltsstoffs geteilt durch jedes (eine) Gramm Citrat beschrieben werden. Unter Verwendung dieser Einheit enthält die trockene Zusammensetzung Chlorid in einer Menge von 5–50, vorzugsweise 10–40, weiter bevorzugt 20–30, Bicarbonat in einer Menge von 1–50, vorzugsweise 5–30, weiter bevorzugt 10–20, und Glucose in einer Menge von 100–600, vorzugsweise 150–500, weiter bevorzugt 200–350, wobei jeder dieser Werte in Gramm geteilt durch 1 Gramm Citrat zu verstehen ist. Bei der Berechnung dieser Mengen sind die Formelgewichte von Citrat, Chlorid und Bicarbonat jeweils 189,1 g/mol, 35,5 g/mol, und 61,0 g/mol, wobei sowohl das Chlorid als auch das Bicarbonat eine einfache Ladung tragen, während das Citrat eine dreifache Ladung hat. Die trockene PD-Zusammensetzung enthält ausreichend kationische Spezies, um eine neutrale (keine Netto-Ladung) Zusammensetzung bereitzustellen. Hinzukommt, dass der pH-Wert der erhaltenen Lösung innerhalb eines physiologisch verträglich Bereichs sein wird, vorzugsweise im Bereich von 6,4–7,6.
Nach einer anderen Herangehensweise kann der Inhalt der trockenen PD-Zusammensetzung durch die Einheit der Anzahl der Milli-Äquivalente (mEq) einer bestimmten geladenen Spezies, die in der Zusammensetzung enthalten ist, geteilt durch jedes (eine) Milli-Äquivalent (mEq) des Citrats, das in der Zusammensetzung enthalten ist, beschrieben werden. Gemäß dieser Beziehung enthält die trockene Zusammensetzung Chlorid in einer im Bereich von 1–200, vorzugsweise 10–100, weiter bevorzugt 30–500, mEq und Bicarbonat in einer Menge im Bereich von 1–50, vorzugsweise 5–30, weiter bevorzugt 10–20, mEq. Hinzu kommt, dass die trockene PD-Zusammensetzung Glucose in einer Menge im Bereich von 100–600, vorzugsweise 150–400, weiter bevorzugt 200–300, enthält, wobei jeder dieser Werte in Gramm geteilt durch 1 Gramm Citrat angegeben ist.
Sowohl das Peritonealdialysat und sein trockener Vorläufer sind notwendigerweise steril, um in der Peritonealdialyse nützlich zu sein. Entsprechend wird deren Vorbereitung notwendigerweise unter sterilen Bedingungen ausgeführt und/oder die erhaltene Zusammensetzung wird durch eine geeignete Sterilisierungsbehandlung sterilisiert. Nach einer Ausführungsform wird die trockene PD-Zusammensetzung durch das Kombinieren von Natriumchlorid (5,67 g), Kalziumchloriddihydrat (0,26 g), Magnesiumchloridhexahydrat (0,10 g), Natriumbicarbonat (2,94 g), wasserfreie Zitronensäure (0,15 g), Natriumacetattrihydrat (0,041 g) und Dextrose (42,5 g) vorbereitet, wobei jede dieser genannten Chemikalien in steriler Form ist und die Vermischung unter sterilen Bedingungen stattfindet. Diese trockene Zusammensetzung enthält 0,15 g Citrat, 3,6 g Chlorid, 2,1 g Bicarbonat und 42,5 g Glucose, was in der Einheit pro Gramm Citrat 24 g Chlorid, 14 g Bicarbonat und 283 g Dextrose ist und in der Einheit pro mEq Citrat 42 mEq Chlorid und 14,5 mEq Bicarbonat ist. Die trockene PD-Zusammensetzung und das daraus hergestellte Peritonealdialysat wird beschrieben unter Verwendung der Einheit der anionischen Spezies, wobei jede anionische Spezies in der Zusammensetzung in jeder trockenen Form enthalten sein kann, die physiologisch annehmbar ist und die anionische Spezies von Interesse enthält. Daher kann beispielsweise „Citrat" der trockenen Zusammensetzung in jeder Form, die trockenes Citrat enthält, zugegeben werden. Beispiele sind (wasserfreie) Zitronensäure, Zitronensäuremonohydrat, Trinatriumcitrat, Zitronensäure-Dinatrium-Salz-Sesquihydrat, Zitronensäure-Mononatrium-Salz, Zitronensäure-Trikalium-Salz-Monohydrat, usw. In gleicher Weise können simultan sowohl Bicarbonat als auch Chlorid mit Kationen ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Natrium, Kalium, Magnesium und Kalzium eingeführt werden, und können in einer wasserfreien Form oder einer Hydratform sein. Entsprechend wird die trockene Zusammensetzung unter Verwendung der Ausdrücke „Chlorid", „Citrat", „Bicarbonat" beschrieben, anstatt das spezifische Salz oder die protonierte Form derselben anzugeben.
