ES2598031T3

ES2598031T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen almidón carboxilado

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Publication number: ES2598031T3
Application number: ES12758407.6T
Authority: ES
Inventors: Dominik Fenn; Thomas Schweitzer
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date: 2011-09-07
Filing date: 2012-09-05
Publication date: 2017-01-24
Anticipated expiration: 2032-09-05
Also published as: US20130056678A1; EP2753338B1; EP2753338A1; WO2013034292A1; US9283246B2; DE102011112526A1

Abstract

Derivados de almidón carboxilados de la estructura general I**Fórmula** donde X es H o una unidad de glucosa, n y m son números enteros y son superiores o iguales a 1; y el grado de oxidación referido al radical -COOH se ubica entre >= 0,0001 y <= 1, para la utilización en el tratamiento de insuficiencia renal crónica mediante diálisis.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas que contienen almidon carboxilado

La presente invencion hace referencia a composiciones farmaceuticas que contienen almidon carboxilado, as! como a su utilizacion como agentes osmoticos, en particular para su uso en el tratamiento de insuficiencia renal cronica mediante dialisis.

Los compuestos osmoticamente activos (agentes osmoticos) se utilizan ampliamente en las areas de la farmacia y la medicina. Los agentes osmoticos se utilizan por ejemplo para regular la tonicidad de medicamentos, en particular de medicamentos parenterales. De este modo, la presion osmotica del medicamento se regula hipotonicamente, hipertonicamente o isotonicamente, dependiendo de la utilizacion. Por ejemplo, la presion osmotica de una solucion medicinal parenteral se ajusta a la presion osmotica de la sangre humana a traves de la adicion de un agente osmotico (soluciones isoosmoticas).

Ademas, en el tratamiento de la insuficiencia renal cronica mediante dialisis, en particular en la dialisis peritoneal o en la hemodialisis, los agentes osmoticos se utilizan para extraer agua excedente al paciente sometido a dialisis.

El procedimiento de la dialisis peritoneal se basa en el hecho de que una solucion que contiene compuestos osmoticamente activos es introducida en la cavidad abdominal del paciente sometido a dialisis mediante un cateter. La solucion mencionada se deja en la cavidad abdominal del paciente durante un tiempo determinado (generalmente algunas horas), desplegando all! su efecto osmotico; es decir, que al paciente se le extrae agua propia del cuerpo en la cavidad abdominal. Despues de un perlodo de permanencia determinado, la solucion de dialisis peritoneal ahora diluida se deja salir mediante un cateter.

Este principio se emplea en diferentes metodos del tratamiento de dialisis peritoneal. Segun la necesidad pueden utilizarse por ejemplos los metodos de la dialisis peritoneal intermitente (Dpi), de la dialisis peritoneal intermitente nocturna (DPIN), de la dialisis peritoneal clclica continua (DPCC) o de la dialisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA). En el caso de DPI, DpIN y CCPD se utilizan aparatos que ayudan al paciente durante la realizacion del procedimiento de dialisis peritoneal. La DPCA se trata de un procedimiento manual.

A traves de la adicion de compuestos osmoticamente activos debe garantizarse en particular que la presion osmotica de la solucion de dialisis peritoneal sea lo suficientemente elevada durante todo el tiempo de permanencia en la cavidad abdominal, para extraer agua al paciente; es decir que el agua pasa desde el circuito del paciente hacia la cavidad abdominal (ultrafiltracion).

Sin embargo, debido al paso del agua hacia la cavidad abdominal se produce forzosamente una dilucion de la solucion de dialisis peritoneal introducida. Dicha dilucion tiene como consecuencia el hecho de que se reduce la concentracion del compuesto osmoticamente activo y, con ello, tambien la presion osmotica de esa solucion.

Si la presion osmotica de la solucion de dialisis peritoneal se reduce debido a esa dilucion, entonces esto a su vez tiene como consecuencia el hecho de que tambien se reduce el paso de agua hacia la cavidad abdominal que tiene lugar por unidad de tiempo, o de que posiblemente dicho paso se detenga por completo. En esos casos, con un tiempo de permanencia progresivo de la solucion de dialisis peritoneal en la cavidad abdominal del paciente no tiene lugar ya por consiguiente una extraccion de agua efectiva.

A traves de la absorcion de compuestos osmoticamente activos en la circulacion sangulnea del paciente puede incluso invertirse la direccion del paso de agua, es decir que el agua pasa desde la cavidad abdominal hacia la circulacion sangulnea del paciente (ultrafiltracion negativa). Este es el caso cuando la solucion de dialisis peritoneal diluida en la cavidad abdominal presenta una presion osmotica menor que el agua propia del cuerpo (por ejemplo la sangre) del paciente.

La presion osmotica puede mantenerse durante un tiempo del tratamiento adecuado para la dialisis peritoneal anadiendo compuestos osmoticamente adecuados a la solucion de dialisis peritoneal, de manera que durante el tiempo de permanencia de la solucion en la cavidad abdominal no se produzca un retroceso excesivo de la ultrafiltracion. De este modo se impide tambien en gran medida una ultrafiltracion negativa.

Las soluciones utilizadas en el tratamiento de dialisis peritoneal, como compuestos osmoticamente activos, contienen generalmente monomeros o pollmeros de azucar, como por ejemplo glucosa o poliglucosa (por ejemplo derivados de almidon).

En la solicitud US 4,761,237 se revela una solucion de dialisis peritoneal que contiene pollmeros de glucosa de hidrolisato de almidon, con un grado de polimerizacion promedio de al menos 4.

La solicitud JP 8071146 hace referenda a una solucion de dialisis peritoneal que contiene a o Y- ciclodextrina, derivados de 2-hidroxi etil eter-, 2-hidroxi propil eter-, 6-O-a-glucosil- o 6-O-a- maltosilo de a-, p- y Y- ciclodextrina.

Yoon y otros (J. Org. Chem. 1995, 60, 2792-2795) y Kuroda y otros (Tetrahedron Lett., 1989, 30 (51), 7225-7228) describen derivados de ciclodextrina.

5 Rousseau y otros, en Tetrahedron Lett., 45 (2004) 8709-8711 y Chem. Eur. J. 2005, 11, 5094-5101, describen enzimas artificiales a base de derivados de ciclodextrina.

En la solicitud EP 1 051 183 se describe la utilization de un pollmero de glucosa compuesto por D-sorbitol y D-glucit, as! como de acido gluconico, en el uso en la dialisis peritoneal.

En la solicitud US 4,339,433 se revela la utilizacion de polisacaridos de carboxi metilo como agente osmotico.

10 La solicitud WO 86/00228 hace referencia a la utilizacion de polianiones y policationes para el uso en la hemodialisis y en la dialisis peritoneal.

La presente invention hace referencia al almidon carboxilado y a derivados del almidon carboxilado de la formula general I, donde n y m son numeros enteros superiores o iguales a 1, y donde X es H o una unidad de glucosa unida mediante un enlace a-1,6-glicosldico.