Das Chlorid ist in der trockenen Zusammensetzung in der Form eines Salzes anwesend. Geeignete Chloridsalze umfassen, ohne Beschränkung, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kalziumchlorid und Magnesiumchlorid. Ein bevorzugtes Chloridsalz ist Natriumchlorid.
Das Citrat ist in der trockenen Zusammensetzung in der Form einer Säure und/oder eines Salzes anwesend. Zitronensäure ist eine geeignete Säureform des Citrats. Trinatriumcitrat, Trikaliumcitrat und Kalziumcitrat (d.h. Dikalziumdicitrat) sind alle geeignete Salzformen des Citrats. Das Citrat kann eine gemischte Säure-/Salzform sein, d.h. simultan mit einem oder mehreren Protonen und einem oder mehreren Metallkationen verbunden sein. Typische Bespiele für Citrat in einer gemischten Säure-/Salzform umfassen, ohne Beschränkung, Kaliumdihydrogencitrat, Dikaliumhydrogencitrat und Dinatriumhydrogencitrat. Ein bevorzugtes Citrat ist Zitronensäure.
Das Bicarbonat ist in der trockenen Zusammensetzung in Form eines Salzes anwesend. Geeignete Bicarbonatsalze umfassen, ohne Beschränkung, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat. Ein bevorzugtes Bicarbonatsalz ist Natriumbicarbonat.
Glucose ist ein Bestandteil der meisten derzeit verwendeten Peritonealdialysate und ist in das Peritonealdialysat (und Vorläufer davon) nach der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, um die Vorteile bereitzustellen, die Glucose bekanntermaßen für Peritonealdialysate aufweist. Zum Beispiel ist Glucose, wie oben beschrieben, primär nützlich als osmotischer Inhaltsstoff und bekannt dafür, einige unerwünschte Nebenwirkungen der Peritonealdialyse abzuschwächen. Die Glucose kann weiterhin eine Nahrungsergänzung für das Subjekt, das der Dialysebehandlung unterzogen wird, darstellen. Das typischste Glucoseisomer, das derzeit in der Peritonealdialyse verwendet wird, ist Dextrose, d.h. α-D-Glucose. Diese ist ein allgemein bekanntes Handelsgut und ist sowohl in Hydratform als auch in wasserfreier Form erhältlich. Jeder Form kann in der vorliegenden PD-Zusammensetzung verwendet werden.
Obwohl die trockene Zusammensetzung bei Berührung trocken sein wird, sind mehrere der Salze und Säuren, die oben als geeignete Inhaltsstoffe für die trockene PD-Zusammensetzung genannt wurden, in hydrierter Form erhältlich. Solche hydrierten Formen werden geeigneterweise zur Herstellung der trockenen PD-Zusammensetzung genutzt, die hierin beschrieben wird. Jeder der oben genannten Inhaltsstoffe der trockenen PD-Zusammensetzung ist von vielen kommerziellen Versendern erhältlich, siehe z.B. Sigma-Aldrich (http://www.sial.com). Vorzugsweise haben die Inhaltsstoffe United States Pharmacopeia (USP)-grade Reinheit oder besser, was allgemein als eine Reinheit von wenigstens 95 % bekannt ist.
Optionale Inhaltsstoffe können in der trockenen PD-Zusammensetzung enthalten sein. Die Gruppe der geeigneten optionalen Inhaltsstoffe umfasst, ohne Beschränkung, Aminosäuren.
Die trockene PD-Zusammensetzung kann gebrauchsfertig durch miteinander Vermischen von abgewogenen Mengen der verschiedenen trockenen, sterilen Inhaltsstoffe unter sterilen Bedingungen hergestellt werden. Das Vermischen kann einfach durch Schütteln einer Zusammensetzung der Inhaltsstoffe, bis sich eine homogene Mischung ergibt, erreicht werden. Die vorab gewogene, trockene Mischung kann in hermetisch versiegelten Paketen zur Vereinfachung des Versands abgepackt werden und um es einem Techniker zu ermöglichen, die gelöste Form der trockenen Zusammensetzung einfacher herzustellen.
Die Technologie des trockenen Dialysatpulvers nach der vorliegenden Erfindung lässt die Vorbereitung von Peritonealdialysat zu. Dieser Aspekt der Erfindung schafft ein einzigartiges Peritonealdialysat, das in einer bevorzugten Ausführungsform Zitronensäure als Säurebildner, Dextrose in Konzentrationen größer als 2,0 % und Bicarbonat als basisches Anion verwendet. Andere Inhaltsstoffe schließen sowohl Wasser als auch Chlorid, Kalium, Magnesium und Kalzium ein, die alle in den Konzentrationsbereichen eingesetzt werden können, die für die Hämodialysate angegeben sind. Peritonealdialysate würden keine Vorläufer erfordern (mit Ausnahme des trockenen Pulvers), weil die Volumen an Dialysat, die pro Behandlung verwendet werden, nur ein kleiner Bruchteil der Mengen sind, die für die Hämodialyse verwendet werden. Die Herstellung des Peritonealdialysats kurz vor der Benutzung (d.h. durch Hinzufügen sterilen Wassers zu dem sterilen, trockenen PD-Pulver) lässt die Verwendung von Bicarbonat als das basische Anion zu. Normalerweise kann Bicarbonat in der PD nicht benutzt werden, weil seine Lösungen mit Zitronensäure keine ausreichende Langzeitstabilität aufweisen, um eine Lagerung zuzulassen. Um dieses Stabilitätsproblem zu lösen, enthalten derzeit verwendete PD-Zusammensetzungen typischerweise Lactat (anstelle von Bicarbonat) als das basische Anion. Jedoch bevorzugen einige Gesundheitsexperten Bicarbonat als basisches Anion und die vorliegende Erfindung wendet sich an diesen Bedarf.
Die genaue Rangfolge, in welcher das sterile Wasser und die trockenen Inhaltsstoffe miteinander kombiniert werden, ist unwichtig. Als eine Option kann das sterile Wasser zu der oben beschriebenen, trockenen PD-Zusammensetzung hinzugefügt werden. In einer anderen Option ist ein gewünschtes Volumen an sterilem Wasser vorgesehen und zu diesem wird jeder der verschiedenen anderen (sterilen) Inhaltsstoffe der gelösten PD-Zusammensetzung hinzugefügt. Typischerweise sollte die erhaltene Lösung durchgerührt sonst wie bewegt, d.h. geschüttelt, werden, um eine homogene Zusammensetzung zu schaffen. Das „Handbook of Dialysis", 2. Aufl., Dangirdas, J.T. und Ing, T.S. (Hrsg.) (Little, Brown : Boston, 1994) enthält eine ausführliche Darstellung der Peritonealdialyse (und auch der Hämodialyse).
Physiologische Effekte
Die Zitronensäure wurde als potentiell säurebildender Inhaltsstoff für Dialysate identifiziert, weil es eine billige physiologische Säure ist. Hinzu kommt, dass sie eine lange Geschichte der Benutzung in Blutbanken hat und sie erfolgreich zur regionalen Blutgerinnungshemmung in der Hämodialyse verwendet wurde. Diese beiden vorherigen Benutzungen basieren auf dem kalziumbindenden Effekt der Zitronensäure. Es wurde empirisch festgestellt, dass Blut gerinnt, wenn die Konzentration an freiem Kalzium im Blut größer als eine bestimmte, kritische Konzentration ist. Wenn Zitronensäure zum Blut hinzugeben wird, bindet sich das Citrat mit dem freien Kalzium und reduziert dessen Konzentration. Wenn die freie Kalziumkonzentration bis auf einen bestimmten Punkt reduziert wird, gerinnt das Blut nicht mehr.