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El almidon se compone de unidades de D - glucosa que estan unidas unas a otras mediante enlaces glicosidicos. El almidon contiene aproximadamente 20-30% de amilosa y aproximadamente 70-80% de amilopectina. La amilosa se compone de cadenas lineales con estructura helicoidal, las cuales estan unidas solamente mediante enlaces glicosidicos a-1,4. La amilopectina se compone de estructuras ramificadas con enlaces glicosidicos a-1,4 y a- 1,6. 20 Despues de aproximadamente 30 enlaces glicosidicos a-1,4 se produce una ramification mediante un enlace glicosldico a-1,6. El almidon representa por tanto un pollmero unido principalmente a traves de enlaces glicosidicos a-1,4. Los grupos hidroxilo en la position C-6 no participan principalmente en los enlaces glicosidicos a-1,6 y pueden carboxilarse. "Principalmente" significa en este contexto al menos el 85%. Esto quiere decir que al menos el 85% de las unidades de glucosa estan unidas exclusivamente mediante enlaces glicosidicos a-1,4.

25 Como ejemplo de un derivado de almidon puede mencionarse la icodextrina. La icodextrina es un pollmero de glucosa soluble en agua, el cual se obtiene a partir del almidon, en donde las unidades de glucosa estan unidas unas a otras principalmente mediante enlaces glicosidicos a-1,4-y en menos de un 10% mediante enlaces glicosidicos a- 1,6. La icodextrina posee generalmente una masa molar media de aproximadamente 13 000 a 19 000 Dalton (referido al peso molecular promedio), as! como de aproximadamente 5 000 a 6 500 Dalton (referido al 30 promedio en numero, Mn).

Las variables m y n de la formula general I son numeros enteros superiores o iguales a 1. De este modo, la suma de m+n es mayor o igual a 2. En una forma de ejecucion preferente, la suma de m+n preferentemente es mayor a 20, de forma especialmente preferente se ubica entre 20 y 250, en particular entre 25 y 150.

La masa molar media (referido al peso molecular promedio, Mw) del almidon carboxilado de acuerdo con la 35 invencion se ubica entre 5 y 30 kD. En una forma de ejecucion preferente, la masa molar media (Mw) se ubica preferentemente entre 10 y 20 kD, en particular entre 13 y 19 kD.

La masa molar media (referido al promedio en numero, Mn) del almidon carboxilado de acuerdo con la invencion se ubica entre 2 y 12 kD. En una forma de ejecucion preferente, la masa molar media (Mn) se ubica preferentemente entre 4 y 8 kD, en particular entre 5 y 7 kD.

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El almidon carboxilado puede obtenerse por ejemplo a traves de un metodo tal como el que ha sido publicado por T. Heinze y otros para producir celulosa carboxilada. (T. Heinze, M. Vieira, U. Heinze; New polymers based on cellulose; Lenzinger Berichte 79 (2000) 39-44).

El objeto de la presente invencion consiste en proporcionar derivados de almidon que presenten una elevada solubilidad en agua, una efectividad osmotica mejorada y una ultrafiltracion aumentada en comparacion con los derivados de almidon del estado del arte, los cuales de este modo sean adecuados para composiciones farmaceuticas, en particular para el tratamiento de dialisis.

Dicho objeto se alcanzara a traves de lo indicado en las reivindicaciones.

Los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion, en comparacion con los derivados de almidon del estado del arte, se caracterizan por un patron de sustitucion mas uniforme, es decir que se encuentran definidos con mayor precision en cuanto a su estructura (por ejemplo menor proporcion de diferentes isomeros posicionales; grado de oxidacion uniforme).

Lo mencionado tiene como consecuencia la exclusion, en gran medida, de efectos secundarios no deseados que se basan en la presencia de los mas diversos patrones de sustitucion. Esto aumenta la seguridad para el paciente.

En particular, tambien la efectividad de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion puede atribuirse a compuestos definidos y no se basa en los efectos de una mezcla compleja de los mas diversos derivados de almidon. Tambien esto aumenta la seguridad para el paciente, facilitando en particular la evaluacion de datos farmacologicos o cllnicos.

Ademas, las mezclas de derivados de almidon carboxilados que solo presentan una composicion que puede reproducirse de forma limitada, pueden conducir a una posibilidad de reproduccion insuficiente durante la determinacion de datos experimentales, como por ejemplo al realizar experimentos farmacologicos o toxicologicos in vivo o ex vivo, as! como al realizar estudios cllnicos.

Los radicales acidos -COOH pueden desprotonizarse, es decir que pueden estar presentes de forma anionica, y con cationes - por ejemplo sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio -, pueden estar presentes como sal.

En el sentido de esta descripcion, el termino "grado de oxidacion" se refiere al numero de moles promedio del radical -COOH, referido a 1 mol de unidades de glucosa, las cuales no estan unidas a otra unidad de glucosa mediante un enlace glicosldico a-1,6. El grado de oxidacion puede adoptar valores de entre > 0 y < 1. Un grado de oxidacion de 0 corresponde al almidon no oxidado y un grado de oxidacion de 1 significa que cada unidad de glucosa esta oxidada en la posicion 6.

En una forma de ejecucion preferente, el grado de oxidacion del almidon carboxilado de acuerdo a la invencion es > 0,01 y < 1, donde preferentemente se situa entre > 0,05 y < 0,98, de forma especialmente preferente entre > 0,1 y < 0,95.

De manera preferente, una solucion acuosa al 7,5 por ciento en peso de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion presenta una osmolaridad teorica (referido al promedio en numero de la masa molar, Mn) de >5 mOsm/L, de manera mas preferente superior a > 7,5 mOsm/L, de manera aun mas preferente superior a > 10 mOsm/L, del modo mas preferente superior a > 12,5 mOsm/L y en particular superior a > 15 mOsm/L.

Con el fin de esta descripcion, la expresion "osmolaridad teorica" hace referencia a la osmolaridad calculada de forma teorica. Los metodos para calcular dicho valor son conocidos por el experto.

En una forma de ejecucion preferente, la presion coloidosmotica de una solucion de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion al 7,5 por ciento en peso es > 50 mOsm/L o > 60 mOsm/L, de manera preferente > 70 mOsm/L o > 80 mOsm/L, de manera aun mas preferente > 90 mOsm/L o > 100 mOsm/L, del modo mas preferente > 110 mOsm/L o > 120 mOsm/L y en particular > 130 mOsm/L o > 140 mOsm/L.

En otra forma de ejecucion preferente, la presion coloidosmotica de la solucion de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion al 7,5 por ciento en peso es > 150 mOsm/L o > 160 mOsm/L, de manera preferente > 170 mOsm/L o > 180 mOsm/L, de manera aun mas preferente > 190 mOsm/L o > 200 mOsm/L, del modo mas preferente > 210 mOsm/L o > 220 mOsm/L y en particular > 230 mOsm/L o > 240 mOsm/L.

En otra forma de ejecucion preferente, la presion coloidosmotica de una solucion de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion al 7,5 por ciento en peso se ubica entre 50 y 500 mOsm/L, de manera mas preferente entre 75 mOsm/L y 400 mOsm/L, de manera aun mas preferente entre 100 y 300 mOsm/L, del modo mas preferente entre 110 mOsm/L y 275 mOsm/L y en particular entre 120 mOsm/L y 250 mOsm/L.

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En otra forma de ejecucion preferente, la presion coloidosmotica de una solucion de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion al 7,5 por ciento en peso se ubica entre 100 y 500 mOsm/L, de manera mas preferente entre 100 mOsm/L y 400 mOsm/L, de manera aun mas preferente entre 100 y 350 mOsm/L, del modo mas preferente entre 100 mOsm/L y 325 mOsm/L, y en particular entre 100 mOsm/L y 290 mOsm/L.