In der vorliegenden Erfindung wird Zitronensäure in Dialysat als säurebildender Inhaltstoff eingesetzt, um den pH-Wert des Dialysats zu senken. Jedoch ruft die Verwendung von mehr als 2,4 mEq/l Zitronensäure im Dialysat eine signifikante Verringerung der Kalziumkonzentration im Serum hervor, die klinisch unerwünscht sein kann. Bei einem Niveau von 2,4 mEq/l Zitronensäure im Dialysat ist die Erhöhung der Blutcitratkonzentration üblicherweise gering genug, um keine feststellbaren, nachteiligen Auswirkungen auf das Gerinnungsverhalten des Bluts zu verursachen. Tatsächlich gibt es keine messbare Erhöhung der Gerinnungszeit eines Patienten über das, was mit normaler, blutgerinnungshemmender Medizin, wie Heparin, erreicht wird.
Im Allgemeinen leiden Patienten mit Nierenversagen an chronischer Azidose. Ihre Nieren können keine H⁺-Ionen, die während des normalen Metabolismus erzeugt werden, entfernen. Als Konsequenz davon verwenden ihre Körper überschüssige Mengen an Bicarbonat um überschüssige Mengen an H⁺-Ionen zu puffern. Aufgrund der konstanten Verwendung von Bicarbonat zur Neutralisierung von Säure habe diese Patienten haben diese Patienten einen niedrigeres als normales Niveau an Bicarbonat (Kohlenstoffdioxid), wenn sie zu ihrer Dialysebehandlung kommen. Herkömmlicherweise strebt die Dialysebehandlung an, das Azidoseproblem durch die Verwendung von Dialysat zu korrigieren, das höhere als normale Serumkonzentrationen von Bicarbonat enthält. Daher erhöht sich während der Behandlung das Blutbicarbonatniveau wegen der Diffusion eines Teils dieses überschüssigen Bicarbonats in das Blut, was hilft, das Gesamtkörperbicarbonatniveau wiederherzustellen. Dennoch ist die traditionelle Dialyse mit einer Dialysatbicarbonatkonzentration von ungefähr 37 mEq/l oftmals nicht ausreichend, um ein normales Blutbicarbonatniveau zwischen den Dialysebehandlungen aufrecht zu erhalten. Konsequenterweise ist zu der Zeit, zu der der Patient zur nächsten Dialysebehandlung kommt, das Blutbicarbonatniveau wieder subnormal. Die gepufferten Citratdialysate der vorliegenden Erfindung haben sich teilweise als wirksam erwiesen, um das Bicarbonatniveau des Körpers aufzufüllen und bei der Behandlung von chronischer Azidose zu helfen.
Die folgenden Beispiele werden aus Gründen der Illustration und nicht der Beschränkung angeführt.
Beispiele
Beispiel 1
Säurekonzentratformulierung
Die folgenden Mengen der angegeben USP-grade Chemikalien wurden sorgfältig abgewogen: 262,0 g Natriumchlorid (FG 58,45), 9,70 g Kalziumchlorid (-Dihydrat, FG 147,02), 3,40 g Magnesiumchlorid (-Hexahydrat, FG 203,3), 90,0 g Dextrose (FG 180,16), 7,0 g Zitronensäure (wasserfrei, FG 192,12) und 1,75 g Natriumacetat (-Trihydrat, FW 136,08). Die Chemikalien wurden in ein kalibriertes Becherglas gegeben und dem AAMI-Qualitätsstandard entsprechendes Wasser wurde bis zur 900 ml Markierung hinzugegeben. Das Becherglas wurde auf einer Rührplatte platziert und ein Rührstab wurde verwendet, um die Chemikalien und das Wasser aufzurühren. Nach ca. 10 Minuten des Rührens hatten sich die Chemikalien komplett gelöst und die Lösung war „kristallklar". Der Rührstab wurde entfernt und die Lösung wurde durch weiteres, dem AAMI-Qualitätsstandard entsprechendes Wasser abgerundet, das bis zur 1 l Markierung am Becherglas hinzugegeben wurde. Der Rührstab wurde wieder eingeführt und die Lösung wurde nochmals für drei Minuten durchgerührt.
Beispiel 2
Hämodialyse
Das Becherglas mit der nach Beispiel 1 hergestellten Lösung wurde zu einer Fresenius-Hämodialysemaschine gebracht, die zur Benutzung im Testmodus (Bypass-Modus) bereit war. In dieser Konfiguration macht die Maschine Dialysat in der gleichen Weise, wie wenn ein Patient einer Dialysebehandlung unterzogen wird. Der Versorgungsschlauch für behandeltes Wasser wurde an der Maschine befestigt und ein Container mit Bicarbonatkonzentrat wurde sorgfältig hergestellt. Alle Lösungen wurden dann an die Maschine angeschlossen und sie wurde angestellt. Die Maschine wurde für zehn Minuten bei einer Dialysatflussrate von 800 ml/Min. laufen gelassen, um sicherzustellen, dass die vorbereiteten Lösungen die geeigneten Pfade durch die Maschine gründlich gefüllt haben. Zusätzlich wurden sowohl der Leitfähigkeitsmesser als auch der Leitfähigkeitsmonitor, der an den Dialysatausflussschlauch angeschlossen wurde, beobachtet, wobei bei den Ablesungen festgestellt wurde, dass sie im akzeptablen Bereich waren (zwischen 1310–1330 Millisiemens). Der pH-Wert des maschinengemischten Dialysats wurde durch die Probenentnahmen des Drainagerohrausflusses in bestimmen Intervallen, die etwa 10 Minuten voneinander beabstandet waren. Der pH-Wert war 7,4, was innerhalb des Zielbereichs von 7,3–7,5 war. Eine Probe des Ausflusses wurde im Labor des University of Washington Medical Center analysiert, um zu bestätigen, dass die Konzentrationen in dem endgültig erhaltenen Dialysat innerhalb der für die Hämodialyse akzeptablen Bereiche waren.
Letztendlich, nach dem Erhalt der erforderlichen Zulassungen, wurden Dialysatvorläufer und das sich durch die Hämodialyse ergebende Dialysat wiederholt in wirklichen Patientenbehandlungen während einer klinischen Erprobungsphase des neuen Dialysats getestet. Während der Erprobung, auch bei Dialysebehandlungen die bis zu fünf Stunden gedauert haben, konnte in keinem Fall ein pH-Wert-Alarm festgestellt werden.
Beispiel 3
Dialysatzusammensetzung
Ein Liter der Dialysatzusammensetzung enthält in mEq/l, ohne Bicarbonat: Natrium, 100,3; Chlorid, 104,25; Kalzium, 2,5; Kalium, 1,0; Magnesium, 0,75; Acetat, 0,3; Zitronensäure, 2,4; und, in g/l, Dextrose 2,0. Die gesamte chemische Zusammensetzung dieser Dialysatzusammensetzung (welche kein Natriumbicarbonat enthielt) war (in Gramm): NaCl (5,822); CaCl₂2H₂O (0,139); KCl (0,074); MgCl₂6H₂O (0,036); NaC₂H₃O₂ (0,039); C₆H₈O₇ (0,155); und C₆H₂O₆H₂O (2).
Ausgehend von dem Vorangehenden wird gebeten zu beachten, dass obwohl spezifische Ausführungsformen hierin zu Zwecken der Illustration beschrieben wurden, verschiedene Modifizierungen durchgeführt werden können. Daher ist die Erfindung nicht beschränkt, ausgenommen durch die folgenden Patentansprüche.

Claims

Vorläuferzusammensetzung zum Herstellen einer gepufferten biokompatiblen Zusammensetzung, wobei die Vorläuferzusammensetzung Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20 bis 900 mEq/l; ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und/oder Lactat, in der Form eines Lactatsalzes; Wasser; Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1.000 bis 7.000 mEq/l; und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation umfasst.
Vorläuferzusammensetzung zum Herstellen eines gepufferten Dialysats, wobei die Vorläuferzusammensetzung Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20 bis 900 mEq/l; ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und/oder Lactat, in der Form eines Lactatsalzes; Wasser, Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1.000 bis 7.000 mEq/l; und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation umfasst.
Vorläuferzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das puffernde Anion in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 150 mEq/l vorliegt.
Vorläuferzusammensetzung nach Ansprüchen 1, 2 oder 3, weiter umfassend einen Zucker, der ausgewählt ist aus Glucose, einer Poly(glucose) und Fructose in einer Konzentration von weniger als 2.700 g/l.