Con el fin de esta description, la expresion "presion coloidosmotica" hace referencia a la presion osmotica de la solucion medida de forma experimental, la cual se compone de la presion osmotica y la presion oncotica. Los metodos adecuados para determinar experimentalmente dicho valor son conocidos por el experto.

La osmolaridad de una solucion acuosa de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion al 7,5 por ciento en peso preferentemente es >5 mosm/kg, de manera mas preferente > 7,5 mosm/kg, de manera aun mas preferente > 10 mosm/kg, del modo mas preferente > 12 mosm/kg y en particular > 15 mosm/kg.

Con el fin de esta descripcion, el termino "osmolaridad" se refiere a la osmolaridad de la solucion determinada experimentalmente mediante el descenso del punto de congelation. Los metodos para determinar el descenso del punto de congelacion son conocidos por el experto.

La osmolaridad de una solucion acuosa de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion al 7,5 por ciento en peso, determinada experimentalmente mediante el descenso del punto de congelacion preferentemente es >15 mOsm/L, de forma mas preferente > 17 mOsm/L, de forma aun mas preferente >19 mOsm/L, del modo mas preferente > 21 mOsm/L y en particular > 23 mOsm/L.

En una forma de ejecucion preferente, los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion se utilizan en el tratamiento de dialisis, preferentemente en el tratamiento de hemodialisis o de dialisis peritoneal.

Los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion son adecuados en particular para la utilization en el tratamiento de dialisis peritoneal.

Otro objeto de la presente invencion hace referencia a soluciones de dialisis que contienen al menos un almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o un derivado de almidon carboxilado de acuerdo con la invencion.

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion es una solucion de hemodialisis o una solucion de dialisis peritoneal. La solucion de dialisis de acuerdo con la invencion es en particular una solucion de dialisis peritoneal.

Las formas de administration que se utilizan en el tratamiento de dialisis son preferentemente concentrados en sistemas de varios componentes o soluciones de dialisis listas para ser usadas.

Para los fines de la presente invencion, la expresion "solucion de dialisis" abarca una forma de administracion lista para el uso, para el tratamiento de dialisis, es decir, una preparation llquida que es adecuada en si misma para la aplicacion. En particular, la solucion de dialisis no debe ser diluida y/o mezclada con otras preparaciones antes de la aplicacion.

A diferencia de las soluciones de dialisis antes descritas, los concentrados que pueden presentarse en forma llquida, semi-solida o solida son diluidos con agua o soluciones acuosas o son disueltos en agua o en soluciones acuosas antes de la aplicacion. De manera analoga, los componentes de un sistema de varios componentes deben mezclarse entre si antes de la aplicacion para obtener una solucion de dialisis lista para ser usada. Por consiguiente, los concentrados y los sistemas de varios componentes pueden considerarse como precursores de la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion.

Preferentemente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion es una solucion de hemodialisis o una solucion de dialisis peritoneal. Generalmente, las soluciones de hemodialisis y de dialisis peritoneal contienen electrolitos en una concentration que esencialmente corresponde a la concentration de plasma - electrolito. Los electrolitos comprenden generalmente iones de sodio, potasio, calcio, magnesio y cloruro.

Las soluciones de dialisis poseen generalmente un valor pH fisiologicamente compatible. Preferentemente, esto se logra a traves de soluciones tampon (sistemas tampon) que en si mismas pueden contribuir al contenido total de electrolitos. Las soluciones tampon son preferentemente bicarbonato, lactato o piruvato.

Ademas, las soluciones de dialisis poseen generalmente una osmolaridad fisiologicamente compatible. Lo mencionado se alcanza generalmente a traves de electrolitos contenidos en la solucion de dialisis y de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion, los cuales son fisiologicamente compatibles en la concentracion deseada como compuestos osmoticamente activos (agentes osmoticos).

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La solucion de dialisis de acuerdo con la invencion posee una osmolaridad en el rango de preferentemente 200 a 550 mOsm/L.

En el caso de que la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion sea una solucion de hemodialisis, la osmolaridad se ubica preferentemente entre 200 y 350 mOsm/L o entre 210 y 340 mOsm/L, de manera mas preferente entre 220 y 330 mOsm/L, de manera aun mas preferente entre 230 y 320 mOsm/L, del modo mas preferente entre 240 y 310 mOsm/L y en particular entre 250 y 300 mOsm/L. Los metodos para medir la osmolaridad y la presion osmotica son conocidos por el experto. Por ejemplo, las mismas pueden determinarse con la ayuda de un osmometro de membrana o con la ayuda de otros metodos de medicion adecuados.

En el caso de que la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion sea una solucion de dialisis peritoneal, la osmolaridad se ubica preferentemente entre 200 y 570 mOsm/L o entre 210 y 560 mOsm/L, de manera mas preferente entre 220 y 550 mOsm/L, de manera aun mas preferente entre 230 y 540 mOsm/L, del modo mas preferente entre 240 y 530 mOsm/L y en particular entre 250 y 520 mOsm/L. En una forma de ejecucion preferente, la osmolaridad asciende a 250 ± 50 mOsm/L o 250 ± 45 mOsm/L, de manera mas preferente a 250 ± 35 mOsm/L, de manera aun mas preferente a 250 ± 25 mOsm/L, del modo mas preferente a 250 ± 15 mOsm/L y en particular a 250 ± 10 mOsm/L. En otra forma de ejecucion preferente, la osmolaridad asciende a 300 ± 50 mOsm/L o 300 ± 45 mOsm/L, de manera mas preferente a 300 ± 35 mOsm/L, de manera aun mas preferente a 300 ± 25 mOsm/L, del modo mas preferente a 300 ± 15 mOsm/L y en particular a 300 ± 10 mOsm/L. En otra forma de ejecucion preferente, la osmolaridad asciende a 350 ± 50 mOsm/L o 350 ± 45 mOsm/L, de manera mas preferente a 350 ± 35 mOsm/L, de manera mas preferente a 350 ± 25 mOsm/L, del modo mas preferente a 350 ± 15 mOsm/L y en particular a 300 ± 10 mOsm/L. En otra forma de ejecucion preferente, la osmolaridad asciende a 400 ± 50 mOsm/L o 400 ± 45 mOsm/L, de forma mas preferente a 400 ± 35 mOsm/L, de manera aun mas preferente a 400 ± 25 mOsm/L, del modo mas preferente a 400 ± 15 mOsm/L y en particular a 300 ± 10 mOsm/L. En otra forma de ejecucion preferente, la osmolaridad asciende a 450 ± 50 mOsm/L o 450 ± 45 mOsm/L, de manera preferente a 450 ± 35 mOsm/L, de manera aun mas preferente a 450 ± 25 mOsm/L, del modo mas preferente a 450 ± 15 mOsm/L y en particular a 450 ± 10 mOsm/L. En otra forma de ejecucion preferente, la osmolaridad asciende a 500 ± 50 mOsm/L o 500 ± 45 mOsm/L, de manera preferente a 500 ± 35 mOsm/L, de manera aun mas preferente a 500 ± 25 mOsm/L, del modo mas preferente a 500 ± 15 mOsm/L y en particular a 500 ± 10 mOsm/L.