Vorläuferzusammensetzung nach Ansprüchen 3 oder 4, wobei das Citrat in der Form von wenigstens einem von Zitronensäure und einem Salz derselben vorliegt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat, Trinatriumcitrat, Trinatriumcitratdihydrat, Kaliumdihydrogencitrat, Dikaliumhydrogencitrat, Calciumcitrat und Magnesiumcitrat; wobei das Acetatsalz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Natriumacetat, Natriumacetattrihydrat, Kaliurriacetat, Calciumacetat, Calciumacetatmonohydrat, Magnesiumacetat und Magnesiumacetattetrahydrat; und wobei das Lactatsalz ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Natriumlactat, Kaliumlactat, Calciumlactat und Magnesiumlactattrihydrat.
Vorläuferzusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 5 mit einem pH-Wert im Bereich von 1 bis 6,5 bei einer Temperatur von 15 °C bis 40 °C.
Vorläuferzusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 6, umfassend Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 2.000 bis 5.000 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 70 bis 150 mEq/l; Acetatsalz in einer Konzentration im Bereich von 0,3 bis 125 mEq/l; wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation, das ausgewählt ist aus Wasserstoff, Natrium in einer Konzentration im Bereich von 2.000 bis 5.000 mEq/l, Kalium in einer Konzentration von weniger als 250 mEq/l, Calcium in einer Konzentration von weniger als 250 mEq/l und Magnesium in einer Konzentration von weniger als 100 mEq/l; und Glucose in einer Konzentration von weniger als 2.700 g/l, wobei die Zusammensetzung wenigstens den AAMI-Standard erfüllt, der für Dialysat vorgegeben ist.
Gepufferte biokompatible Zusammensetzung, die behandeltes Wasser; Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 20 bis 200 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 0,5 bis 30 mEq/l; ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und/oder Lactat, in der Form eines Lactatsalzes; ein Basenkonzentrat ausgewählt aus Bicarbonat oder Carbonat; und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation umfasst.
Gepufferte Dialysatzusammensetzung, umfassend behandeltes Wasser; Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 20 bis 200 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 0,5 bis 30 mEq/l; ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und/oder Lactat, in der Form eines Lactatsalzes; ein Basenkonzentrat ausgewählt aus Bicarbonat oder Carbonat; und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation.
Dialysatzusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, wobei das puffernde Anion in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 4,5 mEq/l vorliegt.
Dialysatzusammensetzung nach Ansprüchen 8, 9 oder 10, wobei das Basenkonzentrat Bicarbonat in einer Konzentration im Bereich von 25 bis 45 mEq/l ist.
Dialysatzusammensetzung nach Ansprüchen 8 bis 11, weiter umfassend einen Zucker, der ausgewählt ist aus Glucose, Poly(glucose) und Fructose in einer Konzentration von weniger als 45 g/l.
Vorläuferzusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 7 oder Dialysatzusammensetzung nach Ansprüchen 8 bis 12, wobei das Wasser die Reinheitserfordernisse erfüllt oder übertrifft, die von der Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI) für Dialysat aufgestellt worden sind, und wobei alle anderen Komponenten wenigstens eine Reinheit gemäß dem US-Arzneimittelbuch (USP-grade) aufweisen.
Dialysatzusammensetzung nach Ansprüchen 8 bis 13, wobei der pH-Wert 5 bis 8,5 bei einer Temperatur von 25°C bis 40°C beträgt.
Dialysatzusammensetzung nach Ansprüchen 8 bis 13, umfassend Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 60 bis 120 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 2 bis 3 mEq/l; Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, in einer Konzentration im Bereich von 0,2 bis 0,5 mEq/l; Bicarbonat in einer Konzentration im Bereich von 25 bis 45 mEq/l; wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation ausgewählt aus Wasserstoff, Natrium in einer Konzentration im Bereich von 70 bis 150 mEq/l, Kalium in einer Konzentration von weniger als 5 mEq/l, Calcium in einer Konzentration von weniger als 5 mEq/l und Magnesium in einer Konzentration von weniger als 2 mEq/l; und Glucose in einer Konzentration von weniger als 45 g/l, wobei die Dialysatzusammensetzung die AAMI-Qualitätsstandards erfüllt oder übertrifft, die für Dialysat aufgestellt worden sind.
Verfahren zum Bilden einer Vorläuferzusammensetzung, umfassend Mischen von behandeltem Wasser, Chlorid, Citrat, wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und/oder Lactat, in der Form eines Lactatsalzes, und wenigstens einem physiologisch annehmbaren Kation, um eine Zusammensetzung bereitzustellen mit Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1.000 bis 7.000 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20 bis 900 mEq/l und wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat und Lactat in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 150 mEq/l.