La solucion de dialisis de acuerdo con la invencion, de manera preferente, posee un valor pH de 4,0 a 8,0; de manera mas preferente de 4,2 a 7,5; de manera aun mas preferente de 4,4 a 6,8, del modo mas preferente de 4,6 a

6.0 o de 4,8 a 5,5 y en particular de 5,0 a 5,2 o 5,0 ± 0,1; medido a temperatura ambiente (20 bis 23 °C). En una forma de ejecucion preferente, el valor pH es 4,8 ± 1,0 o 4,8 ± 0,8, de manera preferente 4,8 ± 0,7 o 4,8 ± 0,6, de manera aun mas preferente 4,8 ± 0,5 o 4,8 ± 0,4, del modo mas preferente 4,8 ± 0,3 o 4,8 ± 0,2 y en particular 4,8 ± 0,1. En otra forma de ejecucion preferente, el valor pH es 5,0 ± 1,0 o 5,0 ± 0,8; de manera preferente 5,0 ± 0,7 o 5,0 ± 0,6, de manera aun mas preferente 5,0 ± 0,5 o 5,0 ± 0,4, del modo mas preferente 5,0 ± 0,3 o 5,0 ± 0,2 y en particular 5,0 ± 0,1. En otra forma de ejecucion preferente, el valor pH es 5,2 ± 1,0 o 5,2 ± 0,8, de manera preferente 5,2 ± 0,7 o 5,2 ± 0,6, de manera aun mas preferente 5,2 ± 0,5 o 5,2 ± 0,4, del modo mas preferente 5,2 ± 0,3 o 5,2 ± 0,2 y en particular 5,2 ± 0,1. En otra forma de ejecucion preferente, el valor pH es 5,5 ± 1,0 o 5,5 ± 0,8, de manera preferente 5,5 ± 0,7 o 5,5 ± 0,6, de manera aun mas preferente 5,5 ± 0,5 o 5,5 ± 0,4, del modo mas preferente 5,5 ± 0,3 o 5,5 ± 0,2 y en particular 5,5 ± 0,1. En otra forma de ejecucion preferente, el valor pH es 6,0 ± 1,0 o 6,0 ± 0,8; de manera preferente 6,0 ± 0,7 o 6,0 ± 0,6, de manera aun mas preferente 6,0 ± 0,5 o 6,0 ± 0,4, del modo mas preferente 6,0 ± 0,3 o 6,0 ± 0,2 y en particular 6,0 ± 0,1. En otra forma de ejecucion preferente, el valor pH es 6,5 ±

1.0 o 6,5 ± 0,8; de manera preferente 6,5 ± 0,7 o 6,5 ± 0,6, de manera aun mas preferente 6,5 ± 0,5 o 6,5 ± 0,4, del modo mas preferente 6,5 ± 0,3 o 6,5 ± 0,2 y en particular 6,5 ± 0,1. En otra forma de ejecucion preferente, el valor pH es 7,0 ± 1,0 o 7,0 ± 0,8; de manera preferente 7,0 ± 0,7 o 7,0 ± 0,6, de manera aun mas preferente 7,0 ± 0,5 o

7.0 ± 0,4, del modo mas preferente 7,0 ± 0,3 o 7,0 ± 0,2 y en particular 7,0 ± 0,1. En otra forma de ejecucion preferente, el valor pH es 7,4 ± 1,0 o 7,4 ± 0,8; de manera preferente 7,4 ± 0,7 o 7,4 ± 0,6, de manera aun mas preferente 7,4 ± 0,5 o 7,4 ± 0,4, del modo mas preferente 7,4 ± 0,3 o 7,4 ± 0,2 y en particular 7,4 ± 0,1. En otra forma de ejecucion preferente, el valor pH es 8,0 ± 1,0 o 8,0 ± 0,8; de manera preferente 8,0 ± 0,7 o 8,0 ± 0,6, de manera aun mas preferente 8,0 ± 0,5 o 8,0 ± 0,4, del modo mas preferente 8,0 ± 0,3 o 8,0 ± 0,2 y en particular 8,0 ± 0,1.

La solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene uno o varios (por ejemplo dos, tres, cuatro o cinco) derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion con diferentes grados de oxidacion; donde los derivados de almidon carboxilado de acuerdo con la invencion estan definidos del modo antes descrito.

La solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion en una concentracion total de preferentemente 0,001 mM a 10 M o de 0,01 a 1,0 M, de manera mas preferente de 0,10 a 500 mM, de forma aun mas preferente de 1,0 a 250 mM, del modo mas preferente de 10 a 100 mM y en particular de 25 a 90 mM. En una forma de ejecucion preferente, la concentracion total es 25 ± 24 mM, de manera mas preferente 25 ± 20 mM, de manera aun mas preferente 25 ± 15 mM, del modo mas preferente 25 ± 10 mM y en particular 25 ± 5 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion total es 50 ± 25 mM, de manera mas preferente 50 ± 20 mM, de manera aun mas preferente 50 ± 15 mM, del modo mas preferente 50 ± 10 mM y en particular 50 ± 5 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion total es 75 ± 25 mM, de

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manera mas preferente 75 ± 20 mM, de manera aun mas preferente 75 ± 15 mM, del modo mas preferente 75 ± 10 mM y en particular 75 ± 5 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion total es 100 ± 25 mM, de manera mas preferente 100 ± 20 mM, de manera aun mas preferente 100 ± 15 mM, del modo mas preferente 100 ±

10 mM y en particular 100 ± 5 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion total es 200 ± 25 mM, de

manera mas preferente 200 ± 20 mM, de manera aun mas preferente 200 ± 15 mM, del modo mas preferente 200 ±

10 mM y en particular 200 ± 5 mM. Preferentemente, la concentracion total se calcula mediante el peso molecular

medio de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion.

La solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion en una concentracion en masa total de preferentemente 0,01 g/L a 1,0 kg/L, de manera mas preferente de 0,1 a 750 g/L, de manera aun mas preferente de 1,0 a 500 g/L, del modo mas preferente de 10 a 250 g/L y en particular de 100 a 200 g/L. En una forma de ejecucion preferente, la concentracion en masa total es 25 ± 24 g/L, de manera mas preferente 25 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 25 ± 15 g/L, del modo mas preferente 25 ± 10 g/L y en particular 25 ± 5 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion en masa total es 50 ± 25 g/L, de manera mas preferente 50 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 50 ± 15 g/L, del modo mas preferente 50 ± 10 g/L y en particular 50 ± 5 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion en masa total es 75 ± 25 g/L, de manera mas preferente 75 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 75 ± 15 g/L, del modo mas preferente 75 ± 10 g/L y en particular 75 ± 5 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion en masa total es100 ± 25 g/L, de manera mas preferente 100 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 100 ± 15 g/L, del modo mas preferente 100 ± 10 g/L y en particular 100 ± 5 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion en masa total es 200 ± 25 g/L, de manera mas preferente 200 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 200 ± 15 g/L, del modo mas preferente 200 ± 10 g/L y en particular 200 ± 5 g/L.

La solucion de dialisis de acuerdo con la invencion puede contener tambien otras sustancias osmoticamente activas, como por ejemplo glucosa, poliglucosa, glucosa o poliglucosa reticuladas de forma transversal, manitol o glicerol.

Preferentemente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene uno o varios electrolitos.

En el sentido de la presente invencion, la expresion "electrolito" hace referencia a una sustancia que contiene iones libres y conductividad electrica. De manera preferente, el electrolito se disocia completamente en cationes y aniones, sin modificar esencialmente el valor pH de una composicion acuosa. Esa caracterlstica diferencia a los electrolitos de las sustancias tampon. Preferentemente, los electrolitos se presentan en una concentracion que resulta en una disociacion en agua esencialmente completa.

Los electrolitos considerados como preferentes se seleccionan del grupo de los metales alcalinos, como por ejemplo Na+ y K+ y de los metales alcalino-terreos, como por ejemplo Ca2+ y Mg2+. Un anion considerado preferente es Cl-.

La solucion de dialisis de acuerdo con la invencion puede contener otros aniones, como por ejemplo bicarbonato, dihidrogeno fosfato, hidrogeno fosfato, fosfato, acetato, lactato y piruvato; sin embargo, debido a su capacidad de sustancia tampon, en el sentido de la presente invencion dichos aniones (en combinaciones adecuadas con cationes) no se denominan como electrolitos sino como sustancias tampon.

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene iones de Na+. La concentracion de iones de Na+, preferentemente se ubica entre 10 y 200 mM o entre 50 y 190 mM, de manera mas preferente entre 100 y 180 mM o entre 110 y 170 mM, de forma aun mas preferente entre 115 y 165 mM o entre 120 y 160 mM, del modo mas preferente entre 125 y 155 mM y en particular entre 130 y 150 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion no contiene iones de Na+.

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene iones de K+. La concentracion de iones de K+, preferentemente, se ubica entre 0,10 y 20 mM, de manera mas preferente entre 0,25 y 15 mM, de manera aun mas preferente entre 0,50 y 10 mM, del modo mas preferente entre 0,75 y 7,5 mM y en particular entre 1,0 y 5,0 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de iones de K+ es 1,0 ± 0,75,

2,0 ± 0,75, 3,0 ± 0,75, 4,0 ± 0,75 o 5,0 ± 0,75 mM y en particular 1,0 ± 0,50, 2,0 ± 0,50, 3,0 ± 0,50, 4,0 ± 0,50 o 5,0 ± 0,50. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion no contiene iones de

K+.

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene iones de Ca2+. La concentracion de iones de Ca2+ se ubica preferentemente entre 0,1 y 3 mM, de manera mas preferente entre 0,25 y 2,75 mM, de manera aun mas preferente entre 0,5 y 2,5 mM, del modo mas preferente entre 0,75 y 2,25 mM y en particular entre 1 y 2 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de iones de Ca2+ es de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion no contiene iones de Ca2+.

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En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene iones de Mg2+. La concentracion de iones de Mg2+ se ubica preferentemente entre 0,01 y 1 mM, de manera mas preferente entre 0,05 y 0,75 mM, de manera aun mas preferente entre 0,1 y 0,5 mM, del modo mas preferente entre 0,15 y 0,4 mM y en particular entre 0,2 y 0,3 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de iones de Mg2+ es de 0,05, 0,075, 0,1, 0,2, 0,25, 0,50 o 0,75 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion no contiene iones de Mg2+.

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene iones de Cl-. La concentracion de iones de Cl" preferentemente, se ubica entre 10 y 300 mM, de manera mas preferente entre 25 y 250 mM, de manera aun mas preferente entre 50 y 200 mM, del modo mas preferente entre 75 y 150 mM y en particular entre 80 y 125 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de iones de Cl"es de 100 ± 50 mM, de manera mas preferente de 100 ± 25 mM, del modo mas preferente de 100 ± 10 mM y en particular de 96 ± 4 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion no contiene iones de Cl".

Preferentemente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion contiene una o varias sustancias tampon.

Las sustancias tampon adecuadas son conocidas por el experto. Por lo general, las sustancias tampon comprenden sales de lactato, de bicarbonato, de carbonato, de dihidrogeno fosfato, de hidrogeno fosfato, de fosfato de piruvato, de citrato, de isocitrato, de succinato, de fumarato, de acetato y de lactato. El experto tiene conocimiento de que el cation correspondiente de los aniones antes mencionados forma parte de la sustancia tampon, la cual se utiliza para regular el valor pH (por ejemplo Na+ como parte de la sustancia tampon NaHCO3). Sin embargo, cuando la sal de la sustancia tampon se ha disociado en agua presenta tambien el efecto de un electrolito. Para los fines de esta descripcion, las concentraciones de cationes o aniones y la concentracion total de iones se calculan independientemente de si los mismos se utilizan como parte de electrolitos, de sustancias tampon o de otros compuestos (por ejemplo como sales de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion).

En una forma de ejecucion preferente, la sustancia tampon contiene bicarbonato. El bicarbonato se trata de un sistema tampon bien compatible que en el medio alcalino se encuentra en equilibrio con el carbonato y en el medio acido se encuentra en equilibrio con H2CO3 as! como con CO2. Junto con el bicarbonato pueden utilizarse tambien otros sistemas tampon que presentan un efecto tampon en el rango de pH 5 a pH 7,6 y en particular en el rango de pH 7,6, 7,4, 7,2 y/o 7,0; por ejemplo tambien compuestos que en el cuerpo pueden metabolizarse produciendo bicarbonato, como lactato o piruvato.

En otra forma de ejecucion preferente, la sustancia tampon contiene la sal de un acido debil, por ejemplo lactato. El nivel de acidez (pKs) del acido debil preferentemente es < 5. El sistema tampon puede ser tambien una mezcla de sustancias con efecto tampon, por ejemplo una mezcla que contiene bicarbonato y una sal de un acido debil (por ejemplo lactato). Una concentracion reducida de bicarbonato ofrece la ventaja de que la presion de CO2 es reducida en el recipiente.

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion es tamponada a traves de bicarbonato. De manera preferente, la concentracion de bicarbonato se ubica preferentemente entre 1,0 y 200 mM, de manera mas preferente entre 2,5 y 150 mM, de manera aun mas preferente entre 5 y 100 mM, del modo mas preferente entre 5 y 75 mM o entre 10 y 50 mM y en particular entre 20 y 30 mM. En una forma de ejecucion preferente, la concentracion de bicarbonato es de 25 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion no contiene bicarbonato.

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion es tamponada a traves de lactato. De manera preferente, la concentracion de lactato se ubica preferentemente entre 1,0 y 200 mM, de manera mas preferente entre 2,5 y 150 mM, de manera aun mas preferente entre 5 y 100 mM, del modo mas preferente entre 10 y 50 mM o entre 10 y 25 mM y en particular asciende a 15 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion no contiene lactato.

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion es tamponada a traves de acetato. De manera preferente, la concentracion de acetato se ubica preferentemente entre 1,0 y 100 mM, de manera mas preferente entre 1,0 y 50 mM, de manera aun mas preferente entre 1,0 y 25 mM, del modo mas preferente entre 1,0 y 10 mM o entre 2,0 y 7,5 mM y en particular entre 2,5 y 7,0 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion no contiene acetato.

El volumen total de solucion de dialisis no esta limitado. Generalmente, el volumen asciende a varios litros (volumen de administracion adecuado para un paciente) y hasta algunos cientos de litros (volumen de almacenamiento adecuado para mas de un paciente) .

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Del modo antes indicado, en el sentido de la presente invention, la expresion "solution de dialisis" se entiende como una solucion de dialisis lista para ser usada, es decir que la solucion de dialisis puede ser utilizada directamente para el tratamiento de dialisis (hemodialisis o dialisis peritoneal).

En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion es una solucion de dialisis peritoneal, tal como se describio anteriormente.