Verfahren zum Bilden einer Dialysatvorläuferzusammensetzung, umfassend Mischen von behandeltem Wasser, Chlorid, Citrat, wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und/oder Lactat, in der Form eines Lactatsalzes, und wenigstens einem physiologisch annehmbaren Kation, um eine Zusammensetzung bereitzustellen mit Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 1.000 bis 7.000 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20 bis 900 mEq/l und wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat und Lactat, in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 150 mEq/l.
Vorläuferzusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 6 oder Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, umfassend Citrat in einer Konzentration im Bereich von 70 bis 150 mEq/l.
Vorläuferzusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 6 oder Verfahren nach Ansprüchen 16, 17 oder 18, wobei das puffernde Anion Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, oder Lactat, in der Form eines Lactatsalzes, in einer Konzentration im Bereich von 0,3 bis 125 mEq/l ist.
Verfahren nach Ansprüchen 16 bis 19, weiter umfassend Mischen der Dialysatvorläuferzusammensetzung mit einem Zucker, der ausgewählt wird aus Glucose,.Poly(glucose) und Fructose in einer Konzentration von weniger als 2.700 g/l.
Verfahren nach Ansprüchen 16 bis 20, wobei das Citrat in der Form von wenigstens einem von Zitronensäure oder einem Salz derselben ist, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat, Trinatriumcitrat, Trinatriumcitratdihydrat, Kaliumdihydrogencitrat, Dikaliumhydrogencitrat, Calciumcitrat und Magnesiumcitrat.
Verfahren, nach Ansprüchen 16 bis 21, wobei das Acetatsalz ausgewählt wird aus einer Gruppe bestehend aus Natriumacetat, Natriumacetattrihydrat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Calciumacetatmonohydrat, Magnesiumacetat und Magnesiumacetattetrahydrat.
Verfahren nach Ansprüchen 16 bis 22, wobei das Lactatsalz ausgewählt wird aus einer Gruppe bestehend aus Natriumlactat, Kaliumlactat, Calciumlactat und Magnesiumlactattrihydrat.
Verfahren nach Ansprüchen 16 bis 23, weiter umfassend Mischen der Dialysatvorläuferzusammensetzung mit behandeltem Wasser, wobei das behandelte Wasser die Reinheitserfordernisse erfüllt oder übertrifft, die von AAMI für Dialysat aufgestellt worden sind, und wobei alle anderen Komponenten wenigstens USP-grade-Reinheit aufweisen.
Verfahren nach Ansprüchen 16 bis 24, wobei die Zusammensetzung behandeltes Wasser, Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 2.000 bis 5.000 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 70 bis 150 mEq/l; Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, in einer Konzentration im Bereich von 0,3 bis 125 mEq/l; wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation ausgewählt aus Wasserstoff, Natrium in einer Konzentration im Bereich von 2.000 bis 5.000 mEq/l, Kalium in einer Konzentration von weniger als 250 mEq/l, Calcium in einer Konzentration von weniger als 250 mEq/l, Magnesium in einer Konzentration von weniger als 100 mEq/l; und Dextrose in einer Konzentration von weniger als 2.700 g/l, umfasst, wobei die Zusammensetzung die AAMI-Qualitätsstandards erfüllt oder übertrifft, die für Dialysat aufgestellt worden sind.
Verfahren zum Bilden einer gepufferten biokompatiblen Zusammensetzung, umfassend Mischen einer Vorläuferzusammensetzung mit einer wässrigen Bicarbonat enthaltenden Lösung, wobei die Vorläuferzusammensetzung behandeltes Wasser, Chlorid, Citrat, wenigstens ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und Lactat, in der Form eines Lactatsalzes, und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation umfasst, um eine Dialysatzusammensetzung bereitzustellen mit Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 44 bis 143 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich, von 1,5 bis 30 mEq/l und wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und Lactat, in der Form eines Lactatsalzes, in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 3,6 mEq/l.