La solucion de dialisis peritoneal se encuentra ajustada bioqulmicamente, de manera que la misma esencialmente corrige la acidosis metabolica asociada a la insuficiencia renal. La solucion de dialisis peritoneal contiene bicarbonato, preferentemente en concentraciones aproximadamente fisiologicas. En una forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis peritoneal contiene bicarbonato en una concentration de aproximadamente 20 a 30 mM. En otra forma de ejecucion preferente, la solucion de dialisis peritoneal contiene una concentracion de bicarbonato de 25 mM.

Ademas, la solucion de dialisis peritoneal contiene preferentemente dioxido de carbono con una presion parcial (pco2) inferior a 60 mmHg. En una forma de ejecucion preferente, pco2 de la solucion de dialisis peritoneal es esencialmente igual a pco2, la cual es medida en los vasos sangulneos.

Ademas, la solucion de dialisis peritoneal presenta preferentemente un valor pH 7,4. Por consiguiente, la solucion de dialisis peritoneal es una solucion fisiologicamente compatible.

La solucion de dialisis peritoneal contiene preferentemente un acido debil con un pKs < 5. Preferentemente, los acidos debiles son compuestos que se presentan en el metabolismo de glucosa como productos fisiologicos del metabolismo. De manera preferente, el acido debil se selecciona del grupo compuesto por lactato, piruvato, citrato, isocitrato, cetoglutarato, succinato, fumarato, malato y oxaloacetato. Esos acidos pueden estar contenidos en la solucion de dialisis peritoneal solos o como una mezcla. Los acidos debiles estan contenidos en la solucion de dialisis peritoneal preferentemente en una concentracion de 10 a 20 mEq/L, y esencialmente como sales de sodio. En la solucion de dialisis peritoneal, el acido debil esta contenido preferentemente en una cantidad que corresponde a la production de hidrogeno metabolica diaria de aproximadamente 1 mEq/kg/dla.

La solucion de dialisis peritoneal contiene al menos un almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o un derivado de almidon carboxilado de acuerdo con la invencion, del modo antes definido.

Preferentemente, la solucion de dialisis peritoneal contiene una concentracion de bicarbonato y presenta una pC02, tal como la que se mide en pacientes sanos, sin insuficiencia renal. El acido debil se difunde a lo largo del gradiente de concentracion, desde la solucion de dialisis hacia la sangre del paciente que se encuentra sometido a dialisis, corrigiendo as! la acidosis metabolica del paciente sometido a dialisis.

Otro objeto de la presente invencion hace referencia a sistemas de varios componentes para la produccion de las soluciones de dialisis listas para el uso, antes descritas. De manera preferente, la produccion tiene lugar del modo descrito en detalle, es decir, siguiendo las instrucciones correspondientes (protocolo). La produccion mencionada puede tener lugar de forma manual, por ejemplo mezclando componentes individuales o diluyendo un componente con agua. Sin embargo, la produccion puede realizarse tambien de forma automatizada, por ejemplo mediante un dispositivo adecuado para ese proceso, el cual puede adquirirse a traves del comercio. La preparation no debe conducir forzosamente a una solucion de dialisis con una composition estatica (constante), sino que tambien puede conducir a una solucion de dialisis que modifica continuamente su composicion, donde dicha modification puede ser controlada a traves de un dispositivo adecuado. A modo de ejemplo, el almidon carboxilado de acuerdo con la invencion puede estar contenido en una solucion de dialisis que se diluye continuamente durante el tratamiento de dialisis, de manera que el paciente se encuentra expuesto a una concentracion decreciente de almidon carboxilado

En una forma de ejecucion preferente, las soluciones de dialisis de acuerdo con la invencion son adecuadas para la utilization en el tratamiento de la insuficiencia renal.

En otra forma de ejecucion preferente, las soluciones de dialisis de acuerdo con la invencion son adecuadas para la utilizacion en el tratamiento de dialisis.

En otra forma de ejecucion preferente, las soluciones de dialisis de acuerdo con la invencion son adecuadas para la utilizacion en el tratamiento de hemodialisis y/o de dialisis peritoneal.

Otro objeto de la presente invencion hace referencia a un kit configurado para producir la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion, donde el kit comprende

- un primer componente que es una solucion esteril, contiene un acido y presenta un valor pH < 6,0,

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- un segundo componente que es una solucion esteril, contiene una sustancia tampon y presenta un valor pH > 7,0;

y

- eventualmente uno u otros varios componentes,

donde al menos uno de los dos componentes contiene un derivado de almidon carboxilado de acuerdo con la invencion y la produccion de la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion tiene lugar a traves del mezclado del primer componente con el segundo componente y eventualmente con el/los otro/s componente/s.

El kit comprende al menos un primer componente y un segundo componente. El kit puede comprender tambien otros componentes, por ejemplo un tercer y un cuarto componente. De manera preferente, el kit consta de dos componentes que preferentemente son distintos el uno del otro.

En el sentido de la presente invencion, la expresion "componente" comprende composiciones llquidas, semi-solidas o solidas que pueden ser iguales o distintas unas con respecto a otras, donde la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion, lista para ser usada, se obtiene a traves del mezclado de todos los componentes del kit. Preferentemente, un componente individual contiene una parte de los constituyentes que estan contenidos en la solucion de dialisis lista para ser usada.

El primer y el segundo componente, de manera independiente uno con respecto a otro, pueden ser solidos, semi- solidos o llquidos. En el caso de que los componentes sean llquidos, los mismos pueden ser soluciones o dispersiones (por ejemplo dispersiones o suspensiones).

En una forma de ejecucion preferente el primer componente es llquido, preferentemente agua pura o una solucion acuosa, y el segundo componente es igualmente llquido. En otra forma de ejecucion preferente el primer componente es llquido, preferentemente agua pura o una solucion acuosa, y el segundo componente es solido, preferentemente una mezcla en forma de polvo.

Preferentemente, el primer componente es una solucion que contiene sustancias osmoticamente activas (por ejemplo derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion), iones de calcio, iones de magnesio, iones de hidronio e iones de cloruro.

El kit de acuerdo con la invencion puede estar realizado de diferentes formas. A modo de ejemplo, los componentes individuales pueden estar presentes en recipientes separados unos de otros (por ejemplo en bolsas individuales). Sin embargo, de manera preferente, el kit de acuerdo con la invencion es un envase, como por ejemplo un sistema de recipientes de varias camaras (por ejemplo un sistema de recipientes de varias camaras flexible o rlgido) preferentemente un sistema flexible de bolsas de varias camaras.

El kit de acuerdo con la invencion consiste preferentemente en un sistema de recipientes de varias camaras que contiene en camaras el primer componente, el segundo componente y eventualmente uno u otros varios componentes, donde dichas camaras estan separadas unas de otras a traves de sistemas divisores separables o rompibles (por ejemplo piezas separadoras rompibles), donde el primer componente, el segundo componente y eventualmente uno u otros varios componentes pueden mezclarse unos con otros despues de separarse o romperse el sistema separador, para obtener la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion.

El recipiente de varias camaras puede presentarse como envase plastico (por ejemplo una bolsa plastica de varias camaras), el cual respectivamente contiene una camara separada para cada componente individual. Preferentemente, el envase plastico contiene las soluciones de los componentes individuales en camaras que respectivamente estan separadas unas de otras a traves de elementos separadores.

El recipiente de varias camaras es preferentemente una bolsa de dos camaras que comprende un envase plastico con una primera camara y con una segunda camara, donde los camaras estan separadas unas de otras a traves de un sistema divisor separable o rompible, donde la primera camara contiene el primer componente y la segunda camara contiene el segundo componente. La separacion o la rotura del sistema divisor conducen al mezclado de los dos componentes, de manera que dicha mezcla da como resultado la solucion de dialisis lista para ser usada. La primera y la segunda camara, de manera preferente, estan dispuestas de forma adyacente en el envase, donde se encuentran separadas una de otra a traves del sistema divisor. El sistema divisor consiste preferentemente en una costura separadora (por ejemplo una costura de soldadura separable o rompible). La costura separadora preferentemente se abre aplicando una presion sobre una de las camaras, donde a continuacion la costura separadora se rompe o se separa, de manera que el contenido de las dos camaras se mezcla y el resultado de la mezcla puede utilizarse cono solucion de dialisis lista para ser usada en el tratamiento de dialisis.

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El primer componente del kit de acuerdo con la invencion es una solucion esteril que contiene un acido y presenta un valor pH < 6,0; el segundo componente es igualmente una solucion esteril que contiene una sustancia tampon y presenta un valor pH > 7,0.

Los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion pueden estar contenidos en el primer componente o en el segundo componente, y tambien en los dos componentes, en concentraciones iguales o diferentes. En una forma de ejecucion preferente, el almidon carboxilado de acuerdo con la invencion esta contenido solamente en el primer componente (acido). En otra forma de ejecucion preferente, los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion estan contenidos solamente en el segundo componente (basico). El primer componente y/o el segundo componente y/o eventualmente el(los) otro(s) componente(s) puede(n) contener uno o varios electrolitos, pero tambien una sustancia tampon.

El experto tiene conocimiento de que el mezclado de los componentes individuales implica generalmente un efecto de dilucion en el caso de que los componentes contengan los constituyentes en concentraciones diferentes. Por ejemplo, en el caso de que los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion esten contenidos exclusivamente en uno de los componentes, el mezclado de ese componente con al menos otro componente conduce a un aumento del volumen con respecto a la cantidad existente de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion y, con ello, a una dilucion, es decir, a un descenso de la concentracion de los derivados de almidon carboxilados; por consiguiente, el componente contiene los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion preferentemente en una concentracion mas elevada que la solucion de dialisis lista para ser usada.

Preferentemente, la concentracion de almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion en el componente se aproxima a la concentracion de saturacion a una temperatura de 5° C para asegurar una estabilidad de almacenamiento suficiente en el caso de temperaturas mas elevadas.

En una forma de ejecucion preferente, la concentracion de masa total del almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de los derivados de almidon en el componente se ubica entre 0,01 g/L y 1,0 kg/L, de manera mas preferente entre 0,1 y 750 g/L, de manera aun mas preferente entre 1,0 y 500 g/L, del modo mas preferente entre 10 y 250 g/L y en particular entre 100 y 200 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de masa total del almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de los derivados de almidon en el componente es 25 ± 24 g/L, de manera mas preferente 25 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 25 ± 15 g/L, del modo mas preferente 25 ± 10 g/L y en particular 25 ± 5 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de masa total del almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de los derivados de almidon en el componente es 50 ± 25 g/L, de manera mas preferente 50 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 50 ± 15 g/L, del modo mas preferente 50 ± 10 g/L y en particular 50 ± 5 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de masa total del almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de los derivados de almidon en el componente es 75 ± 25 g/L, de manera mas preferente 75 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 75 ± 15 g/L, del modo mas preferente 75 ± 10 g/L y en particular 75 ± 5 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de masa total del almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de los derivados de almidon en el componente es 100 ± 25 g/L, de manera mas preferente 100 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 100 ± 15 g/L, del modo mas preferente 100 ± 10 g/L y en particular 100 ± 5 g/L. En otra forma de ejecucion preferente, la concentracion de masa total del almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de los derivados de almidon en el componente es 200 ± 25 g/L, de manera mas preferente 200 ± 20 g/L, de manera aun mas preferente 200 ± 15 g/L, del modo mas preferente 200 ± 10 g/L y en particular 200 ± 5 g/L.

En una forma de ejecucion preferente, el segundo componente contiene la cantidad total del almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de los derivados de almidon carboxilados de acuerdo con la invencion y una sustancia tampon adecuada que regula el valor pH del segundo componente por encima de 7,0; de manera mas preferente por encima de 7,5; de manera aun mas preferente por encima de 8,0; del modo mas preferente por encima de 8,5; y en particular por encima de 9,0. De manera preferente, lo mencionado puede alcanzarse a traves de bicarbonato, el cual puede presentarse en forma de bicarbonato de sodio disociado y/o de bicarbonato de potasio. En otra forma de ejecucion preferente el segundo componente es solido y comprende una mezcla en forma de polvo que contiene al menos un almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o al menos un derivado de almidon carboxilado de acuerdo con la invencion, y al menos una sustancia tampon, por ejemplo bicarbonato de sodio y/o de potasio.

La bolsa de varias camaras preferentemente es adecuada para producir una solucion de dialisis que puede utilizarse en el tratamiento de dialisis peritoneal, la cual contiene los siguientes constituyentes, preferentemente en las siguientes concentraciones:

Ca2+ 0,5 a 5 mval/L;

Mg2+ 0 a 3,0 mval/L;

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Cl' 90,5 a 121 mval/L;

K+ 0 a 4,0 mval/L;

HCO3 - 25 a 40 mval/L; donde

una camara del sistema de bolsas de varias camaras contiene un primer concentrado acido y otra camara contiene un segundo concentrado basico; donde el concentrado acido contiene iones de Ca2+ y el concentrado basico contiene iones de HCO3 pero no contiene iones de Ca2+; y los dos concentrados son mezclados uno con otro despues de la separacion o de la rotura del sistema separador (por ejemplo costura separadora); donde el mezclado de los dos concentrados conduce a la produccion de la solucion de dialisis lista para ser usada y el pH de la solucion de dialisis lista para ser usada se ubica entre 7,0 y 7,6.

Preferentemente, el concentrado basico contiene al menos un almidon carboxilado de acuerdo con la invention o al menos un derivado de almidon carboxilado de acuerdo con la invencion y eventualmente glucosa y/o poliglucosa, mientras que el concentrado acido no contiene almidon carboxilado de acuerdo con la invencion, derivado de almidon carboxilado ni glucosa y/o poliglucosa.

De manera preferente, el concentrado basico contiene una cantidad de bicarbonato que conduce a una concentration de bicarbonato de la solucion de dialisis lista para ser usada de al menos 20 mM. Preferentemente, la concentration de bicarbonato del componente basico es tan elevada que la solucion de dialisis lista para ser usada presenta una concentracion de bicarbonato de 25 mM.

El valor pH del segundo concentrado basico, tamponado, preferentemente se regula con acido clorhldrico.

Preferentemente, los dos concentrados se mezclan uno con otro en una proportion en volumen de 10:1 a 1:10 o de 8:1 a 1:8, de manera mas preferente de 5:1 a 1:5 o de 3:1 a 1:3, de manera aun mas preferente de 2:1 a 1:2 y en particular de 1:1.

La bolsa de varias camaras presenta preferentemente una lamina de barrera de gas, la cual impide que el CO2 gaseoso se escape desde el sistema. Las laminas de barrera de gas son conocidas por el experto.

Un objeto preferente de la presente invencion hace referencia a un metodo para producir una solucion de dialisis, en donde la relation de mezcla deseada se alcanza automaticamente a traves de una maquina de dialisis o de un ciclador de dialisis peritoneal.