Verfahren zum Bilden einer gepufferten Dialysatzusammensetzung, umfassend Mischen einer Dialysatvorläuferzusammensetzung mit einer wässrigen Bicarbonat enthaltenden Lösung, wobei die Dialysatvorläuferzusammensetzung behandeltes Wasser, Chlorid, Citrat, wenigstens ein pufferndes Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und Lactat, in der Form eines Lactatsalzes, und wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation umfasst, um eine Dialysatzusammensetzung bereitzustellen mit Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 44 bis 143 mEq/l, Citrat in einer Konzentration im Bereich von 1,5 bis 30 mEq/l und wenigstens einem puffernden Anion ausgewählt aus Acetat, in der Form eines Acetatsalzes, und Lactat, in der Form eines Lactatsalzes, in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 3,6 mEq/l.
Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Bicarbonat enthaltende Lösung ferner eine Base umfasst, die ausgewählt wird aus einer Gruppe bestehend aus Carbonat, Lactat, Citrat und Acetat in einer Konzentration im Bereich von 25 bis 45 mEq/l.
Verfahren nach Ansprüchen 26, 27 oder 28, wobei das physiologisch annehmbare Kation ausgewählt wird aus einer Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Kombinationen derselben.
Verfahren nach Ansprüchen 26 bis 29, wobei die Zusammensetzung ferner einen Zucker umfasst, der ausgewählt wird aus Dextrose, Icodextrin und Fructose in einer Konzentration von weniger als 45 g/l.
Verfahren nach Ansprüchen 26 bis 30, wobei die Dialysatzusammensetzung Chlorid in einer Konzentration im Bereich von 44 bis 143 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 1,5 bis 4,5 mEq/l, das Acetatsalz in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 3,6 mEq/l; Bicarbonat in einer Konzentration im Bereich von 25 bis 45 mEq/l; wenigstens ein physiologisch annehmbares Kation ausgewählt aus Wasserstoff, Natrium in einer Konzentration im Bereich von 69 bis 188 mEq/l, Kalium in einer Konzentration von weniger als 5 mEq/l, Calcium in einer Konzentration von weniger als 5 mEq/l und Magnesium in einer Konzentration von weniger als 2 mEq/l; und Glucose in einer Konzentration von weniger als 45 g/l umfasst; wobei die Dialysatzusammensetzung die AAMI-Qualitätsstandards erfüllt oder übertrifft, die für Dialysat aufgestellt worden sind, und wobei die Dialysatzusammensetzung einen endgültigen pH-Wert von 7,2 bis 7,4 bei einer Temperatur von 25°C bis 40°C aufweist.
Zusammensetzung, hergestellt nach dem Verfahren nach Ansprüchen 16, 17, 26 oder 27.
Wässrige Säurekonzentratzusammensetzung, umfassend Wasser, Chlorid in einer Konzentration von 1.000 bis 7.000 mEq/l; Citrat in einer Konzentration im Bereich von 20 bis 900 mEq/l; und ausreichend physiologisch annehmbare Kationen, um eine neutrale Zusammensetzung bereitzustellen, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert kleiner als 4 aufweist und weder Acetat, Bicarbonat oder Lactat enthält.
Sterile Zusammensetzung, umfassend steriles Wasser, Citrat in einer Konzentration von 0,5–6 mEq/l; Chlorid in einer Konzentration von 20–200 mEq/l; Bicarbonat in einer Konzentration von 5–100 mEq/l, wobei alle Carbonat enthaltenden Spezies in der Bicarbonatform vorliegen, Glucose in einer Konzentration von 10–100 g/l; und eine ausreichende Anzahl von physiologisch annehmbaren Kationen, um alles von Citrat, Chlorid, Bicarbonat und irgendwelchen anderen anionischen Spezies, die in der Zusammensetzung vorliegen können, zu neutralisieren.
Peritonealdialysatzusammensetzung, umfassend steriles Wasser, Citrat in einer Konzentration von 0,5–6 mEq/l; Chlorid in einer Konzentration von 20–200 mEq/l; Bicarbonat in einer Konzentration von 5–100 mEq/l, wobei alle Carbonat enthaltenden Spezies in der Bicarbonatform vorliegen, Glucose in einer Konzentration von 10–100 g/l; und eine ausreichende Anzahl an physiologisch annehmbaren Kationen, um alles von Citrat, Chlorid, Bicarbonat und jeglichen anderen anionischen Spezies, die in der Zusammensetzung vorliegen können, zu neutralisieren.
Dialysatzusammensetzung, hergestellt gemäß dem Verfahren nach Anspruch 26 oder 27 zur Verwendung in einem Verfahren zum Durchführen von Hämodialyse mit Dialysat.