Otro objeto de la presente invencion hace referencia a la utilization de al menos un almidon carboxilado de acuerdo con la invencion o de al menos un derivado de almidon carboxilado de acuerdo con la invencion para producir la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion (solucion de hemodialisis o solucion de dialisis peritoneal).

Otro objeto de la presente invencion hace referencia a la utilizacion del kit de acuerdo con la invencion para producir la solucion de dialisis de acuerdo con la invencion (solucion de hemodialisis o solucion de dialisis peritoneal).

Ejemplos

Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 fueron producidos en base a lo indicado por T. Heinze y otros (T. Heinze, M. Vieira, U. Heinze; New polymers based on cellulose; Lenzinger Berichte 79 (2000) 39-44). La analltica de las muestras tuvo lugar mediante cromatografla de filtration en gel (GPC), espectroscopla 13C NMR y FTIR, analisis elemental y titulacion conductimetrica. La icodextrina utilizada, segun las mediciones GPC, posee una masa molar de aproximadamente 5800 g/mol (referido al promedio en numero, Mn), as! como de aproximadamente 16000 g/mol (referido al peso molecular promedio, Mw).

Ejemplo 1

En 3 I de agua destilada se mezclaron de forma sucesiva mediante agitation 50 g (0,309 mol) de icodextrina, 0,41 g de TEMPO (radical 2,2,6,6-tetrametil- 1 -piperidiniloxilo 2,63*10-3mol, correspondiente a: 8,5*10-3 mol / mol AGU) y 2,86 g de NaBr (0,02781 mol, correspondiente a: 0,09 mol/mol AGU). La mezcla fue enfriada con un bano de hielo hasta alcanzar una temperatura de aproximadamente 1 °C. La mezcla presento un valor pH de 5. A continuation se agregaron lentamente a modo de goteo, mediante agitacion, 85 ml de una solucion de NaOCl al 10 % en peso. En este caso se prosiguio como se indica a continuacion. Al principio se agrego a modo de goteo solucion hasta alcanzar un pH de 10,8. El valor pH de la mezcla continuo siendo controlado. Tan pronto como el pH fue inferior a 10,8 se agrego a modo de goteo lentamente mas solucion de NaOCl. Despues de una hora se obtuvo una solucion

clara. El almidon carboxilado, a traves del mezclado de la solucion en 10 l de etanol, precipito, fue separado mediante filtracion, fue lavado con etanol/agua y fue secado al vacio a 50 °C.

Rendimiento: 50 g;

Grado de oxidacion (DO, determinado mediante titulacion conductimetrica): 0,21 5 Ejemplo 2

En 3 I de agua destilada se mezclaron de forma sucesiva mediante agitacion 50 g (0,309 mol) de icodextrina, 0,41 g de TEMPO (radical 2,2,6,6-tetrametil- -1-piperidiniloxilo 2,63*10-3mol, correspondiente a: 8,5*10-3 mol / mol AGU) y 2,86 g de NaBr (0,02781 mol, correspondiente a: 0,09 mol/mol AGU). La mezcla fue enfriada con un bano de hielo hasta alcanzar una temperatura de aproximadamente 1 °C. La mezcla presento un valor pH de 5. A continuacion se 10 agregaron lentamente a modo de goteo, mediante agitacion, 640 ml de una solucion de NaOCl al 10 % en peso. En este caso se prosiguio como se indica a continuacion. Al principio se agrego a modo de goteo solucion hasta alcanzar un pH de 10,8. El valor pH de la mezcla continuo siendo controlado. Tan pronto como el pH fue inferior a 10,8 se agrego a modo de goteo lentamente mas solucion de NaOCl. Despues de una hora se obtuvo una solucion clara. El almidon carboxilado, a traves del mezclado de la solucion en 10 l de etanol, precipito, fue separado 15 mediante filtracion, fue lavado con etanol/agua y fue secado al vacio a 50 °C.

Rendimiento: 50 g;

Grado de oxidacion (DO, determinado mediante titulacion conductimetrica): 0,83 Ejemplo 3

En una prueba de comparacion se analizo la actividad osmotica de los derivados de almidon carboxilados de los 20 ejemplos 1 y 2, de la icodextrina no tratada, asi como de la glucosa.

Para la prueba de comparacion, un volumen de llenado de 10 ml de un agente osmotico en una concentration de 5% (m/m) en una solucion de prueba con 1 mmol/l de Ca2+, 0,5 mmol/l de Mg2+, 138 mmol/l de Na+, 106 mmol/l de Cl" y 35 mmol/l de lactato se coloco en un tubo flexible semipermeable (celulosa regenerada, peso molecular cortado (MWCO): 1000 Dalton, de la empresa Roth) y fue almacenado 24 horas bajo movimiento a una temperatura de 38°C 25 en un bano de la misma solucion de prueba. En distintos momentos se determino el aumento del volumen de llenado del tubo flexible, el cual refleja el efecto osmotico del agente.

Los resultados de la prueba de comparacion se representan en la figura 1 como diagrama.

En los almidones carboxilados segun los ejemplos 1 y 2, el aumento del volumen, despues de 24 horas, ascendio al 113%, asi como al 134%, mientras que en el caso de la icodextrina ascendio al 51% y en el caso de la glucosa 30 ascendio solo al 11%. De este modo, los almidones carboxilados segun los ejemplos 1 y 2 muestran un efecto osmotico mas intenso en comparacion con la glucosa y con la icodextrina.

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Derivados de almidon carboxilados de la estructura general I

imagen1

donde

X es H o una unidad de glucosa,

n y m son numeros enteros y son superiores o iguales a 1; y

el grado de oxidacion referido al radical -COOH se ubica entre > 0,0001 y < 1, para la utilizacion en el tratamiento de insuficiencia renal cronica mediante dialisis.
2. Derivados de almidon carboxilados segun la reivindicacion 1 para la utilizacion segun la reivindicacion 1, donde el grado de oxidacion se ubica entre >0,01 y <1.
3. Derivados de almidon carboxilados segun la reivindicacion 1 o 2 para la utilizacion segun la reivindicacion 1, donde el grado de oxidacion se ubica entre 0,05 y 0,98.
4. Derivados de almidon carboxilados segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la utilizacion segun la reivindicacion 1, donde una solucion acuosa con un 7,5 por ciento en peso del almidon carboxilado presenta una osmolaridad >3 mOsm/L.
5. Derivados de almidon carboxilados segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la utilizacion en el tratamiento de insuficiencia renal cronica mediante hemodialisis o dialisis peritoneal.
6. Solucion de dialisis que contiene al menos un derivado de almidon carboxilados segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Kit configurado para producir la solucion de dialisis segun la reivindicacion 6, el cual comprende un primer componente que es una solucion esteril, contiene un acido y presenta un valor pH < 6,0,

un segundo componente que es una solucion esteril, contiene una sustancia tampon y presenta un valor pH > 7,0, eventualmente uno u otros varios componentes,

donde al menos uno de los dos componentes contiene un derivado de almidon carboxilado segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, donde a traves del mezclado del primer componente con el segundo componente y eventualmente con el otro o con los otros componentes se obtiene la solucion de dialisis segun la reivindicacion 6.
8. Utilizacion de al menos un derivado de almidon carboxilado segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 o de un kit segun la reivindicacion 7 para producir la solucion de dialisis segun la reivindicacion 6.